Дроспифем® 20

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДРОСПИФЕМ® 20

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 активная таблетка розового цвета содержит 0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона;

1 таблетка плацебо белого цвета не содержит активных веществ;

вспомогательные вещества:

1 активная таблетка содержит лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, Opadry 10A240000 розовый (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (E 171), полисорбат 80, оксид железа красный (Е 172));

1 таблетка плацебо содержит лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, белую смесь для пленочного покрытия (гипромеллоза, лактозы моногидрат, диоксид титана (E 171), макрогол 4000, натрия цитрат)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, без дефектов покрытия;

таблетки плацебо: круглые таблетки с двусторонним тиснением в виде овала, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03A А12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата: 0,41 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,85).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата: 0,80 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ): 1,30).

Дроспифем® 20 — комбинированный оральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Таким образом, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с природным прогестероном.

Противозачаточное действие препарата основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение цервикальной секреции.

Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства Дроспифема® 20 оказывают умеренное антиминералокортикоидное действие.

В ходе трехциклового клинического исследования подавление овуляции при сравнении комбинации дроспиренон 3 мг/этинилэстрадиол 0,02 мг при 24-дневном и 21-дневном режимах показало, что 24-дневный режим ассоциировался с более выраженным подавлением развития фолликулов. После преднамеренных ошибок в дозировании в течение третьего цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию, по сравнению с женщинами с 24-дневным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням, которые были до начала терапии, в течение цикла после лечения у 91,8 % женщин с 24-дневным режимом.

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови – 38 нг/мл – достигается примерно через 1–2 часа после однократного приема. Биодоступность составляет 76–85 %. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приема концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается с конечным периодом полувыведения, составляющим 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови, при этом не соединяется с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Только 3–5 % его общей концентрации в сыворотке крови присутствуют в свободной форме. Повышение ГСПС, вызванное этинилэстрадиолом, не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Основными метаболитами в плазме крови являются кислые формы дроспиренона, образующиеся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3А4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выводится в неизмененном виде лишь в очень незначительном количестве. Метаболиты выводятся с мочой и калом в соотношении примерно от 1,2 до 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет приблизительно 40 часов.

Состояние равновесия. В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови составляет приблизительно 70 нг/мл и достигается после приблизительно 8 дней приема. Уровни дроспиренона в сыворотке крови увеличивались приблизительно в 3 раза как следствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток:

• с нарушением функции почек: равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сопоставима с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Уровень дроспиренона в сыворотке крови был в среднем на 37 % выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона продемонстрировало хорошую переносимость у пациенток с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности. Показано, что приём дроспиренона не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке крови;
• с нарушением функции печени: в исследовании однократной дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался приблизительно на 50 % у лиц со средней степенью печеночной недостаточности по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Заметное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев со средней печеночной недостаточностью не привело к явной разнице по концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с лёгкой или средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Child-Pugh).

Этинилэстрадиол

Всасывание. Этинилэстрадиол после перорального применения быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, равная 33 пкг/мл, достигается в течение 1–2 часов после однократного приема. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет приблизительно 60 %. Одновременный прием пищи уменьшает биодоступность этинилэстрадиола приблизительно у 25 % обследованных при неизменной биодоступности у остальных.

Распределение. Уровни этинилэстрадиола в сыворотке крови уменьшаются двухфазно, терминальная фаза с периодом полувыведения – приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбумином сыворотки крови (приблизительно 98,5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГСПС и КСГ в сыворотке крови. Условный объем распределения – приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. В основном это происходит путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободной форме и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизменённой форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 1 сутки.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла приема, когда сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается в 2–2,3 раза.

Доклинические данные по безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического воздействий. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей препарата Дроспифем® 20, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половое дифференцирование.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Решение о назначении Дроспифем® 20 следует принимать с учётом индивидуальных факторов риска пациентки, в частности факторов риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Также следует сопоставлять риск ВТЭ при лечении Дроспифем® 20 с риском при применении других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

КГК не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. В случае, если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КГК, приём препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • текущая венозная тромбоэмболия, включая лечение антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА));
  • наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, в частности резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • обширные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • наличие текущей артериальной тромбоэмболии или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
  • нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА));
  • наследственная или приобретённая склонность к артериальной тромбоэмболии, в частности гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или одного серьёзного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
    • тяжёлая артериальная гипертензия;
    • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.
• Тяжёлая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность.
• Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• Наличие в настоящее время или в анамнезе рака молочной железы, который может быть гормонозависимым (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Опухоли»).
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Совместное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с лекарственными средствами, содержащими гликапревир/пирбентрасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на Дроспифем® 20

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может стать причиной возникновения прорывных кровотечений и/или потери контрацептивной эффективности.

Терапия

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После прекращения терапии индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Кратковременное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированному оральному контрацептиву (КОК). Барьерный метод следует применять на протяжении всего периода сопутствующей терапии и дополнительно в течение 28 дней после её прекращения.

Если сопутствующая терапия продолжается после окончания приёма последних активных таблеток КОК в упаковке, приём таблеток плацебо следует пропустить и начать приём активных таблеток из следующей упаковки КОК.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять барьерный или другой надёжный негормональный метод контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным:

Действующие вещества, повышающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК вследствие индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; лекарственные средства, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; а также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. В случае наличия любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов):

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании с многократным приёмом комбинации дроспиренон (3 мг/сут) / этинилэстрадиол (0,02 мг/сут) при одновременном применении сильного ингибитора CYP3A4 — кетоконазола в течение 10 дней — значения AUC(0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола увеличивались в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

При одновременном приёме эторикоксиба в дозах от 60 до 120 мг/сут с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола, наблюдалось повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно.

Влияние Дроспифем® 20 на другие лекарственные средства. Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других действующих веществ. Они могут изменять концентрацию действующих веществ в плазме и тканях: повышать (например, циклоспорин) и снижать (например, ламотриджин).

По данным исследований взаимодействий in vivo, проведённых с участием женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторных субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на другие лекарственные средства, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что приводит к слабому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) повышению их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия. У пациенток с почечной недостаточностью одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств не оказывает существенного влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Дроспифем® 20 с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приёма препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные анализы

Применение КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме крови транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме крови фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы. Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических испытаний у пациентов, получавших лечение инфекций гепатита С (ВГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, значительно чаще наблюдалось повышение уровня трансаминаз (АЛТ), превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз, у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, повышение уровня АЛТ также наблюдалось при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих гликапревир/пирбентрасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. разделы «Противопоказания»). Таким образом, пациенты, принимающие Дроспифем® 20, должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген-только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начинать лечение этими комбинированными схемами лекарственных средств. Лечение Дроспифем® 20 можно возобновить через 2 недели после окончания терапии этими комбинированными схемами лекарственных средств.

Особенности применения.

При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска целесообразность применения Дроспифем® 20 следует обсудить с женщиной.

• При обострении или возникновении любого из этих состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу для определения необходимости прекращения применения препарата Дроспифем® 20.
• При подозреваемой или подтверждённой ВТЭ или АТЭ применение препарата следует прекратить. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).

Нарушения кровообращения

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КОК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, их принимающих, по сравнению с женщинами, которые их не принимают, однако частота ниже, чем при беременности (60 случаев на 100 000 беременностей). Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Дроспифем® 20, может приводить к удвоению риска. Решение о применении лекарственных средств, кроме тех, которые имеют наименьший риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она понимает риск развития ВТЭ, связанной с применением препарата Дроспифем® 20, степень влияния имеющихся у неё факторов риска, а также тот факт, что риск ВТЭ наиболее высок в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КОК после перерыва в 4 недели или более.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КОК, может значительно возрастать при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу).

Дроспифем® 20 противопоказан женщинам с сочетанием факторов риска, создающих очень высокий риск венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск считается неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Приблизительно у двух из 10 000 женщин, которые не принимают КОК и не беременны, развивается ВТЭ в течение периода наблюдения в 1 год. Однако для любой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от факторов риска (см. ниже).

Установлено, что из 10 000 женщин, принимающих КОК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьётся ВТЭ в течение 1 года. Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учётом относительных рисков, связанных с приёмом различных КОК, по сравнению с применением КОК, содержащих левоноргестрел.

Это сопоставимо с показателем 6 у женщин, принимающих КОК, содержащие левоноргестрел. В среднем 5–7 случаев на 10 000 женщина-лет на основе расчёта относительного риска применения КОК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, которые не принимают КОК (около 2,3–3,6 случаев).

В обоих случаях количество случаев ВТЭ в год было меньше, чем обычно ожидается в период беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за 1 год

Факторы риска развития ВТЭ

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Следует обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о периоде беременности или грудного вскармливания см. в разделе «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

Женщинам рекомендуется при появлении нижеперечисленных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить, что они принимают КОК.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут быть:

• внезапная одышка неясной этиологии или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• резкая боль в груди;
• сильное головокружение или вертиго;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из вышеперечисленных симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно истолкованы как проявления более распространённых и менее тяжёлых состояний (например, проявления респираторной инфекции).

Другими признаками окклюзии сосуда могут быть: внезапная боль в конечности, отёк, острый живот и незначительный цианоз кожи конечностей.

Соответствующие исследования риска рака молочной железы при применении комбинированных оральных контрацептивов

В трёх исследованиях сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто принимал КОК на момент исследования или недавно принимал (< 6 месяцев с момента последнего применения), и у тех, кто никогда не принимал КОК. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и применением КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении КОК. Оба этих исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном применении на момент исследования, причём относительный риск варьировал от 1,03 при использовании КОК менее 1 года до приблизительно 1,4 при использовании КОК более 8–10 лет.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Специалистам в области здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях, используя национальную систему отчётности.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 28 таблеток в блистере (24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо); по 1, 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. мибе ГмбХ Арцнаймиттель.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.