Тікагрелор Голстен

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Тікагрелор Голстен, 60 мг, таблетки вкриті оболонкою

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка з плівковим покриттям містить 60 мг тікагрелору.
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ФОРМА ФАРМАЦЕВТИЧНА

Таблетка в оболонці.
Круглі (8,1 x 8,1 мм), звужені з обох боків рожеві таблетки, позначені цифрою «60» з одного боку та гладкі
з іншого боку.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Показання до застосування
Лікарський засіб Тікагрелор Голстен у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показаний для
профілактики серцево-судинних подій у дорослих пацієнтів:

• з гострим коронарним синдромом (ГКС) або
• з інфарктом міокарда (інфарктом серця) у анамнезі та високим ризиком серцево-судинних подій (див. розділи 4.2 та 5.1).

4.2 Дозування та спосіб застосування

Дозування
Пацієнти, які приймають лікарський засіб Тікагрелор Голстен, повинні щоденно також приймати низьку підтримуючу дозу ацетилсаліцилової кислоти (АСК) 75–150 мг, якщо це не є індивідуально протипоказане.

Гострі коронарні синдроми
Лікування лікарським засобом Тікагрелор Голстен слід розпочати з одноразової насичувальної дози 180 мг (2 таблетки по 90 мг) і продовжувати лікування дозою 90 мг двічі на добу.
У пацієнтів із ГКС тривалість лікування лікарським засобом Тікагрелор Голстен у дозі 90 мг двічі на добу повинна становити 12 місяців, якщо тільки немає клінічних показань для припинення терапії (див. розділ 5.1).
Припинення АСК можна розглянути після 3 місяців у пацієнтів із ГКС, яким було проведено чресшкірну коронарну інтервенцію (ЧКІ), і у яких існує підвищений ризик кровотечі. У такому разі застосування тікагрелору як єдиного антиагрегантного засобу слід продовжувати протягом 9 місяців (див. розділ 4.4).

Інфаркт міокарда в анамнезі
Рекомендована доза лікарського засобу Тікагрелор Голстен становить 60 мг двічі на добу, якщо необхідне подовжене лікування пацієнтів, які перенесли інфаркт серця більше року тому, і мають високий ризик серцево-судинних подій (див. розділ 5.1). Лікування можна розпочати без перерви як продовження початкової річної терапії лікарським засобом Тікагрелор Голстен 90 мг або іншим інгібітором рецепторів аденозиндифосфату (АДФ) у пацієнтів із ГКС і високим ризиком серцево-судинних подій. Лікування можна також розпочати протягом 2 років після інфаркту міокарда або протягом року після припинення попередньої терапії інгібітором рецептора АДФ. Дані щодо ефективності та безпеки застосування тікагрелору понад 3 роки тривалого лікування є обмеженими.
Якщо необхідна зміна препарату, першу дозу лікарського засобу Тікагрелор Голстен слід прийняти через 24 години після останньої дози іншого антиагрегантного засобу.

Пропущена доза
Слід також уникати помилок у дозуванні. У разі пропуску дози лікарського засобу Тікагрелор Голстен пацієнт повинен прийняти лише одну таблетку (наступну дозу) згідно з прийнятою схемою дозування.

Особливі групи пацієнтів

Літні пацієнти
У літніх пацієнтів коригування дози не потрібне (див. розділ 5.2).

Порушення функції нирок
Коригування дози не є необхідним у пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділ 5.2).

Порушення функції печінки
Досліджень щодо застосування тікагрелору у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки не проводилося, і тому його застосування у цих пацієнтів є протипоказаним (див. розділ 4.3). Існують лише обмежені дані щодо застосування препарату у пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки. Коригування дози не потрібне, проте тікагрелор слід застосовувати з обережністю (див. розділи 4.4 і 5.2). У пацієнтів із незначними порушеннями функції печінки коригування дози не потрібне (див. розділ 5.2).

Діти та підлітки
Безпека та ефективність застосування тікагрелору у дітей віком до 18 років не встановлені.
Застосування тікагрелору у дітей не є доречним за показанням серпоподібноклітинна анемія (див. розділи 5.1 і 5.2).

Спосіб застосування
Перорально.
Тікагрелор Голстен може застосовуватися під час прийому їжі або незалежно від неї.
У разі пацієнтів, які мають труднощі з проковтуванням таблетки(ок) цілком, таблетки можна розтерти на дрібний порошок, змішати з половиною склянки води і негайно випити. Склянку потім слід ополоснути водою (наступні пів склянки води) і знову випити вміст.
Розтерту таблетку (або таблетки), змішану з водою, можна також вводити через назогастральний зонд (CH8 або більшого розміру). Важливо після введення суміші промити назогастральний зонд водою (пів склянки: мінімум 50 мл до максимум 125 мл).

4.3 Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини, переліченої в розділі 6.1 (див. розділ 4.8).
• Активне патологічне кровотеча.
• Перенесена внутрішньочерепна кровотеча (див. розділ 4.8).
• Тяжке порушення функції печінки (див. розділи 4.2, 4.4 і 5.2).
• Одночасне застосування тікагрелору та потужних інгібіторів ферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, кларитроміцин, нефазодон, ритонавір і атазанавір), оскільки це може призводити до суттєвого збільшення експозиції на тікагрелор (див. розділ 4.5).

4.4 Спеціальні попередження та заходи обережності щодо застосування

Ризик кровотечі
У пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі слід розглянути співвідношення ризиків та користі щодо профілактики серцево-судинних подій (див. пункти 4.8 та 5.1). Якщо є клінічні показання до застосування тікагрелору, його слід застосовувати з обережністю у таких груп пацієнтів:

• Пацієнти, схильні до кровотечі (наприклад, через нещодавні травми, хірургічні втручання, порушення згортання, активні або нещодавні шлунково-кишкові кровотечі) або пацієнти з підвищеним ризиком травми. Застосування тікагрелору Голстен є протипоказаним у пацієнтів з активним патологічним кровотечінням, у пацієнтів із анамнезом внутрішньочерепної кровотечі та у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (див. пункт 4.3).
• Пацієнти, які одночасно приймають ліки, що можуть підвищувати ризик кровотечі (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти та (або) фібринолітичні засоби), застосовані протягом 24 годин до прийому дози тікагрелору.

У двох рандомізованих дослідженнях із контрольною групою (TICO та TWILIGHT) з участю пацієнтів із ГСЗ, яким було виконано процедуру ЧАК з встановленням стента, що вивільняє лікарську речовину, було показано, що припинення прийому АСК після 3 місяців подвійної антиагрегантної терапії тікагрелором та АСК, а потім продовження лікування тікагрелором як єдиним антиагрегантом відповідно протягом 9 та 12 місяців зменшило ризик кровотечі та не призводило до збільшення спостережуваного ризику серйозних серцево-судинних несприятливих подій (MACE) у порівнянні з продовженням подвійної антиагрегантної терапії. Рішення про припинення прийому АСК після 3 місяців та продовження прийому тікагрелору як єдиного антиагреганта протягом 9 місяців у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі слід приймати на основі клінічної оцінки з урахуванням ризику кровотечі порівняно з ризиком тромботичних подій (див. пункт 4.2).
Трансфузія тромбоцитів не призводила до припинення антиагрегантної дії тікагрелору у здорових добровольців і клінічно малоймовірно, що вона буде корисною у пацієнтів із кровотечею.
Оскільки застосування десмопресину разом з тікагрелором не скорочує стандартного часу кровотечі, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним у лікуванні клінічних випадків кровотечі (див. пункт 4.5).
Протифібринолітична терапія (амінокапронова кислота або транексамова кислота) і (або) терапія рекомбінантним фактором VIIa можуть підвищувати гемостаз. Тікагрелор Голстен може бути повторно застосований, якщо причина кровотечі була ідентифікована та усунена.

Хірургічні втручання
Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність повідомлення лікарям та стоматологам про прийом тікагрелору перед планованими хірургічними втручаннями та застосуванням будь-яких нових ліків.
У пацієнтів, які брали участь у дослідженні PLATO та перенесли аортокоронарне шунтування (АКШ), у групі, яка отримувала тікагрелор, спостерігалося більше кровотечі, ніж у групі, яка отримувала клопідогрель, якщо прийом препарату було припинено за один день до операції, але якщо прийом припинено за два або більше днів до операції, кількість тяжких кровотечі була подібною в обох групах (див. пункт 4.8). Якщо пацієнту планується планове хірургічне втручання та антиагрегантна дія є небажаною, тікагрелор слід припинити за 5 днів до операції (див. пункт 5.1).

Пацієнти після перенесеного ішемічного інсульту
Пацієнти із ГСЗ після перенесеного ішемічного інсульту можуть лікуватися тікагрелором протягом максимум 12 місяців (дослідження PLATO).
До дослідження PEGASUS не включали пацієнтів із інфарктом міокарда в анамнезі та перенесеним ішемічним інсультом. Тому, у зв’язку з відсутністю даних, не рекомендується лікувати цих пацієнтів довше ніж рік.

Порушення функції печінки
Застосування тікагрелору Голстен у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки є протипоказаним (див. пункти 4.2 та 4.3). Досвід застосування тікагрелору у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю обмежений, тому у цих пацієнтів слід дотримуватися обережності (див. пункти 4.2 та 5.2).

Пацієнти з ризиком брадиаритмій
Моніторинг ЕКГ за методом Холтера показав збільшення частоти, найчастіше безсимптомних, шлуночкових пауз під час лікування тікагрелором у порівнянні з клопідогрелем. Пацієнтів із підвищеним ризиком брадиаритмій (наприклад, пацієнтів без кардіостимулятора з синдромом хворого синусового вузла, з атріовентрикулярною блокадою II або III ступеня або з втратою свідомості, пов’язаною з брадикардією) виключали з основних досліджень щодо безпеки та ефективності тікагрелору. Тому, у зв’язку з обмеженим клінічним досвідом, тікагрелор слід застосовувати з обережністю у цій групі пацієнтів (див. пункт 5.1).
Крім того, слід дотримуватися обережності під час одночасного застосування тікагрелору з лікарськими засобами, що викликають брадикардію. Однак не було доказів клінічно значущих небажаних явищ, спостережуваних у дослідженні PLATO під час одночасного застосування з одним або кількома лікарськими засобами, що викликають брадикардію (тобто 96% бета-блокаторів, 33% блокаторів кальцієвих каналів — дилтіазем та верапаміл, та 4% дигоксину) (див. пункт 4.5).
У дослідженні PLATO у підгрупі, яка проходила моніторинг за методом Холтера, у пацієнтів, які приймали тікагрелор, частіше, ніж у пацієнтів, які приймали клопідогрель, спостерігалися шлуночкові паузи >3 секунд у гострій фазі гострого коронарного синдрому (ГКС). Збільшення кількості шлуночкових пауз, виявлених за допомогою моніторингу за Холтером під час лікування тікагрелором, було більш вираженим у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, ніж у загальній популяції у гострій фазі ГКС, але не під час одномісячного спостереження застосування тікагрелору та не у порівнянні з клопідогрелем. Не було виявлено жодних клінічно небажаних наслідків, пов’язаних із цією диспропорцією (включаючи втрату свідомості або імплантацію кардіостимулятора), у цій групі пацієнтів (див. пункт 5.1).
Після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які приймали тікагрелор, повідомляли про випадки брадиаритмій та АV-блокад (див. пункт 4.8), найчастіше у пацієнтів із ГКС, де ішемія міокарда та одночасно застосовувані ліки, що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на провідність у серці, є потенційними чинниками порушення. Перед корекцією лікування слід оцінити клінічний стан пацієнта та одночасно застосовувані ліки як потенційні причини.

Задишка
Пацієнти, які лікуються тікагрелором, повідомляли про виникнення задишки. Задишка, як правило, є легкою або помірною та часто зникає без необхідності припинення прийому препарату. У пацієнтів із астмою/хронічною обструктивною хворобою легень (ХОХЛ) може виникнути збільшення абсолютного ризику задишки під час застосування тікагрелору. Тікагрелор Голстен слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із астмою та (або) ХОХЛ в анамнезі. Механізм виникнення задишки не встановлений. Якщо пацієнт повідомляє про нові випадки задишки, подовження тривалості її проявів або погіршення симптомів задишки під час лікування тікагрелором, слід провести повну діагностику, а якщо пацієнт погано переносить цей стан, слід припинити лікування тікагрелором. Детальніша інформація наведена в пункті 4.8.

Центральний апное сну
Після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які приймали тікагрелор, повідомляли про виникнення центрального апное сну, включаючи дихання Чейна-Стокса. Якщо підозрюється центральне апное сну, слід розглянути можливість подальшого клінічного обстеження.

Підвищення рівня креатиніну
Під час лікування тікагрелором може підвищуватися рівень креатиніну. Механізм цього явища не встановлений. Слід проводити контрольні обстеження функції нирок відповідно до загальноприйнятої клінічної практики. У пацієнтів із ГСЗ рекомендується контролювати функцію нирок також через місяць після початку лікування тікагрелором, особливо увагу слід звернути на пацієнтів у віці ≥75 років, пацієнтів із помірними до тяжких порушеннями функції нирок та тих, хто приймає ліки з групи блокаторів рецепторів ангіотензину (англ. angiotensin receptor blocker, ARB).

Підвищення рівня сечової кислоти
Під час лікування тікагрелором може розвинутися гіперурикемія (див. пункт 4.8). Слід дотримуватися обережності у пацієнтів із гіперурикемією або в анамнезі подагричного артриту.
Як захід обережності, не рекомендується застосовувати тікагрелор Голстен у пацієнтів із уратною нефропатією.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (англ. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)
Під час лікування тікагрелором дуже рідко повідомляли про тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (TTP). Вона характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, пов’язаною з нейрологічними симптомами, порушеннями функції нирок або лихоманкою. TTP — потенційно смертельне захворювання, що вимагає швидкого лікування, включаючи плазмаферез.

Порушення функціональних тестів тромбоцитів, що виконуються з метою діагностики тромбоцитопенії, індукованої гепарином (англ. heparin induced thrombocytopenia, HIT)
У функціональному тесті активації тромбоцитів, індукованій гепарином (англ. heparin induced platelet activation, HIPA), що використовується для діагностики HIT, антитіла до комплексу фактор 4 тромбоцитів/гепарин у сироватці пацієнта активують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину.
У пацієнтів, які приймають тікагрелор, повідомляли про хибно негативні результати функціональних тестів тромбоцитів (зокрема, тесту HIPA), призначених для діагностики HIT. Це пов’язано з блокуванням рецептора P2Y12 на здорових тромбоцитах донорів тікагрелором, присутнім у сироватці/плазмі пацієнта. Інформація про одночасне лікування тікагрелором є необхідною для інтерпретації результатів функціональних тестів тромбоцитів, що використовуються для діагностики HIT.
У пацієнтів, у яких розвинулася тромбоцитопенія, індукована гепарином, слід оцінити співвідношення користі та ризику подальшого лікування тікагрелором, враховуючи як протромботичний стан при HIT, так і підвищений ризик кровотечі під час одночасного застосування антикоагулянта та тікагрелору.

Інше
На підставі спостережень у дослідженні PLATO щодо залежності між підтримувальною дозою ацетилсаліцилової кислоти та відносною ефективністю тікагрелору у порівнянні з клопідогрелем, не рекомендується одночасне застосування тікагрелору та ацетилсаліцилової кислоти у великих підтримувальних дозах (>300 мг) (див. пункт 5.1).

Передчасне припинення лікування
Передчасне припинення будь-якого антиагрегантного лікування, включаючи лікарський засіб Тікагрелор Голстен, може призвести до підвищеного ризику смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда або інсульту, спричинених основним захворюванням. Тому слід уникати передчасного припинення лікування.

Натрій
Тікагрелор Голстен містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одну дозу, тобто є суттєво «вільним від натрію».

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Тікагрелор є переважно субстратом ізоферменту CYP3A4, а також його слабким інгібітором.
Тікагрелор також є субстратом глікопротеїну P (P-гп) і слабким інгібітором P-гп і може збільшувати експозицію
на субстрати P-гп.
Вплив лікарських засобів та інших продуктів на дію тікагрелору
Інгібітори CYP3A4

• Сильні інгібітори CYP3A4 — одночасне застосування кетоконазолу з тікагрелором призводило до 2,4-кратного збільшення C_max і 7,3-кратного AUC тікагрелору. C_max і AUC активного метаболіту зменшувалися відповідно на 89% і 56%. Очікується, що інші сильні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір, атазанавір) викликають подібну дію, і тому одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 з тікагрелором є протипоказаним (див. пункт 4.3).
• Помірні інгібітори CYP3A4 — одночасне застосування дилтіазему та тікагрелору призводило до збільшення C_max тікагрелору на 69%, а AUC — у 2,7 рази, а також до зменшення C_max активного метаболіту на 38% без впливу на його AUC. Тікагрелор не впливав на концентрацію дилтіазему в плазмі. Інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апредіпант, еритроміцин і флуконазол) можуть мати подібний ефект і також можуть застосовуватися одночасно з тікагрелором.
• Спостерігалося 2-кратне збільшення експозиції на тікагрелор при щоденному споживанні великих обсягів грейпфрутового соку (3 × 200 мл). Не слід очікувати, що це збільшення експозиції на тікагрелор матиме клінічне значення у більшості пацієнтів.

Індуктори CYP3A
Одночасне застосування рифампіцину та тікагрелору зменшило C_max і AUC тікагрелору відповідно на 73% і
86%. C_max активного метаболіту не змінилася, а його AUC зменшилася на 46%. Очікується, що інші
індуктори CYP3A (наприклад, фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал) також зменшують експозицію на тікагрелор.
Одночасне застосування тікагрелору та сильних індукторів CYP3A може зменшити концентрацію та ефективність
тікагрелору, тому їх одночасне застосування не рекомендується.
Циклоспорин (інгібітор P-гп і CYP3A)
Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) та тікагрелору підвищило C_max тікагрелору у 2,3 рази, а AUC —
у 2,8 рази. У присутності циклоспорину AUC активного метаболіту тікагрелору збільшилася на 32%, а C_max зменшилася на
15%.
Відсутні дані щодо одночасного застосування тікагрелору та інших активних речовин, що є сильними
інгібіторами глікопротеїну P (P-гп) і помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, верапаміл, хінідин), які
можуть збільшувати експозицію на тікагрелор. Якщо неможливо уникнути комбінованої терапії, їх одночасне
застосування вимагає дотримання обережності.
Інші
Клінічні дослідження взаємодій показали, що одночасне застосування тікагрелору з гепарином, еноксапарином і АСК
або десмопресином не впливало на фармакокінетику тікагрелору або його активного метаболіту чи індуковану
ADP агрегацію тромбоцитів у порівнянні з застосуванням лише тікагрелору. Якщо це клінічно виправдано,
лікарські засоби, що впливають на гемостаз, повинні застосовуватися з обережністю в комбінації з тікагрелором.
У пацієнтів з ГСХ, яким застосовували морфін, спостерігалося затримка та зменшення експозиції на пероральні інгібітори
P2Y₁₂, включаючи тікагрелор і його активний метаболіт (зменшення експозиції на тікагрелор на 35%). Ця взаємодія
може бути пов’язана зі зниженою моторикою шлунково-кишкового тракту і стосується також інших опіоїдів. Клінічне
значення цього невідоме, але дані вказують на можливість зменшення ефективності тікагрелору у пацієнтів,
які одночасно отримують тікагрелор і морфін.
У пацієнтів з ГСХ, у яких неможливо відмовитися від застосування морфіну, і коли швидке пригнічення P2Y₁₂ вважається критично важливим, можна розглянути застосування парентерального інгібітора P2Y₁₂.
Вплив тікагрелору на дію інших ліків
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4

• Симвастатин — одночасне застосування тікагрелору з симвастатином призводило до збільшення C_max симвастатину на 81% і AUC на 56%, а також збільшення C_max кислоти симвастатину на 64% і її AUC на 52% з окремими випадками збільшення у 2 або 3 рази. Одночасне застосування тікагрелору та симвастатину в дозі понад 40 мг на добу може призвести до виникнення небажаних явищ симвастатину, і тому це слід враховувати при оцінці потенційних переваг цього поєднання. Не виявлено впливу симвастатину на концентрацію тікагрелору в плазмі. Тікагрелор може мати подібний вплив на застосування ловастатину. Не рекомендується одночасне застосування тікагрелору з симвастатином або ловастатином в дозах понад 40 мг.
• Аторвастатин — одночасне застосування аторвастатину та тікагрелору призводить до збільшення C_max і AUC кислоти аторвастатину відповідно на 23% і 36%. Подібне збільшення AUC і C_max спостерігалося для всіх метаболітів кислоти аторвастатину. Вважається, що це не є клінічно значущим.
• Не можна виключити подібного впливу на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. У дослідженні PLATO пацієнти приймали різні статини, і у 93% усіх пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні, не було застережень щодо безпеки від застосування статинів.

Тікагрелор є помірним інгібітором CYP3A4. Не рекомендується одночасне застосування тікагрелору та
субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (тобто цизаприд і алкалоїди спорину), оскільки тікагрелор
може збільшувати експозицію на ці лікарські засоби.
Субстрати P-гп (зокрема, дигоксин, циклоспорин)
Одночасне застосування тікагрелору збільшує C_max і AUC дигоксину відповідно на 75% і 28%. Середні
мінімальні концентрації дигоксину збільшувалися приблизно на 30% при одночасному застосуванні з тікагрелором, тоді як окремі максимальні концентрації зростали до 2-кратного рівня. Наявність дигоксину не впливає на C_max і AUC
тікагрелору та його активного метаболіту. Тому рекомендується відповідний клінічний контроль і (або) моніторинг
лабораторних параметрів під час одночасного застосування лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, залежних від P-гп, таких як дигоксин і тікагрелор.
Тікагрелор не впливав на концентрацію циклоспорину в крові. Вплив тікагрелору на інші субстрати P-гп не досліджувався.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9
Одночасне застосування тікагрелору та толбутаміду не призводило до зміни концентрації в плазмі жодного з цих
лікарських засобів, що свідчить про те, що тікагрелор не є інгібітором CYP2C9 і малоймовірно, що він змінює метаболізм лікарських засобів, таких як варфарин чи толбутамід, через CYP2C9.
Розувастатин
Тікагрелор може впливати на виведення розувастатину нирками, збільшуючи ризик накопичення
розувастатину. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування
тікагрелору та розувастатину призводило до погіршення функції нирок, підвищення активності КФК (креатинкіназа) і рабдоміолізу.
Пероральні контрацептиви
Одночасне застосування тікагрелору та левоноргестрелу та етинілестрадіолу призводило до приблизно 20%
збільшення експозиції на етинілестрадіол, але не впливало на фармакокінетику левоноргестрелу. Не передбачається клінічно значущого впливу на ефективність пероральних контрацептивів при одночасному застосуванні левоноргестрелу та етинілестрадіолу з тікагрелором.
Лікарські засоби, що викликають брадикардію
У зв’язку зі спостережуваними, зазвичай безсимптомними, передсердно-шлуночковими паузами та брадикардією слід дотримуватися обережності під час одночасного застосування тікагрелору з лікарськими засобами, що викликають брадикардію (див. пункт 4.4). У дослідженні PLATO не було виявлено доказів виникнення клінічно значущих небажаних явищ при одночасному застосуванні з одним або кількома лікарськими засобами, що викликають брадикардію (тобто 96% бета-блокатори, 33% інгібітори кальцієвих каналів: дилтіазем і верапаміл, та 4% дигоксин).
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами
У клінічних дослідженнях тікагрелор застосовувався одночасно з АСК, інгібіторами протонної помпи,
статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину, які довго застосовуються через необхідність лікування супутніх захворювань, а також з гепарином, низькомолекулярним гепарином і внутрішньовенними інгібіторами GpIIb/IIIa — короткочасно (див. пункт 5.1). Не було виявлено жодних клінічно значущих взаємодій під час застосування цих лікарських засобів.
Одночасне застосування тікагрелору та гепарину, еноксапарину або десмопресину не впливало на час часткової тромбопластинової рекаліфікації (aPTT), активований час згортання (ACT) чи визначення активності фактора Xa. Однак у зв’язку з потенційними фармакодинамічними взаємодіями слід дотримуватися обережності під час одночасного застосування тікагрелору з ліками, що впливають на гемостаз.
У зв’язку зі спостережуваними при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SSRI) (наприклад, пароксетин, сертралін і циталопрам) порушеннями шкірної кровоточивості слід дотримуватися обережності при застосуванні SSRI разом з тікагрелором, оскільки це може збільшити ризик кровотечі.

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і годування грудьми

Жінки репродуктивного віку
Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб запобігти настанню вагітності під час лікування тікагрелором.

Вагітність
Відсутні або є обмежені дані щодо застосування тікагрелору під час вагітності. Дослідження на тваринах виявили шкідливий вплив на репродуктивну функцію (див. пункт 5.3). Застосування тікагрелору під час вагітності не рекомендовано.

Годування грудьми
Доступні фармакодинамічно-токсикологічні дані досліджень на тваринах показали, що тікагрелор і його активні метаболіти проникають у молоко (див. пункт 5.3). Неможливо виключити ризик для новонароджених/немовлят. Необхідно прийняти рішення щодо припинення годування грудьми або припинення/переривання терапії тікагрелором, враховуючи користь годування грудьми для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність
У тварин тікагрелор не впливає на фертильність самців і самок (див. пункт 5.3).

4.7 Вплив на здатність керування транспортними засобами та роботи з механізмами

Тікагрелор не має або має незначний вплив на здатність керування транспортними засобами та роботи з механізмами. У пацієнтів, які проходять лікування тікагрелором, повідомлялося про розвиток запаморочення та сплутаність свідомості. У зв’язку з цим пацієнти, у яких виникають ці симптоми, повинні дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

4.8 Небажані явища

Загальний профіль безпеки
Профіль безпеки тікагрелору оцінювався за результатами двох великих досліджень фази 3 (PLATO та PEGASUS), у яких брали участь понад 39 000 пацієнтів (див. розділ 5.1).
У дослідженні PLATO у пацієнтів, які отримували тікагрелор, було відзначено більшу частоту припинення лікування через небажані події порівняно з групою, що отримувала клопідогрель (7,4% проти 5,4%).
У дослідженні PEGASUS у пацієнтів, які отримували тікагрелор, було відзначено більшу частоту припинення лікування через небажані події порівняно з пацієнтами, які отримували ацетилсаліцилову кислоту (АСК) у монотерапії (16,1% у групі, що отримувала тікагрелор у дозі 60 мг у поєднанні з АСК, проти 8,5% у групі, що отримувала АСК у монотерапії). Найчастішими небажаними явищами, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували тікагрелор, були кровотеча та задишка (див. розділ 4.4).

Табличне узагальнення небажаних явищ
Нижче наведено небажані явища, виявлені під час досліджень або повідомлені після введення тікагрелору в обіг (таблиця 1).
Небажані явища перераховано відповідно до класифікації систем органів та органів (MedDRA System Organ Class, SOC). У межах кожної групи SOC небажані явища впорядковано за частотою виникнення.
Частоту визначено наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (частоту неможливо визначити на основі наявних даних).
Таблиця 1 – Небажані явища, вказані за частотою виникнення та класифікацією систем органів та органів (SOC)

Опис вибраних побічних ефектів
Кровотечі
Результати дослідження PLATO щодо кровотеч
Загальний результат щодо частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведено в таблиці 2.
Таблиця 2 – Аналіз усіх геморагічних подій, оцінених методом
Каплана-Майєра через 12 місяців (PLATO)

Тікагрелор та клопідогрел не відрізнялися за частотою виникнення серйозних, що призводять до смерті/небезпечних для життя кровотеч за критеріями дослідження PLATO, серйозних кровотеч загалом за критеріями PLATO, серйозних кровотеч за критеріями TIMI чи незначних кровотеч за критеріями TIMI (таблиця 2). Проте серйозних та незначних кровотеч загалом за критеріями дослідження PLATO було більше в групі тікагрелору порівняно з клопідогрелом. У дуже невеликої кількості пацієнтів, які брали участь у дослідженні PLATO, виникли кровотечі, що призвели до смерті: 20 (0,2%) у групі, яка отримувала тікагрелор, та 23 (0,3%) у групі, яка отримувала клопідогрел (див. пункт 4.4).
Вік, стать, маса тіла, раса, географічний регіон, супутні захворювання, одночасно призначуване лікування та анамнез захворювання, включаючи перенесений інсульт або транзиторну ішемічну атаку, не були предикторними факторами серйозних кровотеч загалом або серйозних кровотеч, не пов’язаних із хірургічними втручаннями, за критеріями дослідження PLATO. Тому не було виявлено жодної групи, у якій існувало б підвищене ризик якоїсь підгрупи кровотеч.
Кровотеча, пов’язана з АКШ:
У дослідженні PLATO у 42% із 1584 пацієнтів (12% когорти), яким було виконано операцію АКШ, виникли серйозні, що призводять до смерті/небезпечні для життя кровотечі за критеріями дослідження PLATO, при цьому різниці між лікованими групами не виявлено. Кровотеча, що завершилася смертю, після АКШ виникла у 6 пацієнтів у кожній із досліджуваних груп (див. пункт 4.4).
Кровотечі, не пов’язані з АКШ, та кровотечі, не пов’язані з хірургічними втручаннями:
Тікагрелор та клопідогрел не відрізнялися за частотою серйозних, не пов’язаних з АКШ, кровотеч, що призводять до смерті/небезпечних для життя, за визначенням кровотеч PLATO, проте серйозні кровотечі загалом за критеріями PLATO, серйозні кровотечі за критеріями TIMI та серйозні + незначні кровотечі за критеріями TIMI виникали частіше в групі, яка отримувала тікагрелор. Аналогічно, коли були виключені всі кровотечі, пов’язані з хірургічними втручаннями, виявилося, що кровотеч було більше в групі, яка отримувала тікагрелор, порівняно з групою клопідогрелу (таблиця 2). Припинення лікування через кровотечі, не пов’язані з хірургічними втручаннями, відбувалося частіше в групі тікагрелору (2,9%) порівняно з групою клопідогрелу (1,2%; p<0,001).
Внутрішньочерепні кровотечі:
У дослідженні PLATO було зафіксовано більше внутрішньочерепних кровотеч, не пов’язаних з хірургічними втручаннями, у випадку тікагрелору (n=27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0,3%) порівняно з клопідогрелом (n=14 кровотеч, 0,2%), зокрема 11 кровотеч у випадку тікагрелору та 1 у випадку клопідогрелу призвели до смерті. Різниці за загальною кількістю кровотеч, що призвели до смерті, не виявлено.
Результати дослідження PEGASUS щодо кровотеч
Загальний результат щодо геморагічних подій у дослідженні PEGASUS наведено в таблиці 3.
Таблиця 3 – Аналіз усіх геморагічних подій, значення оцінені методом Каплана-Мейєра після 36 місяців (PEGASUS)

У дослідженні PEGASUS частота виникнення серйозних кровотеч за критеріями TIMI під час застосування тікагрелору в дозі 60 мг двічі на добу була вищою, ніж під час застосування АСК у монотерапії. Не виявлено збільшення ризику кровотеч, що призводять до смерті, і спостерігалося лише незначне збільшення у разі внутрішньочерепних кровотеч у порівнянні з застосуванням АСК у монотерапії. У дослідженні спостерігали незначну кількість кровотеч, що призводять до смерті: 11 (0,3%) під час застосування тікагрелору в дозі 60 мг і 12 (0,3%) під час застосування АСК у монотерапії. Спостережуване збільшення ризику серйозних кровотеч за критеріями TIMI під час застосування тікагрелору в дозі 60 мг пояснюється переважно більшою частотою інших серйозних кровотеч за критеріями TIMI, пов’язаних із небажаними явищами з боку шлунково-кишкового тракту.
Спостерігалося збільшення частоти кровотеч, подібне до збільшення серйозних кровотеч за критеріями TIMI, у категорії серйозних або незначних кровотеч за критеріями TIMI та серйозних кровотеч у дослідженні PLATO і серйозних або незначних кровотеч у дослідженні PLATO (див. таблицю 5). Переривання лікування через кровотечі відбувалося частіше під час застосування тікагрелору в дозі 60 мг, ніж під час застосування АСК у монотерапії (6,2% та 1,5%). Більшість цих кровотеч мали меншу тяжкість (їх класифікували як кровотечі, що вимагають медичної допомоги за критеріями TIMI), наприклад, носові кровотечі, синці та гематоми.
Профіль кровотеч, пов’язаних із застосуванням тікагрелору в дозі 60 мг, був однаковим у ряді раніше виділених підгруп (наприклад, за віком, статтю, масою тіла, расою, географічним регіоном, супутніми станами, одночасно застосовуваним лікуванням і анамнезом захворювання) у разі серйозних кровотеч за критеріями TIMI, серйозних або незначних кровотеч за критеріями TIMI та серйозних кровотеч за критеріями PLATO.
Внутрішньочерепні кровотечі:
Спонтанні внутрішньочерепні кровотечі (ICH) спостерігали з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували тікагрелор в дозі 60 мг, і у пацієнтів, які отримували АСК у монотерапії (n=13, 0,2% в обох досліджуваних групах). У разі травматичних ICH і пов’язаних із процедурою спостерігалося незначне збільшення частоти у пацієнтів, які отримували тікагрелор в дозі 60 мг (n=15, 0,2%) у порівнянні з АСК у монотерапії (n=10, 0,1%). Виникло 6 випадків внутрішньочерепних кровотеч, що призвели до смерті, під час лікування тікагрелором в дозі 60 мг і 5 випадків внутрішньочерепних кровотеч, що призвели до смерті, під час застосування АСК у монотерапії. Частота виникнення внутрішньочерепних кровотеч була невеликою в обох лікованих групах, враховуючи значне навантаження досліджуваної популяції супутніми захворюваннями та чинниками ризику серцево-судинних захворювань.
Задишка
Пацієнти, які отримують тікагрелор, скаржаться на задишку, відчуття нестачі повітря.
У дослідженні PLATO небажані явища, які повідомлялися як задишка (задишка, задишка в спокої, фізична задишка, напади нічної задишки або нічна задишка), в цілому спостерігали у 13,8% пацієнтів, які отримували тікагрелор, і у 7,8% пацієнтів, які отримували клопідогрел. У 2,2% пацієнтів, які отримували тікагрелор, і у 0,6% пацієнтів, які отримували клопідогрел, провідний дослідник PLATO вважав задишку пов’язаною з лікуванням, і було кілька випадків тяжкої задишки (0,14% тікагрелор; 0,02% клопідогрел) (див. пункт 4.4). Більшість небажаних явищ, які повідомлялися як задишка, мали легкий або помірний ступінь тяжкості, і більшість із них повідомлялися як окремий епізод на початку лікування.
У порівнянні з клопідогрелом, пацієнти з астмою/ХОХЗ, які отримують тікагрелор, можуть мати збільшений ризик виникнення несерйозної задишки (3,29 % тікагрелор проти 0,53% клопідогрел) і тяжкої задишки (0,38% тікагрелор проти 0,00% клопідогрел). У абсолютних значеннях цей ризик вищий, ніж для всієї популяції дослідження PLATO. Необхідно дотримуватися обережності під час застосування тікагрелору пацієнтам із астмою та (або) ХОХЗ в анамнезі (див. пункт 4.4).
Приблизно 30% епізодів задишки припинялися протягом 7 днів. У дослідженні PLATO брали участь пацієнти із серцевою недостатністю, ХОХЗ або астмою в анамнезі; ці пацієнти, а також пацієнти похилого віку, частіше повідомляли про задишку. 0,9% пацієнтів у групі, які отримували тікагрелор, припинили лікування через задишку, у порівнянні з 0,1% у групі, які отримували клопідогрел. Збільшення частоти епізодів задишки під час застосування тікагрелору не пов’язане з новим або погіршуючим захворюванням серця чи легень (див. пункт 4.4). Тікагрелор не впливає на функціональні тести легень.
У дослідженні PEGASUS задишку відзначено у 14,2% пацієнтів, які отримували тікагрелор в дозі 60 мг двічі на добу, і у 5,5% пацієнтів, які отримували АСК у монотерапії. Подібно до дослідження PLATO, більшість випадків задишки, про які повідомляли, мали легкий або помірний ступінь тяжкості (див. пункт 4.4). Пацієнти, які повідомляли про задишку, як правило, були старшого віку і частіше мали в анамнезі задишку, ХОХЗ або астму.
Діагностичні дослідження
Підвищення концентрації сечової кислоти: у дослідженні PLATO підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці вище верхньої межі норми виникло у 22% пацієнтів, які отримували тікагрелор, у порівнянні з 13% пацієнтів, які отримували клопідогрел. Відповідні показники в дослідженні PEGASUS становили 9,1%, 8,8% і 5,5% відповідно для тікагрелору в дозі 90 мг, тікагрелору в дозі 60 мг і плацебо. Середня концентрація сечової кислоти в сироватці зросла приблизно на 15% у осіб, які отримували тікагрелор, у порівнянні зі зростанням приблизно на 7,5% серед пацієнтів, які отримували клопідогрел. Після завершення лікування спостерігалося зниження концентрації сечової кислоти до приблизно 7% у пацієнтів, які отримували тікагрелор, але не спостерігалося зниження у випадку клопідогрелу. У дослідженні PEGASUS виявлено оборотне збільшення середньої концентрації сечової кислоти в сироватці на 6,3% і 5,6% відповідно для тікагрелору в дозі 90 мг і 60 мг у порівнянні зі зниженням на 1,5% у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота виникнення подагричного артриту становила 0,2% у групі тікагрелору проти 0,1% у групі клопідогрелу. Відповідні частоти виникнення подагри/подагричного артриту в дослідженні PEGASUS становили 1,6%, 1,5% і 1,1% відповідно для тікагрелору в дозі 90 мг, тікагрелору в дозі 60 мг і плацебо.
Повідомлення про підозрювані небажані реакції
Після виходу лікарського засобу на ринок важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції. Це дозволяє безперервно контролювати співвідношення користі та ризику застосування лікарського засобу. Особи з медичного фахового персоналу повинні повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через Департамент моніторингу небажаних реакцій лікарських засобів Урядового центру реєстрації лікарських засобів, медичних виробів та біоцидів
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Тел.: + 48 22 49 21 301
Факс: + 48 22 49 21 309
Веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Небажані реакції також можна повідомляти суб’єкту, відповідальному за лікарський засіб.

4.9 Передозування

Тікагрелор добре переноситься після застосування одноразової дози до 900 мг. У дослідженні з одноразовою зростаючою дозою токсична дія на шлунково-кишковий тракт залежала від дози. До інших клінічно значущих небажаних явищ, які можуть виникнути при передозуванні, належать задишка та шлуночкові паузи (див. пункт 4.8).
У разі передозування можуть виникати зазначені вище потенційні небажані явища, і слід розглянути можливість моніторингу електрокардіограми (ЕКГ).
На даний момент не відомо жодного антидоту, який би нейтралізував дію тікагрелору, а сам тікагрелор не виводиться під час діалізу (див. пункт 5.2). Лікування передозування слід проводити відповідно до місцевої стандартної медичної практики. Очікуваним наслідком передозування тікагрелору є підвищений ризик тривалого кровотечіння, пов’язаного з пригніченням функції тромбоцитів. Клінічно малоймовірно, що трансфузія тромбоцитів буде корисною для пацієнтів із кровотечею (див. пункт 4.4). У разі кровотечі слід застосовувати інші відповідні підтримуючі методи лікування.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: засоби, що пригнічують агрегацію тромбоцитів, за винятком гепарину, код АТС:
B01AC24
Механізм дії
Тікагрелор Голстен містить тікагрелор, що належить до хімічної групи циклопентилотріазолопіримідинів (CPTP).
Тікагрелор — це пероральний, прямодіючий, селективний та оборотно зв’язуваний антагоніст рецептора P2Y12, який запобігає активації та агрегації тромбоцитів, залежній від АДФ, через рецептор P2Y12.
Тікагрелор не перешкоджає зв’язуванню АДФ, але, зв’язуючись з рецептором P2Y12, перешкоджає передачі сигналу, стимульованого АДФ. Оскільки тромбоцити беруть участь у початку та (або) прогресуванні тромботичних ускладнень атеросклерозу, було показано, що пригнічення функції тромбоцитів зменшує ризик серцево-судинних подій, таких як смерть, інфаркт міокарда чи інсульт.
Тікагрелор також підвищує локальну концентрацію ендогенної аденозину за рахунок пригнічення рівноважного транспортера нуклеозидів-1 (ENT-1, англ. equilibrative nucleoside transporter 1).
Було показано, що тікагрелор посилює такі залежні від аденозину ефекти у здорових добровольців та пацієнтів із ГСЗ: розширення судин (виміряне як збільшення коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів із ГСЗ; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у повній крові людини in vitro) та задишку. Однак зв’язок між спостережуваним підвищенням рівня аденозину та клінічними наслідками (наприклад, захворюваністю-смертністю) явно не встановлено.
Фармакодинамічна дія
Початок дії
У пацієнтів із стабільною хворобою коронарних артерій, які приймають ацетилсаліцилову кислоту, тікагрелор має швидкий початок фармакологічної дії, що проявляється середнім пригніченням агрегації тромбоцитів (IPA) близько 41% через 30 хвилин після застосування насичувальної дози 180 мг тікагрелору, з максимальним ефектом IPA 89% через 2–4 години після прийому, який зберігається від 2 до 8 годин. У 90% пацієнтів найвищий ступінь пригнічення тромбоцитів понад 70% спостерігається через 2 години після прийому препарату.
Закінчення дії
Якщо планується операція КАГБ, ризик кровотечі при застосуванні тікагрелору є вищим у порівнянні з клопідогрелом, якщо припинення терапії відбулося менш ніж за 96 годин до операції.
Дані щодо зміни терапії
Перехід з клопідогрелу в дозі 75 мг на тікагрелор у дозі 90 мг двічі на добу призводить до збільшення IPA на 26,4% у абсолютних числах, а перехід з тікагрелору на клопідогрел призводить до зменшення IPA на 24,5% у абсолютних числах. Пацієнти можуть переходити з клопідогрелу на тікагрелор без порушення протитромбоцитарної дії (див. пункт 4.2).
Ефективність і безпека застосування у клінічних дослідженнях
Клінічні дані, що підтверджують ефективність і безпеку застосування тікагрелору, отримані з двох досліджень фази 3:

• дослідження PLATO [ PLATelet Inhibition and Patient Outcomes ], у якому порівнювали тікагрелор із клопідогрелом, причому обидва препарати застосовували у поєднанні з АСК (ацетилсаліцилова кислота) та іншими стандартними методами лікування;
• дослідження PEGASUS TIMI-54 [ PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients ], у якому порівнювали тікагрелор у поєднанні з АСК із АСК у монотерапії.

Дослідження PLATO (гострі коронарні синдроми)
Дослідження PLATO охопило 18 624 пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які звернулися протягом 24 годин після появи симптомів нестабільної стенокардії (UA), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) і яким проводилося первинне фармакологічне лікування, або була виконана чресшкірна коронарна інтервенція (ЧКІ), або операція КАГБ.
Клінічна ефективність
У поєднанні з добовою дозою АСК тікагрелор у дозі 90 мг двічі на добу переважав над клопідогрелом у дозі 75 мг на добу у запобіганні розвитку складного кінцевого пункту (смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда або інсульту), причому різниця була зумовлена переважно кількістю смертей від серцево-судинних причин і інфарктів міокарда. Пацієнти отримували клопідогрел у початковій дозі 300 мг (пацієнтам, яким проводилася чресшкірна коронарна інтервенція, могла бути застосована доза 600 мг) або тікагрелор у дозі 180 мг.
Цей результат було отримано вже на початку (абсолютне зниження ризику [ARR] 0,6% та відносне зниження ризику [RRR] 12% на 30-й день), а ефективність лікування зберігалася протягом усього періоду 12 місяців, досягнувши ARR 1,9% за рік та RRR 16%. Ці результати вказують на те, що оптимальний термін лікування пацієнтів тікагрелором 90 мг двічі на добу становить 12 місяців (див. пункт 4.2).
Лікування 54 пацієнтів із ГСЗ тікагрелором замість клопідогрелу запобігає одному серцево-судинному події; лікування 91 пацієнта запобігає одній смерті від серцево-судинних причин (див. графік 1 та таблицю 4).
Кращі результати лікування тікагрелором у порівнянні з клопідогрелом послідовно спостерігалися в багатьох підгрупах пацієнтів, включаючи масу тіла, стать, цукровий діабет у анамнезі, транзиторні ішемічні атаки або інсульт, не пов’язаний з кровотечею, або реваскуляризацію; одночасне лікування з використанням гепарину, інгібіторів GpIIb/IIIa та інгібіторів протонної помпи (див. пункт 4.5); остаточний клінічний діагноз (STEMI, NSTEMI чи UA) та планований під час рандомізації метод лікування (інвазивний або консервативний).
З незначною статистичною значущістю ефект лікування відрізнявся залежно від регіону, через що коефіцієнт ризику (HR) для первинного кінцевого пункту вказує на переваги застосування тікагрелору по всьому світу, за винятком Північної Америки, яка становить близько 10% загальної досліджуваної популяції, де результат HR є більш сприятливим для клопідогрелу (наявність взаємодії p=0,045).
Факторні аналізи вказують на можливість зв’язку з дозою АСК, що означає, що спостерігалося зниження ефективності тікагрелору зі збільшенням доз АСК. Дози АСК для постійного застосування разом з тікагрелором повинні становити 75–150 мг (див. пункти 4.2 і 4.4).
Графік 1 показує оцінену ймовірність першої появи будь-якої події складного кінцевого пункту для оцінки ефективності.
Графік 1 – Аналіз первинного клінічного складного кінцевого пункту смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда та інсульту мозку (PLATO)

Тікагрелор зменшував частоту первинного складного кінцевого пункту у порівнянні з клопідогрелом у обох групах пацієнтів UA/NSTEMI та STEMI (таблиця 4). З цієї причини лікарський засіб Тікагрелор Голстен у дозі 90 мг двічі на добу разом із низькодозовою АСК може застосовуватися у пацієнтів із ГСЗ (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без підйому сегмента ST [NSTEMI] або інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST [STEMI]), у тому числі у пацієнтів, яким проводиться фармакологічне лікування, а також у пацієнтів, яким проводиться чресшкірна коронарна інтервенція (ЧКІ) або операція КАГБ.
Таблиця 4 – Аналіз первинних та вторинних кінцевих пунктів оцінки ефективності (PLATO)

Піданаліз генетичного дослідження в дослідженні PLATO
Генотипування за CYP2C19 та ABCB1, проведене в дослідженні PLATO у 10 285 пацієнтів, дозволило
визначити зв’язок між генотипними групами та результатами дослідження PLATO.
Перевага тікагрелору над клопідогрелом у зменшенні кількості серйозних серцево-судинних подій не
була значущою залежною від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Подібно до всього дослідження PLATO, загальна
кількість серйозних кровотеч за визначенням PLATO не відрізнялася в групі тікагрелору та клопідогрелу, незалежно від
генотипу CYP2C19 або ABCB1. Кровотечі серйозні згідно з визначенням PLATO, не пов’язані з CABG,
відбувалися частіше в групі тікагрелору порівняно з клопідогрелом у пацієнтів із втратою одного або
більше функціональних алелей CYP2C19, але подібно до групи клопідогрелу у пацієнтів без втрати
функціональних алелей.
Загальна оцінка ефективності та безпеки застосування
Загальна оцінка ефективності та безпеки застосування (смерті від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда,
інсульт або серйозні кровотечі за визначенням PLATO) вказує, що користь від ефективності тікагрелору,
порівняно з клопідогрелом, не втрачається через кількість серйозних кровотеч (ARR 1,4%, RRR 8%, HR
0,92; p=0,0257) протягом 12 місяців після гострого серцевого ураження.
Клінічна безпека
Підгрупа з дослідженням за методом Холтера
З метою вивчення виникнення шлуночкових пауз та інших аритмій під час дослідження PLATO дослідники
проводили моніторинг за методом Холтера у підгрупі майже 3000 пацієнтів, у яких у близько 2000 були записані дані в гострій
фазі гострого серцевого ураження та після закінчення місяця. Основною спостережуваною змінною було виникнення шлуночкових пауз ≥3
секунд. Більшу кількість шлуночкових пауз спостерігали в групі тікагрелору (6,0%) порівняно з групою клопідогрелу
(3,5%) в гострій фазі гострого серцевого ураження; і після закінчення місяця — відповідно 2,2% та 1,6% (див. пункт 4.4). Збільшена
частота шлуночкових пауз в гострій фазі гострого серцевого ураження спостерігалася чіткіше у пацієнтів, які лікувалися тікагрелором,
зі стенокардією в анамнезі (9,2% порівняно з 5,4% пацієнтів без стенокардії в анамнезі; у випадку клопідогрелу — 4,0% пацієнтів зі стенокардією в анамнезі
та 3,6% пацієнтів без стенокардії). Ця непропорційність не виникла після 1 місяця: 2% проти
2,1% у випадку пацієнтів, які застосовували тікагрелор, відповідно зі або без стенокардії; та
3,8% проти 1,4% у випадку застосування клопідогрелу. Не було виявлено несприятливих клінічних наслідків,
пов’язаних із цими порушеннями (включаючи застосування кардіостимулятора) у цій групі
пацієнтів.
Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)
Дослідження PEGASUS TIMI-54 було масштабним, рандомізованим, подвійним сліпим, паралельними групами, плацебо-контрольованим, міжнародним багатоцентровим дослідженням з подіями як кінцевими точками, яке охопило 21 162 пацієнтів і оцінювало профілактику серцево-судинних подій за допомогою застосування тікагрелору в двох дозах (або 90 мг двічі на добу, або 60 мг двічі на добу) у поєднанні з АСК у низькій дозі (75–150 мг) порівняно з монотерапією АСК у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі та додатковими чинниками ризику виникнення таких подій.
Пацієнтів включали до участі в дослідженні, якщо вони були віком не менше 50 років, перенесли інфаркт міокарда (у період від 1 до 3 років до рандомізації) і мали, щонайменше, один із наступних чинників ризику тромботичних подій атеротромботичної природи: вік ≥65 років, цукровий діабет, що вимагає фармакологічного лікування, повторний перенесений інфаркт міокарда, ознаки багатоартеріальної коронарної хвороби або хронічну нелікарську ниркову недостатність.
Пацієнти не включалися до участі в дослідженні, якщо планувалося застосування у них антагоніста рецептора P2Y12, дипіридамолу, цилостазолу або антикоагулянтної терапії в період дослідження; якщо у них були порушення згортання крові або в анамнезі був ішемічний інсульт, внутрішньомозкове кровотечіння, пухлина центральної нервової системи або аномалія будови судин головного мозку; якщо у них відбувалося кровотечіння з шлунково-кишкового тракту в останні 6 місяців або вони перенесли серйозне хірургічне втручання в останні 30 днів.
Клінічна ефективність
Графік 2 – Аналіз первинного клінічного комбінованого кінцевого пункту смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда та інсульту (PEGASUS)

Таблиця 5 - Аналіз первинних та вторинних кінцевих пунктів оцінки ефективності (PEGASUS)

.
Обидва схеми лікування тікагрелором у поєднанні з АСК (з застосуванням доз
тікагрелору 60 мг два рази на добу та 90 мг два рази на добу) показали перевагу над
АСК у монотерапії щодо запобігання серцево-судинним подіям
(комплексний кінцевий пункт: смерть від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда та
інсульт), з незмінним ефектом лікування протягом усього періоду дослідження, що дало
показники 16% відносного зниження ризику (RRR) та 1,27% абсолютного зниження ризику (ARR) у групі тікагрелору в дозі 60 мг та 15% RRR і 1,19% ARR у групі тікагрелору в дозі 90 мг.
Хоча профілі ефективності доз 90 мг та 60 мг були подібними, існують дані,
що свідчать про те, що менша доза має сприятливіший профіль толерантності та
безпеки щодо ризику кровотеч та задишки. У зв’язку з цим лише
лікарський засіб Тікагрелор Голстен у дозі 60 мг два рази на добу у поєднанні з
АСК рекомендовано для профілактики серцево-судинних подій (смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда та інсульту) у пацієнтів із інфарктом міокарда в анамнезі та з високим ризиком тромботичних подій атеросклеротичного походження.
У порівнянні з АСК у монотерапії, застосування тікагрелору в дозі 60 мг два рази на
добу призводило до статистично значущого зниження частоти виникнення
первинного комплексного кінцевого пункту у вигляді смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда та інсульту. Кожен із компонентів сприяв зниженню частоти виникнення комплексного кінцевого пункту (смерті від серцево-судинних причин 17% RRR, інфаркт міокарда 16% RRR та інсульт 25% RRR).
Коефіцієнт RRR комплексного кінцевого пункту в період з 1-го по 360-й день (17% RRR)
та починаючи з 361-го дня (16% RRR) був подібним. Дані щодо ефективності та
безпеки застосування тікагрелору понад 3 роки тривалого лікування є обмеженими.
Немає даних, що вказують на користь застосування (відсутність зниження первинного
комплексного кінцевого пункту щодо серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту при збільшенні серйозних кровотеч) тікагрелору 60 мг два рази на
добу у клінічно стабільних пацієнтів понад 2 роки після інфаркту міокарда або
коли минуло більше року після припинення прийому попереднього інгібітора АДФ
(див. пункт 4.2).
Клінічна безпека
Частота припинення лікування тікагрелором 60 мг через кровотечі та задишку була вищою у
пацієнтів старше 75 років (42%) порівняно з молодшими пацієнтами (від 23 до 31%), при цьому різниця порівняно з плацебо була більшою за 10% (42% проти 29%) у пацієнтів старше 75 років.
Діти та підлітки
У рандомізованому дослідженні III фази з паралельними групами за подвійно сліпим методом (HESTIA 3) 193 дітей та підлітків (у віці від 2 до менше ніж 18 років) з серповидноклітинною анемією були рандомізовані до групи, яка отримувала плацебо
або тікагрелор у дозах від 15 мг до 45 мг два рази на добу залежно від маси тіла.
Тікагрелор призводив до пригнічення тромбоцитів із медіаною 35% до прийому дози
та 56% через 2 години після прийому дози у стані рівноваги.
У порівнянні з плацебо користь від лікування тікагрелором щодо частоти
васкулярно-оклюзійних криз не було виявлено.
Європейський агентство з лікарських засобів скасувало обов’язок подання результатів досліджень лікарського засобу Тікагрелор Голстен у всіх підгрупах педіатричної популяції при гострому коронарному синдромі (ГКС) та інфаркті
міокарда в анамнезі (інформація щодо застосування препарату у дітей та підлітків наведена в пункті 4.2).

5.2 Фармакокінетичні властивості

Тікагрелор має лінійну фармакокінетику, а експозиція на тікагрелор і його активний метаболіт
(AR-C124910XX) приблизно дозозалежна в діапазоні до 1260 мг.
Всмоктування
Всмоктування тікагрелору швидке, медіана часу t_max становить близько 1,5 години. Утворення
головного циркулюючого метаболіту AR-C124910XX (також активного) з тікагрелору є швидким,
медіана t_max становить близько 2,5 години. Після застосування одноразової дози 90 мг тікагрелору
перорально натще здоровим добровольцям C_max становила 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг*год/мл. Для метаболіту
співвідношення, пов’язані з вихідною речовиною, становили 0,28 для C_max і 0,42 для AUC. Фармакокінетика тікагрелору та AR-C124910XX у пацієнтів із інфарктом міокарда в анамнезі була
суттєво подібною до спостережуваної в популяції пацієнтів із ССЗ. Згідно з аналізом
популяційної фармакокінетики в дослідженні PEGASUS, медіана C_max тікагрелору становила 391 нг/мл, а
AUC — 3801 нг*год/мл у стані рівноваги після застосування тікагрелору в дозі 60 мг. У разі тікагрелору в дозі 90 мг C_max становила 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг*год/мл у стані рівноваги.
Середню абсолютну біодоступність тікагрелору оцінюють у 36%. Споживання високожирної їжі
призводить до збільшення AUC тікагрелору на 21% і зменшення C_max активного метаболіту на
22%, але не спричинило змін C_max тікагрелору та AUC активного метаболіту. Вважається, що ці
незначні зміни мають мінімальне клінічне значення, тому тікагрелор можна застосовувати під час прийому їжі або незалежно від неї. Як тікагрелор, так і активний метаболіт є субстратами
глікопротеїну P (P-gp).
Тікагрелор у вигляді розтертих таблеток, змішаних з водою, застосованих перорально або через назогастральний зонд, має біодоступність, порівнянну з цілою таблеткою, за показниками AUC і C_max для тікагрелору та активного метаболіту. Початкова експозиція (0,5 і 1 година
після застосування) тікагрелору у вигляді розтертої таблетки, змішаної з водою, була вищою, ніж при застосуванні цілої (неподрібненої) таблетки, з практично ідентичним профілем концентрацій у пізніший час (від 2 до 48 годин).
Розподіл
Об’єм розподілу у стані рівноваги становить 87,5 л. Тікагрелор і активний метаболіт у значній
мірі зв’язуються з білками плазми людини (>99,0%).
Біотрансформація
CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм тікагрелору та утворення
активного метаболіту, а його взаємодії з іншими субстратами ізоферменту CYP3A включають
як активацію, так і інгібування.
Головний метаболіт тікагрелору, AR-C124910XX, також є активним, що було визначено в
дослідженнях in vitro, де він зв’язується з тромбоцитарним рецептором АДФ P2Y.
Загальна системна експозиція на активний метаболіт становить близько 30–40% експозиції на
тікагрелор.
Виведення
Основним шляхом виведення тікагрелору є печінковий метаболізм. Після застосування
радіоактивно позначеного тікагрелору середній відновлений відбір радіоактивності становив
приблизно 84% (57,8% у калі та 26,5% у сечі). Відновлений тікагрелор і активний метаболіт у
сечі в обох випадках становили менше 1% від застосованої дози. Основним шляхом
виведення активного метаболіту, найімовірніше, є виділення з жовчю. Середній
період напіввиведення становив близько 7 годин для тікагрелору та 8,5 години для активного
метаболіту.
Особливі групи пацієнтів
Літні люди
У ході аналізів фармакокінетики в популяціях у літніх осіб (≥75
років) із ССЗ спостерігалися більші експозиції на тікагрелор (приблизно на 25% за C_max та AUC) і
на активний метаболіт у порівнянні з молодшими пацієнтами. Вважається, що ці відмінності не
є клінічно значущими (див. пункт 4.2).
Діти та підлітки
Дані щодо дітей і підлітків з серпоподібноклітинною анемією є обмеженими (див. пункт 4.2 і 5.1).
У дослідженні HESTIA 3 пацієнтам віком від 2 до менше ніж 18 років, з масою від ≥ 12 до ≤
24 кг, від >24 до ≤ 48 кг та > 48 кг застосовували тікагрелор у вигляді 15 мг таблеток,
які розчиняються в порожнині рота, призначених для дітей, у дозах 15, 30 і 45 мг двічі на добу відповідно. Аналіз популяційної фармакокінетики показав, що середні значення AUC коливалися від 1095 нг*год/мл до 1458 нг*год/мл, а
середні C_max — від 143 нг/мл до 206 нг/мл у стані рівноваги.
Стать
У жінок спостерігалася більша експозиція на тікагрелор і на активний метаболіт, ніж у
чоловіків. Вважається, що ці відмінності не є клінічно значущими.
Порушення функції нирок
У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) експозиція на тікагрелор була приблизно на 20% меншою, а експозиція на активний метаболіт — приблизно на 17% вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок.
У пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок, які піддавалися гемодіалізу, значення AUC і C_max тікагрелору в дозі 90 мг, застосованій у день без діалізу, були на 38% і 51% вищими, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Подібне збільшення експозиції
спостерігалося, коли тікагрелор застосовували безпосередньо перед діалізом (на 49% і 61% відповідно), що вказує на те, що тікагрелор не піддається діалізу. Експозиція на активний метаболіт
зросла в меншій мірі (AUC на 13–14%, а C_max на 17–36%). Дія тікагрелору, що полягає у пригніченні агрегації тромбоцитів, була незалежною від діалізу у пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок і подібною до такої у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. пункт 4.2).
Порушення функції печінки
C_max і AUC тікагрелору були відповідно на 12% і 23% вищими у пацієнтів із легкими
порушеннями функції печінки у порівнянні з відповідними здоровими особами, однак дія тікагрелору, що полягає у пригніченні агрегації тромбоцитів, була подібною в обох
групах. Не виникає необхідності коригування дози у пацієнтів із помірними
порушеннями функції печінки. Не проводили досліджень щодо застосування
тікагрелору у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю, і відсутні дані щодо його фармакокінетики у пацієнтів із помірними порушеннями функції
печінки. У пацієнтів із початковим помірним або тяжким підвищенням показників
однієї або двох печінкових проб концентрація тікагрелору в плазмі була в середньому подібною
або трохи вищою, ніж у пацієнтів без початкового підвищення цих параметрів. Не виникає необхідності коригування дозування у пацієнтів із помірними
порушеннями функції печінки (див. пункти 4.2 і 4.4).
Расові відмінності
У пацієнтів азійського походження спостерігається на 39% вища середня
біодоступність у порівнянні з пацієнтами кауказької раси. У пацієнтів, які визначають
свою расу як чорну, біодоступність тікагрелору на 18% нижча, ніж у пацієнтів
кауказької раси. У дослідженнях клінічної фармакології серед японців спостерігали
приблизно на 40% вищу (а на 20% після корекції за масою тіла) експозицію на
тікагрелор (C_max і AUC), у порівнянні з особами кауказької раси. Експозиція у пацієнтів,
які визначають свою расу як латиноамериканську, була подібною до пацієнтів кауказької раси.

5.3 Передклінічні дані щодо безпеки

Передклінічні дані, отримані зі звичайних досліджень фармакології
тікагрелору та його головного метаболіту, що стосувалися безпеки фармакотерапії,
досліджень токсичності після одноразового та багаторазового застосування, а також потенційної
генотоксичності, не виявили неприпустимого ризику виникнення небажаних
ефектів у людей.
При експозиції, відповідній клінічним умовам, у декількох видів тварин
спостерігалося подразнення шлунково-кишкового тракту (див. пункт 4.8).
У самиць щурів, яким вводили тікагрелор у великих дозах, спостерігалося
збільшення кількості випадків пухлин матки (аденокарциноми) та збільшення кількості
випадків аденом печінки. Механізм утворення пухлин матки у щурів, ймовірно,
пов’язаний із порушенням гормональної рівноваги, що може призводити до
виникнення пухлин у щурів. Механізм утворення аденом печінки, ймовірно, є
специфічним для гризунів підвищенням ферментативної активності в
печінці. Тому вважається малоймовірним, що ці випадки канцерогенності
мають значення для людей.
У щурів спостерігалися незначні розвивальні аномалії після введення
вагітним самицям токсичних доз (запас безпеки 5,1). У плодів
кроликів спостерігалося незначне запізнення дозрівання печінки та розвитку скелетної
системи, коли вагітним самицям вводили великі дози без ознак токсичності у
вагітних самиць (запас безпеки 4,5).
Дослідження на щурах і кроликах виявили токсичну дію на репродукцію, з
незначним зменшенням приросту маси тіла вагітних самиць, а також зниженням
вивживаності новонароджених, меншою масою при народженні та уповільненим ростом.
Тікагрелор викликав у самиць щурів нерегулярні цикли (переважно подовжені),
але не впливав на загальну фертильність самців і самиць щурів. Дослідження
фармакокінетики, проведені з використанням радіоактивно позначеного тікагрелору,
виявили, що як активна речовина, так і її метаболіти проникають у молоко
щурів (див. пункт 4.6).
6. ДАНІ ФАРМАЦЕВТИЧНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Ядро таблетки
Гіпромелоза (E464)
Манітол (E421)
Целюлоза мікрокристалічна (E460)
Натрію карбоксиметилкрахмаль
Магнію стеарат (E470b)
Оболонка таблетки
Гіпромелоза (E464)
Діоксид титану (E171)
Макрогол 400 (E1521)
Тальк (E553b)
Оксид заліза червоний (E172)

6.2 Фармацевтичні несумісності

Не застосовується.

6.3 Термін придатності

3 роки

6.4 Спеціальні заходи обережності під час зберігання

Цей лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання при певній температурі; зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

6.5 Вид та вміст упаковки

Прозорі блистери з фольги ПВХ/ПВДК/алюміній та/або прозорі блистери з фольги
ПВХ/ПЕ/ПВДК/алюміній у картонному пакуванні.
Блистери з фольги (зі символами сонця/місяця або без них) у картонних пакуваннях по 14, 15, 20, 28, 30,
56, 60, 90, 98, 100, 168, 195, 196 і 200 шарнірованих таблеток.
Не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

6.6 Спеціальні заходи обережності щодо утилізації

Усі невикористані залишки лікарського засобу або його відходи необхідно утилізувати відповідно до
місцевими правилами.

7. СУБ'ЄКТ, ЯКИЙ НЕСЕ ОБОВ'ЯЗКОВУ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЬ І МАЄ ПОЗВОЛЕННЯ НА

ВИСУВАННЯ НА РИНКУ
Holsten Pharma GmbH
Hahnstraße 31-35
60528 Франкфурт-на-Майні
Німеччина

8. НОМЕРИ ДОЗВОЛІВ НА ПОШИРЕННЯ

Дозвіл №:

9. ДАТА ВИДАЧІ ПЕРШОГО ДОЗВОЛУ НА ВСУНЕННЯ В ОБІГ

І ДАТА ПРОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ
Дата видачі першого дозволу на внесення в обіг:

10. ДАТА ЗАТВЕРДЖЕННЯ АБО ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ