Ticagrelor Holsten

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO MEDICINALE

1. DENOMINAZIONE DEL PRODOTTO MEDICINALE

Ticagrelor Holsten, 60 mg, compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita contiene 60 mg di ticagrelor.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite.
Compresse rotonde (8,1 x 8,1 mm), biconvesse, rosa, con impresso il numero „60” su un lato e lisce sull'altro lato.
4. DATI CLINICI DETTAGLIATI
4.1 Indicazioni
Il medicinale Ticagrelor Holsten, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione degli eventi cardiovascolari in adulti:

• con sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• con infarto miocardico (infarto del miocardio) nell'anamnesi e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere punti 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia
I pazienti che assumono il medicinale Ticagrelor Holsten dovrebbero assumere giornalmente anche una bassa dose di mantenimento di acido acetilsalicilico (ASA) 75-150 mg, a meno che non sia controindicato individualmente.
Sindromi coronariche acute
Il trattamento con il medicinale Ticagrelor Holsten deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (2 compresse da 90 mg) e continuato con una dose di 90 mg due volte al giorno.
Nei pazienti con SCA, la durata del trattamento con il medicinale Ticagrelor Holsten a 90 mg due volte al giorno dovrebbe essere di 12 mesi, salvo che vi siano indicazioni cliniche per interrompere il trattamento (vedere paragrafo 5.1).
La sospensione dell'ASA può essere considerata dopo 3 mesi nei pazienti con SCA sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) e con aumentato rischio di sanguinamento. In tale caso, il trattamento con ticagreloro come unico agente antiaggregante deve essere continuato per ulteriori 9 mesi (vedere paragrafo 4.4).
Precedente infarto miocardico
La posologia raccomandata del medicinale Ticagrelor Holsten è di 60 mg due volte al giorno, qualora sia necessario un trattamento prolungato di pazienti con infarto miocardico pregresso, avvenuto almeno un anno prima, e con alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento può essere iniziato senza interruzione come prosecuzione del trattamento iniziale di un anno con il medicinale Ticagrelor Holsten 90 mg o con un altro inibitore del recettore dell'adenosina difosfato (ADP) nei pazienti con SCA e alto rischio di eventi cardiovascolari. Il trattamento può essere iniziato anche entro 2 anni dall'infarto miocardico o entro un anno dalla sospensione del precedente inibitore del recettore ADP. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di ticagreloro oltre i 3 anni di trattamento prolungato sono limitati.
Se necessario un cambio di farmaco, la prima dose del medicinale Ticagrelor Holsten deve essere somministrata 24 ore dopo l'ultima dose di un altro antiaggregante.
Omissione della dose
Si deve evitare anche qualsiasi errore di posologia. In caso di omissione di una dose del medicinale Ticagrelor Holsten, il paziente deve assumere solo una compressa (la dose successiva) secondo lo schema posologico stabilito.
Gruppi particolari di pazienti
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).
Alterazioni della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).
Alterazioni della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi sull'uso di ticagreloro in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e pertanto il suo uso in questi pazienti è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Sono disponibili informazioni limitate sull'uso del medicinale in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da moderata a grave. Non è necessario alcun aggiustamento posologico, tuttavia ticagreloro deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti
Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di ticagreloro nei bambini di età inferiore ai 18 anni.
L'uso di ticagreloro nei bambini non è appropriato nell'indicazione anemia falciforme (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione
Per via orale.
Ticagrelor Holsten può essere assunto durante i pasti o indipendentemente dai pasti.
Nei pazienti che hanno difficoltà a deglutire la/e compressa/e intera, le compresse possono essere frantumate in una polvere fine, mescolate con mezzo bicchiere d'acqua e immediatamente bevute. Il bicchiere deve quindi essere risciacquato con acqua (un altro mezzo bicchiere d'acqua) e il contenuto nuovamente bevuto.
La compressa (o le compresse) frantumata e mescolata con acqua può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (CH8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua (mezzo bicchiere: minimo 50 ml fino a massimo 125 ml) dopo la somministrazione della miscela.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al punto 6.1 (vedere punto 4.8).
• Emorragia patologica in atto.
• Emorragia intracranica anamnestica (vedere punto 4.8).
• Grave compromissione della funzionalità epatica (vedere punti 4.2, 4.4 e 5.2).
• Somministrazione concomitante di ticagrelor e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir), poiché può determinare un aumento clinicamente significativo dell'esposizione al ticagrelor (vedere punto 4.5).

4.4 Avvertenze e precauzioni particolari di impiego

Rischio di sanguinamento
Nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento, si deve valutare il rapporto rischi-benefici relativi alla prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Quando vi sono indicazioni cliniche per l’uso di ticagrelor, questo deve essere somministrato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza al sanguinamento (ad es. a causa di recenti traumi, interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, sanguinamento gastrointestinale attivo o recente) o con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con sanguinamento patologico attivo, nei pazienti con anamnesi di emorragia intracranica e nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).
• Pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di sanguinamento (ad es. farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e (o) farmaci fibrinolitici) somministrati entro 24 ore prima della dose di ticagrelor.

In due studi randomizzati controllati (TICO e TWILIGHT) che hanno coinvolto pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent a rilascio di farmaco, è stato dimostrato che la sospensione dell’acido acetilsalicilico (ASA) dopo 3 mesi di terapia antiaggregante doppia con ticagrelor e ASA, seguita da continuazione del trattamento con ticagrelor come unico agente antiaggregante per ulteriori 9 e 12 mesi rispettivamente, riduce il rischio di sanguinamento senza aumentare il rischio osservato di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto alla continuazione della terapia antiaggregante doppia. La decisione di sospendere l’ASA dopo 3 mesi e continuare il ticagrelor come unico agente antiaggregante per 9 mesi nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento deve essere presa sulla base di una valutazione clinica che tenga conto del rischio di sanguinamento rispetto al rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
La trasfusione di piastrine non ha invertito l’effetto antiaggregante del ticagrelor in volontari sani ed è poco probabile che sia clinicamente vantaggiosa nei pazienti con sanguinamenti.
Poiché la desmopressina somministrata insieme al ticagrelor non abbrevia il tempo di sanguinamento standard, è dubbia l’efficacia della desmopressina nel trattamento degli episodi clinici di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
La terapia antifibrinolitica (acido aminocaproico o acido tranexamico) e (o) il trattamento con fattore VIIa ricombinante possono aumentare l’emostasi. Il ticagrelor può essere riassunto se la causa del sanguinamento è stata identificata e controllata.

Interventi chirurgici
I pazienti devono essere istruiti a informare medici e odontoiatri dell’uso di ticagrelor prima di interventi chirurgici programmati e prima di assumere nuovi farmaci.
Nei pazienti dello studio PLATO sottoposti a bypass aorto-coronarico (CABG), il gruppo trattato con ticagrelor ha presentato un maggior numero di sanguinamenti rispetto al gruppo trattato con clopidogrel se il farmaco era stato sospeso un giorno prima dell’intervento; tuttavia, se il farmaco era stato sospeso due o più giorni prima, il numero di gravi sanguinamenti era simile nei due gruppi (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente deve essere sottoposto a un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante non è desiderato, il ticagrelor deve essere sospeso 5 giorni prima dell’intervento (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con anamnesi di ictus ischemico
I pazienti con SCA e anamnesi di ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor per un massimo di 12 mesi (studio PLATO).
Nello studio PEGASUS non sono stati inclusi pazienti con anamnesi di infarto miocardico e ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, non si raccomanda un trattamento superiore all’anno in questi pazienti.

Disturbi della funzionalità epatica
L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). L’esperienza con ticagrelor nei pazienti con insufficienza epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti con rischio di eventi da bradicardia
Il monitoraggio ECG Holter ha mostrato un aumento della frequenza di pause ventricolari, per lo più asintomatiche, durante il trattamento con ticagrelor rispetto al clopidogrel. I pazienti con aumentato rischio di eventi da bradicardia (ad es. pazienti senza pacemaker con sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di II o III grado o con svenimenti legati a bradicardia) sono stati esclusi dagli studi principali sulla sicurezza ed efficacia del ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, il ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Inoltre, si raccomanda cautela nella somministrazione contemporanea di ticagrelor con medicinali che inducono bradicardia. Tuttavia, non ci sono state evidenze di effetti indesiderati clinicamente significativi osservati nello studio PLATO con la somministrazione concomitante di uno o più medicinali induttori di bradicardia (cioè 96% beta-bloccanti, 33% antagonisti del calcio diltiazem e verapamil e 4% digossina) (vedere paragrafo 4.5).
Nello studio PLATO, nel sottogruppo sottoposto a monitoraggio Holter, nei pazienti trattati con ticagrelor si sono osservate più frequentemente pause ventricolari >3 secondi nella fase acuta della SCA rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel. L’aumento del numero di pause ventricolari rilevate con Holter durante il trattamento con ticagrelor è stato più evidente nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica rispetto alla popolazione generale nella fase acuta della SCA, ma non nell’osservazione mensile con ticagrelor né nel confronto con clopidogrel. Non sono state osservate conseguenze avverse cliniche associate a questa disparità (inclusi svenimenti o impianto di pacemaker) in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Dopo l’introduzione del prodotto sul mercato, sono stati segnalati casi di bradiaritmie e blocchi AV in pazienti in trattamento con ticagrelor (vedere paragrafo 4.8), soprattutto nei pazienti con SCA, dove l’ischemia miocardica e i farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca sono fattori potenzialmente coinvolti. Prima di modificare il trattamento, si deve valutare lo stato clinico del paziente e i farmaci concomitanti come possibili cause.

Dispnea
Pazienti in trattamento con ticagrelor hanno riportato dispnea. Questa è generalmente da lieve a moderata e spesso regredisce senza necessità di sospensione del farmaco. Nei pazienti con asma/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) può verificarsi un aumento del rischio assoluto di dispnea durante il trattamento con ticagrelor. Il ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO. Il meccanismo della dispnea non è stato chiarito. Se un paziente riferisce nuovi episodi di dispnea, un prolungamento della loro durata o un peggioramento dei sintomi durante il trattamento con ticagrelor, si deve effettuare una diagnosi completa e, se il paziente tollera male tale condizione, si deve interrompere il trattamento con ticagrelor. Ulteriori informazioni sono riportate al paragrafo 4.8.

Apnea centrale nel sonno
Dopo l’introduzione del prodotto sul mercato, sono stati segnalati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti in trattamento con ticagrelor. Se si sospetta l’insorgenza di apnea centrale nel sonno, si deve considerare una ulteriore valutazione clinica.

Aumento della creatinina
Durante il trattamento con ticagrelor può aumentare la concentrazione di creatinina. Il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito. Si raccomandano controlli periodici della funzionalità renale secondo la pratica clinica corrente. Nei pazienti con SCA si raccomanda un controllo della funzionalità renale anche un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥75 anni, ai pazienti con disturbi della funzionalità renale da moderati a gravi e a quelli che assumono farmaci antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB).

Aumento dell’acido urico
Durante il trattamento con ticagrelor può svilupparsi iperuricemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di iperuricemia o gotta.
Come misura precauzionale, si sconsiglia l’uso di ticagrelor nei pazienti con nefropatia da acido urico.

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP)
Durante il trattamento con ticagrelor è stata segnalata molto raramente purpura trombotica trombocitopenica (TTP). Questa si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, alterazioni della funzionalità renale o febbre. La TTP è una malattia potenzialmente letale che richiede un trattamento rapido, compresa la plasmaferesi.

Interferenze nei test funzionali delle piastrine per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina (HIT)
Nel test funzionale di attivazione piastrinica indotta da eparina (HIPA), utilizzato per diagnosticare la HIT, gli anticorpi diretti contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.
In pazienti in trattamento con ticagrelor sono stati riportati falsi negativi nei test funzionali delle piastrine (incluso il test HIPA) finalizzati alla diagnosi della HIT. Questo fenomeno è legato all’inibizione del recettore P2Y12 sulle piastrine sane del donatore da parte del ticagrelor presente nel siero/plasma del paziente. Informazioni riguardo al trattamento concomitante con ticagrelor sono necessarie per interpretare correttamente i risultati dei test funzionali delle piastrine utilizzati per la diagnosi della HIT.
Nei pazienti in cui si sviluppa trombocitopenia indotta da eparina, si deve valutare il rapporto rischi-benefici del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato pro-trombotico della HIT sia l’aumentato rischio di sanguinamento durante il trattamento concomitante con anticoagulante e ticagrelor.

Altre considerazioni
Sulla base della relazione osservata nello studio PLATO tra la dose di mantenimento di acido acetilsalicilico e l’efficacia relativa del ticagrelor rispetto al clopidogrel, non si raccomanda la somministrazione concomitante di ticagrelor e acido acetilsalicilico a dosi elevate di mantenimento (>300 mg) (vedere paragrafo 5.1).

Interruzione prematura del trattamento
L’interruzione prematura di qualsiasi trattamento antiaggregante, incluso il medicinale Ticagrelor Holsten, può comportare un aumento del rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus dovuti alla malattia di base. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Sodio
Ticagrelor Holsten contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è praticamente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ticagrelor è principalmente un substrato dell'isoenzima CYP3A4, nonché un suo lieve inibitore.
Ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un lieve inibitore di P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati di P-gp.
Effetto di altri medicinali e prodotti sull'azione di ticagrelor
Inibitori del CYP3A4

• Inibitori forti del CYP3A4 - la somministrazione concomitante di ketoconazolo con ticagrelor ha causato un aumento di 2,4 volte della C_max e di 7,3 volte dell'AUC di ticagrelor. La C_max e l'AUC del metabolita attivo sono risultate ridotte rispettivamente dell'89% e del 56%. Si prevede che altri inibitori forti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir, atazanavir) producano un effetto simile e pertanto la somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
• Inibitori moderati del CYP3A4 - la somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor ha causato un aumento della C_max di ticagrelor del 69% e dell'AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della C_max del metabolita attivo del 38%, senza effetto sull'AUC di quest'ultimo. Ticagrelor non ha influenzato i livelli plasmatici di diltiazem. Altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) possono avere un effetto simile e possono essere somministrati contemporaneamente a ticagrelor.
• È stato osservato un aumento di circa 2 volte dell'esposizione a ticagrelor dopo assunzione giornaliera di grandi quantità di succo di pompelmo (3 x 200 ml). Non ci si aspetta che questo aumento dell'esposizione a ticagrelor sia clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A
La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha ridotto la C_max e l'AUC di ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La C_max del metabolita attivo non è cambiata, mentre la sua AUC si è ridotta del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad es. fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) riducano anch'essi l'esposizione a ticagrelor.
La somministrazione concomitante di ticagrelor e induttori forti del CYP3A può ridurre la concentrazione e l'efficacia di ticagrelor; pertanto non è raccomandata la somministrazione concomitante di questi medicinali con ticagrelor.
Ciclosporina (inibitore di P-gp e CYP3A)
La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha aumentato la C_max di ticagrelor di 2,3 volte e l'AUC di 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l'AUC del metabolita attivo di ticagrelor è aumentata del 32% e la C_max è diminuita del 15%.
Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di ticagrelor e altre sostanze attive che sono forti inibitori della glicoproteina P (P-gp) e inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. verapamil, chinidina), che potrebbero aumentare l'esposizione a ticagrelor. Se non è possibile evitare un trattamento combinato, la somministrazione concomitante richiede cautela.
Altri
Studi clinici sull'interazione hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non ha influenzato la farmacocinetica di ticagrelor o del suo metabolita attivo, né l'aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto alla somministrazione di ticagrelor da solo. Se clinicamente indicato, i medicinali che alterano l'omeostasi devono essere usati con cautela in associazione a ticagrelor.
Nei pazienti con SCA trattati con morfina è stata osservata una riduzione e un ritardo nell'esposizione agli inibitori orali del P2Y₁₂, inclusi ticagrelor e il suo metabolita attivo (riduzione dell'esposizione a ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e riguarda anche altri oppioidi. Il significato clinico di ciò è sconosciuto, ma i dati suggeriscono la possibilità di una riduzione dell'efficacia di ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente morfina.
Nei pazienti con SCA nei quali non è possibile sospendere la somministrazione di morfina e in cui un rapido blocco del P2Y₁₂ è considerato criticamente importante, può essere presa in considerazione la somministrazione di un inibitore del P2Y₁₂ per via parenterale.

Effetto di ticagrelor su altri medicinali
Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina - la somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina ha causato un aumento della C_max di simvastatina dell'81% e dell'AUC del 56%, nonché un aumento della C_max dell'acido simvastatinico del 64% e della sua AUC del 52%, con singoli casi di aumento di 2 o 3 volte. La somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare effetti indesiderati della simvastatina e pertanto questo accoppiamento deve essere valutato in base ai potenziali benefici. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor potrebbe avere un effetto simile sulla somministrazione di lovastatina. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg.
• Atorvastatina - la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor causa un aumento della C_max e dell'AUC dell'acido atorvastatinico rispettivamente del 23% e del 36%. Aumenti simili di AUC e C_max sono stati osservati per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Si ritiene che ciò non sia clinicamente rilevante.
• Non può essere escluso un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. Tuttavia, nello studio PLATO i pazienti assumevano diverse statine e nel 93% di tutti i pazienti arruolati nello studio non sono emerse preoccupazioni di sicurezza relative all'uso concomitante di statine.

Ticagrelor è un inibitore moderato del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ticagrelor con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto (ad es. cisapride e alcaloidi dell'ergot), poiché ticagrelor potrebbe aumentare l'esposizione a questi medicinali.
Substrati della P-gp (inclusa digossina, ciclosporina)
La somministrazione concomitante di ticagrelor aumenta la C_max e l'AUC di digossina rispettivamente del 75% e del 28%. Le concentrazioni plasmatiche minime medie di digossina sono aumentate di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor, mentre le concentrazioni massime individuali sono aumentate fino a 2 volte. La presenza di digossina non influenza la C_max e l'AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo. Pertanto si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e (o) parametri di laboratorio durante la somministrazione concomitante di medicinali con indice terapeutico ristretto dipendenti da P-gp, come digossina e ticagrelor.
Ticagrelor non ha influenzato i livelli ematici di ciclosporina. Non sono stati studiati gli effetti di ticagrelor su altri substrati della P-gp.
Medicinali metabolizzati dal CYP2C9
La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha causato variazioni della concentrazione plasmatica di nessuno dei due medicinali, suggerendo che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e che è improbabile che alteri il metabolismo di medicinali come warfarin o tolbutamide mediato dal CYP2C9.
Rosuvastatina
Ticagrelor può influenzare l'eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene il meccanismo preciso non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un peggioramento della funzionalità renale, aumento dell'attività della CPK (creatinfosfochinasi) e rabdomiolisi.
Contraccettivi orali
La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha causato un aumento di circa il 20% dell'esposizione a etinilestradiolo, ma non ha influenzato la farmacocinetica di levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia dei contraccettivi orali in caso di somministrazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.
Medicinali che causano bradicardia
A causa delle pause ventricolari e della bradicardia osservate, generalmente asintomatiche, si deve usare cautela durante la somministrazione concomitante di ticagrelor con medicinali che causano bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati clinicamente significativi con la somministrazione concomitante di uno o più medicinali che causano bradicardia (ad es. 96% beta-bloccanti, 33% inibitori dei canali del calcio: diltiazem e verapamil, e 4% digossina).
Somministrazione concomitante con altri medicinali
Negli studi clinici ticagrelor è stato somministrato contemporaneamente ad ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell'angiotensina, per un lungo periodo a causa della necessità di trattare patologie concomitanti, nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori intravenosi del GpIIb/IIIa per un breve periodo (vedere paragrafo 5.1). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con questi medicinali.
La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) né la determinazione dell'attività del fattore Xa. Tuttavia, a causa di potenziali interazioni farmacodinamiche, si deve usare cautela quando ticagrelor viene somministrato contemporaneamente a medicinali che alterano l'omeostasi.
A causa dei sanguinamenti cutanei atipici osservati con l'uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad es. paroxetina, sertralina e citalopram), si deve usare cautela nell'uso concomitante di SSRI con ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

4.6 Influenza sulla fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza
I dati disponibili sull'uso di ticagrelor durante la gravidanza sono nulli o limitati. Gli studi sugli animali hanno evidenziato un effetto dannoso sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). L'uso di ticagrelor durante la gravidanza non è raccomandato.

Allattamento
I dati farmacodinamici e tossicologici disponibili sugli studi sugli animali hanno dimostrato che ticagrelor e i suoi metaboliti attivi passano nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non può essere escluso un rischio per i neonati/i lattanti. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere la terapia con ticagrelor, tenendo in considerazione i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità
Negli animali, ticagrelor non ha effetti sulla fertilità né nei maschi né nelle femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Impatto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Ticagrelor non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Sono stati segnalati capogiri e confusione in pazienti trattati con ticagrelor. Per tale motivo, i pazienti che manifestano tali sintomi devono prestare cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza del ticagreloro è stato valutato sulla base dei risultati di due ampi studi di fase 3 (PLATO e PEGASUS), che hanno coinvolto oltre 39.000 pazienti (vedere punto 5.1).
Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagreloro si è osservata una maggiore frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi indesiderati rispetto al gruppo trattato con clopidogrel (7,4% contro 5,4%).
Nello studio PEGASUS, nei pazienti trattati con ticagreloro si è osservata una maggiore frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi indesiderati rispetto ai pazienti trattati con ASA in monoterapia (16,1% nel gruppo trattato con ticagreloro 60 mg in associazione con ASA contro l’8,5% nel gruppo trattato con ASA in monoterapia). Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nei pazienti trattati con ticagreloro sono stati emorragia e dispnea (vedere punto 4.4).

Riepilogo tabulare degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati identificati negli studi clinici o segnalati dopo l’introduzione del ticagreloro in commercio (tabella 1).
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) MedDRA. All’interno di ciascuna categoria SOC, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), non frequente (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 – Effetti indesiderati elencati per frequenza e per classificazione per sistemi e organi (SOC)

Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate
Emorragie
Risultati dello studio PLATO riguardo alle emorragie
Il risultato generale relativo alla frequenza di emorragie nello studio PLATO è riportato nella tabella 2.
Tabella 2 – Analisi di tutti gli eventi emorragici, valori stimati con il metodo di Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Ticagrelor e clopidogrel non differivano per quanto riguarda la frequenza di emorragie gravi, fatali/minaccia di vita secondo i criteri PLATO, emorragie gravi complessive secondo i criteri PLATO, emorragie gravi secondo i criteri TIMI o emorragie minori secondo i criteri TIMI (tabella 2). Tuttavia, si sono verificate più emorragie gravi e minori complessive secondo i criteri dello studio PLATO nel gruppo trattato con ticagrelor rispetto al gruppo trattato con clopidogrel. Emorragie fatali si sono verificate in un numero molto ridotto di pazienti nello studio PLATO: 20 (0,2%) nel gruppo trattato con ticagrelor e 23 (0,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel (vedere punto 4.4). Età, sesso, peso corporeo, razza, area geografica, patologie concomitanti, terapie concomitanti e storia medica, inclusi ictus o attacco ischemico transitorio pregressi, non sono risultati fattori predittivi di emorragie gravi complessive o di emorragie gravi non legate a procedure secondo i criteri dello studio PLATO. Pertanto, non è stato identificato alcun sottogruppo con un rischio aumentato per un particolare tipo di emorragia.

Emorragie associate a CABG:
Nello studio PLATO, il 42% dei 1584 pazienti (12% della coorte) sottoposti a CABG ha presentato emorragie gravi, fatali/minaccia di vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenze significative tra i gruppi trattati. Emorragie letali dopo CABG si sono verificate in 6 pazienti in ciascun gruppo di trattamento (vedere punto 4.4).

Emorragie non legate a CABG ed emorragie non legate a procedure:
Ticagrelor e clopidogrel non differivano per quanto riguarda emorragie gravi non legate a CABG, fatali/minaccia di vita secondo la definizione PLATO di emorragia, tuttavia le emorragie gravi complessive secondo PLATO, le emorragie gravi secondo TIMI e le emorragie gravi + minori secondo TIMI si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, eliminando tutte le emorragie legate a procedure, si è osservato un maggior numero di emorragie nel gruppo trattato con ticagrelor rispetto a clopidogrel (tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non legate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9%) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Emorragie intracraniche:
Nello studio PLATO si è osservato un numero maggiore di emorragie intracraniche non legate a procedure con ticagrelor (n=27 emorragie in 26 pazienti, 0,3%) rispetto a clopidogrel (n=14 emorragie, 0,2%), comprese 11 emorragie letali con ticagrelor e 1 con clopidogrel. Non si è osservata differenza per quanto riguarda il numero complessivo di emorragie letali.

Risultati dello studio PEGASUS riguardo alle emorragie
Il risultato complessivo relativo agli eventi emorragici nello studio PEGASUS è riportato nella tabella 3.
Tabella 3 – Analisi di tutti gli eventi emorragici, valori stimati con il metodo di Kaplan-Meier dopo 36 mesi (PEGASUS)

Nello studio PEGASUS, la frequenza di sanguinamenti gravi secondo TIMI durante il trattamento con ticagreloro alla dose di 60 mg due volte al giorno è risultata maggiore rispetto al trattamento con ASA in monoterapia. Non è stato osservato un aumento del rischio di sanguinamenti letali né un aumento significativo di emorragie intracraniche, rispetto al trattamento con ASA in monoterapia. Nello studio sono stati osservati pochi sanguinamenti letali: 11 (0,3%) nei pazienti trattati con ticagreloro 60 mg e 12 (0,3%) in quelli trattati con ASA in monoterapia. L’aumento del rischio di sanguinamenti gravi secondo TIMI con ticagreloro 60 mg era principalmente dovuto a una maggiore frequenza di altri sanguinamenti gravi secondo TIMI, associati ad eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale.

È stata osservata un’aumentata frequenza di sanguinamenti, simile a quella dei sanguinamenti gravi secondo TIMI, anche nella categoria di sanguinamenti gravi o minori secondo TIMI e nei sanguinamenti gravi dello studio PLATO, nonché nei sanguinamenti gravi o minori dello studio PLATO (vedere tabella 5). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamenti si è verificata più frequentemente con ticagreloro 60 mg rispetto all’ASA in monoterapia (6,2% vs 1,5%). La maggior parte di questi sanguinamenti era di intensità lieve (classificati come sanguinamenti che richiedono intervento medico secondo TIMI), ad esempio epistassi, ematomi e ecchimosi.

Il profilo emorragico associato al ticagreloro 60 mg è risultato coerente in diverse sottopopolazioni predefinite (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, razza, regione geografica, patologie concomitanti, terapie concomitanti e anamnesi di malattia) per quanto riguarda sanguinamenti gravi secondo TIMI, sanguinamenti gravi o minori secondo TIMI e sanguinamenti gravi secondo PLATO.

Emorragie intracraniche
Emorragie intracraniche (ICH) spontanee sono state osservate con frequenza simile nei pazienti trattati con ticagreloro 60 mg e con ASA in monoterapia (n=13, 0,2% in entrambi i gruppi). Per quanto riguarda le ICH traumatiche e quelle correlate a procedure, si è osservato un lieve aumento della frequenza nei pazienti trattati con ticagreloro 60 mg (n=15, 0,2%) rispetto all’ASA in monoterapia (n=10, 0,1%). Sono stati registrati 6 casi di emorragia intracranica letale con ticagreloro 60 mg e 5 casi con ASA in monoterapia. La frequenza di emorragie intracraniche è stata bassa in entrambi i gruppi trattati, considerando il notevole carico di comorbidità e fattori di rischio cardiovascolare nella popolazione studiata.

Dispnea
I pazienti trattati con ticagreloro riportano dispnea, sensazione di mancanza di respiro.

Nello studio PLATO, gli eventi avversi riportati come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna o dispnea notturna), considerati insieme, sono stati osservati nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagreloro e nel 7,8% di quelli trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti trattati con ticagreloro e nello 0,6% di quelli trattati con clopidogrel, gli investigatori dello studio PLATO hanno considerato la dispnea come causalmente correlata al trattamento; sono stati osservati alcuni casi di dispnea grave (0,14% con ticagreloro; 0,02% con clopidogrel) (vedere punto 4.4). La maggior parte degli eventi avversi riportati come dispnea era di intensità da lieve a moderata e la maggior parte è stata riportata come singolo episodio nelle prime fasi del trattamento.

Rispetto al clopidogrel, i pazienti con asma/BPCO trattati con ticagreloro possono avere un rischio aumentato di dispnea non grave (3,29% con ticagreloro vs 0,53% con clopidogrel) e di dispnea grave (0,38% con ticagreloro vs 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è più elevato rispetto all’intera popolazione dello studio PLATO. È necessario prestare cautela nell’uso di ticagreloro nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedere punto 4.4).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si risolveva entro 7 giorni. Nello studio PLATO erano inclusi pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, BPCO o asma in anamnesi; questi pazienti, così come i pazienti di età avanzata, riportavano più frequentemente dispnea. Lo 0,9% dei pazienti nel gruppo trattato con ticagreloro ha interrotto il trattamento a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% nel gruppo trattato con clopidogrel. L’aumentata frequenza di episodi di dispnea durante il trattamento con ticagreloro non è correlata a una nuova malattia cardiaca o polmonare né al peggioramento di una preesistente (vedere punto 4.4). Il ticagreloro non influenza i test di funzionalità respiratoria.

Nello studio PEGASUS, la dispnea è stata osservata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagreloro 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con ASA in monoterapia. Analogamente allo studio PLATO, la maggior parte dei casi di dispnea riportati era di intensità da lieve a moderata (vedere punto 4.4). I pazienti che riportavano dispnea erano generalmente più anziani e avevano più frequentemente in anamnesi dispnea, BPCO o asma.

Esami diagnostici
Aumento della concentrazione di acido urico: nello studio PLATO, l’aumento della concentrazione di acido urico nel siero oltre il limite superiore della norma si è verificato nel 22% dei pazienti trattati con ticagreloro rispetto al 13% di quelli trattati con clopidogrel. I corrispondenti valori nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% rispettivamente per ticagreloro 90 mg, ticagreloro 60 mg e placebo. La concentrazione media di acido urico nel siero è aumentata di circa il 15% nei pazienti trattati con ticagreloro, rispetto ad un aumento di circa il 7,5% nei pazienti trattati con clopidogrel. Al termine del trattamento, si è osservata una riduzione della concentrazione di acido urico fino a circa il 7% nei pazienti trattati con ticagreloro, mentre non si è osservata riduzione nel gruppo clopidogrel. Nello studio PEGASUS è stato osservato un aumento reversibile della concentrazione media di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% rispettivamente con ticagreloro 90 mg e 60 mg, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di gotta è stata dello 0,2% nel gruppo ticagreloro rispetto allo 0,1% nel gruppo clopidogrel. Le corrispondenti frequenze di gotta/artrite gotta nel PEGASUS sono state 1,6%, 1,5% e 1,1% rispettivamente per ticagreloro 90 mg, ticagreloro 60 mg e placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
Dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale, è fondamentale segnalare le reazioni avverse sospette. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario deve segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il Dipartimento di Monitoraggio delle Reazioni Avverse ai Farmaci dell’Ufficio di Registrazione dei Prodotti Farmaceutici, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Varsavia
Tel.: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Le reazioni avverse possono essere segnalate anche al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

4.9 Sovradosaggio

Ticagrelor è ben tollerato dopo somministrazione di una dose singola fino a 900 mg. In uno studio con dose singola crescente, la tossicità a carico del tratto gastrointestinale era dipendente dalla dose. Tra gli altri effetti indesiderati clinicamente significativi che possono verificarsi in caso di sovradosaggio rientrano dispnea e pause ventricolari (vedere paragrafo 4.8).
In caso di sovradosaggio possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra indicati e si raccomanda di considerare un monitoraggio elettrocardiografico (ECG).
Attualmente non è noto alcun antidoto in grado di invertire gli effetti di ticagrelor e ticagrelor non viene eliminato durante la dialisi (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento del sovradosaggio deve essere condotto in conformità con la pratica medica standard locale. L'effetto atteso in seguito a sovradosaggio di ticagrelor è un aumento della durata del sanguinamento, correlato all'inibizione delle piastrine. È poco probabile che la trasfusione di piastrine sia clinicamente vantaggiosa nei pazienti con emorragia (vedere paragrafo 4.4). In caso di emorragia, si devono intraprendere altre terapie di supporto appropriate.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: farmaci che inibiscono l'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina, codice ATC:
B01AC24
Meccanismo d'azione
Ticagrelor Holsten contiene ticagrelor, appartenente al gruppo chimico delle ciclopentil-triazolo-pirimidine (CPTP).
Ticagrelor è un antagonista orale, diretto, selettivo e reversibilmente legante del recettore P2Y12, che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica dipendente dall'ADP mediata dal recettore P2Y12.
Ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma una volta legato al recettore P2Y12 blocca la trasmissione del segnale stimolata dall'ADP. Poiché le piastrine sono coinvolte nell'insorgenza e (o) nella progressione delle complicanze trombotiche dell'aterosclerosi, è stato dimostrato che l'inibizione della funzione piastrinica riduce il rischio di eventi cardiovascolari, come morte, infarto miocardico o ictus.
Ticagrelor aumenta inoltre la concentrazione locale di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo-1 (ENT-1, equilibrative nucleoside transporter 1).
È stato dimostrato che ticagrelor potenzia i seguenti effetti mediati dall'adenosina in volontari sani e in pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata come aumento del flusso coronarico in volontari sani e in pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in condizioni in vitro) e dispnea. Tuttavia, il rapporto tra l'aumento osservato della concentrazione di adenosina e gli effetti clinici (ad es. incidenza-mortalità) non è stato chiaramente definito.
Effetto farmacodinamico
Inizio dell'effetto
Nei pazienti con malattia coronarica stabile in trattamento con acido acetilsalicilico, ticagrelor mostra un rapido inizio di azione farmacologica, evidenziato da un'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA) pari a circa il 41% già a 30 minuti dalla somministrazione della dose di carico di 180 mg, con un effetto massimo di IPA pari all'89% raggiunto tra 2 e 4 ore dopo la somministrazione e mantenuto tra 2 e 8 ore. Nel 90% dei pazienti, il grado massimo di inibizione piastrinica superiore al 70% viene osservato entro 2 ore dalla somministrazione del farmaco.
Termine dell'effetto
Se è previsto un intervento di CABG, il rischio di emorragia associato all'uso di ticagrelor è maggiore rispetto a clopidogrel se il trattamento viene interrotto meno di 96 ore prima dell'intervento.
Dati relativi al cambio di terapia
La transizione dal trattamento con clopidogrel 75 mg al trattamento con ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento dell'IPA pari al 26,4% in termini assoluti, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una riduzione dell'IPA pari al 24,5% in termini assoluti. I pazienti possono passare da clopidogrel a ticagrelor senza interruzione dell'effetto antiaggregante (vedere paragrafo 4.2).
Efficacia e sicurezza nei trial clinici
I dati clinici che dimostrano l'efficacia e la sicurezza di ticagrelor provengono da due studi di fase 3:

• dallo studio PLATO [ PLATelet Inhibition and Patient Outcomes ], in cui ticagrelor è stato confrontato con clopidogrel, entrambi somministrati in associazione con ASA (acido acetilsalicilico) e con altre terapie standard;
• dallo studio PEGASUS TIMI-54 [ PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients ], in cui ticagrelor in associazione con ASA è stato confrontato con ASA in monoterapia.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)
Lo studio PLATO ha coinvolto 18.624 pazienti con sindrome coronarica acuta, arruolati entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI) o infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), e precedentemente trattati farmacologicamente, sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o a CABG.
Efficacia clinica
In associazione con la dose giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno ha dimostrato un vantaggio rispetto a clopidogrel 75 mg una volta al giorno nella prevenzione dell'endpoint composito (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus), con una differenza principalmente attribuibile al numero di morti per cause cardiovascolari e di infarti miocardici. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel con dose iniziale di 300 mg (in pazienti sottoposti a PCI era consentita una dose di 600 mg) o ticagrelor con dose di 180 mg.
Questo risultato è emerso precocemente (riduzione assoluta del rischio [ARR] 0,6% e riduzione relativa del rischio [RRR] 12% al giorno 30) e l'efficacia del trattamento si è mantenuta per tutta la durata di 12 mesi, raggiungendo un ARR del 1,9% nell'arco di un anno e un RRR del 16%. Questi risultati indicano che la durata appropriata del trattamento con ticagrelor 90 mg due volte al giorno è di 12 mesi (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor anziché clopidogrel previene un evento cardiovascolare; il trattamento di 91 pazienti previene una morte per cause cardiovascolari (vedere grafico 1 e tabella 4).
I risultati migliori con ticagrelor rispetto a clopidogrel sono coerentemente osservabili in molte sottopopolazioni di pazienti, compresi peso corporeo, sesso, diabete anamnestico, attacchi ischemici transitori o ictus non emorragici o revascularizzazione; trattamento concomitante con eparina, inibitori del GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5); diagnosi clinica finale (STEMI, NSTEMI o UA) e strategia terapeutica pianificata al momento della randomizzazione (trattamento invasivo o conservativo).
L'effetto del trattamento differiva in misura minima in base alla regione, per cui il rapporto di rischio (HR) per l'endpoint primario indica benefici di ticagrelor a livello mondiale, ad eccezione del Nord America, che rappresenta circa il 10% dell'intera popolazione studiata, dove l'HR è più favorevole per clopidogrel (interazione presente p=0,045).
Le analisi multivariate suggeriscono un possibile legame con la dose di ASA, indicando che l'efficacia di ticagrelor diminuisce all'aumentare della dose di ASA. Le dosi di ASA per uso cronico in associazione con ticagrelor devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Il grafico 1 mostra la stima del rischio di insorgenza del primo evento dell'endpoint composito primario per la valutazione dell'efficacia.
Grafico 1 – Analisi dell'endpoint clinico composito primario di morte per cause cardiovascolari,
infarto miocardico e ictus (PLATO)

Ticagrelor riduceva la frequenza dell'endpoint composito primario rispetto a clopidogrel, sia nel gruppo di pazienti UA/NSTEMI che in quello STEMI (tabella 4). Per questo motivo, il medicinale Ticagrelor Holsten 90 mg due volte al giorno in associazione con ASA in dose bassa può essere utilizzato in pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del segmento ST [NSTEMI] o infarto miocardico con elevazione del segmento ST [STEMI]), compresi pazienti trattati farmacologicamente e pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o a bypass aorto-coronarico (CABG).
Tabella 4 - Analisi degli endpoint primari e secondari per la valutazione dell'efficacia (PLATO)

Analisi genetica nello studio PLATO
Il genotipaggio per CYP2C19 e ABCB1, effettuato nello studio PLATO su 10.285 pazienti, ha permesso di
determinare le relazioni tra i gruppi genotipici e gli esiti dello studio PLATO.
La superiorità di ticagrelor rispetto a clopidogrel nella riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori non
dipendeva in modo significativo dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. Come nell'intero studio PLATO, la frequenza
totale di sanguinamenti maggiori secondo la definizione PLATO non differiva tra il gruppo ticagrelor e quello
clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. Gli eventi di sanguinamento maggiore non
CABG secondo la definizione PLATO si sono verificati più frequentemente nel gruppo ticagrelor rispetto a
clopidogrel nei pazienti con perdita di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma in modo simile al gruppo
clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Valutazione complessiva di efficacia e sicurezza
La valutazione complessiva di efficacia e sicurezza (decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico,
ictus o sanguinamento maggiore secondo definizione PLATO) indica che i benefici derivanti dall'efficacia di
ticagrelor, rispetto a clopidogrel, non sono annullati dall'incidenza di sanguinamenti maggiori (ARR 1,4%, RRR
8%, HR 0,92; p=0,0257) nel periodo di 12 mesi successivo all'evento coronarico acuto.

Sicurezza clinica
Sottogruppo con monitoraggio Holter
Per valutare l'insorgenza di pause ventricolari e altre aritmie durante lo studio PLATO, gli investigatori hanno
effettuato il monitoraggio Holter su un sottogruppo di circa 3.000 pazienti, di cui circa 2.000 sono stati
registrati nella fase acuta dell'evento coronarico acuto e dopo un mese. La variabile primaria osservata era la
presenza di pause ventricolari ≥3 secondi. Un numero maggiore di pause ventricolari è stato osservato nel
gruppo ticagrelor (6,0%) rispetto al gruppo clopidogrel (3,5%) nella fase acuta dell'evento coronarico acuto;
e dopo un mese, rispettivamente 2,2% e 1,6% (vedi punto 4.4). L'aumento della frequenza di pause
ventricolari nella fase acuta dell'evento coronarico acuto è stato più evidente nei pazienti trattati con ticagrelor
con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (9,2% rispetto al 5,4% nei pazienti senza anamnesi di
insufficienza cardiaca congestizia; per clopidogrel, 4,0% nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e
3,6% in quelli senza). Tale differenza non si è osservata dopo 1 mese: 2% vs 2,1% nei pazienti trattati con
ticagrelor, rispettivamente con o senza anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia; e 3,8% vs 1,4% per
clopidogrel. Non sono state osservate conseguenze cliniche negative associate a queste alterazioni (incluso
l'uso di pacemaker) in questo gruppo di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico in anamnesi)
Lo studio PEGASUS TIMI-54 è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco,
controllato con placebo, a gruppi paralleli e basato su eventi, che ha coinvolto 21.162 pazienti, volto a
valutare la prevenzione degli eventi cardiovascolari con ticagrelor in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60
mg due volte al giorno) in associazione con ASA a basso dosaggio (75-150 mg) rispetto ad ASA in
monoterapia, in pazienti con anamnesi di infarto miocardico e ulteriori fattori di rischio per tali eventi.
I pazienti erano idonei allo studio se avevano almeno 50 anni, avevano avuto un infarto miocardico in
passato (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione) e presentavano almeno uno dei seguenti fattori di
rischio per eventi trombotici aterosclerotici: età ≥65 anni, diabete mellito trattato farmacologicamente, un
secondo infarto miocardico, malattia coronarica multivascolare o insufficienza renale cronica non terminale.
I pazienti non erano idonei allo studio se era previsto l'uso di un antagonista del recettore P2Y12, dipiridamolo,
cilostazolo o terapia anticoagulante durante lo studio; se avevano un disturbo emorragico o avevano avuto un
ictus ischemico, emorragia intracranica, tumore del sistema nervoso centrale o malformazioni vascolari
intracraniche in anamnesi; se avevano avuto un sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o un
intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica
Grafico 2 – Analisi del primario endpoint clinico composito di morte per cause cardiovascolari,
infarto miocardico e ictus (PEGASUS)

Tabella 5 - Analisi degli endpoint primari e secondari di valutazione dell'efficacia (PEGASUS)

.
Entrambi gli schemi di trattamento con ticagrelor in associazione ad ASA (con dosi di ticagrelor di 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno) hanno dimostrato un vantaggio rispetto all’ASA in monoterapia in termini di prevenzione degli eventi cardiovascolari (endpoint composito: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus), con un effetto di trattamento costante per tutta la durata dello studio, determinando un RRR del 16% e un ARR dell’1,27% nel gruppo ticagrelor 60 mg e un RRR del 15% e un ARR dell’1,19% nel gruppo ticagrelor 90 mg.
Sebbene i profili di efficacia delle dosi da 90 mg e 60 mg fossero simili, esistono dati che indicano come la dose inferiore presenti un profilo di tollerabilità e sicurezza più favorevole rispetto al rischio di sanguinamenti e dispnea. Per tale motivo, solo il medicinale Ticagrelor Holsten alla dose di 60 mg due volte al giorno in associazione ad ASA è raccomandato per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus) in pazienti con anamnesi di infarto miocardico e con alto rischio di eventi trombotici di origine aterosclerotica.
Rispetto all’ASA in monoterapia, l’uso di ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza dell’endpoint primario composito costituito da morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus. Ciascun componente ha contribuito alla riduzione dell’incidenza dell’endpoint composito (morte per cause cardiovascolari RRR 17%, infarto miocardico RRR 16%, ictus RRR 25%).
Il coefficiente RRR dell’endpoint composito era simile nel periodo dal giorno 1 al giorno 360 (RRR 17%) e dal giorno 361 in poi (RRR 16%). I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento prolungato sono limitati. Non esistono dati che indichino un beneficio dell’uso (assenza di riduzione dell’endpoint primario composito riguardante morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus con aumento delle emorragie gravi) di ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre i 2 anni dall’infarto miocardico o quando fosse trascorso più di un anno dall’interruzione del precedente inibitore del recettore del P2Y12 (vedere paragrafo 4.2).
Sicurezza clinica
L’incidenza di interruzione del trattamento con ticagrelor 60 mg a causa di sanguinamenti e dispnea è stata più elevata nei pazienti oltre i 75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (dal 23 al 31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti >75 anni.
Bambini e adolescenti
In uno studio randomizzato di Fase III, in gruppi paralleli e in doppio cieco (HESTIA 3), 193 bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e meno di 18 anni) con anemia falciforme sono stati assegnati casualmente al gruppo placebo o a quello con ticagrelor in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno, in base al peso corporeo.
Ticagrelor ha determinato un’inibizione piastrinica con una mediana del 35% pre-dose e del 56% a 2 ore dalla dose in condizioni di regime stazionario.
Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun beneficio del trattamento con ticagrelor in termini di riduzione dell’incidenza di episodi vasocclusivi.
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato l’obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Ticagrelor Holsten in tutte le sottopopolazioni pediatriche nell’ambito della sindrome coronarica acuta (SCA) e nell’infarto miocardico in anamnesi (informazioni sull’uso del prodotto in bambini e adolescenti riportate al paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ticagrelor presenta una farmacocinetica lineare, e l’esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente dose-dipendente nell’intervallo fino a 1260 mg.
Assorbimento
L’assorbimento di ticagrelor è rapido, con una mediana del tempo di t_max di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante AR-C124910XX (anch’esso attivo) da ticagrelor è rapida, con una mediana del t_max di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 90 mg di ticagrelor a digiuno in volontari sani, la C_max è di 529 ng/ml e l’AUC è di 3451 ng*h/ml. Per il metabolita, i rapporti rispetto alla sostanza madre sono 0,28 per la C_max e 0,42 per l’AUC.
La farmacocinetica di ticagrelor e di AR-C124910XX in pazienti con anamnesi di infarto miocardico è sostanzialmente simile a quella osservata nella popolazione di pazienti con sindrome coronarica acuta. Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione nello studio PEGASUS, la mediana della C_max di ticagrelor era di 391 ng/ml e l’AUC era di 3801 ng*h/ml a stato stazionario dopo somministrazione di ticagrelor alla dose di 60 mg. Nel caso di ticagrelor alla dose di 90 mg, la C_max era di 627 ng/ml e l’AUC era di 6255 ng*h/ml a stato stazionario.
La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata al 36%. L’assunzione di un pasto ricco di grassi determina un aumento dell’AUC di ticagrelor del 21% e una riduzione della C_max del metabolita attivo del 22%, ma non ha causato variazioni della C_max di ticagrelor né dell’AUC del metabolita attivo. Si ritiene che queste piccole variazioni abbiano un significato clinico minimo; pertanto, ticagrelor può essere assunto durante i pasti o indipendentemente da essi. Sia ticagrelor che il metabolita attivo sono substrati della glicoproteina P (P-gp).
Ticagrelor somministrato sotto forma di compresse frantumate mescolate con acqua, per via orale o tramite sonda nasogastrica, ha una biodisponibilità comparabile a quella della compressa somministrata intera, per quanto riguarda l’AUC e la C_max di ticagrelor e del metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) di ticagrelor somministrato come compressa frantumata mescolata con acqua è maggiore rispetto a quella ottenuta con compressa intera (non frantumata), con un profilo di concentrazione sostanzialmente identico nei tempi successivi (da 2 a 48 ore).
Distribuzione
Il volume di distribuzione a stato stazionario è di 87,5 l. Ticagrelor e il metabolita attivo si legano in misura elevata alle proteine plasmatiche umane (>99,0%).
Biotrasformazione
CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e le sue interazioni con altri substrati dell’isoenzima CYP3A includono sia attivazione che inibizione.
Il principale metabolita di ticagrelor, AR-C124910XX, è anch’esso attivo, come dimostrato negli studi in vitro, nei quali si lega al recettore piastrinico ADP P2Y₁₂.
L’esposizione sistemica al metabolita attivo rappresenta circa il 30-40% dell’esposizione a ticagrelor.
Eliminazione
La principale via di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcati radioattivamente, il recupero medio della radioattività è stato di circa l’84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il ticagrelor e il metabolita attivo recuperati nelle urine rappresentavano entrambi meno dell’1% della dose somministrata. La principale via di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente l’escrezione biliare. L’emivita media è di circa 7 ore per ticagrelor e di 8,5 ore per il metabolita attivo.
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani
Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione, nei pazienti anziani (≥75 anni) con sindrome coronarica acuta si è osservata un’esposizione maggiore a ticagrelor (circa il 25% in più per C_max e AUC) e al metabolita attivo rispetto ai pazienti più giovani. Si ritiene che tali differenze non siano clinicamente rilevanti (vedi paragrafo 4.2).
Fanciulli e adolescenti
I dati disponibili su bambini e adolescenti con anemia falciforme sono limitati (vedi paragrafo 4.2 e 5.1).
Nello studio HESTIA, a pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni, con peso da ≥12 a ≤24 kg, da >24 a ≤48 kg e >48 kg, è stato somministrato ticagrelor sotto forma di compresse orodispersibili da 15 mg indicate per i bambini, alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l’AUC media variava da 1095 ng*h/ml a 1458 ng*h/ml e la C_max media da 143 ng/ml a 206 ng/ml a stato stazionario.
Sesso
Nelle donne si è osservata un’esposizione maggiore a ticagrelor e al metabolita attivo rispetto agli uomini. Si ritiene che tali differenze non siano clinicamente rilevanti.
Disfunzione renale
In pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), l’esposizione a ticagrelor era circa il 20% inferiore e l’esposizione al metabolita attivo circa il 17% maggiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
In pazienti con malattia renale terminale sottoposti a emodialisi, i valori di AUC e C_max di ticagrelor alla dose di 90 mg somministrati nel giorno senza dialisi erano rispettivamente del 38% e del 51% superiori rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Un aumento simile dell’esposizione è stato osservato quando ticagrelor è stato somministrato immediatamente prima della dialisi (rispettivamente del 49% e del 61%), indicando che ticagrelor non viene dializzato. L’esposizione al metabolita attivo è aumentata in misura minore (AUC del 13-14% e C_max del 17-36%). L’effetto di ticagrelor nell’inibire l’aggregazione piastrinica è risultato indipendente dalla dialisi nei pazienti con malattia renale terminale e simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità renale normale (vedi paragrafo 4.2).
Disfunzione epatica
La C_max e l’AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e del 23% superiori nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica rispetto ai soggetti sani corrispondenti, tuttavia l’effetto di ticagrelor nell’inibire l’aggregazione piastrinica era simile in entrambi i gruppi. Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non sono stati condotti studi sull’uso di ticagrelor in pazienti con grave insufficienza epatica e non sono disponibili informazioni sulla sua farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica moderata. In pazienti con alterazioni basali moderate o gravi di uno o due test epatici, la concentrazione plasmatica di ticagrelor era mediamente simile o leggermente superiore rispetto a quella misurata in pazienti senza alterazioni basali di questi parametri. Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).
Differenze razziali
Nei pazienti di origine asiatica si osserva una biodisponibilità media del 39% maggiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti che si identificano come neri, la biodisponibilità di ticagrelor è dell’18% inferiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. Negli studi di farmacologia clinica condotti su giapponesi si è osservata un’esposizione a ticagrelor (C_max e AUC) maggiore di circa il 40% (e del 20% dopo aggiustamento per peso corporeo) rispetto ai soggetti di razza caucasica. L’esposizione nei pazienti che si identificano come ispanici è simile a quella dei pazienti di razza caucasica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici provenienti da studi farmacologici convenzionali sul ticagreloro e sul suo metabolita princip, relativi alla sicurezza della terapia farmacologica, studi di tossicità dopo somministrazione singola e multipla e potenziale genotossicità, non hanno evidenziato rischi inaccettabili di effetti indesiderati nell'uomo.
In diversi animali esposti a concentrazioni paragonabili a quelle cliniche, è stato osservato un irritazione del tratto gastrointestinale (vedere punto 4.8).
Nei ratti femmina trattati con dosi elevate di ticagreloro sono stati osservati un aumento dell'incidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) e un aumento dell'incidenza di adenomi epatici. Il meccanismo alla base della formazione dei tumori uterini nei ratti è probabilmente legato a un'alterazione dell'equilibrio ormonale, che può portare alla formazione di tumori nei ratti. Il meccanismo alla base della formazione degli adenomi epatici è probabilmente un aumento specifico per i roditori dell'attività enzimatica epatica. Pertanto, si ritiene poco probabile che questi casi di cancerogenicità abbiano rilevanza per l'uomo.
Nei ratti sono state osservate lievi anomalie nello sviluppo dopo somministrazione a femmine gravide di dosi tossiche (margine di sicurezza 5,1). Nei feti di conigli sono stati osservati un lieve ritardo nella maturazione epatica e nello sviluppo del sistema scheletrico quando a femmine gravide erano state somministrate alte dosi senza segni di tossicità nelle madri (margine di sicurezza 4,5).
Studi condotti su ratti e conigli hanno evidenziato effetti tossici sulla riproduzione, con un lieve calo dell'aumento di peso corporeo delle femmine gravide, ridotta sopravvivenza dei neonati, peso alla nascita inferiore e ritardo nella crescita.
Il ticagreloro ha causato cicli irregolari (principalmente allungati) nelle femmine di ratto, ma non ha influenzato la fertilità complessiva di maschi e femmine di ratto. Studi farmacocinetici effettuati con ticagreloro marcato radioattivamente hanno dimostrato che sia la sostanza attiva che i suoi metaboliti passano nel latte dei ratti (vedere punto 4.6).
6. DATI FARMACEUTICI
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Ipromellosa (E464)
Mannitolo (E421)
Cellulosa microcristallina (E460)
Amido glicolato sodico
Stearato di magnesio (E470b)
Rivestimento della compressa
Ipromellosa (E464)
Biossido di titanio (E171)
Macrogol 400 (E1521)
Talco (E553b)
Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità farmaceutiche

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Misure speciali per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione in relazione alla temperatura; conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce.

6.5 Tipo e contenuto della confezione

Blister trasparenti in foglio di PVC/PVDC/Alluminio e/o blister trasparenti in foglio
PVC/PE/PVDC/Alluminio in scatola di cartone.
Blister in foglio (con simboli di sole/luna o senza) in confezioni di cartone da 14, 15, 20, 28, 30,
56, 60, 90, 98, 100, 168, 195, 196 e 200 compresse rivestite.
Non tutte le dimensioni delle confezioni possono essere disponibili in commercio.

6.6 Misure speciali per lo smaltimento

Eventuali residui inutilizzati del medicinale o i relativi rifiuti devono essere smaltiti in conformità
alle normative locali.

7. TITOLARE DEL PROVVEDIMENTO DI

IMMISSIONE IN COMMERCIO
Holsten Pharma GmbH
Hahnstraße 31-35
60528 Frankfurt am Main
Germania

8. NUMERI DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Autorizzazione n.:

9. DATA DI RILASCIO DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE

E DATA DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data di rilascio della prima autorizzazione alla commercializzazione:

10. DATA DI APPROVAZIONE O DI VARIAZIONE PARZIALE DEL TESTO

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO MEDICINALE