Тиказелор холстен

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Тикагрелор Хольстен, 60 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит 60 мг тикагрелора.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Покрытая пленочной оболочкой таблетка.
Круглые (8,1 x 8,1 мм), двояковыпуклые, розовые таблетки, с одной стороны маркированные цифрой «60», с другой стороны — гладкие.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1 Показания к применению
Лекарственный препарат Тикагрелор Хольстен в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для профилактики сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов:

• с острым коронарным синдромом (ОКС) или
• с инфарктом миокарда (инфарктом сердца) в анамнезе и высоким риском сердечно-сосудистых событий (см. разделы 4.2 и 5.1).

4.2 Дозировка и способ применения

Дозировка
Пациенты, принимающие лекарственный препарат Тикагрелор Хольстен, должны ежедневно принимать также низкую поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты (АСК) 75–150 мг, если только это не противопоказано индивидуально.

Острые коронарные синдромы
Лечение препаратом Тикагрелор Хольстен следует начать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (2 таблетки по 90 мг), а затем продолжить поддерживающей дозой 90 мг два раза в сутки.
У пациентов с ОКС продолжительность лечения препаратом Тикагрелор Хольстен в дозе 90 мг два раза в сутки должна составлять 12 месяцев, если только нет клинических показаний к прекращению терапии (см. пункт 5.1).
Отмену АСК можно рассмотреть через 3 месяца у пациентов с ОКС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), у которых имеется повышенный риск кровотечений. В таком случае применение тикагрелора в качестве единственного антиагрегантного средства следует продолжать в течение 9 месяцев (см. пункт 4.4).

Перенесённый инфаркт миокарда
Рекомендуемая доза препарата Тикагрелор Хольстен составляет 60 мг два раза в сутки, если требуется продолжение лечения пациентов, перенесших инфаркт миокарда более года назад и имеющих высокий риск сердечно-сосудистых событий (см. пункт 5.1). Лечение можно начать без перерыва как продолжение первоначального годичного курса препарата Тикагрелор Хольстен 90 мг или другого ингибитора рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) у пациентов с ОКС и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Лечение также можно начать в течение 2 лет после перенесённого инфаркта миокарда или в течение года после прекращения терапии предыдущим ингибитором рецептора АДФ. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора более чем на 3 года длительной терапии ограничены.
Если требуется смена препарата, первую дозу лекарственного средства Тикагрелор Хольстен следует принимать через 24 часа после последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Пропущенная доза
Следует избегать ошибок в дозировке. При пропуске дозы препарата Тикагрелор Хольстен пациент должен принять только одну таблетку (следующую дозу) в соответствии с установленной схемой.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты
Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (см. пункт 5.2).

Нарушения функции почек
Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушениями функции почек (см. пункт 5.2).

Нарушения функции печени
Исследования применения тикагрелора у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились, и поэтому его применение у таких пациентов противопоказано (см. пункт 4.3). Доступна лишь ограниченная информация о применении препарата у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. Коррекция дозы не требуется, однако тикагрелор следует применять с осторожностью (см. пункты 4.4 и 5.2). У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. пункт 5.2).

Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Применение тикагрелора у детей нецелесообразно при показании «серповидноклеточная анемия» (см. пункты 5.1 и 5.2).

Способ применения
Перорально.
Препарат Тикагрелор Хольстен можно принимать во время еды или независимо от приёмов пищи.

Пациентам, у которых возникают трудности с проглатыванием таблетки(таблеток) целиком, таблетки можно измельчить в мелкий порошок, смешать с половиной стакана воды и немедленно выпить. Затем стакан следует ополоснуть водой (ещё полстакана воды) и также выпить содержимое.

Измельчённую таблетку (или таблетки), смешанную с водой, можно также вводить через назогастральный зонд (CH8 или больше). Важно после введения смеси промыть назогастральный зонд водой (полстакана: минимум 50 мл, максимум 125 мл).

4.3 Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу, перечисленному в пункте 6.1 (см. пункт 4.8).
• Активное патологическое кровотечение.
• Перенесённые внутричерепные кровоизлияния (см. пункт 4.8).
• Тяжёлые нарушения функции печени (см. пункты 4.2, 4.4 и 5.2).
• Одновременное применение Тикагрелора Хольстен и сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), поскольку это может привести к значительному увеличению экспозиции Тикагрелора Хольстен (см. пункт 4.5).

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Риск кровотечения
У пациентов с повышенным риском кровотечения необходимо оценить соотношение риска и пользы профилактики сердечно-сосудистых событий (см. разделы 4.8 и 5.1). При наличии клинических показаний к применению тикагрелора его следует использовать с осторожностью у следующих групп пациентов:

• Пациенты, склонные к кровотечениям (например, из-за недавних травм, хирургических вмешательств, нарушений свёртываемости, активных или недавних желудочно-кишечных кровотечений) или имеющие повышенный риск травм. Применение тикагрелора противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, в анамнезе которых имеется внутричерепное кровоизлияние, а также у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел 4.3).
• Пациенты, одновременно принимающие лекарства, которые могут увеличивать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и (или) фибринолитики), применённые в течение 24 часов до приёма дозы тикагрелора.

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) у пациентов с ОСС, которым была проведена ЧКВ с имплантацией стента, высвобождающего лекарственное вещество, было показано, что отмена АСК через 3 месяца двойной антиагрегантной терапии тикагрелором и АСК, а затем продолжение лечения тикагрелором в качестве единственного антиагрегантного препарата в течение 9 и 12 месяцев соответственно снижает риск кровотечений и не приводит к увеличению наблюдаемого риска серьёзных сердечно-сосудистых неблагоприятных событий (ССНС) по сравнению с продолжением двойной антиагрегантной терапии. Решение об отмене АСК через 3 месяца и продолжении приёма тикагрелора в качестве единственного антиагрегантного препарата в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечения должно приниматься на основании клинической оценки с учётом соотношения риска кровотечения и риска тромботических осложнений (см. раздел 4.2).
Трансфузия тромбоцитов не приводила к отмене антиагрегантного действия тикагрелора у здоровых добровольцев и вряд ли будет клинически эффективной у пациентов с кровотечениями.
Поскольку применение десмопрессина вместе с тикагрелором не сокращает стандартное время кровотечения, маловероятно, что десмопрессин будет эффективен при лечении клинических случаев кровотечения (см. раздел 4.5).
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и (или) лечение рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. Приём тикагрелора может быть возобновлён, если причина кровотечения была выявлена и устранена.

Хирургические вмешательства
Пациентам следует сообщать, что перед планируемыми хирургическими операциями и назначением любых новых лекарств они должны информировать врачей и стоматологов о приёме тикагрелора.
У пациентов, участвовавших в исследовании PLATO и подвергшихся аортокоронарному шунтированию (АКШ), в группе, получавшей тикагрелор, наблюдалось больше кровотечений по сравнению с группой, получавшей клопидогрел, если приём препарата был прекращён за один день до операции; однако при прекращении приёма за два или более дней до операции количество тяжёлых кровотечений было сопоставимо в обеих группах (см. раздел 4.8). Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция и антиагрегантное действие нежелательно, тикагрелор следует отменить за 5 дней до операции (см. раздел 5.1).

Пациенты, перенёсшие ишемический инсульт
Пациенты с ОСС, перенёсшие ишемический инсульт, могут получать тикагрелор в течение максимум 12 месяцев (исследование PLATO).
В исследование PEGASUS не включали пациентов с анамнезом инфаркта миокарда и перенесённым ишемическим инсультом. Поэтому, в связи с отсутствием данных, не рекомендуется лечение этих пациентов более чем в течение одного года.

Нарушения функции печени
Применение тикагрелора у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени противопоказано (см. разделы 4.2 и 4.3). Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен, поэтому у этих пациентов следует соблюдать осторожность (см. разделы 4.2 и 5.2).

Пациенты с риском развития брадикардии
Мониторинг ЭКГ по Холтеру показал повышенную частоту, в основном бессимптомных, желудочковых пауз при лечении тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском развития брадиаритмий (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, с атриовентрикулярной блокадой II или III степени, или с обмороками, связанными с брадикардией) были исключены из основных исследований по оценке безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует применять с осторожностью у этой группы пациентов (см. раздел 5.1).
Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении тикагрелора с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию. Однако в исследовании PLATO не было выявлено доказательств клинически значимых неблагоприятных реакций при одновременном применении с одним или несколькими препаратами, вызывающими брадикардию (т.е. 96% бета-адреноблокаторов, 33% блокаторов кальциевых каналов — дилтиазем и верапамил, и 4% дигоксина) (см. раздел 4.5).
В исследовании PLATO в подгруппе, проходившей мониторинг по Холтеру, у пациентов, принимавших тикагрелор, чаще, чем у пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдались желудочковые паузы >3 секунд в острой фазе острого коронарного синдрома (ОСС). Увеличение числа выявленных по Холтеру желудочковых пауз при лечении тикагрелором было более выраженным у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОСС, но не в месячном наблюдении приёма тикагрелора и не в сравнении с клопидогрелом. У этой группы пациентов не было выявлено клинических неблагоприятных последствий, связанных с этим дисбалансом (включая обмороки или имплантацию кардиостимулятора) (см. раздел 5.1).
После выхода препарата на рынок у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщалось о случаях брадиаритмий и AV-блокад (см. раздел 4.8), в основном у пациентов с ОСС, где ишемия миокарда и одновременно применяемые препараты, снижающие частоту сердечных сокращений или влияющие на проводимость в сердце, могут быть потенциальными факторами. Перед коррекцией терапии необходимо оценить клиническое состояние пациента и одновременно принимаемые препараты как возможные причины.

Одышка
Пациенты, получающие тикагрелор, сообщали о возникновении одышки. Обычно одышка бывает лёгкой или умеренной степени и часто проходит без необходимости отмены препарата. У пациентов с астмой/хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) может увеличиться абсолютный риск одышки при приёме тикагрелора. Тикагрелор следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом астмы и (или) ХОБЛ. Механизм возникновения одышки не установлен. Если у пациента появляются новые приступы одышки, увеличивается продолжительность или усугубляются симптомы одышки во время лечения тикагрелором, необходимо провести полную диагностику, и если пациент плохо переносит это состояние, следует прекратить лечение тикагрелором. Более подробная информация приведена в разделе 4.8.

Центральный синдром ночного апноэ
После выхода препарата на рынок у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщалось о случаях центрального синдрома ночного апноэ, включая дыхание Чейна-Стокса. При подозрении на центральный синдром ночного апноэ следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение концентрации креатинина
При лечении тикагрелором может повышаться концентрация креатинина. Механизм этого явления не установлен. Необходимо проводить контрольные исследования функции почек в соответствии с общепринятой клинической практикой. У пациентов с ОСС рекомендуется контроль функции почек также через месяц после начала лечения тикагрелором, особенно у пациентов в возрасте ≥75 лет, пациентов с умеренными до тяжёлых нарушениями функции почек и тех, кто принимает препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина (англ. angiotensin receptor blocker, ARB).

Повышение уровня мочевой кислоты
Во время лечения тикагрелором может развиваться гиперурикемия (см. раздел 4.8). Следует соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или в анамнезе подагрического артрита.
В качестве меры предосторожности не рекомендуется применение тикагрелора у пациентов с уратной нефропатией.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (англ. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)
Во время лечения тикагрелором очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (TTP). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающейся неврологическими симптомами, нарушениями функции почек или лихорадкой. TTP — потенциально смертельное заболевание, требующее быстрого лечения, включая плазмаферез.

Искажение результатов функциональных тестов тромбоцитов, используемых для диагностики тромбоцитопении, индуцированной гепарином (англ. heparin induced thrombocytopenia, HIT)
В функциональном тесте активации тромбоцитов, индуцированной гепарином (HIPA), применяемом для диагностики HIT, антитела против комплекса фактор 4 тромбоцитов/гепарин в сыворотке пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.
У пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о ложных отрицательных результатах функциональных тестов тромбоцитов (включая, в частности, тест HIPA), предназначенных для диагностики HIT. Это связано с блокадой рецептора P2Y12 на тромбоцитах здоровых доноров тикагрелором, присутствующим в сыворотке/плазме пациента. Информация о совместном лечении тикагрелором необходима для правильной интерпретации результатов функциональных тестов тромбоцитов, используемых для диагностики HIT.
У пациентов, у которых развилась тромбоцитопения, индуцированная гепарином, необходимо оценить соотношение пользы и риска дальнейшего лечения тикагрелором, учитывая как про tromботическое состояние при HIT, так и повышенный риск кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтом и тикагрелором.

Прочее
На основании зависимости, выявленной в исследовании PLATO, между поддерживающей дозой ацетилсалициловой кислоты и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, не рекомендуется одновременное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислоты в высоких поддерживающих дозах (>300 мг) (см. раздел 5.1).

Преждевременное прекращение лечения
Преждевременное прекращение любого антиагрегантного лечения, включая лекарственный препарат Тикагрелор Хольстен, может привести к повышенной вероятности смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта, вызванных основным заболеванием. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения терапии.

Натрий
Тикагрелор Хольстен содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть практически «без натрия».

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор Хольстен является в первую очередь субстратом изофермента CYP3A4, а также его слабым ингибитором.
Тикагрелор Хольстен также является субстратом гликопротеина P (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать экспозицию
на субстраты P-gp.

Влияние лекарственных средств и других продуктов на действие тикагрелора Хольстен

Ингибиторы CYP3A4

• Сильные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение кетоконазола с тикагрелором Хольстен приводило к 2,4-кратному увеличению C_max и 7,3-кратному увеличению AUC тикагрелора Хольстен. C_max и AUC активного метаболита снижались соответственно на 89% и 56%. Ожидается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир) вызывают подобное действие, поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором Хольстен противопоказано (см. раздел 4.3).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение дилтиазема и тикагрелора Хольстен приводило к увеличению C_max тикагрелора Хольстен на 69%, а AUC — в 2,7 раза, а также к снижению C_max активного метаболита на 38% без влияния на его AUC. Тикагрелор Хольстен не оказывал влияния на концентрацию дилтиазема в плазме. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апредитант, эритромицин и флуконазол) могут оказывать подобное действие и могут применяться одновременно с тикагрелором Хольстен.
• Отмечено двукратное увеличение экспозиции на тикагрелор Хольстен при ежедневном употреблении больших количеств грейпфрутового сока (3 × 200 мл). Не следует ожидать, что это увеличение экспозиции на тикагрелор Хольстен будет клинически значимым у большинства пациентов.

Индукторы CYP3A
Одновременное применение рифампицина и тикагрелора Хольстен приводило к снижению C_max и AUC тикагрелора Хольстен соответственно на 73% и 86%. C_max активного метаболита не изменилась, а его AUC снизилась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также снижают экспозицию на тикагрелор Хольстен. Одновременное применение тикагрелора Хольстен и сильных индукторов CYP3A может снизить концентрацию и эффективность тикагрелора Хольстен, поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)
Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора Хольстен приводило к 2,3-кратному увеличению C_max тикагрелора Хольстен и 2,8-кратному увеличению AUC. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита тикагрелора Хольстен увеличилась на 32%, а C_max снизилась на 15%.
Отсутствуют данные о совместном применении тикагрелора Хольстен и других активных веществ, являющихся сильными ингибиторами гликопротеина P (P-gp) и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин), которые могут увеличивать экспозицию на тикагрелор Хольстен. Если избежать комбинированной терапии невозможно, одновременное применение требует осторожности.

Другие
Клинические исследования взаимодействий показали, что одновременное применение тикагрелора Хольстен с гепарином, эноксапарином и АЦС или десмопрессином не влияло на фармакокинетику тикагрелора Хольстен или его активного метаболита, а также на индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением одного тикагрелора Хольстен. Если это клинически показано, лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует применять осторожно в сочетании с тикагрелором Хольстен.
У пациентов с ОКС, получающих морфин, наблюдалось замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y₁₂, включая тикагрелор Хольстен и его активный метаболит (снижение экспозиции на тикагрелор Хольстен на 35%). Это взаимодействие может быть связано с замедленной моторикой желудочно-кишечного тракта и также относится к другим опиоидам. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора Хольстен у пациентов, одновременно получающих морфин.
У пациентов с ОКС, у которых невозможно отменить морфин, и когда быстрое подавление P2Y₁₂ считается критически важным, можно рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y₁₂.

Влияние тикагрелора Хольстен на действие других лекарственных средств

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP3A4

• Симвастатин — одновременное применение тикагрелора Хольстен со статином приводило к увеличению C_max симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также к увеличению C_max кислоты симвастатина на 64% и AUC — на 52%, с отдельными случаями двукратного или трехкратного увеличения. Одновременное применение тикагрелора Хольстен и симвастатина в дозе более 40 мг в сутки может привести к развитию нежелательных явлений, связанных с симвастатином, и поэтому необходимо учитывать потенциальные преимущества такого сочетания. Влияние симвастатина на концентрацию тикагрелора Хольстен в плазме не отмечалось. Тикагрелор Хольстен может оказывать подобное влияние на применение ловастатина. Не рекомендуется одновременное применение тикагрелора Хольстен со статинами в дозе более 40 мг в сутки.
• Аторвастатин — одновременное применение аторвастатина и тикагрелора Хольстен приводит к увеличению C_max и AUC кислоты аторвастатина соответственно на 23% и 36%. Подобное увеличение AUC и C_max наблюдалось для всех метаболитов кислоты аторвастатина. Считается, что это не имеет клинического значения.
• Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся с участием CYP3A4. В исследовании PLATO пациенты принимали различные статины, и у 93% всех пациентов, участвовавших в этом исследовании, не было выявлено проблем с безопасностью при применении статинов.

Тикагрелор Хольстен является умеренным ингибитором CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение тикагрелора Хольстен и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд и алкалоиды спорыньи), поскольку тикагрелор Хольстен может увеличивать экспозицию на эти лекарственные средства.

Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)
Одновременное применение тикагрелора Хольстен увеличивает C_max и AUC дигоксина соответственно на 75% и 28%. Средние минимальные концентрации дигоксина увеличиваются примерно на 30% при одновременном применении с тикагрелором Хольстен, а отдельные максимальные концентрации могут возрастать до 2 раз. Наличие дигоксина не влияет на C_max и A游戏副本 тикагрелора Хольстен и его активного метаболита. Поэтому рекомендуется соответствующий клинический контроль и (или) мониторинг лабораторных параметров при одновременном применении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, зависимых от P-gp, таких как дигоксин и тикагрелор Хольстен.
Тикагрелор Хольстен не влиял на концентрацию циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора Хольстен на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP2C9
Одновременное применение тикагрелора Хольстен и толбутамида не приводило к изменению концентрации в плазме ни одного из этих лекарственных средств, что указывает на то, что тикагрелор Хольстен не является ингибитором CYP2C9 и маловероятно, что он изменяет метаболизм лекарственных средств, таких как варфарин или толбутамид, посредством CYP2C9.

Розувастатин
Тикагрелор Хольстен может влиять на выведение розувастатина почками, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в отдельных случаях одновременное применение тикагрелора Хольстен и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению активности КФК (киназы фосфокреатина) и развитию рабдомиолиза.

Пероральные контрацептивы
Одновременное применение тикагрелора Хольстен с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом приводило к увеличению экспозиции на этинилэстрадиол примерно на 20%, но не влияло на фармакокинетику левоноргестрела. Клинически значимое влияние на эффективность пероральных контрацептивов при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором Хольстен не ожидается.

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию
В связи с наблюдаемыми, обычно бессимптомными, желудочковыми паузами и брадикардией следует соблюдать осторожность при одновременном применении тикагрелора Хольстен с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию (см. раздел 4.4). В исследовании PLATO, однако, не было выявлено доказательств возникновения клинически значимых нежелательных явлений при одновременном применении с одним или несколькими лекарственными средствами, вызывающими брадикардию (т.е. 96% бета-адреноблокаторы, 33% блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем и верапамил, а также 4% дигоксин).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами
В клинических исследованиях тикагрелор Хольстен применялся одновременно с АЦС, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина, длительно применяемыми при сопутствующих заболеваниях, а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенными ингибиторами GpIIb/IIIa — кратковременно (см. раздел 5.1). При применении этих лекарственных средств клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.
Одновременное применение тикагрелора Хольстен с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свёртывания (ACT) и определение активности фактора Xa. Однако в связи с потенциальными фармакодинамическими взаимодействиями следует соблюдать осторожность при одновременном применении тикагрелора Хольстен с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз.
В связи с наблюдаемыми при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) (например, пароксетин, сертралин и циталопрам) нарушениями кровотечения в коже следует соблюдать осторожность при применении SSRI вместе с тикагрелором Хольстен, поскольку это может увеличить риск кровотечения.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции для предотвращения наступления беременности во время лечения Тикагрелором Холстен.

Беременность
Данные о применении Тикагрелора Холстен во время беременности отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили вредное влияние на репродуктивную функцию (см. пункт 5.3). Применение Тикагрелора Холстен во время беременности не рекомендуется.

Грудное вскармливание
Имеющиеся фармакодинамико-токсикологические данные исследований на животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты проникают в молоко (см. пункт 5.3). Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/прерывании терапии Тикагрелором Холстен с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность
У животных тикагрелор не оказывает влияния на фертильность самцов и самок (см. пункт 5.3).

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Тикагрелор Хольстен не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
У пациентов, получающих тикагрелор, сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В связи с этим пациенты, у которых наблюдаются эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

4.8 Нежелательные явления

Краткое резюме профиля безопасности
Профиль безопасности Тикагрелора Холстен оценивался по результатам двух крупных исследований III фазы (PLATO и PEGASUS), в которых участвовало более 39 000 пациентов (см. пункт 5.1).
В исследовании PLATO у пациентов, получавших Тикагрелор Холстен, отмечалась более высокая частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений по сравнению с группой, получавшей клопидогрел (7,4 % против 5,4 %).
В исследовании PEGASUS у пациентов, получавших Тикагрелор Холстен, отмечалась более высокая частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений по сравнению с пациентами, получавшими ацетилсалициловую кислоту (АСК) в монотерапии (16,1 % в группе, получавшей Тикагрелор Холстен в дозе 60 мг в комбинации с АСК, против 8,5 % в группе, получавшей АСК в монотерапии). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших Тикагрелор Холстен, были кровотечения и одышка (см. пункт 4.4).

Таблица нежелательных явлений
Ниже приведены нежелательные явления, выявленные в ходе исследований или сообщения о которых поступили после введения Тикагрелора Холстен в клиническое применение (таблица 1).
Нежелательные явления перечислены в соответствии с классификацией по системам органов и органам (System Organ Class, SOC) MedDRA. В пределах каждой группы SOC нежелательные явления упорядочены по частоте возникновения.
Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 1 – Нежелательные явления, представленные по частоте возникновения и классификации по системам органов и органам (SOC)

Классификация систем и органов	Очень часто	Часто	Не часто	Частота неизвестна
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)			Кровотечение из опухолиa
Заболевания крови и лимфатической системы	Заболевания крови, кровотеченияb			Тромботическая тромбоцитопенияc
Заболевания иммунной системы			Повышенная чувствительность, включая ангионевротический отёк
Нарушения обмена веществ и питания	Гиперурикемияd	Подагра/подагрический артрит
Психические расстройства			Дезориентация
Заболевания нервной системы		Головокружение, обмороки, головная боль	Внутримозговое кровоизлияние
Заболевания глаза			Кровоизлияние в глазe
Заболевания уха и лабиринта		Головокружение центрального происхождения	Кровоизлияние в ухо
Заболевания сердца				Брадиаритмия, АВ-блокадаc
Классификация систем и органов	Очень часто	Часто	Не часто	Частота неизвестна
Заболевания сосудов		Гипотензия
Заболевания дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Одышка	Кровотечение из дыхательных путейf
Заболевания желудка и кишечника		Желудочно-кишечное кровотечениеg, диарея, тошнота, диспепсия, запор	Внутрибрюшное кровотечение
Заболевания кожи и подкожной клетчатки		Кровоизлияния в кожу или под кожуh, сыпь, зуд
Заболевания скелетно-мышечной системы и соединительной ткани			Кровоизлияние в мышцыi
Заболевания почек и мочевыводящих путей		Кровотечение из мочевыводящих путейj
Заболевания репродуктивной системы и молочной железы			Кровотечение из репродуктивных органовk
Диагностические исследования		Повышенное содержание креатинина в крови
Травмы, отравления и осложнения после процедур		Кровотечение после процедуры, посттравматическое кровотечениеl

Описание выбранных нежелательных явлений
Кровотечения
Результаты исследования PLATO, касающиеся кровотечений
Общий результат по частоте кровотечений в исследовании PLATO представлен в таблице 2.
Таблица 2 – Анализ всех геморрагических событий, оценка по методу
Каплана-Мейера через 12 месяцев (PLATO)

	Tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę N=9235	Klopidogrel N=9186	Wartość p*
Тяжелые кровотечения в целом, PLATO	11,6	11,2	0,4336
Тяжелые, приводящие к смерти/угрожающие жизни, PLATO	5,8	5,8	0,6988
Тяжелые, не связанные с CABG, PLATO	4,5	3,8	0,0264
Тяжелые, не связанные с процедурами, PLATO	3,1	2,3	0,0058
Тяжелые + незначительные в целом, PLATO	16,1	14,6	0,0084
Тяжелые + незначительные, не связанные с процедурами, PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Тяжелые, определенные по TIMI	7,9	7,7	0,5669
Тяжелые + незначительные, определенные по TIMI	11,4	10,9	0,3272

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте серьезных, приводящих к летальному исходу/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте серьезных кровотечений по PLATO, серьезных кровотечений по шкале TIMI или незначительных кровотечений по шкале TIMI (таблица 2). Однако более высокая частота как серьезных, так и незначительных кровотечений в целом по критериям исследования PLATO наблюдалась в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом. У крайне небольшого числа пациентов, участвовавших в исследовании PLATO, наблюдались кровотечения, приведшие к смерти: 20 (0,2%) в группе, получавшей тикагрелор, и 23 (0,3%) в группе, получавшей клопидогрел (см. пункт 4.4). Возраст, пол, масса тела, раса, географический регион, сопутствующие заболевания, одновременно применяемая терапия и анамнез болезни, включая перенесенный инсульт или транзиторную ишемическую атаку, не являлись предиктивными факторами для общих серьезных кровотечений или серьезных кровотечений, не связанных с операцией, по критериям исследования PLATO. Таким образом, не было выявлено ни одной группы пациентов, у которых риск какой-либо подгруппы кровотечений был бы повышен.

Кровотечения, связанные с АКШ:

В исследовании PLATO у 42% из 1584 пациентов (12% когорты), которым была проведена операция АКШ, наблюдались серьезные, приводящие к летальному исходу/угрожающие жизни кровотечения по критериям исследования PLATO, при этом различий между лечебными группами не было выявлено. Летальные исходы вследствие кровотечения после АКШ отмечались у 6 пациентов в каждой из исследуемых групп (см. пункт 4.4).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с оперативными вмешательствами:

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте серьезных, не связанных с АКШ, приводящих к летальному исходу/угрожающих жизни кровотечений по определению кровотечений PLATO; однако более высокая частота общих серьезных кровотечений по PLATO, серьезных кровотечений по шкале TIMI, а также серьезных и незначительных кровотечений по шкале TIMI отмечалась в группе, получавшей тикагрелор. Аналогичным образом, после исключения всех кровотечений, связанных с операцией, было установлено, что частота кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с операцией, происходило чаще в группе тикагрелора (2,9%), чем в группе клопидогрела (1,2%; p<0,001).

Интракраниальные кровотечения:

В исследовании PLATO было отмечено большее число интракраниальных кровотечений, не связанных с операцией, при применении тикагрелора (n=27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем при применении клопидогрела (n=14 кровотечений, 0,2%), включая 11 летальных случаев при тикагрелоре и 1 — при клопидогреле. Различий по общей частоте кровотечений, приведших к летальному исходу, выявлено не было.

Результаты исследования PEGASUS по кровотечениям

Общие данные о кровотечениях в исследовании PEGASUS представлены в таблице 3.

Таблица 3 – Анализ всех кровотечений, оценка по методу Каплана-Майера через 36 месяцев (PEGASUS)

	Тикагрелор 60 мг два раза в сутки + АСК N=6958		АСК в монотерапии N=6996
Конечные точки оценки безопасности	КМ%	Коэффициент риска (95% ДИ)	КМ%	Значение p
Категории кровотечений, определённые по шкале TIMI
Тяжёлые кровотечения по TIMI	2,3	2,32 (1,68; 3,21)	1,1	<0,0001
Приводящие к летальному исходу	0,3	1,00 (0,44; 2,27)	0,3	1,0000
Интратраллекраниальное кровоизлияние (ICH)	0,6	1,33 (0,77; 2,31)	0,5	0,3130
Другие тяжёлые кровотечения по TIMI	1,6	3,61 (2,31; 5,65)	0,5	<0,0001
Тяжёлые или незначительные кровотечения по TIMI	3,4	2,54 (1,93; 3,35)	1,4	<0,0001
Тяжёлые или незначительные кровотечения, требующие медицинской помощи, по TIMI	16,6	2,64 (2,35; 2,97)	7,0	<0,0001
Категории кровотечений, определённые в исследовании PLATO
Тяжёлые кровотечения в исследовании PLATO	3,5	2,57 (1,95; 3,37)	1,4	<0,0001
Приводящие к смерти/угрожающие жизни	2,4	2,38 (1,73; 3,26)	1,1	<0,0001
Другие тяжёлые кровотечения в исследовании PLATO	1,1	3,37 (1,95; 5,83)	0,3	<0,0001
Тяжёлые или незначительные кровотечения в исследовании PLATO	15,2	2,71 (2,40; 3,08)	6,2	<0,0001

В исследовании PEGASUS частота серьёзных кровотечений по критериям TIMI при применении Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг два раза в сутки была выше, чем при монотерапии АСК. Увеличения риска кровотечений, приводящих к летальному исходу, не наблюдалось, и лишь незначительное увеличение отмечалось в случае внутричерепных кровоизлияний по сравнению с монотерапией АСК. В ходе исследования было зарегистрировано небольшое количество кровотечений, приведших к смерти: 11 случаев (0,3%) при применении Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг и 12 случаев (0,3%) при монотерапии АСК. Наблюдавшееся увеличение риска серьёзных кровотечений по критериям TIMI при применении Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг было в основном обусловлено более высокой частотой других серьёзных кровотечений по критериям TIMI, связанных с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частота кровотечений увеличивалась схожим образом с увеличением частоты серьёзных кровотечений по критериям TIMI в категории серьёзных или незначительных кровотечений по критериям TIMI и серьёзных кровотечений в исследовании PLATO, а также серьёзных или незначительных кровотечений в исследовании PLATO (см. таблицу 5). Прекращение лечения из-за кровотечений происходило чаще при применении Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5% соответственно). Большинство таких кровотечений имели меньшую степень тяжести (классифицировались как кровотечения, требующие медицинской помощи, по критериям TIMI), например, носовые кровотечения, синяки и гематомы.

Профиль кровотечений, связанных с применением Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг, был сопоставим в ряде заранее выделенных подгрупп (например, по возрасту, полу, массе тела, расе, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременно применяемой терапии и анамнезу заболеваний) в отношении серьёзных кровотечений по критериям TIMI, серьёзных или незначительных кровотечений по критериям TIMI и серьёзных кровотечений по критериям PLATO.

Внутричерепные кровоизлияния:

Спонтанные внутричерепные кровоизлияния (ICH) наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг и АСК в монотерапии (n=13, 0,2% в обеих исследуемых группах). При травматических и связанных с процедурами ICH отмечалось незначительное увеличение частоты у пациентов, получавших Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг (n=15, 0,2%), по сравнению с монотерапией АСК (n=10, 0,1%). Было зарегистрировано 6 случаев внутричерепных кровоизлияний, приведших к смерти, при лечении Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг и 5 случаев — при применении АСК в монотерапии. Частота внутричерепных кровоизлияний была низкой в обеих лечившихся группах, учитывая значительную сопутствующую патологию и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, получающие Тикагрелора Хольстен, сообщают о возникновении одышки, ощущении нехватки воздуха.

В исследовании PLATO нежелательные явления, сообщённые как одышка (одышка, одышка в покое, усиливающаяся одышка, приступообразная ночная одышка или ночная одышка), в совокупности наблюдались у 13,8% пациентов, получавших Тикагрелора Хольстен, и у 7,8% пациентов, получавших клопидогрел. У 2,2% пациентов, получавших Тикагрелора Хольстен, и у 0,6% пациентов, получавших клопидогрел, исследователи, проводившие исследование PLATO, сочли одышку причинно связанной с лечением; было несколько случаев тяжёлой одышки (0,14% — Тикагрелора Хольстен; 0,02% — клопидогрел) (см. пункт 4.4). Большинство нежелательных явлений, сообщённых как одышка, имели лёгкую или умеренную степень тяжести, и большинство из них сообщались как единичные эпизоды в начале лечения.

По сравнению с клопидогрелом, пациенты с астмой/ХОБЛ, получающие Тикагрелора Хольстен, могут иметь повышенный риск возникновения непрямой одышки (3,29% — Тикагрелора Хольстен против 0,53% — клопидогрел) и тяжёлой одышки (0,38% — Тикагрелора Хольстен против 0,00% — клопидогрел). В абсолютных значениях этот риск выше, чем в общей популяции исследования PLATO. При назначении Тикагрелора Хольстен пациентам с анамнезом астмы и/или ХОБЛ следует соблюдать осторожность (см. пункт 4.4).

Около 30% эпизодов одышки проходили в течение 7 дней. В исследование PLATO включались пациенты с застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или астмой в анамнезе; у этих пациентов, а также у пожилых пациентов, одышка возникала чаще. 0,9% пациентов в группе, получавшей Тикагрелора Хольстен, прекратили лечение из-за одышки по сравнению с 0,1% в группе, получавшей клопидогрел. Увеличение частоты эпизодов одышки при применении Тикагрелора Хольстен не связано с новым или ухудшающимся заболеванием сердца или лёгких (см. пункт 4.4). Тикагрелор Хольстен не влияет на функциональные пробы лёгких.

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, получавших Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг два раза в сутки, и у 5,5% пациентов, получавших АСК в монотерапии. Подобно исследованию PLATO, большинство случаев сообщённой одышки имели лёгкую или умеренную степень тяжести (см. пункт 4.4). Пациенты, сообщавшие об одышке, как правило, были старше и чаще имели в анамнезе одышку, ХОБЛ или астму.

Диагностические исследования

Повышение концентрации мочевой кислоты: в исследовании PLATO повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке выше верхней границы нормы наблюдалось у 22% пациентов, получавших Тикагрелора Хольстен, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1%, 8,8% и 5,5% для Тикагрелора Хольстен в дозе 90 мг, Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг и плацебо соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке увеличилась примерно на 15% у пациентов, получавших Тикагрелора Хольстен, по сравнению с увеличением на 7,5% у пациентов, получавших клопидогрел. После прекращения лечения наблюдалось снижение концентрации мочевой кислоты до уровня, превышающего исходный примерно на 7% у пациентов, получавших Тикагрелора Хольстен, тогда как у пациентов, получавших клопидогрел, снижения не отмечалось. В исследовании PEGASUS отмечалось обратимое повышение средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке на 6,3% и 5,6% при применении Тикагрелора Хольстен в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2% в группе Тикагрелора Хольстен и 0,1% в группе клопидогрел. Соответствующие частоты подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6%, 1,5% и 1,1% для Тикагрелора Хольстен в дозе 90 мг, Тикагрелора Хольстен в дозе 60 мг и плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях

После разрешения на обращение лекарственного средства на рынке важно сообщать о подозреваемых нежелательных явлениях. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение пользы и риска применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о всех подозреваемых нежелательных явлениях через Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Управления регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных продуктов
Ал. Ерозолимские 181C
PL-02 222 Варшава
Тел.: + 48 22 49 21 301
Факс: + 48 22 49 21 309
Веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
О подозреваемых нежелательных явлениях можно также сообщать ответственному субъекту.

4.9 Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится после применения однократной дозы до 900 мг. В исследовании с постепенным увеличением дозы токсическое действие на желудочно-кишечный тракт зависело от дозы. К другим клинически значимым нежелательным реакциям, которые могут возникнуть при передозировке, относятся одышка и желудочковые паузы (см. пункт 4.8).
При передозировке могут проявляться вышеуказанные потенциальные нежелательные эффекты, и следует рассмотреть возможность проведения мониторинга электрокардиограммы (ЭКГ).
На данный момент неизвестно антидота, способного обратить действие тикагрелора, и сам тикагрелор не удаляется при диализе (см. пункт 5.2). Лечение при передозировке следует проводить в соответствии с местной стандартной медицинской практикой. Ожидаемым последствием передозировки тикагрелора является повышенный риск кровотечения, связанного с угнетением функции тромбоцитов. Клиническая польза переливания тромбоцитов у пациентов с кровотечением маловероятна (см. пункт 4.4). При возникновении кровотечения следует применять другие соответствующие поддерживающие методы лечения.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: препараты, ингибирующие агрегацию тромбоцитов, за исключением гепарина, код АТС: B01AC24

Механизм действия
Тикагрелор Хольстен содержит действующее вещество тикагрелор, относящееся к химической группе циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП).
Тикагрелор — это пероральный, прямого действия, селективный и обратимо связывающийся антагонист рецептора P2Y12, который предотвращает активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированные АДФ, опосредованные рецептором P2Y12.
Тикагрелор не препятствует связыванию АДФ, однако, присоединяясь к рецептору P2Y12, блокирует передачу сигнала, стимулируемого АДФ. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и (или) прогрессировании тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов снижает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор также повышает местную концентрацию эндогенной аденозина за счёт ингибирования равновесного транспортера нуклеозидов-1 (ENT-1, англ. equilibrative nucleoside transporter 1).
У здоровых добровольцев и пациентов с ОСС установлено, что тикагрелор усиливает следующие опосредованные аденозином эффекты: вазодилатацию (оцениваемую по увеличению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОСС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной человеческой крови in vitro) и одышку. Однако взаимосвязь между наблюдаемым повышением уровня аденозина и клиническими эффектами (например, заболеваемость-смертность) не была чётко установлена.

Фармакодинамическое действие
Начало действия
У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, получающих ацетилсалициловую кислоту, тикагрелор проявляет быстрое начало фармакологического действия, о чём свидетельствует среднее подавление агрегации тромбоцитов (СИА) около 41% уже через 30 минут после приёма нагрузочной дозы тикагрелора 180 мг, с максимальным эффектом СИА 89% через 2–4 часа после приёма, сохраняющимся от 2 до 8 часов. У 90% пациентов максимальное подавление агрегации тромбоцитов, превышающее 70%, наблюдается через 2 часа после приёма препарата.

Окончание действия
Если планируется операция аортокоронарного шунтирования (CABG), риск кровотечения при применении тикагрелора выше по сравнению с клопидогрелом, если препарат отменяли менее чем за 96 часов до операции.

Данные о смене терапии
Переход с клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг два раза в день приводит к увеличению СИА на 26,4% в абсолютных значениях, а переход с тикагрелора на клопидогрел — к снижению СИА на 24,5% в абсолютных значениях. Пациенты могут переходить с клопидогрела на тикагрелор без нарушения антиагрегантного действия (см. пункт 4.2).

Эффективность и безопасность в клинических исследованиях
Клинические данные, подтверждающие эффективность и безопасность тикагрелора, получены из двух исследований фазы 3:

• Исследование PLATO [ PLATelet Inhibition and Patient Outcomes ], в котором тикагрелор сравнивался с клопидогрелом, при этом оба препарата применялись в комбинации с АСК (ацетилсалициловой кислотой) и другими стандартными методами лечения;
• Исследование PEGASUS TIMI-54 [ PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients ], в котором тикагрелор в комбинации с АСК сравнивался с монотерапией АСК.

Исследование PLATO (острые коронарные синдромы)
Исследование PLATO включало 18 624 пациента с острым коронарным синдромом, поступивших в течение 24 часов после появления симптомов нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (НСТЭМИ) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (СТЭМИ), которые получали первоначальное лечение с помощью фармакологических средств, или перкутанного коронарного вмешательства (ЧКВ), или операции аортокоронарного шунтирования (CABG).

Клиническая эффективность
В комбинации с суточной дозой АСК тикагрелор в дозе 90 мг два раза в день превосходил клопидогрел в дозе 75 мг в сутки по профилактике сложного конечного пункта (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт), причём разница была обусловлена в основном снижением числа сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Пациенты получали клопидогрел в начальной дозе 300 мг (у пациентов, подвергавшихся перкутанному коронарному вмешательству, допускалась доза 600 мг) или тикагрелор в дозе 180 мг.

Такой результат был достигнут рано (абсолютное снижение риска [ARR] 0,6% и относительное снижение риска [RRR] 12% на 30-й день), и эффективность сохранялась на протяжении всего 12-месячного периода, достигнув ARR 1,9% за год и RRR 16%. Эти результаты указывают на то, что оптимальная продолжительность лечения тикагрелором 90 мг два раза в день составляет 12 месяцев (см. пункт 4.2).

Лечение 54 пациентов с ОСС тикагрелором вместо клопидогрела предотвращает 1 сердечно-сосудистое событие; лечение 91 пациента предотвращает 1 сердечно-сосудистую смерть (см. диаграмму 1 и таблицу 4).

Преимущества тикагрелора по сравнению с клопидогрелом последовательно наблюдались в различных подгруппах пациентов, включая массу тела, пол, наличие сахарного диабета в анамнезе, транзиторные ишемические атаки или инсульт, не связанный с кровоизлиянием, или реваскуляризацию; одновременное применение гепарина, ингибиторов GpIIb/IIIa и ингибиторов протонной помпы (см. пункт 4.5); окончательный клинический диагноз (СТЭМИ, НСТЭМИ или НС) и запланированный в момент рандомизации метод лечения (инвазивный или консервативный).

Эффект лечения незначительно различался в зависимости от региона, поэтому коэффициент риска (HR) для первичного конечного пункта указывает на пользу от применения тикагрелора по всему миру, за исключением Северной Америки, где доля населения составляла около 10% и где результат HR был более благоприятным для клопидогрела (взаимодействие p=0,045).

Факторные анализы указывают на возможную связь с дозой АСК, что означает, что эффективность тикагрелора снижалась с увеличением дозы АСК. Дозы АСК для длительного применения с тикагрелором должны составлять 75–150 мг (см. пункты 4.2 и 4.4).

Диаграмма 1 показывает оценку риска первого возникновения любого из событий сложного конечного пункта для оценки эффективности.

Диаграмма 1 – Анализ первичного клинического сложного конечного пункта смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта (PLATO)

Тикагрелор снижал частоту возникновения первичного сложного конечного пункта по сравнению с клопидогрелом как в группе пациентов НС/НСТЭМИ, так и в группе СТЭМИ (таблица 4). По этой причине лекарственное средство Тикагрелор Хольстен в дозе 90 мг два раза в день в сочетании с низкими дозами АСК может применяться у пациентов с ОСС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST [НСТЭМИ] или инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST [СТЭМИ]), включая пациентов, получающих фармакологическое лечение, а также пациентов, подвергшихся перкутанному коронарному вмешательству (ЧКВ) или аортокоронарному шунтированию (CABG).

Таблица 4 – Анализ первичных и вторичных конечных пунктов оценки эффективности (PLATO)

	Тикагрелор 90 мг два раза в сутки (% пациентов, у которых произошло событие) N=9333	Клопидогрел 75 мг один раз в сутки (% пациентов, у которых произошло событие) N=9291	ARRa (%/год)	RRRa (%) (95% ДИ)	Значение p
Сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ) (за исключением бессимптомного ИМ) или инсульт	8,5	10,0	1,7	16 (6, 25)	0,0025
Инвазивная лечебная стратегия	8,5	10,0	1,7	16 (6, 25)	0,0025
Консервативная лечебная стратегия	11,3	13,2	2,3	15 (0,3, 27)	0,0444d
Сердечно-сосудистая смерть	3,8	4,8	1,1	21 (9, 31)	0,0013
Инфаркт миокарда (за исключением бессимптомного ИМ)b	5,4	6,4	1,1	16 (5, 25)	0,0045
Инсульт	1,3	1,1	0,2	17 (-52, 9)	0,2249
Смерть от любой причины, инфаркт миокарда (за исключением бессимптомного ИМ) или инсульт	9,7	11,5	2,1	16 (8, 23)	0,0001
Сердечно-сосудистая смерть, общий инфаркт миокарда, инсульт, СНРИ, РИ, ТИА или другие артериальные тромбоэмболические события	13,8	15,7	2,1	12 (5, 19)	0,0006
Смерть от любой причины	4,3	5,4	1,4	22 (11, 31)	0,0003d
Тромбоз, закупоривающий стент	1,2	1,7	0,6	32 (8, 49)	0,0123d

Субанализ генетических данных в исследовании PLATO
Генотипирование по CYP2C19 и ABCB1, выполненное в исследовании PLATO у 10 285 пациентов, позволило
определить взаимосвязь между генотипическими группами и результатами исследования PLATO.
Преимущество тикагрелора над клопидогрелом в снижении числа серьёзных сердечно-сосудистых осложнений
не зависело существенно от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Как и в основном исследовании PLATO, общее
число тяжёлых кровотечений по критериям PLATO не различалось в группах тикагрелора и клопидогрела, независимо от
генотипа CYP2C19 или ABCB1. Тяжёлые кровотечения по определению PLATO, не связанные с операцией CABG,
встречались чаще в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с потерей одного или
нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но аналогично группе клопидогрела у пациентов без потери
функциональных аллелей.

Комплексная оценка эффективности и безопасности применения
Комплексная оценка эффективности и безопасности применения (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда,
инсульт или тяжёлое кровотечение по критериям PLATO) указывает, что преимущества тикагрелора по эффективности
по сравнению с клопидогрелом не сводятся на нет из-за числа тяжёлых кровотечений (ARR 1,4%, RRR 8%, HR
0,92; p=0,0257) в течение 12 месяцев после перенесённого ОСЗ.

Клиническая безопасность
Подгруппа с холтеровским мониторированием
Для изучения частоты желудочковых пауз и других аритмий в ходе исследования PLATO исследователи
проводили холтеровское мониторирование у подгруппы почти 3000 пациентов, у которых примерно у 2000
были получены записи в острой фазе ОСЗ и через месяц после неё. Основной оцениваемой переменной было
наличие желудочковых пауз ≥3 секунд. Желудочковые паузы чаще наблюдались в группе тикагрелора (6,0%), чем в группе клопидогрела
(3,5%) в острой фазе ОСЗ; и через месяц — соответственно 2,2% и 1,6% (см. пункт 4.4). Повышенная
частота желудочковых пауз в острой фазе ОСЗ наблюдалась более выраженно у пациентов, получавших тикагрелор,
с анамнезом застойной сердечной недостаточности (9,2% против 5,4% у пациентов без застойной сердечной недостаточности в анамнезе; при
применении клопидогрела — 4,0% пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе и 3,6% без неё).
Это различие не наблюдалось через 1 месяц: 2% против 2,1% у пациентов, принимавших тикагрелор, соответственно с или без застойной сердечной недостаточности; и 3,8% против 1,4% при применении клопидогрела.
Не было выявлено неблагоприятных клинических последствий, сопутствующих этим нарушениям (включая установку кардиостимулятора) у данной группы
пациентов.

Исследование PEGASUS (в анамнезе инфаркт миокарда)
Исследование PEGASUS TIMI-54 представляло собой международное многоцентровое рандомизированное
двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами, с зависимыми от конечных точек
оценками, включавшее 21 162 пациента, в котором оценивалась профилактика сердечно-сосудистых событий
при применении тикагрелора в двух дозах (либо 90 мг два раза в день, либо 60 мг два раза в день) в комбинации с АСК в низкой дозе (75–150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития таких событий.

Пациенты включались в исследование, если им было не менее 50 лет, они перенесли инфаркт миокарда (в период от 1 до 3 лет до рандомизации) и имели, по крайней мере, один из следующих факторов риска атеротромботических осложнений: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий фармакологического лечения, повторный инфаркт миокарда, признаки многососудистого поражения коронарных артерий или хроническая некритическая почечная недостаточность.

Пациенты не включались в исследование, если у них планировалось применение антагониста рецептора P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в период исследования; при наличии у них геморрагического диатеза или в анамнезе ишемического инсульта, внутричерепного кровоизлияния, опухоли центральной нервной системы или аномалий внутричерепных сосудов; при кровотечении из ЖКТ в последние 6 месяцев или тяжёлой хирургической операции в последние 30 дней.

Клиническая эффективность
График 2 – Анализ первичного клинического комбинированного конечного пункта: смерти от сердечно-сосудистых причин,
инфаркта миокарда и инсульта (PEGASUS)

Таблица 5 – Анализ первичных и вторичных конечных пунктов оценки эффективности (PEGASUS)

	Тикагрелор 60 мг два раза в сутки + АСК N = 7045			АСК в монотерапии N = 7067		Значение p
Признак	Пациенты, у которых произошло событие	КМ %	HR (95% ДИ)	Пациенты, у которых произошло событие	КМ %
Первичная конечная точка
Комбинированная конечная точка смерти от сердечно-сосудистых причин/ИМ/инсульта	487 (6,9%)	7,8%	0,84 (0,74; 0,95)	578 (8,2%)	9,0%	0,0043 (s)
Смерть от сердечно-сосудистых причин	174 (2,5%)	2,9%	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	0,0676
ИМ	285 (4,0%)	4,5%	0,84 (0,72; 0,98)	338 (4,8%)	5,2%	0,0314
Инсульт	91 (1,3%)	1,5%	0,75 (0,57; 0,98)	122 (1,7%)	1,9%	0,0337
	Тикагрелор 60 мг два раза в сутки + АСК N = 7045			АСК в монотерапии N = 7067		Значение p
Признак	Пациенты, у которых произошло событие	КМ %	HR (95% ДИ)	Пациенты, у которых произошло событие	КМ %
Вторичная конечная точка
Смерть от сердечно-сосудистых причин	174 (2,5%)	2,9%	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0%)	3,4%
Смерть от любой причины	289 (4,1%)	4,7%	0,89 (0,76; 1,04)	326 (4,6%)	5,2%

.
Оба режима лечения тикагрелором в комбинации с АСК (с применением доз тикагрелора 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки) продемонстрировали преимущество по сравнению с монотерапией АСК в отношении профилактики сердечно-сосудистых событий (комплексная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт), при неизменном эффекте лечения на протяжении всего периода исследования, что дало показатели 16% ОСП и 1,27% АСП в группе тикагрелора 60 мг, а также 15% ОСП и 1,19% АСП в группе тикагрелора 90 мг.
Хотя профили эффективности доз 90 мг и 60 мг были схожими, имеются данные, свидетельствующие о том, что меньшая доза демонстрирует более благоприятный профиль переносимости и безопасности в отношении риска кровотечений и одышки. В связи с этим только лекарственный препарат Тикагрелор Хольстен в дозе 60 мг два раза в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с анамнезом инфаркта миокарда и высоким риском тромботических осложнений атеросклеротического генеза.
По сравнению с монотерапией АСК применение тикагрелора в дозе 60 мг два раза в сутки приводило к статистически значимому снижению частоты первичной комплексной конечной точки в виде смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта. Каждый из компонентов способствовал снижению частоты комплексной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин — 17% ОСП, инфаркт миокарда — 16% ОСП и инсульт — 25% ОСП).
Коэффициент ОСП комплексной конечной точки в период с 1-го по 360-й день (17% ОСП) и начиная с 361-го дня (16% ОСП) был схожим. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора более чем на 3 года лечения ограничены. Нет данных, указывающих на пользу от применения (отсутствие снижения частоты первичной комплексной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт при увеличении числа серьёзных кровотечений) тикагрелора 60 мг два раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после инфаркта миокарда или когда прошло более года с момента прекращения приёма предыдущего ингибитора АДФ (см. пункт 4.2).
Клиническая безопасность
Частота прекращения лечения тикагрелором 60 мг из-за кровотечений и одышки была выше у пациентов старше 75 лет (42%), чем у более молодых пациентов (от 23 до 31%), при разнице по сравнению с плацебо более чем на 10% (42% против 29%) у пациентов старше 75 лет.
Дети и подростки
В рандомизированном исследовании III фазы с параллельными группами и двойным слепым методом (HESTIA 3) 193 ребёнка и подростка (в возрасте от 2 до менее чем 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела.
Тикагрелор вызывал ингибирование тромбоцитов со средним значением 35% до приёма дозы и 56% через 2 часа после приёма дозы в стационарном состоянии.
По сравнению с плацебо польза от лечения тикагрелором в отношении частоты сосудисто-окклюзионных кризов не была установлена.
Европейское агентство лекарственных средств освободило от обязанности представлять результаты исследований лекарственного препарата Тикагрелор Хольстен во всех подгруппах педиатрической популяции при остром коронарном синдроме (ОКС) и с анамнезом инфаркта миокарда (информация о применении препарата у детей и подростков приведена в пункте 4.2).

5.2 Фармакокинетические свойства

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно зависит от дозы в диапазоне до 1260 мг.

Всасывание
Всасывание тикагрелора происходит быстро, медиана времени t_max составляет около 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро, медиана t_max составляет около 2,5 часов. После однократного перорального приёма дозы 90 мг тикагрелора натощак у здоровых добровольцев C_max составляла 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг*ч/мл. Для метаболита, связанного с исходным веществом, коэффициенты составляют 0,28 для C_max и 0,42 для AUC.

Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе была по существу схожей с таковой у пациентов с острым коронарным синдромом. Согласно анализу популяционной фармакокинетики в исследовании PEGASUS, медиана C_max тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг*ч/мл в состоянии равновесной концентрации после приёма тикагрелора в дозе 60 мг. При дозе тикагрелора 90 мг C_max составляла 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг*ч/мл в состоянии равновесной концентрации.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора оценивается в 36%. Приём пищи с высоким содержанием жиров приводит к увеличению AUC тикагрелора на 21% и снижению C_max активного метаболита на 22%, однако не вызывает изменений C_max тикагрелора и AUC активного метаболита. Считается, что эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор можно принимать во время еды или независимо от неё. Как тикагрелор, так и активный метаболит являются субстратами гликопротеина P (P-gp).

Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой и принимаемых перорально или через назогастральный зонд, обладает биодоступностью, сопоставимой с целой таблеткой, по показателям AUC и C_max как для тикагрелора, так и для активного метаболита. Начальная экспозиция (0,5 и 1 час после приёма) тикагрелора в виде измельчённой таблетки, смешанной с водой, была выше, чем при приёме целой (неизмельчённой) таблетки, с в основном идентичным профилем концентраций в более поздние сроки (от 2 до 48 часов).

Распределение
Объём распределения в состоянии равновесной концентрации составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (>99,0%).

Биотрансформация
CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а его взаимодействия с другими субстратами изофермента CYP3A включают как активацию, так и ингибирование.

Основной метаболит тикагрелора, AR-C124910XX, также является активным, что было установлено в in vitro исследованиях, в которых он связывается с тромбоцитарным рецептором АДФ P2Y.

Системное воздействие на активный метаболит составляет около 30–40% воздействия на тикагрелор.

Выведение
Основной путь выведения тикагрелора — печеночный метаболизм. После приёма радиоактивно меченого тикагрелора средний общий возврат радиоактивности составил около 84% (57,8% с калом и 26,5% с мочой). Восстановленный тикагрелор и активный метаболит в моче в обоих случаях составляли менее 1% от введённой дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятно, является билиарная экскреция. Средний период полувыведения составлял около 7 часов для тикагрелора и 8,5 часов для активного метаболита.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты
В ходе фармакокинетических анализов у пожилых пациентов (≥75 лет) с острым коронарным синдромом наблюдалось более высокое воздействие на тикагрелор (на ~25% по C_max и AUC) и на активный метаболит по сравнению с более молодыми пациентами. Считается, что эти различия не имеют клинического значения (см. раздел 4.2).

Дети и подростки
Имеются ограниченные данные по применению у детей и подростков с серповидноклеточной анемией (см. разделы 4.2 и 5.1).

В исследовании HESTIA 3 пациентам в возрасте от 2 до менее чем 18 лет, с массой тела от ≥12 до ≤24 кг, от >24 до ≤48 кг и >48 кг, назначали тикагрелор в виде 15 мг таблеток, растворяющихся в полости рта, предназначенных для детей, в дозах 15, 30 и 45 мг два раза в день соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что средняя AUC варьировала от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее C_max — от 143 нг/мл до 206 нг/мл в состоянии равновесной концентрации.

Пол
У женщин наблюдалось более высокое воздействие на тикагрелор и активный метаболит по сравнению с мужчинами. Считается, что эти различия не имеют клинического значения.

Нарушения функции почек
У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) воздействие на тикагрелор было на ~20% ниже, а воздействие на активный метаболит — на ~17% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной болезни, находящихся на гемодиализе, значения AUC и C_max тикагрелора в дозе 90 мг, принятой в день без диализа, были на 38% и 51% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Аналогичное увеличение экспозиции наблюдалось при приёме тикагрелора непосредственно перед диализом (на 49% и 61% соответственно), что указывает на то, что тикагрелор не подвергается диализу. Экспозиция на активный метаболит увеличилась в меньшей степени (AUC — на 13–14%, C_max — на 17–36%). Антиагрегантное действие тикагрелора было независимым от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и сопоставимым с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел 4.2).

Нарушения функции печени
C_max и AUC тикагрелора были выше на 12% и 23% соответственно у пациентов с лёгкими нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако антиагрегантное действие тикагрелора было схожим в обеих группах. Коррекция дозы не требуется у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. Исследования применения тикагрелора у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью не проводились, и отсутствуют данные о его фармакокинетике у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с исходным умеренным или выраженным повышением показателей одной или двух печеночных проб концентрация тикагрелора в плазме была в среднем сопоставимой или несколько повышенной по сравнению с пациентами без исходного повышения этих параметров. Коррекция дозы не требуется у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (см. разделы 4.2 и 4.4).

Расовые различия
У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность была на 39% выше по сравнению с пациентами кавказской расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18% ниже, чем у пациентов кавказской расы. В клинических фармакологических исследованиях у японцев наблюдалось примерно на 40% большее воздействие на тикагрелор (C_max и AUC), чем у пациентов кавказской расы (на 20% после коррекции на массу тела). Воздействие у пациентов латиноамериканской расы было сопоставимо с таковым у пациентов кавказской расы.

5.3 Предклинические данные о безопасности

Предклинические данные, полученные из традиционных фармакологических исследований тикагрелора и его основного метаболита, касающихся безопасности фармакотерапии, исследований токсичности при однократном и многократном применении, а также потенциальной генотоксичности, не выявили неприемлемого риска возникновения нежелательных реакций у человека.
При экспозиции, сопоставимой с клиническими условиями, у нескольких видов животных отмечалось раздражение желудочно-кишечного тракта (см. пункт 4.8).
У самок крыс, которым вводили тикагрелор в высоких дозах, наблюдалось увеличение числа случаев опухолей матки (аденокарцином) и увеличение числа случаев аденом печени. Механизм развития опухолей матки у крыс, вероятно, связан с нарушением гормонального баланса, которое может приводить к образованию опухолей у крыс. Механизм возникновения аденом печени, вероятно, обусловлен специфическим для грызунов повышением ферментативной активности в печени. Поэтому считается маловероятным, что эти случаи канцерогенности имеют значение для человека.
У крыс отмечались незначительные нарушения развития после введения беременным самкам токсических доз (запас безопасности 5,1). У плодов кроликов наблюдались незначительные задержки созревания печени и развития скелетной системы при введении беременным самкам высоких доз без признаков токсичности у беремавших самок (запас безопасности 4,5).
Исследования на крысах и кроликах выявили токсическое действие на репродуктивную функцию в виде незначительного снижения прироста массы тела беремавших самок, а также снижения выживаемости новорождённых, меньшей массы тела при рождении и замедленного роста.
Тикагрелор вызывал у самок крыс нарушения менструальных циклов (в основном удлинение), однако не оказывал влияния на общую фертильность самцов и самок крыс. Фармакокинетические исследования с применением радиоактивно меченного тикагрелора показали, что как активное вещество, так и его метаболиты проникают в молоко крыс (см. пункт 4.6).

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Перечень вспомогательных веществ
Ядро таблетки
Гипромеллоза (Е464)
Маннитол (Е421)
Целлюлоза микрокристаллическая (Е460)
Натрия карбоксиметилкрахмал
Магния стеарат (Е470b)
Покрытие таблетки
Гипромеллоза (Е464)
Диоксид титана (Е171)
Макрогол 400 (Е1521)
Тальк (Е553b)
Оксид железа красный (Е172)

6.2 Фармацевтическая несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

3 года

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Этот лекарственный препарат не требует специальных условий хранения при определённой температуре; хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

6.5 Вид и содержание упаковки

Прозрачные блистеры из плёнки ПВХ/ПВДХ/алюминий и/или прозрачные блистеры из плёнки
ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминий в картонной коробке.
Блистеры из плёнки (с символами солнца/луны или без них) в картонных коробках по 14, 15, 20, 28, 30,
56, 60, 90, 98, 100, 168, 195, 196 и 200 таблеток, покрытых оболочкой.
Не все размеры упаковок могут быть в обращении.

6.6 Особые меры предосторожности при утилизации

Все неиспользованные остатки лекарственного препарата или его отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

7. ДЕЙСТВУЮЩИЙ СУБЪЕКТ, ИМЕЮЩИЙ РАЗРЕШЕНИЕ НА

ОБОРОТ
Holsten Pharma GmbH
Hahnstraße 31-35
60528 Франкфурт-на-Майне
Германия

8. НОМЕРА РАЗРЕШЕНИЙ НА ОБОРОТ

Разрешение №:

9. ДАТА ВЫДАНИЯ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВПУСК НА РЫНОК

И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата выдачи первого разрешения на впуск на рынок:

10. ДАННЫЕ УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА