Келзі PR

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Келзі PR, 2 мг + 0,02 мг, таблетки з подовженим вивільненням

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Білі таблетки з подовженим вивільненням: кожна таблетка містить 2 мг дієногесту та 0,02 мг етинілестрадіолу.
Зелені плацебо-таблетки: таблетка не містить жодної активної речовини.
Допоміжна речовина з відомим впливом:
Кожна таблетка з подовженим вивільненням, що містить активні речовини, містить 19 мг лактози (у формі моногідрату лактози).
Кожна зелена плівково вкрита плацебо-таблетка містить 56 мг лактози (у формі моногідрату лактози).
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ФОРМА ВИПУСКУ

Таблетка з подовженим вивільненням
Таблетка, що містить діючі речовини, — біла, кругла таблетка діаметром близько 5 мм.
Плацебо-таблетка — зелена, кругла таблетка діаметром близько 5 мм.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Показання до застосування

• Гормональна контрацепція перорально
• Лікування гірсутизму у жінок із синдромом полікістозних яєчників (англ. polycystic ovary syndrome, PCOS).

Рішення про призначення лікарського засобу Келзі PR має ґрунтуватися на
індивідуальній оцінці чинників ризику у жінки, зокрема ризику венозної
тромбоемболічної хвороби (англ. venous thromboembolism, VTE) та ризику венозної
тромбоемболічної хвороби, пов’язаного з застосуванням лікарського засобу Келзі PR, у порівнянні з
іншими комбінованими гормональними контрацептивами (англ. combined hormonal
contraceptives, CHCs) (див. пункти 4.3 та 4.4).

4.2 Дозування та спосіб застосування

Спосіб застосування
Перорально.
Дозування
Таблетки слід приймати щодня, приблизно о тій самій годині, в порядку, зазначеному на
блистері, запиваючи за потреби невеликою кількістю рідини. Прийом таблеток здійснюється
неперервно. Протягом 24 наступних днів слід приймати по одній білій таблетці на добу, потім
протягом 4 наступних днів — по одній зеленій таблетці. Кожне наступне упакування слід
починати наступного дня після прийому останньої таблетки з попереднього упакування. Кровотеча
відміни зазвичай починається на 2–3 день після початку застосування зелених плацебо-таблеток
(останній ряд таблеток) і може не закінчитися до початку наступного упакування.
Лікування гірсутизму слід періодично оцінювати з інтервалами 6–12 місяців з метою перевірки
цілеспрямованості його продовження, а у разі відсутності покращення — припинити лікування.
Як почати прийом лікарського засобу Келзі PR у контексті гормональної контрацепції

• Відсутність гормональної контрацепції в попередньому місяці: Прийом таблеток слід починати в перший день природного менструального циклу жінки (тобто в перший день менструального кровотечі). Якщо прийом таблеток розпочато в період між 2-м і 5-м днем менструального циклу, протягом перших 7 днів прийому таблеток рекомендується додаткове застосування негормонального методу контрацепції (механічного методу).
• Заміна комбінованого гормонального контрацептиву (комбінований оральний контрацептив, вагінальна терапевтична система або трансдермальна система): Жінка повинна почати прийом лікарського засобу Келзі PR найкраще наступного дня після прийому останньої активної таблетки (таблетки, що містить активні речовини) попереднього комбінованого контрацептиву, але не пізніше наступного дня після закінчення типового перерву в прийомі таблеток або після прийому плацебо-таблеток попереднього комбінованого контрацептиву. У разі, коли пацієнтка застосовувала вагінальну терапевтичну систему або трансдермальну систему, прийом лікарського засобу Келзі PR слід починати найкраще в день видалення вагінальної системи або трансдермальної системи, але не пізніше в момент, коли їх мали б знову застосувати.
• Заміна лікарського засобу, що містить лише прогестаген (оральна контрацепція, що містить лише прогестаген, імпланти, ін’єкції) або внутрішньоматкової терапевтичної системи, що вивільняє прогестаген (англ. intrauterine system, IUS): Жінка, яка приймає оральну контрацепцію, що містить лише прогестаген, може перейти на застосування лікарського засобу Келзі PR в будь-який день циклу (у разі імпланту або IUS — в день їх видалення, у разі лікарського засобу, що застосовується у вигляді ін’єкцій — в день, коли мала б бути виконана наступна ін’єкція), однак у всіх цих випадках рекомендується додаткове застосування механічного методу контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток лікарського засобу Келзі PR.
• Після переривання вагітності в першому триместрі: Жінка може відразу почати застосування лікарського засобу Келзі PR. У цьому випадку додаткові методи контрацепції не є необхідними.
• Після пологів або переривання вагітності в другому триместрі: Слід повідомити жінку, що прийом таблеток слід починати від 21 до 28 дня після пологів або переривання вагітності в другому триместрі. У разі пізнішого початку застосування таблеток слід повідомити жінку про необхідність додаткового застосування механічного методу контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Якщо мав місце статевий контакт до початку застосування комбінованого орального контрацептиву, слід виключити вагітність або дочекатися першого менструального кровотечі.

Жінки, які годують грудьми, див. пункт 4.6.
Як почати прийом лікарського засобу Келзі PR у лікуванні гірсутизму у жінок із синдромом полікістозних яєчників
Лікування гірсутизму у жінок із СПКЯ можна починати в будь-який день менструального циклу.
Якщо метою є гормональна контрацепція, слід дотримуватися рекомендацій, наведених у
розділі «Як почати прийом лікарського засобу Келзі PR у контексті гормональної контрацепції».
Дії у разі пропуску таблеток, що застосовуються для гормональної контрацепції
Якщо пропущено білі таблетки, особливо ті, що знаходяться на початку упакування, ефективність
контрацепції може бути знижена.
Якщо з моменту планованого прийому білої таблетки, що містить активні речовини, минуло менше ніж 24 години, ефективність контрацепції не знижується. Жінка повинна прийняти таблетку якомога швидше після того, як згадає про пропуск, а наступні таблетки — у звичайний час.
Якщо з моменту планованого прийому будь-якої білої таблетки, що містить активні речовини, минуло більше ніж 24 години, ефективність контрацепції може бути знижена.
У такому разі слід дотримуватися двох основних правил:

1. Рекомендований перерва, під час якої приймаються таблетки, що не містять гормонів, становить 4 дні, при цьому перерву в прийомі таблеток, що містять активні речовини, не слід робити довше 4 днів.
2. Для належного пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової осі необхідний 7-денний неперервний прийом білих таблеток, що містять активні речовини.

З урахуванням наведеної інформації у повсякденній медичній практиці можна надати
такі рекомендації:

• День 1–7: Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо це означає одночасний прийом двох таблеток. Наступні таблетки приймати у звичайний час. Крім того, протягом наступних 7 днів прийому білих таблеток, що містять активні речовини, слід додатково застосовувати механічний метод контрацепції, наприклад, презерватив. Якщо за останні 7 днів мав місце статевий контакт, слід врахувати можливість вагітності. Чим більше доз пропущено і чим менше часу залишилося до періоду прийому плацебо-таблеток, тим вищий ризик вагітності.
• День 8–14: Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо це означає одночасний прийом двох таблеток. Наступні таблетки приймати у звичайний час. Якщо протягом 7 днів до пропуску таблетки дотримувалися правильного дозування, додаткові методи контрацепції не потрібні. Однак, якщо пропущено більше ніж одну таблетку, протягом наступних 7 днів прийому білих таблеток, що містять активні речовини, слід застосовувати додатковий метод контрацепції.
• День 15–24: Існує значний ризик зниження ефективності методу через наближення періоду прийому плацебо-таблеток. Однак, правильно скоригувавши схему прийому таблеток, можна запобігти зниженню ефективності контрацепції. Застосування одного з двох нижчезазначених варіантів означає, що додаткові методи контрацепції не потрібні, за умови, що дотримувалися правильного дозування протягом 7 днів до пропуску таблетки. В іншому разі слід повідомити жінці, що вона повинна застосувати перший з двох зазначених варіантів і що протягом наступних 7 днів прийому білих таблеток, що містять активні речовини, повинна застосовувати додатковий метод контрацепції.
  1. Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо це означає одночасний прийом двох таблеток. Потім вона повинна продовжити прийом таблеток у звичайний час до закінчення білих таблеток, що містять активні речовини. Слід викинути 4 зелені плацебо-таблетки з останнього ряду блистера. Слід
     відразу почати прийом таблеток з наступного блистера. До закінчення
     всіх білих таблеток, що містять активні речовини, з другого упакування
     кровотеча відміни не повинна виникнути, однак у деяких випадках
     може виникнути мазання або міжменструальна кровотеча під час прийому білих таблеток, що містять активні речовини.

2. Можна також рекомендувати припинити прийом білих таблеток, що містять активні речовини, з поточного упакування. У цьому разі слід приймати зелені таблетки з останнього ряду блистера протягом до 4 днів, включаючи дні, коли були пропущені таблетки, а потім почати нове упакування.

Якщо пацієнтка пропустила кілька таблеток, а під час періоду прийому плацебо-таблеток не виникла кровотеча відміни, слід врахувати можливість вагітності.
Пропуск однієї або більше зелених плацебо-таблеток не має ніяких наслідків,
за умови, що перерва між прийомом останньої білої таблетки з поточного упакування
та першою білою таблеткою з наступного упакування не перевищує чотирьох днів. Пропущені плацебо-таблетки слід викинути, щоб уникнути перерви в прийомі гормонів більше ніж на 4 дні.
Дії у разі пропуску таблеток під час лікування гірсутизму у жінок із синдромом полікістозних яєчників
У разі пропуску доз лікарського засобу ефективність лікування гірсутизму може знизитися. У разі пропуску однієї або більшої кількості таблеток жінка повинна прийняти лише одну таблетку якомога швидше після того, як згадає про пропуск, а потім продовжити прийом таблеток наступного дня у звичайний час.
Пропуск однієї або більше зелених плацебо-таблеток не має ніяких наслідків,
за умови, що перерва між прийомом останньої білої таблетки з поточного упакування
та першою білою таблеткою з наступного упакування не перевищує чотирьох днів.
Якщо метою є також гормональна контрацепція, слід дотримуватися рекомендацій,
наведених у розділі «Дії у разі пропуску таблеток, що застосовуються для гормональної контрацепції».
Дії у разі порушень шлунку та кишечника
У разі тяжких порушень шлунку та кишечника (наприклад, блювота, діарея) всмоктування може бути неповним. Якщо лікарський засіб Келзі PR застосовується для гормональної контрацепції, слід застосовувати додаткові методи контрацепції.
Якщо блювота виникла впродовж 3–4 годин після прийому білої таблетки, що містить активні речовини, слід якомога швидше прийняти наступну (додаткову) таблетку, незалежно від показання до застосування. Додаткову білу таблетку, що містить активні речовини, слід прийняти за можливості до закінчення 24 годин від звичайного часу прийому. Якщо минуло більше ніж 24 години, слід врахувати рекомендації щодо пропуску дози, наведені в пункті 4.2
«Дії у разі пропуску таблеток», незалежно від показання до застосування. Якщо жінка не бажає змінювати існуючий режим дозування, вона повинна прийняти додаткову (додаткові) білу (білі) таблетку (таблетки), що містить активні речовини, з нового упакування.
Як відтермінувати кровотечу відміни
Для відтермінування дня виникнення кровотечі відміни слід почати застосування лікарського засобу Келзі PR з наступного упакування без прийому зелених плацебо-таблеток з поточного упакування. Прийом таблеток може тривати за потреби навіть до закінчення прийому таблеток з другого упакування. Під час прийому таблеток з другого упакування може виникнути кровотеча або мазання міжменструального типу. Регулярний прийом лікарського засобу Келзі PR слід відновити після звичайного 4-денного перерву, під час якого приймаються плацебо-таблетки.
Для зміни дня виникнення кровотечі на інший день тижня, ніж у поточній схемі дозування, можна рекомендувати скоротити фазу прийому зелених плацебо-таблеток на будь-яку кількість днів. Чим коротший перерва, тим вищий ризик, що кровотеча відміни не виникне, однак під час прийому таблеток з наступного упакування може виникнути кровотеча та мазання міжменструального типу (аналогічно до випадку відтермінування кровотечі відміни).
Додаткові відомості щодо особливих популяцій
Діти та підлітки
Лікарський засіб Келзі PR показаний лише після початку менструації (див. пункт 5.1).
Пацієнтки літнього віку
Не застосовується. Лікарський засіб Келзі PR не показаний жінкам після менопаузи.
Пацієнтки з порушенням функції печінки
Лікарський засіб Келзі PR є протипоказаним жінкам із тяжкими захворюваннями печінки (див.
пункт 4.3).
Пацієнтки з порушенням функції нирок
Для лікарського засобу Келзі PR не проводили спеціальних досліджень у пацієнток з
порушенням функції нирок. Наявні дані не вказують на необхідність зміни лікування в цій
групі пацієнток.

4.3 Протипоказання

Комбіновані гормональні засоби контрацепції не слід застосовувати в таких випадках. Якщо будь-який із зазначених станів вперше виник під час застосування комбінованого гормонального засобу контрацепції, слід негайно припинити прийом цього лікарського засобу.

• гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини, перерахованої в розділі 6.1;
• наявність або ризик венозної тромбоемболії (англ. venous thromboembolism, VTE);
• активна венозна тромбоемболічна хвороба (лікувана антикоагулянтами) або перенесена венозна тромбоемболічна хвороба (наприклад, глибока венозна тромбоза (англ. deep venous thrombosis, DVT), тромбоемболія легенів (англ. pulmonary embolism, PE);
• відома спадкова або набута схильність до розвитку венозної тромбоемболії, наприклад, резистентність до активованого білка С (англ. activated protein C, APC) (включаючи фактор V Лейдена), дефіцит антитромбіну III, дефіцит білка С, дефіцит білка S;
• масштабне хірургічне втручання, пов’язане з тривалим обмеженням рухів (див. розділ 4.4);
• високий ризик венозної тромбоемболії внаслідок наявності кількох чинників ризику (див. розділ 4.4);
• наявність або ризик артеріальної тромбоемболії (англ. arterial thromboembolism, ATE);
• артеріальна тромбоемболічна хвороба — наявна або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда) або преінсультні стани (наприклад, стенокардія);
• захворювання судин мозку — гострий інсульт, перенесений інсульт або преінсультні стани в анамнезі (наприклад, транзиторна ішемічна атака, англ. transient ischaemic attack, TIA);
• встановлена спадкова або набута схильність до розвитку артеріальної тромбоемболії, наприклад, гіпергомоцистеїнемія та наявність антитіл до фосфоліпідів (антикардіоліпінові антитіла, вовчий антикоагулянт);
• мігрень із фокальними неврологічними симптомами в анамнезі;
• високий ризик розвитку артеріальної тромбоемболії через наявність кількох чинників ризику (див. розділ 4.4) або одного з серйозних чинників ризику, таких як:
• цукровий діабет із ураженням судин;
• тяжке артеріальне гіпертензія;
• тяжка дисліпопротеїнемія;
• активна або перенесена тяжка хвороба печінки до моменту нормалізації результатів функціональних тестів печінки;
• активні або перенесені пухлинні захворювання печінки (добро- або злоякісні);
• наявність або підозра на наявність злоякісних новоутворень, залежних від стероїдних статевих гормонів (наприклад, пухлини статевих органів або молочних залоз);
• кровотеча зі статевих шляхів невстановленої етіології.

Протипоказане одночасне застосування лікарського засобу Келзі PR із лікарськими засобами, що містять омбітасвір у парі з партітапревіром та ритонавіром, лікарськими засобами, що містять дазабувір, лікарськими засобами, що містять ґлекапревір із пібрентасвіром, а також софосбувір із велпатасвіром та воксілапревіром (див. розділ 4.5).

4.4 Спеціальні попередження та заходи обережності щодо застосування

Попередження
Якщо у жінки наявний будь-який із нижчевказаних станів або факторів ризику, необхідно обговорити з нею доцільність застосування лікарського засобу Келзі PR.
У разі погіршення стану або виникнення вперше будь-якого із зазначених станів або факторів ризику, жінка повинна звернутися до лікаря, який вирішить, чи необхідно припинити застосування лікарського засобу Келзі PR.
У разі підозри або підтвердження венозної тромбоемболічної хвороби або артеріальних тромбоемболічних ускладнень слід припинити застосування комбінованих гормональних контрацептивів. Якщо розпочинається антикоагулянтна терапія, слід застосовувати відповідний альтернативний метод контрацепції через тератогенну дію антикоагулянтних лікарських засобів (кумарини).

Порушення кровообігу
Ризик венозної тромбоемболічної хвороби (ВТЕХ)
Застосування будь-яких комбінованих гормональних контрацептивів пов’язане із підвищеним ризиком венозної тромбоемболічної хвороби порівняно з відсутністю терапії. Застосування лікарських засобів, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, пов’язане з найменшим ризиком венозної тромбоемболічної хвороби. Інші комбіновані гормональні контрацептиви, включаючи лікарський засіб Келзі PR, можуть мати навіть трохи вищий рівень ризику. Рішення про застосування лікарського засобу поза групою засобів, відомих як такі з найнижчим ризиком венозної тромбоемболічної хвороби, слід приймати лише після розмови з пацієнткою, щоб переконатися, що вона розуміє ризик венозної тромбоемболічної хвороби, пов’язаний із застосуванням Келзі PR, як і те, як її поточні фактори ризику впливають на цей ризик, а також те, що ризик венозної тромбоемболічної хвороби найвищий у перший рік застосування. Існують певні докази, що ризик зростає, коли комбіновані гормональні контрацептиви приймаються повторно після перерви тривалістю 4 тижні або більше.

У приблизно 2 із 10 000 жінок, які не застосовують комбіновані контрацептиви і не є вагітними, протягом року розвинеться венозна тромбоемболічна хвороба. Однак цей ризик може бути значно вищим залежно від факторів ризику, наявних у конкретної пацієнтки (див. нижче).

Епідеміологічні дослідження серед жінок, які застосовують комбіновані контрацептиви (<50 мкг етинілестрадіолу), показали, що протягом року у приблизно 6–12 із 10 000 жінок розвинеться венозна тромбоемболічна хвороба.

Оцінюється, що серед 10 000 жінок, які застосовують малі дози комбінованих гормональних контрацептивів, що містять левоноргестрел, у приблизно 6 жінок протягом року розвинеться венозна тромбоемболічна хвороба.

Оцінюється, що серед 10 000 жінок, які застосовують комбіновані гормональні контрацептиви, що містять діеногест і етинілестрадіол (2 мг + 0,03 мг), у 8–11 жінок протягом року розвинеться венозна тромбоемболічна хвороба.

Наведена вище кількість випадків венозної тромбоемболічної хвороби на рік є меншою, ніж очікувана кількість випадків у вагітних жінок або в післяпологовому періоді.
Венозна тромбоемболічна хвороба може бути смертельною у 1–2% випадків.

Кількість випадків венозної тромбоемболічної хвороби на 10 000 жінок на рік

У жінок, які застосовують комбіновані гормональні контрацептиви, надзвичайно рідко повідомлялося про випадки тромбозу в інших судинах, наприклад, печінкових, мезентерикових, ниркових або у венах і артеріях сітківки.

Фактори ризику венозної тромбоемболічної хвороби
Ризик венозних ускладнень, пов’язаних із тромбозом, у жінок, які застосовують комбіновані гормональні контрацептиви, може значно зростати при наявності додаткових факторів ризику, особливо якщо наявні кілька факторів ризику одночасно (див. Таблицю 1).
Застосування лікарського засобу Келзі PR є протипоказаним, якщо у пацієнтки наявні одночасно кілька факторів ризику, що підвищують ризик венозного тромбозу (див. пункт 4.3).
Якщо у жінки наявні більше ніж один фактор ризику, можливо, що підвищення ризику є більшим, ніж сума окремих факторів — у цьому випадку слід оцінити загальний ризик венозної тромбоемболічної хвороби. Якщо оцінка співвідношення користі та ризику є негативною, слід утриматися від призначення комбінованих гормональних контрацептивів (див. пункт 4.3).

Таблиця 1: Фактори ризику венозної тромбоемболічної хвороби

Не досягнуто консенсусу щодо можливої ролі варикозу та тромбофлебіту поверхневих вен у виникненні або прогресуванні венозної тромбоемболічної хвороби.
Необхідно враховувати підвищене ризик виникнення тромбоемболічної хвороби під час вагітності, зокрема в 6-тижневий післяпологовий період («Вплив на вагітність та лактацію», див. пункт 4.6).
Симптоми венозної тромбоемболічної хвороби (глибокої венозної тромбозі та тромбоемболії легень)
Пацієнтку слід попередити, що у разі появи зазначених симптомів необхідно негайно звернутися по медичну допомогу та повідомити медичному персоналу, що вона приймає комбіновані гормональні контрацептивні засоби.
Симптоми глибокої венозної тромбозі (англ. deep vein thrombosis, DVT) можуть включати:

• набряк однієї ноги та (або) стопи або набряк уздовж вени на нозі;
• біль або болючість у нозі, які можуть відчуватися лише під час стояння або ходьби;
• підвищену температуру ураженої хворобою ноги; червону або змінену шкіру ноги.

Симптоми тромбоемболії легень (англ. pulmonary embolism, PE) можуть включати:

• раптовий напад нез’ясованого уривчастого дихання або прискорення дихання;
• раптовий напад кашлю, який може супроводжуватися кровохарканням;
• гострий біль у грудній клітці;
• сильне запаморочення або головокружіння;
• прискорене або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад, «уривчасте дихання», «кашель») є неспецифічними та можуть бути неправильно інтерпретовані як більш часті або менш серйозні стани (наприклад, інфекції дихальних шляхів).
Інші симптоми ураження судин можуть включати: раптовий біль, набряк та легке синювате забарвлення кінцівок.
Якщо ураження судин відбувається у оці, симптоми можуть включати безболісні порушення зору, які можуть перетворитися на втрату зору. У деяких випадках втрата зору може настати майже одразу.
Ризик артеріальної тромбоемболічної хвороби
Епідеміологічні дослідження виявили зв’язок між застосуванням гормональних контрацептивних засобів та підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболічної хвороби (інфаркт міокарда) або судинно-мозкових інцидентів (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт). Випадки артеріальних тромбоемболічних порушень можуть бути смертельними.
Фактори ризику артеріальної тромбоемболічної хвороби
Ризик виникнення артеріальної тромбоемболічної хвороби або судинно-мозкових інцидентів у жінок, які приймають комбіновані гормональні контрацептиви, підвищується у тих, у яких є фактори ризику (див. Таблицю 2). Застосування лікарського засобу Келзі PR є протипоказаним, якщо у пацієнтки є один серйозний або кілька одночасно факторів ризику артеріальної тромбоемболічної хвороби, що ставить пацієнтку до групи високого ризику артеріальної тромбозі (див. пункт 4.3). Якщо у жінки є більше ніж один фактор ризику, можливо, що підвищення ризику є більшим, ніж сума окремих факторів — у цьому випадку необхідно оцінити загальний ризик. Якщо оцінка співвідношення користі та ризику є негативною, не слід призначати комбіновані гормональні контрацептиви (див. пункт 4.3).
Таблиця 2: Фактори ризику артеріальної тромбоемболічної хвороби

Симптоми артеріальної тромбоемболічної хвороби
Пацієнтку необхідно попередити, що у разі виникнення зазначених симптомів вона повинна негайно
звернутися по медичну допомогу та повідомити медичному персоналу, що приймає комбіновані
гормональні контрацептиви.
Симптоми інсульту можуть включати:

• раптове оніміння або слабкість у обличчі, руках або ногах, особливо з одного боку тіла;
• раптові труднощі з ходьбою, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
• раптову сплутаність свідомості, труднощі з мовою або розумінням;
• раптові порушення зору в одному або обох очах;
• раптовий, сильний або тривалий біль у голові без причини;
• втрату свідомості або непритомність із судомами або без судом.

Тимчасовий характер симптомів свідчить про транзиторний ішемічний напад
(англ. Transient Ischaemic Attack, TIA).
Симптоми інфаркту міокарда (англ. Myocardial Infarction, MI) можуть бути такими:

• біль, відчуття дискомфорту, важкості, стиснення або переповнення в грудній клітці, руці або під грудиною;
• дискомфорт, що віддає в спину, щелепу, горло, руку, шлунок;
• відчуття переповнення, нерозладу шлунка або задушливості;
• пітливість, нудота, блювота або запаморочення;
• сильна слабкість, тривожність або поверхневе дихання;
• прискорене або нерегулярне серцебиття.

Інші фактори, що впливають на ризик серцево-судинних подій
Слід враховувати, що у жінок із СПКК частіше зустрічаються фактори ризику серцево-судинних
подій, такі як ожиріння, інсулінорезистентність, дисліпідемія або підвищений початковий ризик
венозної тромбоемболічної хвороби.
Пухлини
Деякі епідеміологічні дослідження виявили підвищений ризик розвитку раку шийки матки
у жінок, які довго приймають комбіновані оральні контрацептиви, проте досі залишається багато
суперечок щодо того, в якій мірі на величину цього ризику впливають, наприклад, сексуальна
поведінка або інші фактори, такі як вірус папіломи людини (англ. human papilloma virus, HPV).
У метааналізі 54 епідеміологічних досліджень було виявлено незначне підвищення відносного
ризику (англ. relative risk, RR = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які в даний час приймають
комбіновані оральні контрацептиви. Підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після
припинення прийому комбінованих оральних контрацептивів. Оскільки рак молочної залози
зустрічається рідко у жінок віком до 40 років, збільшена кількість випадків діагностики цього
злоякісного новоутворення у жінок, які зараз або колись приймали комбіновані оральні
контрацептиви, є невеликою у порівнянні з загальним ризиком розвитку раку молочної залози.
Ці дослідження не надають доказів наявності причинно-наслідкового зв’язку. Спостережуване
підвищення ризику розвитку раку молочної залози може бути пов’язане з його раннім виявленням
у жінок, які приймають комбіновані оральні контрацептиви, біологічним ефектом дії комбінованих
оральних контрацептивів або одночасною дією цих факторів. У жінок, які приймали комбіновані
оральні контрацептиви, рак молочної залози зазвичай діагностують на менш пізній клінічній стадії,
ніж у жінок, які ніколи не приймали ці лікарські засоби.
У рідких випадках під час прийому комбінованих оральних контрацептивів описувалися випадки
виникнення доброкачливих або ще рідше злоякісних пухлин печінки. У окремих випадках ці пухлини
призводили до життєво небезпечних кровотеч у черевну порожнину.
У жінок, які приймають комбіновані оральні контрацептиви, при диференційній діагностиці
гострого болю в епігастрії, збільшення печінки або симптомів кровотечі в черевну порожнину,
необхідно розглядати можливість діагностики пухлини печінки.
Злоякісні пухлини можуть загрожувати життю або призводити до смерті.
Інші стани
У жінок із гіпертригліцеридемією або з позитивним сімейним анамнезом під час прийому комбінованих
оральних контрацептивів може виникати підвищений ризик розвитку панкреатиту.
У багатьох жінок, які приймають комбіновані оральні контрацептиви, спостерігається незначне
підвищення артеріального тиску, проте клінічно значуще підвищення артеріального тиску
діагностується рідко. Проте, якщо під час прийому комбінованого орального контрацептива
виникає стійке, суттєве підвищення артеріального тиску, лікар повинен розглянути можливість
припинення прийому комбінованого орального контрацептива та почати антигіпертензивну
терапію. Якщо в результаті такого лікування значення артеріального тиску повертаються до норми,
можна повторно розпочати прийом комбінованих оральних контрацептивів.
Під час прийому комбінованих оральних контрацептивів та вагітності повідомлялося про виникнення
або загострення таких станів: жовтяниця та (або) свербіж, пов’язані з холестазом, порфірія, системний
червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сиденгама, герпес вагітних, втрата слуху,
пов’язана з отосклерозом, проте їхній беззаперечний зв’язок із прийомом комбінованих оральних
контрацептивів не доведено.
Екзогенні естрогени можуть викликати або загострювати симптоми спадкового та набутого
ангіоневротичного набряку.
Гострі або хронічні порушення функції печінки можуть вимагати припинення прийому комбінованого
орального контрацептива до нормалізації показників функції печінки. У разі повторного виникнення
холестатичної жовтяниці, яка вперше виникла під час вагітності або під час попереднього прийому
статевих стероїдних гормонів, слід припинити прийом комбінованих оральних контрацептивів.
Комбіновані оральні контрацептиви можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність
та толерантність до глюкози, проте немає доказів, що підтверджують необхідність зміни способу
лікування жінок із цукровим діабетом, які приймають комбіновані оральні контрацептиви з низькою
дозою естрогенів (< 0,05 мг етинилестрадіолу).
Проте, жінок із цукровим діабетом слід уважно контролювати.
Прийом комбінованих оральних контрацептивів може бути пов’язаний із розвитком хвороби Крона
або виразкового коліту.
Іноді може виникнути мелазма, особливо у жінок, у яких у минулому була мелазма вагітності.
Жінки, схильні до мелазми, повинні уникати впливу сонячного світла або ультрафіолетового
випромінювання під час прийому цього лікарського засобу.
Зниження настрою та депресія — добре відомі побічні ефекти прийому гормональних контрацептивів
(див. розділ 4.8). Депресія може мати тяжкий перебіг і є добре відомим фактором ризику
самогубницьких дій та самогубств. Якщо у пацієнтки виникають зміни настрою або симптоми
депресії, навіть незабаром після початку лікування, їй рекомендовано проконсультуватися
з лікарем.
Необхідні обстеження або консультація лікаря
Перед першим прийомом лікарського засобу Келзі PR або після перерви в його застосуванні
необхідно провести ретельний медичний опитування (включаючи сімейний анамнез) та виключити
вагітність. Необхідно виміряти артеріальний тиск та провести медичне обстеження з метою
виключення захворювань, які є протипоказаннями до застосування (див. розділ 4.3) або
обережність при застосуванні (див. розділ 4.4). У разі застосування цього лікарського засобу
для лікування гірсутизму необхідно провести диференційну діагностику з метою виключення
інших захворювань, що супроводжуються гіперандрогенізмом. Важливо звернути увагу жінки
на інформацію щодо венозної тромбоемболічної хвороби та артеріальної тромбоемболічної хвороби,
включаючи ризик застосування лікарського засобу Келзі PR у порівнянні з іншими комбінованими
гормональними контрацептивами, а також симптоми венозної та артеріальної тромбоемболічної
хвороби, відомі фактори ризику та те, що робити у разі підозри на тромбоз.
Лікар повинен повідомити пацієнтку, що вона повинна уважно ознайомитися з інструкцією та дотримуватися
вказівок, зазначених у ній. Частоту та обсяг обстежень визначають відповідно до чинної практики
та індивідуально адаптують для кожної пацієнтки.
Пацієнтку необхідно попередити, що гормональні контрацептиви не захищають від інфекції вірусом
HIV (СНІД) та інших хвороб, що передаються статевим шляхом.
Зниження ефективності дії
Ефективність комбінованих гормональних контрацептивів може бути знижена у разі пропуску
таблеток (див. розділ 4.2.4), порушень шлунку та кишечника (див. розділ 4.2) або одночасного
прийому певних лікарських засобів (див. розділ 4.5).
Контроль менструального циклу
Під час прийому всіх комбінованих оральних контрацептивів можуть виникати нерегулярні
кровотечі (плямисті виділення або міжменструальні кровотечі), особливо в перші місяці прийому
таблеток. Тому оцінка будь-яких нерегулярних кровотеч має значення лише після періоду
адаптації, який становить приблизно три цикли.
Якщо нерегулярні кровотечі тривають або виникають у жінки, у якої раніше були регулярні цикли,
необхідно розглянути не гормональні причини та провести відповідні діагностичні обстеження
з метою виключення злоякісних новоутворень або вагітності.
Діагностика може включати кюретаж порожнини матки.
У деяких жінок не виникають кровотечі відміни під час прийому плацебо-таблеток.
Якщо комбіновані оральні контрацептиви приймалися згідно з інструкцією, описаною в розділі 4.2,
ймовірність вагітності є невеликою. Проте, якщо прийом лікарського засобу не був відповідним
до цих вказівок до першого відсутності кровотечі відміни або якщо кровотеча відміни не виникла
двічі поспіль, перед продовженням прийому комбінованого орального контрацептива необхідно
виключити вагітність.
З лікарських щоденників жінок, які брали участь у клінічних дослідженнях, випливає, що частка
жінок, які приймали лікарський засіб Келзі PR, у яких виникли незаплановані кровотечі в циклах
2–6, становила 50,5% у кожному циклі. Частка жінок, які приймали лікарський засіб Келзі PR, у
яких виникли незаплановані кровотечі в циклах 2–9, становила 41,7% у кожному циклі.
Частка пацієнток, які припинили участь у дослідженні III фази LPRI424-301 та 302, яке проводилося
на території Європейського Союзу, через небажану подію, пов’язану з кровотечею, становила 1,7%.
Частка пацієнток із тривалим кровотечею (>10 послідовних днів), які приймали лікарський засіб
Келзі PR, становила 5,6% у циклах 2–9.
У жінок, які приймають лікарський засіб Келзі PR, може не виникати менструація, навіть якщо вони
не вагітні. З лікарських щоденників пацієнток, які брали участь у порівняльному клінічному
дослідженні, випливає, що відсутність менструації спостерігалася у приблизно 10,5% пацієнток
у циклах 2–9.
Лікарський засіб Келзі PR містить лактозу
Лікарський засіб не повинен застосовуватися у пацієнтів із рідкісною спадковою непереносимістю
галактози, дефіцитом лактази або синдромом поганого всмоктування глюкози-галактози.

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Слід ознайомитися з інформацією щодо інших застосовуваних одночасно лікарських засобів, щоб виявити можливі взаємодії.
Вплив інших лікарських засобів на дію лікарського засобу Келзі PR
Можуть виникнути взаємодії з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти, у вигляді збільшення кліренсу статевих гормонів, що може призводити до міжменструального кровотечіння та (або) неефективності протизачаткової дії.
Дії
Індукція ферментів може виникнути через кілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів виникає протягом кількох тижнів. Після припинення лікування індукція ферментів може зберігатися приблизно 4 тижні.
Короткотривале лікування
Жінкам, які лікуються лікарськими засобами, що індукують печінкові ферменти, слід тимчасово застосовувати додатково механічний метод контрацепції або інший метод контрацепції.
Механічний метод контрацепції має застосовуватися протягом усього періоду сумісного лікування та ще 28 днів після його завершення. Якщо лікування триває довше, ніж час прийому таблеток із поточного упакування комбінованого орального контрацептива, слід пропустити плацебо-таблетки та розпочати прийом таблеток із наступного упакування.
Довготривале лікування
Жінкам, які тривалий час приймають лікарські засоби, що індукують печінкові ферменти, рекомендується застосовувати інший, не гормональний метод запобігання вагітності.
Речовини, що підвищують кліренс комбінованих оральних контрацептивів (знижують ефективність через індукцію ферментів), наприклад:
Барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин, ймовірно також окскарбамазепін, топірамат, фелбамат, грізеофульвін, а також рослинні препарати, що містять звіробій звичайний (Hypericum perforatum).
Речовини, що мають різний вплив на кліренс комбінованих оральних контрацептивів
Одночасне застосування комбінованих оральних контрацептивів з інгібіторами протеази ВІЛ/ВГС та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, включаючи комбінації обох лікарських засобів, може збільшувати або зменшувати концентрацію естрогенів або прогестагенів у плазмі. У деяких випадках ці зміни можуть мати клінічне значення.
Тому слід ознайомитися з інформацією про одночасно призначені лікарські засоби проти ВІЛ/ВГС з метою виявлення можливих взаємодій та відповідних рекомендацій.
У разі сумнівів жінки під час лікування інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази повинні застосовувати додатковий, механічний метод контрацепції.
Речовини, що знижують кліренс комбінованих оральних контрацептивів (інгібітори ферментів)
Діеногест є субстратом цитохрому P450 (CYP) 3A4. Клінічне значення потенційних взаємодій з інгібіторами ферментів невідоме. Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 може збільшити концентрацію естрогену, прогестагену або обох цих речовин у плазмі.
Виявлено, що дози еторикоксибу від 60 до 120 мг на добу призводять до відповідного 1,4–1,6-разового збільшення концентрації етинілестрадіолу в плазмі крові при одночасному застосуванні з комбінованим оральним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу.
Вплив лікарського засобу Келзі PR на інші лікарські засоби
Комбіновані оральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм деяких інших активних речовин. У зв’язку з цим концентрація у плазмі та тканинах може збільшуватися (наприклад, циклоспорин) або зменшуватися (наприклад, ламотриджин).
Клінічні дані вказують, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що призводить до незначного (наприклад, теофілін) або помірного (наприклад, тизанідин) збільшення їх концентрації у плазмі.
Фармакодинамічні взаємодії
Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які лікувалися від вірусного гепатиту С (ВГС) лікарськими засобами, що містять омбітасвір у поєднанні з парітапревіром та ритонавіром, та лікарськими засобами, що містять дазатревір з рибавірином або без нього, підвищення активності амінотрансфераз (АлАТ) до значень понад 5 разів вищих за верхню межу норми спостерігалося значно частіше у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви. Крім того, у пацієнтів, які лікувалися глекапревіром з пібрентасвіром або софосбувіром з велпасвіром та воксилапревіром, також спостерігалося підвищення активності АлАТ у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (див. пункт 4.3).
Тому жінкам, які приймають лікарський засіб Келзі PR, слід застосувати альтернативний метод контрацепції (наприклад, контрацепція, що містить лише прогестаген, або не гормональні методи) перед початком лікування лікарськими засобами, що містять ці противірусні комбінації. Повторне застосування лікарського засобу Келзі PR можна розпочати через два тижні після завершення лікування цими противірусними комбінаціями.
Інші форми взаємодій
Лабораторні дослідження
Прийом стероїдних контрацептивів може впливати на результати деяких лабораторних досліджень, включаючи біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, концентрацію білків плазми (транспортних), наприклад, глобуліну, що зв’язує кортикостероїди, а також концентрацію фракцій ліпідів або ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну та параметри згортання та фібринолізу. Змінені результати лабораторних досліджень зазвичай залишаються в межах нормальних значень.

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і годування грудьми

Вагітність
Лікарський засіб Келзі PR не показаний для застосування під час вагітності.
Якщо жінка завагітніє під час застосування лікарського засобу Келзі PR, його застосування слід негайно припинити. У масштабних епідеміологічних дослідженнях не виявлено підвищення ризику вроджених вад у дітей жінок, які до настання вагітності застосовували комбіновані оральні контрацептиви, а також не виявлено тератогенної дії у дітей жінок, які ненавмисно застосовували комбіновані оральні контрацептиви під час вагітності.
У дослідженнях на тваринах спостерігали небажані ефекти під час вагітності та годування (див. пункт 5.3). На підставі наявних даних досліджень на тваринах не можна виключити небажаних ефектів через гормональну дію активних речовин. Проте, широкий клінічний досвід щодо застосування комбінованих оральних контрацептивів під час вагітності не вказує на наявність реальних небажаних ефектів у людей.
Приймаючи рішення про повторне початок застосування лікарського засобу Келзі PR, слід враховувати підвищений ризик венозної тромбоемболічної хвороби у жінок у післяпологовому періоді (див. пункти 4.2 і 4.4).

Годування грудьми
Комбіновані оральні контрацептиви можуть впливати на лактацію, зменшуючи об’єм і змінюючи склад молока. Невеликі кількості стероїдних контрацептивів і (або) їх метаболітів можуть проникати до молока жінок, які застосовують комбіновані оральні контрацептиви. Такі кількості можуть впливати на дитину. Тому, як правило, не слід застосовувати лікарський засіб Келзі PR до повного відлучення дитини від грудей.

Фертильність
Лікарський засіб Келзі PR показаний з метою запобігання вагітності. Щодо інформації про відновлення фертильності див. пункт 5.1.

4.7 Вплив на здатність керування транспортними засобами та роботу з машинами

Досліджень впливу препарату на здатність керування транспортними засобами та роботу з машинами не проводили. У жінок, які застосовують комбіновані пероральні засоби контрацепції, впливу на здатність керування транспортними засобами та роботу з машинами не спостерігалося.

4.8 Побічні ефекти

У клінічних дослідженнях (в яких брали участь 1953 жінки), найчастіше повідомлялися про побічні ефекти, пов’язані з застосуванням лікарського засобу, що містить 2 мг діеногесту та 0,02 мг етинілестрадіолу: маткові кровотечі між менструаціями (8,9%), дискомфорт у молочних залозах (4,5%) та головний біль (4,2%).
Частим побічним ефектом, про який повідомляли у клінічних дослідженнях, були зміни характеру кровотеч (див. розділ 5.1).
Таблиця побічних ефектів
У таблиці нижче побічні ефекти наведено відповідно до класифікації систем органів та органів MedDRA (MedDRA SOC). Частоту виникнення оцінювали на основі даних, отриманих у клінічних дослідженнях. Перелічено всі побічні ефекти, про які повідомляли у клінічних дослідженнях лікарського засобу, що містить 2 мг діеногесту та 0,02 мг етинілестрадіолу.
Усі побічні ефекти, зазначені в категорії «рідко», виникли лише один раз (у 1 учасника), що відповідає частоті <0,1%.
Частоту побічних ефектів визначено за такими категоріями: Дуже часто (≥1/10), Часто (≥1/100, але <1/10), Нечасто (≥1/1000, але <1/100), Рідко (≥1/10 000, але <1/1000), Дуже рідко (<1/10 000) та Частота невідома (частоту не можна визначити на основі наявних даних).

Опис вибраних побічних ефектів
У жінок, які приймають комбіновані гормональні контрацептиви, відзначено підвищення ризику
виникнення артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень, включаючи інфаркт міокарда,
інсульт, транзиторні ішемічні атаки, тромбоз глибоких вен та тромбоемболію легенів. Це питання
детальніше розглянуто в розділі 4.4.
У жінок, які застосовують комбіновані оральні контрацептиви, описано випадки наступних
серйозних побічних ефектів, зазначених у розділі 4.4:
Пухлини

• У групі жінок, які застосовують комбіновані оральні контрацептиви, дещо частіше діагностують рак молочної залози. Оскільки рак молочної залози зустрічається рідко у жінок молодше 40 років, додатковий ризик є незначним у порівнянні з загальним ризиком розвитку раку молочної залози. Причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням комбінованих оральних контрацептивів невідомий.
• Пухлини печінки.
• Рак шийки матки.

Інші стани

• Жінки з гіпертригліцеридемією (підвищений ризик панкреатиту під час застосування комбінованих оральних контрацептивів).
• Артеріальна гіпертензія.
• Захворювання, виникнення або загострення яких у зв’язку з застосуванням комбінованих оральних контрацептивів не є однозначними: холестатична жовтяниця, утворення жовчних каменів, порфірія, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сіденгема, герпес вагітних, втрата слуху внаслідок отосклерозу.
• Порушення функції печінки.
• Зміни толерантності до глюкози або вплив на інсулінорезистентність.
• Хвороба Крона, виразковий коліт.
• Простуда.

Взаємодії
Міжменструальна кровотеча та (або) зниження контрацептивної ефективності можуть бути
наслідком взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) з комбінованими оральними
контрацептивами (див. розділ 4.5).
Повідомлення про підозрювані побічні ефекти
Після виходу лікарського засобу на ринок важливо повідомляти про підозрювані побічні ефекти.
Це дозволяє безперервно контролювати співвідношення користі та ризику від застосування
лікарського засобу. Фахові медичні працівники повинні повідомляти про всі підозрювані побічні
ефекти через Департамент моніторингу побічних ефектів лікарських засобів Управління реєстрації
лікарських засобів, медичних виробів та біобійчих продуктів: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Варшава;
тел.: +48 22 49 21 301; факс: +48 22 49 21 309; вебсайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Побічні ефекти також можна повідомляти суб’єкту-відповідальному.

4.9 Передозування

Гостра токсичність етинілестрадіолу та діеногесту після перорального застосування є дуже низькою. Наприклад,
у разі приймання дитиною кількох таблеток лікарського засобу Келзі PR одночасно,
виникнення токсичних симптомів є малоймовірним. У такому випадку можуть виникнути
такі симптоми, як нудота, блювота або несподіване кровотечі з репродуктивних шляхів. Кровотеча
з піхви може виникнути навіть у дівчат до першої менструації, якщо вони випадково приймуть цей
лікарський засіб. Як правило, специфічне лікування не потрібне. За необхідності слід
застосовувати підтримуюче лікування.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Статеві гормони та модулятори статевої системи, гормональні
засоби для загального застосування, прогестагени та естрогени, комбіновані препарати з фіксованою дозою,
код ATC: G03AA16.
Механізм дії
Протизаплідна дія лікарського засобу Келзі PR ґрунтується на взаємодії кількох факторів, найважливішим з яких є пригнічення овуляції.
Лікарський засіб Келзі PR містить діеногест та етинілестрадіол. Діеногест є похідним нортестостерону, не проявляє дії андрогенів, але має антиандрогенну дію, яка становить приблизно одну третину активності ацетату ципротерону. Діеногест зв'язується з прогестероновим рецептором людської матки зі спорідненістю, що становить лише 10% у порівнянні з відносною спорідненістю прогестерону. Незважаючи на слабку спорідненість до прогестеронового рецептора, діеногест проявляє сильну прогестагенну дію in vivo. Діеногест in vivo не проявляє суттєвої андрогенної, мінералокортикостероїдної чи глюкокортикостероїдної активності.
Етинілестрадіол — це потужний синтетичний естроген, активний при пероральному застосуванні, широко використовується в протизаплідних засобах.
При лікуванні гірсутизму у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) комбінація діеногесту та етинілестрадіолу регулює вплив андрогенів, що призводять до розвитку гірсутизму, шляхом підвищення концентрації глобуліну, що зв'язує статеві гормони (англ. sex hormone-binding globulin, SHBG), та зниження концентрації андрогенних гормонів.
Клінічна ефективність та безпека застосування у гормональній контрацепції
Проведено два багатоцентрових європейських клінічних дослідження фази III щодо застосування лікарського засобу Келзі PR у гормональній контрацепції. У зведених аналізах цих двох досліджень було розраховано індекс Перла (верхня межа 95% довірчого інтервалу (CI)):
Індекс Перла (18–35 років), помилка пацієнтки + невдача методу: 0,2 (верхня межа 95% CI 0,77).
Індекс Перла (18–45 років), помилка пацієнтки + невдача методу: 0,2 (верхня межа 95% CI 0,64).
Індекс Перла було розраховано на основі кількості циклів експозиції в клінічних дослідженнях фази III, проведених на території Європейського Союзу. Цикл експозиції визначався як 28-денний цикл, під час якого було зареєстровано хоча б один запис у щоденнику лікування щодо прийому лікарського засобу Келзі PR. Крім того, циклом експозиції вважався також цикл, під час якого пацієнтка завагітніла, незалежно від того, чи був цей цикл 28-денним чи ні.
Індекси Перла для жінок, які застосовували лікарський засіб Келзі PR, у комбінованих дослідженнях LPRI-424/301 та LPRI-424/302
У дослідженнях LPRI-424/301 та LPRI-424/302, проведених у жінок, які приймали лікарський засіб Келзі PR протягом 13 циклів по 28 днів, загалом було зафіксовано 2 підтверджені вагітності, які виникли під час прийому препарату, зокрема одну вагітність, пов'язану з невдачею методу, та одну — пов'язану з помилкою пацієнтки. Обидві вагітності були зареєстровані у пацієнток віком ≤ 35 років. У таблиці нижче наведено огляд кількості циклів та загальних значень індексів Перла, індексів Перла, розрахованих за циклами, що підлягали оцінці, та індексів Перла у разі невдачі методу (підтверджені вагітності) для всіх жінок та жінок віком ≤ 35 років.
Загальний коефіцієнт вагітності після 13 циклів (95% CI) у всіх жінок, які застосовували лікарський засіб Келзі PR (FAS) у обох клінічних дослідженнях, становив 0,15 (0,00; 0,36), а у підгрупі віком ≤ 35 років — 0,18 (0,00; 0,43).
Клінічна ефективність та безпека застосування у лікуванні гірсутизму у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ)
Проведено одне багатоцентрове рандомізоване клінічне дослідження фази III із подвійним сліпим методом (LPRI-424/304) з метою оцінки лікарського засобу Келзі PR у лікуванні гірсутизму у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). До дослідження було включено 305 жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), у яких з моменту першої менструації пройшло щонайменше два роки, та розподілено їх випадковим чином (у співвідношенні 4:1) до групи, яка отримувала лікарський засіб Келзі PR (n = 244), або плацебо (n = 61) протягом 9 циклів по 28 днів. Дослідження також охопило підгрупу 25 підлітків віком від 14 до 17 років. На момент початку дослідження середній вік у групі Safety Set (тобто всіх учасниць дослідження, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного лікарського засобу) становив 25 років. У 80,5% учасниць дослідження індекс маси тіла (англ. body mass index, BMI) був ≤ 30 кг/м², а у 19,6% — > 30 кг/м².
У дослідженні застосовували адаптовану модифіковану шкалу Феррімана-Голлвея (mFG). Адаптована оцінка не включала оцінку оволосіння над верхньою губою та на бороді. Крім того, учасницям дослідження було рекомендовано утриматися від епіляції бритвою принаймні за 15 днів до кожної оцінки в дослідженні. Це було зроблено з метою полегшення участі пацієнток у дослідженні та забезпечення єдиного підходу до оцінки. У зв'язку з цим результати, отримані за адаптованою шкалою mFG у цьому дослідженні, не є безпосередньо порівнянними зі стандартними результатами mFG, що застосовуються в звичайній клінічній практиці. На момент початку дослідження у повному аналізі даних (англ. full analysis set, FAS) у 80,9% жінок загальний бал за адаптованою шкалою mFG був < 14 (легкий гірсусизм), у 16,8% жінок — 14–19 (помірний гірсусизм), а у 2,3% жінок — > 19 (тяжкий гірсусизм).
Після 9 циклів по 28 днів лікування у жінок, які застосовували лікарський засіб Келзі PR, було відзначено більше зниження балів за адаптованою модифікованою шкалою Феррімана-Голлвея (mFG) у порівнянні з жінками з групи, яка отримувала плацебо. Результати наведено в таблицях нижче.
Зміни балів за адаптованою шкалою mFG — повний аналіз даних (FAS)
Аналіз відповіді на лікування — повний аналіз даних (FAS)
Діти та підлітки
Існують обмежені клінічні дані щодо ефективності та безпеки застосування комбінованих пероральних контрацептивів у підлітків віком молодше 18 років.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від обов'язку надання результатів досліджень лікарського засобу Келзі PR в одній або кількох підгрупах дітей та підлітків у затвердженому показанні відповідно до умов, викладених у рішенні щодо плану дослідження дітей та підлітків (англ. paediatric investigation plan, PIP) (застосування у дітей та підлітків, див. пункт 4.2).

5.2 Фармакокінетичні властивості

Етинілестрадіол
Всмоктування
Середня біодоступність етинілестрадіолу становить приблизно 45% і характеризується великою індивідуальною варіабельністю у межах 20–65%. Профілі сироватки після багаторазового застосування добових доз лікарського засобу у формі з подовженим вивільненням (2 мг діеногесту та 20 мкг етинілестрадіолу) характеризувалися середнім C_max, що становив 64 пг/мл етинілестрадіолу, спостереженим через t_max 3,8 години. Спостережене значення AUC становило 706 пг×год/мл для етинілестрадіолу. У порівнянні з формою з миттєвим вивільненням, t_max спостерігали пізніше — через 3,8 години (форма з подовженим вивільненням) порівняно з 1,3 години (форма з миттєвим вивільненням). Харчування не впливає на фармакокінетичний профіль лікарського засобу Келзі PR.
Розподіл
Етинілестрадіол у значній мірі (приблизно 98%), але неспецифічно зв'язується з альбумінами сироватки і спричиняє збільшення концентрації глобуліну, що зв'язує статеві гормони (англ. sex hormone-binding globulin, SHBG), у сироватці. Уявний об'єм розподілу після перорального застосування одноразової дози 0,03 мг становить 576–625 л.
Метаболізм
Етинілестрадіол піддається преінтестинальному кон'югуванню у слизовій оболонці тонкої кишки та печінці. Метаболізується головним чином шляхом ароматичної гідроксиляції, проте утворюється багато різних гідроксильованих і метильованих метаболітів. Ці метаболіти присутні у вільній та кон'югованій формах з глюкуронідами та сульфатом.
Виведення
Концентрація етинілестрадіолу у сироватці знижується у двох фазах. Періоди напіввиведення становлять відповідно приблизно 1 годину та 10–20 годин. Виведення етинілестрадіолу у незміненому вигляді не спостерігається. Коефіцієнт виведення метаболітів етинілестрадіолу з сечею до виведення з жовччю становить 4:6. Період напіввиведення метаболітів у фазі елімінації становить приблизно одну добу.

Діеногест
Всмоктування
Біодоступність діеногесту після перорального застосування є високою і становить приблизно 90%. Профілі сироватки після багаторазового застосування добових доз лікарського засобу у формі з подовженим вивільненням (2 мг діеногесту та 20 мкг етинілестрадіолу) характеризувалися середнім C_max, що становив 59 пг/мл діеногесту, спостереженим через t_max 3,8 години. Спостережене значення AUC становило 732 пг×год/мл для діеногесту. Після багаторазового застосування лікарського засобу у формі з подовженим вивільненням значення AUC було подібним до такового при формі з миттєвим вивільненням, проте C_max було меншим і спостерігалося пізніше.
Харчування не впливає на фармакокінетичний профіль лікарського засобу Келзі PR.
Розподіл
Діеногест зв'язується з альбумінами сироватки крові, але не зв'язується з глобулінами, що зв'язують статеві гормони (англ. sex hormone-binding globulin, SHBG), та глобулінами, що зв'язують кортикостероїди (англ. corticoid binding globulin, CBG). Приблизно 10% загальної концентрації лікувального засобу у сироватці присутнє у вигляді вільного стероїду. 90% неспецифічно зв'язується з альбумінами. Збільшення SHBG, спричинене етинілестрадіолом, не впливає на зв'язування діеногесту з білками сироватки. Уявний об'єм розподілу після перорального застосування одноразової дози 1 мг становить приблизно 40 л.
Метаболізм
Діеногест метаболізується головним чином шляхом гідроксилювання та кон'югування; утворені метаболіти, як правило, не мають ендокринної активності. Метаболіти дуже швидко виводяться з плазми, тому в людській плазмі не виявлено наявність жодних значущих метаболітів, окрім незміненого діеногесту.
Виведення
Після перорального застосування діеногесту у дозі 0,1 мг/кг маси тіла коефіцієнт виведення з сечею до виведення з калом становить 3:1. Кліренс діеногесту у сироватці крові становить ~64 мл/хв, а t_1/2 виведення метаболітів з сечею — ~14 годин. Більшість метаболітів виводиться протягом перших 24 годин, а приблизно 86% введеної дози виводиться протягом 6 днів.

5.3 Передклінічні дані щодо безпеки

Дослідження неклінічної безпеки етинілестрадіолу та діеногесту підтвердили очікувані естрогенні
та прогестагенні дії.
Неклінічні дані, отримані в результаті традиційних фармакологічних досліджень токсичності
при багаторазовому застосуванні, генотоксичності, потенційної канцерогенності
та токсичного впливу на репродуктивну функцію, не виявили жодної особливої небезпеки для людини.
Однак слід пам'ятати, що стероїдні статеві гормони можуть стимулювати ріст певних
тканин та гормонозалежних пухлин.
Дослідження оцінки екологічного ризику показали, що етинілестрадіол та діеногест можуть становити
небезпеку для водного середовища (див. пункт 6.6).
6. ДАНІ ПРО ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Білі таблетки (що містять діючі речовини):
Лактоза моногідрат
Гіпромелоза
Повідон К-30
Магнію стеарат
Кремнію діоксид колоїдний безводний
Оболонка
Спирт полівініловий, частково гідролізований
Титану діоксид (E 171)
Макрогол 3350
Тальк
Гліколь поліетиленовий
Зелені таблетки (плацебо):
Лактоза моногідрат
Крохмаль кукурудзяний
Повідон К-30
Кремнію діоксид колоїдний
Магнію стеарат
Оболонка
Гіпромелоза 2910
Тріацетин
Полісорбат 80
Титану діоксид (E 171)
Індигоцин, алюмінієвий лак (E 132)
Заліза оксид жовтий (E 172)

6.2 Фармацевтичні несумісності

Не застосовується.

6.3 Термін придатності

2 роки.

6.4 Спеціальні заходи обережності під час зберігання

Відсутні спеціальні рекомендації щодо температури зберігання лікарського засобу.
Зберігати блістер у зовнішньому пакуванні для захисту від світла.

6.5 Вид та вміст упаковки

Блістер з фольги PVC-PE-PVDC/алюміній, що містить 24 білих таблетки та 4 зелені таблетки.
Розміри упаковок: 1 x 28, 3 x 28, 6 x 28 та 13 x 28 таблеток із подовженим вивільненням.
Додатково до картонної коробки додається картонна упаковка для блістеру.
Не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.

6.6 Особливі заходи щодо утилізації

Усі не використані залишки лікарського засобу або його відходи необхідно утилізувати відповідно
до місцевих правил.

7. СУБ’ЄКТ, ВІДПОВІДАЛЬНИЙ ЗА ВЛАСНИМ ДОЗВОЛОМ НА

ПОЧАТКУ ОБІГУ
Exeltis Poland Sp. z o.o.
вул. Szamocka 8
01-748 Варшава

8. НОМЕР ДОЗВОЛУ НА ПОВНОВАЖЕННЯ

Дозвіл № 28402

9. ДАТА ВИДАННЯ ПЕРШОГО ДОЗВОЛУ НА ПУСК У ОБІГ

І ДАТА ПРОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ
Дата видачі першого дозволу на введення в обіг: 13.05.2024 р.

10. ДАТА ЗАТВЕРДЖЕННЯ АБО ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
04.03.2026 р.
Докладну інформацію про цей лікарський засіб доступно на вебсайті
Уряду реєстрації лікарських засобів, медичних виробів та біоцидних продуктів:
www.urpl.gov.pl