Келзи pr

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Ксарелто ПР, 2 мг + 0,02 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Белые таблетки с пролонгированным высвобождением: каждая таблетка содержит 2 мг диеногеста и 0,02 мг этинилэстрадиола.
Зелёные плацебо-таблетки: таблетка не содержит активного вещества.

Вспомогательное вещество с известным действием:
Каждая таблетка с пролонгированным высвобождением, содержащая активные вещества, включает 19 мг лактозы (в виде моногидрата лактозы).
Каждая зелёная плёночная плацебо-таблетка содержит 56 мг лактозы (в виде моногидрата лактозы).
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетка с пролонгированным высвобождением
Активная таблетка — белая, круглая таблетка диаметром около 5 мм.
Плацебо — зелёная, круглая таблетка диаметром около 5 мм.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
4.1 Показания к применению

• Гормональная контрацепция при пероральном применении
• Лечение гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников (англ. polycystic ovary syndrome, PCOS)

Решение о назначении лекарственного средства Келзи ПР должно приниматься на основании индивидуальной оценки факторов риска у женщины, особенно риска венозной тромбоэмболии (англ. venous thromboembolism, VTE), а также риска венозной тромбоэмболии, связанного с применением лекарственного средства Келзи ПР, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (англ. combined hormonal contraceptives, CHCs) (см. пункты 4.3 и 4.4).

4.2 Дозировка и способ применения

Способ применения
Пероральный приём.

Дозировка
Таблетки следует принимать ежедневно примерно в одно и то же время в порядке, указанном на блистере, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости. Приём таблеток осуществляется непрерывно. В течение 24 последовательных дней следует принимать по одной белой таблетке в сутки, затем в течение 4 последовательных дней — по одной зелёной таблетке. Каждый следующий упаковку следует начинать на следующий день после приёма последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение отмены обычно начинается на 2–3 день после начала приёма зелёных плацебо-таблеток (последний ряд таблеток) и может не закончиться к моменту начала следующей упаковки.

Лечение гирсутизма следует периодически оценивать каждые 6–12 месяцев с целью подтверждения целесообразности его продолжения, а в случае отсутствия улучшения — лечение следует прекратить.

Как начать приём лекарственного средства Келзи ПР в целях гормональной контрацепции

• Отсутствие гормональной контрацепции в предыдущем месяце: Приём таблеток следует начать в первый день естественного менструального цикла женщины (т.е. в первый день менструального кровотечения). Если приём таблеток начат в период с 2 по 5 день менструального цикла, в первые 7 дней приёма таблеток рекомендуется дополнительно использовать не гормональный метод контрацепции (механический метод).
• Переход со комбинированного гормонального контрацептива (комбинированный оральный контрацептив, вагинальная терапевтическая система или трансдермальная система): Женщина должна начать приём лекарственного средства Келзи ПР лучше всего на следующий день после приёма последней активной таблетки (таблетки, содержащей действующие вещества) предыдущего комбинированного контрацептива, но не позднее следующего дня после окончания обычного перерыва в приёме таблеток или после приёма плацебо-таблеток предыдущего комбинированного контрацептива. В случае, если пациентка использовала вагинальную терапевтическую систему или трансдермальную систему, приём лекарственного средства Келзи ПР следует начать лучше всего в день удаления вагинальной системы или трансдермальной системы, но не позднее момента, когда они должны быть вновь установлены.
• Переход с лекарственного средства, содержащего только прогестаген (пероральный контрацептив, содержащий только прогестаген, импланты, инъекции) или внутриматочной системы, выделяющей прогестаген (англ. intrauterine system, IUS): Женщина, принимающая пероральный контрацептив, содержащий только прогестаген, может перейти на приём лекарственного средства Келзи ПР в любой день цикла (в случае импланта или IUS — в день их удаления, в случае лекарственного средства, применяемого в виде инъекций — в день, когда должна быть сделана следующая инъекция), однако во всех этих случаях рекомендуется дополнительно использовать механический метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток лекарственного средства Келзи ПР.
• После аборта в первом триместре беременности: Женщина может сразу начать приём лекарственного средства Келзи ПР. В этом случае дополнительные методы контрацепции не требуются.
• После родов или аборта во втором триместре беременности: Следует сообщить женщине, что приём таблеток следует начать с 21 по 28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. В случае более позднего начала приёма таблеток следует сообщить женщине о необходимости дополнительного использования механического метода контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток. Если имел место половой контакт до начала приёма комбинированного орального контрацептива, необходимо исключить беременность или дождаться первого менструального кровотечения.

Кормящие женщины, см. пункт 4.6.

Как начать приём лекарственного средства Келзи ПР в лечении гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников

Лечение гирсутизма у женщин с СПКЯ можно начать в любой день менструального цикла.
Если целью является гормональная контрацепция, следует действовать в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе «Как начать приём лекарственного средства Келзи ПР в целях гормональной контрацепции».

Действия при пропуске таблеток, применяемых в целях гормональной контрацепции

Если пропущены белые таблетки, особенно если пропущены таблетки, находящиеся в начале упаковки, эффективность контрацепции может быть снижена.

Если с момента предполагаемого приёма белой таблетки, содержащей действующие вещества, прошло менее 24 часов, эффективность контрацепции не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, а последующие таблетки — в обычное время.

Если с момента предполагаемого приёма любой белой таблетки, содержащей действующие вещества, прошло более 24 часов, эффективность контрацепции может быть снижена.
В этом случае следует руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1. Рекомендуемый перерыв, во время которого принимаются таблетки, не содержащие гормонов, составляет 4 дня, при этом перерыв в приёме таблеток, содержащих действующие вещества, не должен превышать 4 дней.
2. Для надлежащего подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси необходим 7-дневный непрерывный приём белых таблеток, содержащих действующие вещества.

С учётом вышеуказанной информации в повседневной медицинской практике можно дать следующие рекомендации:

• Дни 1–7: Следует как можно скорее принять последнюю пропущенную таблетку, даже если это означает одновременный приём двух таблеток. Последующие таблетки следует принимать в обычное время. Кроме того, в течение 7 последующих дней приёма белых таблеток, содержащих действующие вещества, следует дополнительно использовать механический метод контрацепции, например, презерватив. Если в течение предыдущих 7 дней имел место половой контакт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено доз и чем меньше времени осталось до периода приёма плацебо-таблеток, тем выше риск наступления беременности.
• Дни 8–14: Следует как можно скорее принять последнюю пропущенную таблетку, даже если это означает одновременный приём двух таблеток. Последующие таблетки следует принимать в обычное время. Если в течение 7 дней до пропуска таблетки приём осуществлялся правильно, нет необходимости в дополнительных контрацептивных мерах. Однако, если пропущено более одной таблетки, в течение 7 последующих дней приёма белых таблеток, содержащих действующие вещества, следует дополнительно использовать метод контрацепции.
• Дни 15–24: Существует значительный риск снижения эффективности метода из-за приближающегося периода приёма плацебо-таблеток. Однако, корректируя соответствующим образом схему приёма таблеток, можно предотвратить снижение эффективности контрацепции. Применение одного из двух нижеприведённых вариантов исключает необходимость в дополнительных методах контрацепции при условии, что в течение 7 дней, предшествовавших пропуску таблетки, приём осуществлялся правильно. В противном случае следует сообщить женщине, что она должна применить первый из двух указанных вариантов и дополнительно использовать метод контрацепции в течение 7 последующих дней приёма белых таблеток, содержащих действующие вещества.
  1. Женщина должна как можно скорее принять последнюю пропущенную таблетку, даже если это означает одновременный приём двух таблеток. Затем она должна продолжать приём таблеток в обычное время до окончания всех белых таблеток, содержащих действующие вещества. Необходимо выбросить 4 зелёные плацебо-таблетки последнего ряда блистера. Следует немедленно начать приём таблеток из следующей упаковки. Кровотечение отмены до окончания всех белых таблеток, содержащих действующие вещества, из второй упаковки не должно возникнуть, однако в некоторых случаях во время приёма белых таблеток могут возникнуть мажущие выделения или межменструальные кровотечения.
  2. Также можно порекомендовать прекратить приём белых таблеток, содержащих действующие вещества, из текущей упаковки. В этом случае следует принимать зелёные таблетки из последнего ряда блистера в течение до 4 дней, включая дни, когда таблетки были пропущены, а затем начать новую упаковку.

Если пациентка пропустила несколько таблеток, и во время периода приёма плацебо-таблеток не возникло кровотечение отмены, следует учитывать возможность наступления беременности.
Ошибки в приёме одной или нескольких зелёных таблеток не имеют последствий при условии, что перерыв между приёмом последней белой таблетки из текущей упаковки и первой белой таблеткой из следующей упаковки не превышает четырёх дней. Пропущенные плацебо-таблетки следует выбросить, чтобы избежать перерыва в приёме гормонов более чем на 4 дня.

Действия при пропуске таблеток при лечении гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников

В случае пропуска доз лекарственного средства эффективность лечения гирсутизма может снизиться. При пропуске одной или более таблеток женщина должна принять только одну таблетку как можно скорее после вспоминания о пропуске, а затем продолжить приём таблеток на следующий день в обычное время.
Ошибки в приёме одной или нескольких зелёных таблеток не имеют последствий при условии, что перерыв между приёмом последней белой таблетки из текущей упаковки и первой белой таблеткой из следующей упаковки не превышает четырёх дней.
Если целью также является гормональная контрацепция, следует действовать в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе «Действия при пропуске таблеток, применяемых в целях гормональной контрацепции».

Действия при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжёлых желудочно-кишечных расстройствах (например, рвота, диарея) всасывание может быть неполным. Если лекарственное средство Келзи ПР применяется в целях гормональной контрацепции, следует использовать дополнительные методы контрацепции.

Если в течение 3–4 часов после приёма белой таблетки, содержащей действующие вещества, возникла рвота, следует как можно скорее принять следующую (дополнительную) таблетку независимо от показаний к применению. Дополнительную белую таблетку, содержащую действующие вещества, следует по возможности принять в течение 24 часов от обычного времени приёма. Если прошло более 24 часов, следует учитывать рекомендации по пропуску дозы, указанные в пункте 4.2 «Действия при пропуске таблеток», независимо от показаний к применению. Если женщина не хочет изменять текущую схему дозирования, она должна принять дополнительную (дополнительные) белую таблетку (таблетки), содержащую действующие вещества, из новой упаковки.

Как отсрочить кровотечение отмены

Для отсрочки дня наступления кровотечения отмены следует начать приём лекарственного средства Келзи ПР из следующей упаковки без приёма зелёных плацебо-таблеток из текущей упаковки. Приём таблеток может продолжаться по необходимости даже до окончания приёма таблеток из второй упаковки. Во время приёма таблеток из второй упаковки могут возникнуть кровотечение или межменструальные мажущие выделения. Регулярный приём лекарственного средства Келзи ПР следует возобновить после обычного 4-дневного перерыва, во время которого принимаются плацебо-таблетки.

Для изменения дня наступления кровотечения на другой день недели, отличный от текущего в используемой схеме дозирования, можно порекомендовать сократить фазу приёма зелёных плацебо-таблеток на любое количество дней. Чем короче перерыв, тем выше риск, что кровотечение отмены не наступит, однако во время приёма таблеток из следующей упаковки может возникнуть кровотечение и межменструальные мажущие выделения (аналогично случаю отсрочки кровотечения отмены).

Дополнительная информация для особых групп пациентов

Дети и подростки
Лекарственное средство Келзи ПР показано только после начала менструаций (см. пункт 5.1).

Пациентки пожилого возраста
Не применимо. Лекарственное средство Келзи ПР не показано женщинам в постменопаузе.

Пациентки с печеночной недостаточностью
Лекарственное средство Келзи ПР противопоказано женщинам с тяжёлыми заболеваниями печени (см. пункт 4.3).

Пациентки с почечной недостаточностью
Специальные исследования лекарственного средства Келзи ПР у пациенток с почечной недостаточностью не проводились. Доступные данные не указывают на необходимость изменения лечения в этой группе пациенток.

4.3 Противопоказания

Комбинированные гормональные контрацептивы не следует применять в следующих случаях. Если какое-либо из перечисленных состояний впервые возникло во время применения комбинированного гормонального контрацептива, необходимо немедленно прекратить приём этого лекарственного средства.

• Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1;
• Наличие или риск венозного тромбоэмболического заболевания (venous thromboembolism, VTE);
• Активное венозное тромбоэмболическое заболевание (лечение антикоагулянтами) или перенесённое венозное тромбоэмболическое заболевание (например, тромбоз глубоких вен (deep venous thrombosis, DVT), лёгочная эмболия (pulmonary embolism, PE));
• Известная наследственная или приобретённая предрасположенность к венозному тромбоэмболическому заболеванию, например, резистентность к активированному протеину C (activated protein C, APC) (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S;
• Обширное хирургическое вмешательство, связанное с длительной иммобилизацией (см. пункт 4.4);
• Высокий риск венозного тромбоэмболического заболевания вследствие наличия нескольких факторов риска (см. пункт 4.4);
• Наличие или риск артериального тромбоэмболического заболевания (arterial thromboembolism, ATE);
• Артериальное тромбоэмболическое заболевание — текущее или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные симптомы (например, стенокардия);
• Заболевания сосудов головного мозга — острый инсульт, перенесённый инсульт или продромальные симптомы в анамнезе (например, транзиторная ишемическая атака (transient ischaemic attack, TIA));
• Подтверждённая наследственная или приобретённая склонность к артериальному тромбоэмболическому заболеванию, например, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• Высокий риск развития артериального тромбоэмболического заболевания вследствие наличия нескольких факторов риска (см. пункт 4.4) или одного из серьёзных факторов риска, таких как:
  • Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
  • Тяжёлая артериальная гипертензия;
  • Тяжёлая дислипопротеинемия;
• Активное или перенесённое тяжёлое заболевание печени до момента нормализации показателей функции печени;
• Активные или перенесённые опухоли печени (доброкачественные или злокачественные);
• Возникновение или подозрение на возникновение злокачественных опухолей, зависящих от стероидных половых гормонов (например, опухоли половых органов или молочной железы);
• Кровотечение из половых путей неясной этиологии.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Келзы ПР с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир с паритапревиром и ритонавиром, с лекарственными средствами, содержащими дазатасвир, с лекарственными средствами, содержащими глефапревир с пибрентасвиром, а также софосбувир с велпатасвиром и воксилапревиром (см. пункт 4.5).

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Предупреждения
Если у женщины присутствует какое-либо из перечисленных ниже состояний или факторов риска, необходимо обсудить с ней целесообразность применения лекарственного средства Келзи ПР.
В случае ухудшения состояния или первого появления любого из указанных состояний или факторов риска женщина должна обратиться к лечащему врачу, который примет решение о необходимости прекращения применения лекарственного средства Келзи ПР.
При подозрении или подтверждении венозного тромбоэмболического заболевания или артериальных тромбоэмболических нарушений следует прекратить применение комбинированных гормональных контрацептивов. При начале антикоагулянтной терапии необходимо использовать соответствующий альтернативный метод контрацепции из-за тератогенного действия антикоагулянтных лекарственных средств (кумаринов).

Нарушения кровообращения

Риск венозного тромбоэмболического заболевания (ВТЭЗ)
Применение любых комбинированных гормональных контрацептивов связано с повышенным риском венозного тромбоэмболического заболевания по сравнению с отсутствием такой терапии. Применение лекарственных средств, содержащих левоноргестрел,
норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском венозного тромбоэмболического заболевания. Другие комбинированные гормональные контрацептивы, включая лекарственное средство Келзи ПР, могут иметь несколько более высокий уровень риска. Решение о применении лекарственного средства, не входящего в группу препаратов с наименьшим риском венозного тромбоэмболического заболевания, должно приниматься исключительно после беседы с пациенткой с целью обеспечения того, что она понимает риск венозного тромбоэмболического заболевания, связанного с применением Келзи ПР, а также то, как её текущие факторы риска влияют на этот риск, и что риск венозного тромбоэмболического заболевания наибольший в первый год применения.
Существуют определённые данные, свидетельствующие о том, что риск увеличивается, когда комбинированные гормональные контрацептивы возобновляются после перерыва в применении продолжительностью 4 недели или более.

У примерно 2 из 10 000 женщин, которые не используют комбинированные контрацептивы и не беременны, в течение года развивается венозное тромбоэмболическое заболевание. Однако этот риск может быть значительно выше в зависимости от факторов риска, присутствующих у конкретной пациентки (см. ниже).

Эпидемиологические исследования у женщин, принимающих комбинированные контрацептивы (<50 мкг этинилэстрадиола), показали, что в течение года у примерно 6–12 женщин из 10 000 развивается венозное тромбоэмболическое заболевание.

Считается, что среди 10 000 женщин, принимающих низкие дозы комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, у примерно 6 женщин в течение года развивается венозное тромбоэмболическое заболевание.

Считается, что среди 10 000 женщин, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие диеногест и этинилэстрадиол (2 мг + 0,03 мг), у 8–11 женщин в течение года развивается венозное тромбоэмболическое заболевание.

Приведённое выше число случаев венозного тромбоэмболического заболевания на 10 000 женщин в течение года меньше, чем ожидаемое число случаев у беременных женщин или в послеродовом периоде.

Венозное тромбоэмболическое заболевание может быть смертельным в 1–2% случаев.

Число случаев венозного тромбоэмболического заболевания на 10 000 женщин в течение года

У пациенток, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, крайне редко сообщалось о случаях тромбоза в других сосудах, например, печеночных, брыжеечных, почечных венах или в венах и артериях сетчатки.

Факторы риска венозного тромбоэмболического заболевания
Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, может значительно увеличиться при наличии дополнительных факторов риска, особенно если одновременно присутствует несколько факторов риска (см. Таблицу 1).

Применение лекарственного средства Келзи ПР противопоказано, если у пациентки одновременно присутствует несколько факторов риска, увеличивающих риск венозного тромбоза (см. пункт 4.3).

Если у женщины присутствует более одного фактора риска, возможно, что увеличение риска превышает сумму отдельных факторов — в этом случае необходимо оценить общее риск венозного тромбоэмболического заболевания. Если оценка соотношения пользы и риска является неблагоприятной, не следует назначать комбинированные гормональные контрацептивы (см. пункт 4.3).

Таблица 1: Факторы риска венозного тромбоэмболического заболевания

Не достигнуто единодушие относительно возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в возникновении или прогрессировании венозного тромбоэмболического заболевания.
Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболического заболевания во время беременности, и в особенности в течение 6-недельного послеродового периода («Влияние на беременность и лактацию», см. пункт 4.6).
Симптомы венозного тромбоэмболического заболевания (глубокой венозной тромбоз и тромбоэмболия лёгочной артерии)
Пациентку необходимо проинформировать, что в случае появления перечисленных симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить медицинскому персоналу о применении комбинированных гормональных контрацептивов.
Симптомы глубокой венозной тромбозы (англ. deep vein thrombosis, DVT) могут включать:

• отёк одной ноги и (или) стопы или отёк вдоль вены на ноге;
• боль или болезненность в ноге, которые могут ощущаться исключительно при стоянии или ходьбе;
• повышенную температуру поражённой ноги; покраснение или изменение цвета кожи ноги.

Симптомы тромбоэмболии лёгочной артерии (англ. pulmonary embolism, PE) могут включать:

• внезапное появление необъяснимого учащения или уменьшения глубины дыхания;
• внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острый болевой синдром в грудной клетке;
• сильное головокружение или обморок;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, «учащённое дыхание», «кашель») являются неспецифичными и могут быть ошибочно интерпретированы как более частые или менее серьёзные состояния (например, инфекции дыхательных путей).
Другие симптомы закупорки сосудов могут включать: внезапную боль, отёк и слегка синюшное изменение окраски конечностей.
Если закупорка сосуда произойдёт в глазу, симптомы могут включать безболезненные нарушения зрения, которые могут перерасти в потерю зрения. В некоторых случаях потеря зрения может наступить почти мгновенно.
Риск артериальной тромбоэмболической болезни
Эпидемиологические исследования выявили связь между применением гормональных контрацептивов и повышенным риском развития артериальной тромбоэмболической болезни (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных инцидентов (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Случаи артериальных тромбоэмболических нарушений могут быть смертельными.
Факторы риска артериальной тромбоэмболической болезни
Риск развития артериальной тромбоэмболической болезни или цереброваскулярных инцидентов у пациенток, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, повышен у женщин, имеющих факторы риска (см. Таблицу 2). Применение лекарственного средства Келзы ПР противопоказано, если у пациентки присутствует один серьёзный или одновременно несколько факторов риска артериальной тромбоэмболической болезни, которые относят её к группе высокого риска артериальной тромбозы (см. пункт 4.3). Если у женщины присутствует более одного фактора риска, возможно, что увеличение риска будет больше, чем сумма отдельных факторов — в этом случае необходимо оценить общий риск. Если оценка соотношения пользы и риска является отрицательной, не следует назначать комбинированные гормональные контрацептивы (см. пункт 4.3).
Таблица 2: Факторы риска артериальной тромбоэмболической болезни

Симптомы артериальной тромбоэмболической болезни
Пациентку необходимо проинформировать, что при возникновении перечисленных симптомов следует немедленно
обратиться за медицинской помощью и сообщить медицинскому персоналу, что она принимает комбинированные
гормональные контрацептивы.
Симптомы инсульта могут включать:

• внезапное онемение или слабость лица, рук или ног, особенно с одной стороны тела;
• внезапные трудности с ходьбой, головокружение, потерю равновесия или координации;
• внезапное спутанность сознания, трудности с речью или пониманием;
• внезапные нарушения зрения в одном или обоих глазах;
• внезапные сильные или продолжительные головные боли без причины;
• потерю сознания или обморок с судорогами или без них.

Преходящий характер симптомов указывает на преходящую ишемическую атаку
(англ. Transient Ischaemic Attack, TIA).
Симптомы инфаркта миокарда (англ. Myocardial Infarction, MI) могут быть следующими:

• боль, ощущение дискомфорта, тяжесть, сжатие или ощущение переполнения в грудной клетке, руке или за грудиной;
• ощущение дискомфорта, распространяющееся на спину, челюсть, горло, руку, желудок;
• ощущение переполнения, несварение желудка или удушье;
• потливость, тошнота, рвота или головокружение;
• сильная слабость, тревожность или учащённое дыхание;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Другие факторы, влияющие на риск сердечно-сосудистых событий
Следует учитывать, что у женщин с СПКЯ чаще встречаются факторы риска сердечно-сосудистых
событий, такие как ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия или повышенный первичный риск
венозной тромбоэмболической болезни.
Опухоли
Некоторые эпидемиологические исследования показали увеличение риска развития рака шейки матки
у женщин, длительно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, однако до сих пор
существует много споров о том, в какой степени на величину этого риска влияют, например,
сексуальное поведение или другие факторы, такие как вирус папилломы человека (англ. human
papilloma virus, HPV).
В метаанализе 54 эпидемиологических исследований было показано незначительное увеличение
относительного риска (англ. relative risk, RR = 1,24) развития рака молочной железы у женщин,
в настоящее время принимающих комбинированные пероральные контрацептивы. Увеличенный риск
постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приёма комбинированных пероральных
контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет,
повышенное число диагнозов этого заболевания у женщин, принимающих или принимавших ранее
комбинированные пероральные контрацептивы, является небольшим по сравнению с общим риском
развития рака молочной железы. Эти исследования не предоставляют доказательств причинно-следственной связи. Наблюдаемое увеличение риска развития рака молочной железы может быть связано с более ранним выявлением опухоли у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, биологическим эффектом действия этих препаратов или совместным влиянием этих факторов. У женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, диагностируемый рак молочной железы обычно имеет менее выраженную клиническую стадию, чем у женщин, никогда не принимавших эти лекарственные средства.
В редких случаях во время приёма комбинированных пероральных контрацептивов описывались случаи доброкачественных или ещё реже — злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях такие опухоли приводили к угрожающим жизни кровотечениям в брюшную полость. У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, при дифференциальной диагностике острой боли в эпигастральной области, увеличения печени или симптомов кровотечения в брюшную полость, следует рассмотреть возможность диагностики опухоли печени.
Злокачественные опухоли могут угрожать жизни или приводить к смерти.
Другие состояния
У женщин с гипертриглицеридемией или положительным семейным анамнезом при приёме комбинированных пероральных контрацептивов может увеличиваться риск развития панкреатита.
У многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение артериального давления, однако клинически значимая гипертензия диагностируется редко. Тем не менее, если во время приёма комбинированного перорального контрацептива возникает стойкое и значительное артериальное давление, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении приёма комбинированного перорального контрацептива и назначении антигипертензивной терапии. Если в результате такого лечения значения артериального давления вернутся к норме, можно повторно начать приём комбинированных пероральных контрацептивов.
Во время приёма комбинированных пероральных контрацептивов, а также во время беременности, сообщалось о возникновении или усугублении следующих состояний: желтуха и (или) зуд, связанные с холестазом, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпетиформный дерматит беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, однако не было доказано их однозначной связи с приёмом комбинированных пероральных контрацептивов.
Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.
Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать прекращения приёма комбинированного перорального контрацептива до нормализации печеночных показателей. При повторном возникновении холестатической желтухи, впервые появившейся во время беременности или при предыдущем приёме половых стероидных гормонов, следует прекратить приём комбинированных пероральных контрацептивов. Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, однако нет доказательств, подтверждающих необходимость изменения способа лечения женщин с сахарным диабетом, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы с низкой дозой эстрогенов (< 0,05 мг этинилэстрадиола).
Тем не менее, женщин с сахарным диабетом следует тщательно контролировать.
Приём комбинированных пероральных контрацептивов может быть связан с развитием болезни Крона или язвенного колита.
Иногда может появиться мелазма, особенно у женщин, у которых в прошлом наблюдалась мелазма беременных. Женщины, склонные к мелазме, должны избегать воздействия солнечного света или ультрафиолетового излучения в период приёма этого лекарственного средства.
Подавленное настроение и депрессия — хорошо известные побочные эффекты приёма гормональных контрацептивов (см. пункт 4.8). Депрессия может протекать тяжело и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийств. Если у пациентки возникают изменения настроения или симптомы депрессии, в том числе вскоре после начала лечения, рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Требуемые обследования или консультация врача
Перед первым приёмом лекарственного средства Келзы ПР или после перерыва в его приёме
необходимо провести тщательный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с целью исключения заболеваний, являющихся противопоказаниями к применению (см. пункт 4.3) или требующих осторожности (см. пункт 4.4). При применении этого лекарственного средства для лечения гирсутизма необходимо провести дифференциальную диагностику с целью исключения других заболеваний, протекающих с гиперандрогенизмом. Важно обратить внимание женщины на информацию о венозной и артериальной тромбоэмболической болезни, включая риск применения лекарственного средства Келзы ПР по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами, а также на симптомы венозной и артериальной тромбоэмболической болезни, известные факторы риска и действия при подозрении на тромбоз.
Врач должен проинформировать пациентку о необходимости внимательно ознакомиться с содержанием инструкции и следовать указанным в ней рекомендациям. Частоту и объём обследований следует определять в соответствии с действующей практикой и индивидуально для каждой пациентки.
Пациентку следует проинформировать, что гормональные контрацептивы не защищают от инфицирования вирусом ВИЧ (СПИД) и другими инфекциями, передаваемыми половым путём.

Снижение контрацептивной эффективности
Контрацептивная эффективность комбинированных гормональных контрацептивов может снижаться
при пропуске таблеток (см. пункт 4.2.4), желудочно-кишечных расстройствах (см. пункт 4.2) или
одновременном приёме некоторых лекарственных средств (см. пункт 4.5).

Контроль менструального цикла
При приёме всех комбинированных пероральных контрацептивов могут возникать нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или межменструальные кровотечения), особенно в первые месяцы приёма таблеток. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений имеет значение только после периода адаптации, составляющего около трёх циклов.
Если нерегулярные кровотечения сохраняются или возникают у женщины, у которой ранее были регулярные циклы, следует рассмотреть не гормональные причины и провести соответствующие диагностические обследования с целью исключения злокачественных опухолей или беременности.
Диагностика может включать выскабливание полости матки.
У некоторых женщин не возникают кровотечения отмены во время приёма плацебо-таблеток.
Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались в соответствии с инструкциями, изложенными в пункте 4.2, вероятность беременности мала. Однако если приём лекарственного средства не соответствовал этим инструкциям до первого пропущенного кровотечения отмены или если кровотечение отмены не возникает дважды подряд, перед продолжением приёма комбинированного перорального контрацептива необходимо исключить беременность.
Согласно данным дневников лечения женщин, участвовавших в клинических исследованиях, доля женщин, принимавших лекарственное средство Келзы ПР, у которых возникало незапланированное кровотечение в циклах 2–6, составляла 50,5% в каждом цикле. Доля женщин, принимавших лекарственное средство Келзы ПР, у которых возникало незапланированное кровотечение в циклах 2–9, составляла 41,7% в каждом цикле.
Доля женщин, прекративших участие в исследовании III фазы LPRI424-301 и 302, проведённом в Европейском союзе, из-за нежелательного явления, связанного с кровотечением, составила 1,7%.
Доля пациенток с продолжительным кровотечением (>10 последовательных дней), принимавших лекарственное средство Келзы ПР, составляла 5,6% в циклах 2–9.
У женщин, принимающих лекарственное средство Келзы ПР, может не наступать менструация, несмотря на отсутствие беременности. Согласно данным дневников лечения пациенток, участвовавших в сравнительном клиническом исследовании, отсутствие менструации отмечалось примерно у 10,5% пациенток в циклах 2–9.

Лекарственное средство Келзы ПР содержит лактозу
Лекарственное средство не должно применяться у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией о других одновременно применяемых лекарственных средствах, чтобы выявить возможные взаимодействия.
Влияние других лекарственных средств на действие лекарственного средства Келзы ПР
Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в виде увеличения клиренса половых гормонов, что может привести к межменструальным кровотечениям и (или) снижению контрацептивной эффективности.
Меры предосторожности
Индукция ферментов может начаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов достигается в течение нескольких недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться примерно в течение 4 недель.
Краткосрочное лечение
Женщинам, получающим лечение лекарственными средствами, индуцирующими печеночные ферменты, следует временно дополнительно применять механический метод контрацепции или иной метод контрацепции. Механический метод контрацепции должен применяться на протяжении всего периода одновременного лечения и в течение 28 дней после его окончания. Если лечение продолжается дольше, чем период приёма таблеток из текущей упаковки комбинированного перорального контрацептива, следует пропустить плацебо-таблетки и начать приём таблеток из следующей упаковки.
Долгосрочное лечение
Женщинам, длительно принимающим лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, рекомендуется применять другой, негормональный метод предотвращения беременности.
Вещества, увеличивающие клиренс комбинированных пероральных контрацептивов (снижающие эффективность за счёт индукции ферментов), например:
Барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, вероятно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Вещества, оказывающие различное влияние на клиренс комбинированных пероральных контрацептивов
Одновременное применение комбинированных пероральных контрацептивов с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, включая комбинации этих лекарственных средств, может увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме. В некоторых случаях эти изменения могут иметь клиническое значение.
Поэтому необходимо ознакомиться с информацией о одновременно назначаемых лекарственных средствах против ВИЧ/ВГС с целью выявления возможных взаимодействий и соответствующих рекомендаций.
В случае сомнений женщины во время лечения ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы должны применять дополнительный механический метод контрацепции.
Веществ, снижающие клиренс комбинированных пероральных контрацептивов (ингибиторы ферментов)
Диеногест является субстратом цитохрома P450 (CYP) 3A4. Клиническое значение потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестно. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличить концентрацию в плазме эстрогена, прогестагена или обоих веществ.
Установлено, что дозы эторикоксиба в диапазоне от 60 до 120 мг в сутки вызывают соответственно 1,4–1,6-кратное увеличение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови при одновременном применении с комбинированным пероральным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.
Влияние лекарственного средства Келзы ПР на другие лекарственные средства
Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других активных веществ. В связи с этим концентрации в плазме и тканях могут увеличиваться (например, циклоспорин) или уменьшаться (например, ламотриджин).
Клинические данные указывают на то, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что приводит к незначительному (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) увеличению их концентрации в плазме.
Фармакодинамические взаимодействия
В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение от вирусного гепатита С (ВГС) лекарственными средствами, содержащими омбитасвир с паритапревиром и ритонавиром, а также лекарственными средствами, содержащими дазатребувир с рибавирином или без него, повышение активности аминотрансфераз (АлАТ) до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, у пациентов, получавших лечение глекапревиром с пибрентасвиром или софосбувиром с велпатасвиром и воксилапревиром, также отмечалось повышение активности АлАТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (см. раздел 4.3).
Поэтому женщинам, принимающим лекарственное средство Келзы ПР, перед началом лечения лекарственными средствами, содержащими указанные противовирусные комбинации, необходимо применять альтернативный метод контрацепции (например, контрацепцию, содержащую только прогестаген, или негормональные методы). Возобновление приёма лекарственного средства Келзы ПР возможно через две недели после окончания лечения этими противовирусными комбинациями.
Другие формы взаимодействий
Лабораторные исследования
Приём стероидных контрацептивов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию белков плазмы (транспортных), например, кортикостероидсвязывающего глобулина, а также концентрацию фракций липидов или липопротеинов, параметры углеводного обмена и показатели свёртывания крови и фибринолиза. Изменённые результаты лабораторных исследований обычно остаются в пределах нормальных значений.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
Лекарственный препарат Келзи ПР не показан для применения во время беременности.
Если женщина забеременеет в период применения лекарственного препарата Келзи ПР, необходимо немедленно прекратить его применение. В масштабных эпидемиологических исследованиях не выявлено повышенного риска врождённых пороков развития у детей женщин, которые до наступления беременности применяли комбинированные пероральные контрацептивы, а также не выявлено тератогенного действия у детей женщин, которые непреднамеренно применяли комбинированные пероральные контрацептивы во время беременности.
В исследованиях на животных отмечались нежелательные эффекты в период беременности и лактации (см. пункт 5.3). На основании имеющихся данных исследований на животных нельзя исключить нежелательные эффекты из-за гормонального действия активных веществ. Тем не менее, обширный клинический опыт применения комбинированных пероральных контрацептивов в период беременности не указывает на наличие реальных нежелательных эффектов у людей.
При принятии решения о повторном начале применения лекарственного препарата Келзи ПР необходимо учитывать повышенный риск венозной тромбоэмболической болезни у женщин в послеродовом периоде (см. пункты 4.2 и 4.4).

Грудное вскармливание
Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на лактацию, уменьшая количество и изменяя состав молока. Незначительные количества стероидных контрацептивов и (или) их метаболитов могут проникать в грудное молоко женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. Такие количества могут оказывать влияние на ребёнка. Поэтому, как правило, не следует применять лекарственный препарат Келзи ПР до прекращения грудного вскармливания.

Фертильность
Лекарственный препарат Келзи ПР показан с целью предотвращения беременности. Для получения информации о восстановлении фертильности см. пункт 5.1.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования влияния препарата Келзы ПР на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. У женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, влияния на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами не наблюдалось.

4.8 Нежелательные явления

В клинических исследованиях (с участием 1953 женщин) наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями, связанными с применением лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста и 0,02 мг этинилэстрадиола, были межменструальные кровотечения (8,9%), дискомфорт в молочных железах (4,5%) и головная боль (4,2%).

Частым нежелательным явлением, сообщаемым в клинических исследованиях, были изменения характера кровотечений (см. пункт 5.1).

Таблица нежелательных явлений
В приведённой ниже таблице перечислены нежелательные явления в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA (MedDRA SOC). Частота возникновения оценивалась на основе данных, полученных в клинических исследованиях. Перечислены все нежелательные явления, сообщавшиеся при применении лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста и 0,02 мг этинилэстрадиола.

Все нежелательные явления, указанные в категории «редко», наблюдались только один раз (у одного участника), что соответствует частоте <0,1%.

Частота возникновения нежелательных явлений определена по следующим категориям: Очень часто (≥1/10), Часто (≥1/100 до <1/10), Не часто (≥1/1000 до <1/100), Редко (≥1/10 000 до <1/1000), Очень редко (<1/10 000) и Частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Описание выбранных нежелательных явлений
У женщин, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, отмечается повышенный риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии. Данная проблема подробно рассмотрена в подразделе 4.4.
У женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы, описаны следующие тяжёлые нежелательные явления, указанные в подразделе 4.4:

Опухоли

• У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, несколько чаще диагностируется рак молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, дополнительный риск является небольшим по сравнению с общим риском возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением комбинированных оральных контрацептивов не установлена.
• Опухоли печени.
• Рак шейки матки.

Другие состояния

• Женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск панкреатита при применении комбинированных оральных контрацептивов).
• Артериальная гипертензия.
• Заболевания, возникновение или обострение которых при применении комбинированных оральных контрацептивов неоднозначно: холестатическая желтуха, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхэма, герпес беременных, потеря слуха вследствие отосклероза.
• Нарушения функции печени.
• Изменения толерантности к глюкозе или влияние на инсулинорезистентность.
• Болезнь Крона, язвенный колит.
• Простуда.

Взаимодействия
Межменструальные кровотечения и (или) снижение контрацептивной эффективности могут быть результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с комбинированными оральными контрацептивами (см. подраздел 4.5).
Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях
После разрешения лекарственного препарата на рынке важно сообщать о подозреваемых нежелательных явлениях. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение пользы и риска при применении лекарственного препарата. Специалисты медицинского профиля должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных явлениях через Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Управления по регистрации лекарственных препаратов, медицинских изделий и биоцидов: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Варшава; тел.: +48 22 49 21 301; факс: +48 22 49 21 309; веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
О нежелательных явлениях можно также сообщать ответственному лицу.

4.9 Передозировка

Острая токсичность этинилэстрадиола и диеногеста при приеме внутрь крайне низкая. Например,
если ребенок случайно примет несколько таблеток лекарственного средства Келзы PR одновременно,
возникновение токсических симптомов маловероятно. В таком случае могут наблюдаться
такие симптомы, как тошнота, рвота или неожиданные кровянистые выделения из половых путей. Кровотечение
из влагалища может возникнуть даже у девочек до первой менструации, если они случайно примут это
лекарственное средство. Как правило, специфическое лечение не требуется. При необходимости
следует применять поддерживающую терапию.
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Гормоны половые и модуляторы половой системы, гормональные
средства контрацептивные для системного применения, прогестагены и эстрогены, комбинированные препараты с фиксированной дозировкой,
код АТС: G03AA16.
Механизм действия
Контрацептивное действие лекарственного средства Келзы PR обусловлено совместным действием нескольких
факторов, из которых наиболее важным является подавление овуляции.
Лекарственное средство Келзы PR содержит диеногест и этинилэстрадиол. Диеногест является производным
нортестостерона, не обладает андрогенной активностью, но проявляет антиандрогенное действие,
составляющее примерно одну треть активности ацетата ципротерона. Диеногест связывается с рецептором прогестерона
матки человека с аффинностью, составляющей лишь 10% по сравнению с относительной аффинностью прогестерона. Несмотря на слабую аффинность к рецептору прогестерона, диеногест проявляет сильное прогестагенное действие in vivo. Диеногест in vivo не проявляет существенной андрогенной, минералокортикоидной или
глюкокортикоидной активности.
Этинилэстрадиол — это мощный синтетический эстроген, активный при приеме внутрь, широко применяемый в контрацептивах.
При лечении гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) комбинация диеногеста
и этинилэстрадиола регулирует эффекты андрогенов, приводящие к развитию гирсутизма, за счёт
повышения концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (англ. sex hormone-binding globulin,
SHBG), и снижения концентрации андрогенных гормонов.
Клиническая эффективность и безопасность применения в гормональной контрацепции
Были проведены два многоцентровых европейских клинических исследования фазы III по применению
лекарственного средства Келзы PR в качестве гормонального контрацептива. В объединённом анализе этих двух
исследований был рассчитан индекс Перла (верхняя граница 95% доверительного интервала (CI)):
Индекс Перла (18–35 лет), ошибка пациентки + неудача метода: 0,2 (верхняя граница 95% CI 0,77).
Индекс Перла (18–45 лет), ошибка пациентки + неудача метода: 0,2 (верхняя граница 95% CI 0,64).
Индекс Перла рассчитывали на основе количества циклов экспозиции в клинических исследованиях фазы III,
проведённых в Европейском союзе. Цикл экспозиции определяли как 28-дневный цикл, в котором был хотя бы один ввод в дневнике лечения, касающийся приёма лекарственного средства Келзы PR. Кроме того, циклом экспозиции считали также цикл, в котором женщина забеременела, независимо от того, был ли этот цикл 28-дневным или нет.
Индексы Перла у женщин, принимавших лекарственное средство Келзы PR в объединённых
исследованиях LPRI-424/301 и LPRI-424/302
В исследованиях LPRI-424/301 и LPRI-424/302, проводившихся у женщин, принимавших лекарственное средство Келзы PR в течение 13 × 28-дневных циклов, было зарегистрировано в общей сложности 2 подтверждённые беременности, возникшие во время приёма препарата, включая одну беременность, связанную с неудачей метода, и одну — с ошибкой пациентки. Обе беременности были зарегистрированы у пациенток в возрасте ≤ 35 лет. В таблице ниже представлен обзор количества циклов и общих значений индексов Перла, индексов Перла, рассчитанных по оцениваемым циклам, а также индексов Перла при неудаче метода (подтверждённые беременности) для всех женщин и женщин в возрасте ≤ 35 лет.
Общий коэффициент беременности после 13 циклов (95% ДИ) у всех женщин, принимавших лекарственное средство Келзы PR (FAS) в обоих клинических исследованиях, составил 0,15 (0,00; 0,36), а в подгруппе по возрасту ≤ 35 лет — 0,18 (0,00; 0,43).
Клиническая эффективность и безопасность применения при лечении гирсутизма у женщин с синдромом
поликистозных яичников (СПКЯ)
Было проведено одно многоцентровое рандомизированное клиническое исследование фазы III с применением
двойного слепого метода (LPRI-424/304) с целью оценки лекарственного средства Келзы PR при лечении
гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). В исследование были включены 305 женщин
с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), у которых с момента первой менструации прошло
не менее двух лет, и они были случайным образом распределены (в соотношении 4:1) в группу, получавшую лекарственное средство Келзы PR (n = 244), или в группу плацебо (n = 61) на 9 циклов по 28 дней. Исследование также охватывало подгруппу из 25 подростков в возрасте от 14 до 17 лет. На момент начала исследования в группе Safety Set (т.е. все участницы исследования, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства) средний возраст популяции (n = 291) составлял 25 лет. У 80,5% участниц исследования
индекс массы тела (англ. body mass index, BMI) был ≤ 30 кг/м², а у 19,6% — > 30 кг/м².
В исследовании использовали адаптированную модифицированную шкалу Ферримана-Галлвея (mFG).
Адаптированная оценка не включала оценку оволосения над верхней губой и на подбородке. Кроме того,
участницам исследования необходимо было отказаться от бритья как минимум за 15 дней до каждой
оценки в ходе исследования. Это было сделано с целью облегчения участия пациенток в исследовании и обеспечения
единообразного подхода к проведению оценки. В связи с этим результаты, полученные по адаптированной шкале mFG,
полученные в этом исследовании, не могут быть напрямую сопоставлены со стандартными результатами mFG, применяемыми в обычной клинической практике. На момент начала исследования в анализе полных данных (англ. full analysis set, FAS) у 80,9% женщин общий балл по адаптированной шкале mFG был < 14 (лёгкий гирсутизм), у 16,8% женщин общий балл по адаптированной шкале mFG составлял 14–19 (умеренный гирсутизм), а у 2,3% женщин общий балл по адаптированной шкале mFG был > 19 (тяжёлый гирсутизм).
После 9 циклов по 28 дней лечения у женщин, принимавших лекарственное средство Келзы PR, было отмечено
большее снижение баллов по адаптированной, модифицированной шкале Ферримана-Галлвея (mFG)
по сравнению с женщинами из группы плацебо. Результаты представлены в таблицах ниже.
Изменения баллов по адаптированной шкале mFG — анализ полных данных (FAS)
Анализ ответа на лечение — анализ полных данных (FAS)
Дети и подростки
Имеются ограниченные клинические данные по эффективности и безопасности применения комбинированных
оральных контрацептивов у подростков в возрасте до 18 лет.
Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство по представлению результатов исследований лекарственного средства Келзы PR в одной или нескольких подгруппах детского и подросткового населения в утверждённом показании, в соответствии с условиями, изложенными в решении по плану исследования у детей и подростков (англ. paediatric investigation plan, PIP) (применение у детей и подростков, см. пункт 4.2).

5.2 Фармакокинетические свойства

Этинилэстрадиол
Всасывание
Средняя биологическая доступность этинилэстрадиола составляет около 45 % и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью, составляющей примерно 20–65 %. Профили концентрации в плазме после многократного приёма суточных доз лекарственного средства в форме с пролонгированным высвобождением (2 мг диеногеста и 20 мкг этинилэстрадиола) характеризовались средним значением C_max, равным 64 пг/мл этинилэстрадиола, достигаемым при t_max 3,8 часа. Наблюдаемое значение AUC составляло 706 пг×ч/мл для этинилэстрадиола. По сравнению с формой с немедленным высвобождением, t_max наблюдался позже — через 3,8 часа (форма с пролонгированным высвобождением) по сравнению с 1,3 часа (форма с немедленным высвобождением). Пища не оказывает влияния на фармакокинетический профиль лекарственного средства Кельзи ПР.
Распределение
Этинилэстрадиол в значительной степени (около 98 %), но неспецифически связывается с альбуминами плазмы и вызывает повышение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (англ. sex hormone-binding globulin, SHBG) в сыворотке. Окончательный объём распределения после однократного приёма внутрь дозы 0,03 мг составляет 576–625 л.
Метаболизм
Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкого кишечника и печени. Основным путём метаболизма является ароматическая гидроксилирование, однако образуется множество различных гидроксилированных и метилированных метаболитов. Эти метаболиты присутствуют в свободной и конъюгированной форме с глюкуронидами и сульфатами.
Выведение
Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке снижается в две фазы. Периоды полувыведения составляют соответственно около 1 часа и 10–20 часов. Выделение этинилэстрадиола в неизменённом виде не наблюдается. Соотношение выведения метаболитов этинилэстрадиола с мочой к выведению с желчью составляет 4:6. Период полувыведения метаболитов в фазе элиминации составляет около суток.

Диеногест
Всасывание
Биологическая доступность диеногеста после приёма внутрь высока и составляет около 90 %. Профили концентрации в плазме после многократного приёма суточных доз лекарственного средства в форме с пролонгированным высвобождением (2 мг диеногеста и 20 мкг этинилэстрадиола) характеризовались средним значением C_max, равным 59 пг/мл диеногеста, достигаемым при t_max 3,8 часа. Наблюдаемое значение AUC составляло 732 пг×ч/мл для диеногеста. После многократного приёма лекарственного средства в форме с пролонгированным высвобождением значение AUC было сопоставимо со значением для формы с немедленным высвобождением, однако C_max было ниже и достигалось позже.
Пища не оказывает влияния на фармакокинетический профиль лекарственного средства Кельзи ПР.
*Распредел游戏副本

5.3 Данные доклинических исследований безопасности

Доклинические исследования этинилэстрадиола и диеногеста подтвердили ожидаемые эстрогенные
и прогестагенные эффекты.
Данные доклинических исследований, включая традиционные фармакологические исследования,
исследования токсичности при многократном введении, генотоксичности, потенциальной канцерогенности
и токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили каких-либо особых рисков для человека.
Однако следует учитывать, что стероидные половые гормоны могут стимулировать рост некоторых
тканей и гормонозависимых опухолей.
Исследования оценки экологического риска показали, что этинилэстрадиол и диеногест могут представлять
опасность для водной среды (см. раздел 6.6).
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Перечень вспомогательных веществ
Белые таблетки (содержащие активные вещества):
Лактоза моногидрат
Гипромеллоза
Повидон К-30
Стеарат магния
Кремнезём коллоидный безводный
Плёнчатая оболочка
Поливиниловый спирт, частично гидролизованный
Диоксид титана (Е 171)
Макрогол 3350
Тальк
Полиэтиленгликоль
Зелёные таблетки (плацебо):
Лактоза моногидрат
Крахмал кукурузный
Повидон К-30
Кремнезём коллоидный
Стеарат магния
Плёнчатая оболочка
Гипромеллоза 2910
Триацетин
Полисорбат 80
Диоксид титана (Е 171)
Индиго кармин, алюминиевый лак (Е 132)
Оксид железа жёлтый (Е 172)

6.2 Фармацевтические несовместимости

Не применимо.

6.3 Срок годности

2 года.

6.4 Специальные меры предосторожности при хранении

Отсутствуют специальные рекомендации по температуре хранения лекарственного препарата.
Хранить блистер во внешней упаковке для защиты от света.

6.5 Вид и содержание упаковки

Блистер из пленки ПВХ-ПЭ-ПВДК/алюминий, содержащий 24 белые таблетки и 4 зеленые таблетки.
Размеры упаковки: 1 x 28, 3 x 28, 6 x 28 и 13 x 28 таблеток с пролонгированным высвобождением.
К картонной коробке дополнительно прилагается картонная оболочка для блистера.
Не все размеры упаковок могут быть в обращении.

6.6 Особые меры предосторожности при утилизации

Все неиспользованные остатки лекарственного препарата или его отходы должны утилизироваться в соответствии с местными правилами.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА

ОБОРОТ СРЕДСТВА
Exeltis Poland Sp. z o.o.
ул. Шамоцка 8
01-748 Варшава

8. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА ОБОРОТ

Разрешение № 28402

9. ДАТА ВЫДАЧИ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВПУСК В ОБРАЩЕНИЕ

И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата выдачи первого разрешения на впуск в обращение: 13.05.2024 г.

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА

ПАСПОРТ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
04.03.2026 г.
Подробная информация об этом лекарственном средстве доступна на веб-сайте
Управления по регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных продуктов:
www.urpl.gov.pl