Kelzy PR

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO MEDICAMENTAL

1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICAMENTAL

Kelzy PR, 2 mg + 0,02 mg, comprimidos de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tabletas blancas de liberación prolongada: Cada tableta contiene 2 mg de dienogest y 0,02 mg de etinilestradiol.
Tabletas verdes de placebo: La tableta no contiene ninguna sustancia activa.

Sustancia auxiliar con efecto conocido:
Cada tableta de liberación prolongada que contiene sustancias activas incluye 19 mg de lactosa (en forma de lactosa monohidrato).
Cada tableta recubierta verde de placebo contiene 56 mg de lactosa (en forma de lactosa monohidrato).
Para obtener la lista completa de sustancias auxiliares, ver el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada
El comprimido que contiene los principios activos es blanco, redondo y de aproximadamente 5 mm de diámetro.
El comprimido placebo es verde, redondo y de aproximadamente 5 mm de diámetro.
4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS
4.1 Indicaciones

• Anticoncepción hormonal oral
• Tratamiento del hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (del inglés polycystic ovary syndrome, PCOS).

La decisión de prescribir el medicamento Kelzy PR debe basarse en una evaluación individual de los factores de riesgo de la mujer, especialmente el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (del inglés venous thromboembolism, VTE) y el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa asociado al uso de Kelzy PR en comparación con otros anticonceptivos hormonales combinados (del inglés combined hormonal contraceptives, CHCs) (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración
Vía oral.

Posología
Las tabletas deben tomarse diariamente, aproximadamente a la misma hora, en el orden indicado en el blíster, acompañadas si es necesario con una pequeña cantidad de líquido. La toma de las tabletas se realiza de forma continua. Durante 24 días consecutivos se debe tomar una tableta blanca al día, seguido de 4 días consecutivos tomando una tableta verde. Cada nuevo envase debe comenzarse al día siguiente de haber tomado la última tableta del envase anterior. El sangrado de privación suele comenzar entre el segundo y tercer día tras iniciar la toma de las tabletas verdes placebo (última fila de tabletas) y puede no finalizar hasta que se comience el siguiente envase.

El tratamiento del hirsutismo debe evaluarse periódicamente cada 6-12 meses con el fin de verificar la conveniencia de su continuación, y en caso de no haber mejoría, debe suspenderse.

Cómo iniciar la toma del medicamento Kelzy PR en anticoncepción hormonal

• Ausencia de anticoncepción hormonal el mes anterior: La toma de tabletas debe comenzar el primer día del ciclo menstrual natural de la mujer (es decir, el primer día del sangrado menstrual). Si la toma de tabletas comienza entre el día 2 y 5 del ciclo menstrual, se recomienda el uso de un método anticonceptivo adicional no hormonal (método mecánico) durante los primeros 7 días de toma de tabletas.
• Cambio desde un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado, sistema terapéutico vaginal o sistema transdérmico): La mujer debe comenzar a tomar el medicamento Kelzy PR preferiblemente al día siguiente de haber tomado la última tableta activa (tableta que contiene principios activos) del anticonceptivo combinado anterior, pero en ningún caso más tarde que al día siguiente del final del período habitual de interrupción o tras tomar las tabletas placebo del anticonceptivo combinado anterior. En caso de que la paciente haya utilizado un sistema terapéutico vaginal o un sistema transdérmico, la toma del medicamento Kelzy PR debe comenzar preferiblemente el día de la retirada del sistema vaginal o transdérmico, pero como máximo en el momento en que debieran colocarse nuevamente.
• Cambio desde un medicamento que contiene únicamente progestágeno (anticoncepción oral solo con progestágeno, implantes, inyecciones) o desde un sistema terapéutico intrauterino que libera progestágeno (IUS): La mujer que toma anticoncepción oral solo con progestágeno puede pasar a usar el medicamento Kelzy PR en cualquier día del ciclo (en caso de implante o IUS, el día de su retirada; en caso de medicamento administrado por inyección, el día en que debiera administrarse la siguiente inyección), pero en todos estos casos se recomienda el uso de un método anticonceptivo adicional mecánico durante los primeros 7 días de toma de las tabletas del medicamento Kelzy PR.
• Tras un aborto en el primer trimestre de gestación: La mujer puede comenzar inmediatamente la toma del medicamento Kelzy PR. En este caso no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.
• Tras un parto o aborto en el segundo trimestre de gestación: Se debe informar a la mujer de que debe comenzar la toma de tabletas entre los días 21 y 28 tras el parto o el aborto en el segundo trimestre de gestación. Si se inicia más tarde, se debe informar a la mujer sobre la necesidad de utilizar un método anticonceptivo adicional mecánico durante los primeros 7 días de toma de tabletas. Si ha habido relaciones sexuales antes de comenzar la toma del anticonceptivo oral combinado, debe descartarse un embarazo o esperarse al primer sangrado menstrual.

Mujeres que amamantan, ver punto 4.6.

Cómo iniciar la toma del medicamento Kelzy PR en el tratamiento del hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP)
El tratamiento del hirsutismo en mujeres con SOP puede comenzarse en cualquier día del ciclo menstrual.
Si el objetivo es también la anticoncepción hormonal, debe seguirse las recomendaciones indicadas en el apartado "Cómo iniciar la toma del medicamento Kelzy PR en anticoncepción hormonal".

Actuación ante olvido de tabletas usadas en anticoncepción hormonal
Si se olvidan tabletas blancas, especialmente si se olvidan las tabletas del principio del envase, la eficacia del método anticonceptivo puede verse reducida.

• Si desde la hora prevista para la toma de la tableta blanca que contiene principios activos han transcurrido menos de 24 horas, la eficacia anticonceptiva no se reduce. La mujer debe tomar la tableta tan pronto como sea posible tras recordar el olvido, y continuar tomando las siguientes tabletas a la hora habitual.
• Si desde la hora prevista para la toma de cualquier tableta blanca que contiene principios activos han transcurrido más de 24 horas, la eficacia anticonceptiva puede verse reducida. En este caso, deben seguirse las dos reglas fundamentales siguientes:

1. El intervalo recomendado durante el cual se toman tabletas sin hormonas es de 4 días, sin interrumpir la toma de tabletas activas durante más de 4 días.
2. Para lograr una adecuada supresión del eje hipotálamo-hipófisis-ovárico, es necesario un período ininterrumpido de 7 días de toma de tabletas blancas que contienen principios activos.

Teniendo en cuenta la información anterior, en la práctica clínica diaria pueden darse las siguientes indicaciones:

• Día 1-7: Tomar la última tableta olvidada tan pronto como sea posible, incluso si esto implica tomar dos tabletas simultáneamente. Continuar tomando las siguientes tabletas a la hora habitual. Además, durante los siguientes 7 días de toma de tabletas blancas activas, debe utilizarse un método anticonceptivo adicional mecánico (por ejemplo, preservativo). Si hubo relaciones sexuales en los últimos 7 días, debe considerarse la posibilidad de embarazo. Cuantas más dosis se hayan olvidado y menos días queden hasta el período de tabletas placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

• Día 8-14: Tomar la última tableta olvidada tan pronto como sea posible, incluso si esto implica tomar dos tabletas simultáneamente. Continuar tomando las siguientes tabletas a la hora habitual. Si se ha seguido correctamente la posología durante los 7 días anteriores al olvido, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales. Sin embargo, si se han olvidado más de una tableta, debe utilizarse un método anticonceptivo adicional durante los siguientes 7 días de toma de tabletas blancas activas.

• Día 15-24: Existe un riesgo considerable de reducción de la eficacia debido a la proximidad del período de tabletas placebo. Sin embargo, ajustando adecuadamente el esquema de toma, puede evitarse la pérdida de eficacia anticonceptiva. La aplicación de una de las dos opciones siguientes implica que no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales, siempre que se haya seguido correctamente la posología durante los 7 días previos al olvido. En caso contrario, se debe informar a la mujer de que debe aplicar la primera de las dos opciones mencionadas y que debe utilizar un método anticonceptivo adicional durante los siguientes 7 días de toma de tabletas blancas activas.

  1. La mujer debe tomar la última tableta olvidada tan pronto como sea posible, incluso si esto implica tomar dos tabletas simultáneamente. Luego debe continuar tomando las tabletas a la hora habitual hasta terminar las tabletas blancas activas. Deben desecharse las 4 tabletas verdes placebo de la última fila del blíster. Debe comenzarse inmediatamente la toma de tabletas del siguiente blíster. No debería producirse sangrado de privación hasta que se terminen todas las tabletas blancas activas del segundo envase, aunque en algunos casos puede aparecer sangrado intermenstrual o manchado durante la toma de las tabletas blancas activas.

  2. También puede recomendarse interrumpir la toma de tabletas blancas activas del envase actual. En este caso, se deben tomar las tabletas verdes de la última fila del blíster durante un período de hasta 4 días, incluyendo los días en que se olvidaron tabletas, y luego comenzar un nuevo envase.

Si la paciente ha olvidado varias tabletas y no ha habido sangrado de privación durante el período de tabletas placebo, debe considerarse la posibilidad de embarazo.

Los errores en la toma de una o más tabletas verdes placebo no tienen consecuencias, siempre que el intervalo entre la última tableta blanca del envase actual y la primera tableta blanca del siguiente envase no supere los cuatro días. Las tabletas placebo olvidadas deben desecharse para evitar una interrupción en la toma de hormonas superior a 4 días.

Actuación ante olvido de tabletas en el tratamiento del hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico
En caso de olvido de dosis del medicamento, la eficacia del tratamiento del hirsutismo puede reducirse. Si se olvida una o más tabletas, la mujer debe tomar una única tableta tan pronto como recuerde el olvido, y luego continuar tomando las tabletas al día siguiente a la hora habitual.

Los errores en la toma de una o más tabletas verdes placebo no tienen consecuencias, siempre que el intervalo entre la última tableta blanca del envase actual y la primera tableta blanca del siguiente envase no sea superior a cuatro días.

Si también se busca anticoncepción hormonal, debe seguirse las recomendaciones indicadas en el apartado "Actuación ante olvido de tabletas usadas en anticoncepción hormonal".

Actuación ante trastornos gastrointestinales
En caso de trastornos gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos, diarrea), la absorción puede no ser completa. Si el medicamento Kelzy PR se utiliza en anticoncepción hormonal, debe utilizarse un método anticonceptivo adicional.

Si ocurren vómitos dentro de las 3 a 4 horas posteriores a la toma de la tableta blanca que contiene principios activos, debe tomarse otra tableta (adicional) tan pronto como sea posible, independientemente de la indicación. La tableta blanca adicional que contiene principios activos debe tomarse, en la medida de lo posible, antes de que transcurran 24 horas desde la hora habitual de toma. Si han transcurrido más de 24 horas, deben considerarse las recomendaciones sobre olvido de dosis descritas en el punto 4.2 "Actuación ante olvido de tabletas", independientemente de la indicación. Si la mujer no desea modificar su esquema habitual de dosificación, puede tomar la(s) tableta(s) blanca(s) adicional(es) que contiene(n) principios activos de un nuevo envase.

Cómo retrasar el sangrado de privación
Para retrasar la aparición del sangrado de privación, debe comenzarse la toma del medicamento Kelzy PR del envase siguiente sin tomar las tabletas verdes placebo del envase actual. La toma de tabletas puede prolongarse según sea necesario, incluso hasta finalizar el segundo envase. Durante la toma de tabletas del segundo envase, puede aparecer sangrado o manchado intermenstrual. La toma regular del medicamento Kelzy PR debe reanudarse tras un período normal de 4 días de interrupción, durante el cual se toman las tabletas placebo.

Para cambiar el día de aparición del sangrado a otro día de la semana distinto del esquema actual, puede recomendarse acortar la fase de toma de tabletas verdes placebo en el número de días deseado. Cuanto más corta sea la interrupción, mayor será el riesgo de que no aparezca el sangrado de privación, aunque durante la toma de tabletas del siguiente envase puede producirse sangrado o manchado intermenstrual (de forma similar al retraso del sangrado de privación).

Información adicional para poblaciones especiales

• Niños y adolescentes
  El medicamento Kelzy PR solo está indicado tras el inicio de la menstruación (ver punto 5.1).

• Pacientes de edad avanzada
  No aplicable. El medicamento Kelzy PR no está indicado en mujeres posmenopáusicas.

• Pacientes con insuficiencia hepática
  El medicamento Kelzy PR está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas graves (ver punto 4.3).

• Pacientes con insuficiencia renal
  No se han realizado estudios específicos con el medicamento Kelzy PR en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no indican la necesidad de cambios en el tratamiento en este grupo de pacientes.

4.3 Contraindicaciones

No deben utilizarse anticonceptivos hormonales combinados en las siguientes situaciones. Si cualquiera de los estados mencionados a continuación aparece por primera vez durante el uso de un anticonceptivo hormonal combinado, debe interrumpirse inmediatamente la administración de este medicamento.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en el apartado 6.1;

• Presencia o riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (venous thromboembolism, VTE)

• Enfermedad tromboembólica venosa activa (tratada con medicamentos antitrombóticos) o antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa (por ejemplo, trombosis venosa profunda (deep venous thrombosis, DVT), embolia pulmonar (pulmonary embolism, PE));

• Predisposición genética o adquirida conocida a la enfermedad tromboembólica venosa, por ejemplo, resistencia a la proteína C activada (activated protein C, APC) (incluido el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S;

• Cirugía extensa con inmovilización prolongada (ver apartado 4.4);

• Alto riesgo de enfermedad tromboembólica venosa debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver apartado 4.4);

• Presencia o riesgo de enfermedad tromboembólica arterial (arterial thromboembolism, ATE)

• Enfermedad tromboembólica arterial actual o antecedentes previos (por ejemplo, infarto de miocardio) o síntomas prodromales (por ejemplo, angina de pecho);

• Enfermedades vasculares cerebrales: accidente cerebrovascular activo, antecedentes de accidente cerebrovascular o síntomas prodromales (por ejemplo, ataque isquémico transitorio, transient ischaemic attack, TIA);

• Predisposición genética o adquirida demostrada a la enfermedad tromboembólica arterial, por ejemplo, hiperhomocisteinemia y presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico);

• Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales;

• Alto riesgo de enfermedad tromboembólica arterial debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver apartado 4.4) o la presencia de un solo factor de riesgo grave, tales como:

  • Diabetes mellitus con complicaciones vasculares
  • Hipertensión arterial grave
  • Dislipoproteinemia grave;

• Enfermedad hepática grave activa o previa hasta que los resultados de las pruebas funcionales hepáticas regresen a valores normales;

• Tumores hepáticos activos o previos (benignos o malignos);

• Presencia o sospecha de neoplasias malignas dependientes de hormonas sexuales esteroides (por ejemplo, tumores de órganos genitales o de mama);

• Hemorragia genital de etiología no diagnosticada.

Está contraindicada la administración concomitante del medicamento Kelzy PR con medicamentos que contengan ombitasvir más paritaprevir y ritonavir, con medicamentos que contengan dasabuvir, con medicamentos que contengan glecaprevir más pibrentasvir, así como con sofosbuvir más velpatasvir y voxilaprevir (ver apartado 4.5).

4.4 Precauciones y advertencias especiales sobre el uso

Advertencias
Si la paciente presenta cualquiera de los siguientes estados o factores de riesgo, debe discutirse con ella la conveniencia de utilizar el medicamento Kelzy PR.
Si empeora o aparece por primera vez alguno de los estados o factores de riesgo mencionados, la mujer debe acudir a su médico, quien decidirá si es necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento Kelzy PR.
En caso de sospecha o confirmación de enfermedad tromboembólica venosa o trastornos tromboembólicos arteriales, debe interrumpirse el uso de anticonceptivos hormonales combinados. Si se inicia un tratamiento anticoagulante, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo adecuado, debido al efecto teratogénico de los medicamentos anticoagulantes (cumarinas).

Alteraciones circulatorias
Riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV)
El uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado conlleva un riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica venosa en comparación con la ausencia de tratamiento. El uso de medicamentos que contienen levonorgestrel,
norgestimato o noretisterona está asociado al menor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa. Otros anticonceptivos hormonales combinados, incluyendo el medicamento Kelzy PR, pueden tener un riesgo ligeramente superior. La decisión de utilizar un medicamento que no pertenezca al grupo de productos conocidos por presentar el menor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa debe tomarse únicamente tras una conversación con la paciente, asegurándose de que comprende el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa asociado al uso de Kelzy PR, cómo sus factores de riesgo individuales influyen en este riesgo, y que el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa es mayor durante el primer año de uso.
Existen ciertas evidencias que indican que el riesgo aumenta cuando los anticonceptivos hormonales combinados se reinician tras una interrupción de 4 semanas o más.

En aproximadamente 2 de cada 10.000 mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales combinados y que no están embarazadas, se desarrolla una enfermedad tromboembólica venosa durante un año. Sin embargo, este riesgo puede ser considerablemente mayor dependiendo de los factores de riesgo presentes en una paciente concreta (ver más abajo).

Estudios epidemiológicos en mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales combinados (<50 μg de etinilestradiol) han mostrado que entre 6 y 12 mujeres de cada 10.000 desarrollan una enfermedad tromboembólica venosa durante un año.

Se estima que entre 10.000 mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales combinados de baja dosis que contienen levonorgestrel, aproximadamente 6 desarrollarán una enfermedad tromboembólica venosa durante un año.

Se estima que entre 10.000 mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales combinados que contienen dienogest y etinilestradiol (2 mg + 0,03 mg), entre 8 y 11 desarrollarán una enfermedad tromboembólica venosa durante un año.

El número anterior de casos de enfermedad tromboembólica venosa por cada 10.000 mujeres durante un año es menor que el número esperado de casos en mujeres embarazadas o en el período posparto.

La enfermedad tromboembólica venosa puede ser mortal en el 1-2% de los casos.

Número de casos de enfermedad tromboembólica venosa por cada 10.000 mujeres durante un año

En mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales combinados, se han notificado muy raramente casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo, en venas hepáticas, mesentéricas, renales o en venas y arterias de la retina.

Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa
El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales combinados puede aumentar considerablemente si existen factores de riesgo adicionales, especialmente si concurren varios factores de riesgo simultáneamente (ver Tabla 1).

El uso del medicamento Kelzy PR está contraindicado si la paciente presenta varios factores de riesgo que aumentan el riesgo de trombosis venosa (ver punto 4.3).

Si una mujer presenta más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso, debe evaluarse el riesgo total de enfermedad tromboembólica venosa. Si la evaluación del balance beneficio-riesgo es negativa, no deben prescribirse medicamentos anticonceptivos hormonales combinados (ver punto 4.3).

Tabla 1: Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa

No se ha alcanzado un consenso sobre el posible papel de las várices y de la flebitis trombótica superficial en la aparición o progresión de la enfermedad tromboembólica venosa.
Debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de presentar enfermedad tromboembólica durante el embarazo, y especialmente durante el período de 6 semanas posteriores al parto («Efectos sobre el embarazo y la lactancia», ver punto 4.6).
Síntomas de enfermedad tromboembólica venosa (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)
Debe informarse a la paciente de que, si aparecen los síntomas mencionados, debe buscar inmediatamente atención médica y debe indicar al personal sanitario que está tomando un medicamento anticonceptivo hormonal combinado.
Los síntomas de la trombosis venosa profunda (del inglés deep vein thrombosis, DVT) pueden incluir:

• hinchazón en una pierna y (o) en el pie o hinchazón a lo largo de una vena en la pierna;
• dolor o sensibilidad en la pierna, que puede notarse únicamente al estar de pie o al caminar;
• aumento de la temperatura en la pierna afectada;
• enrojecimiento o coloración anormal de la piel de la pierna.

Los síntomas de la embolia pulmonar (del inglés pulmonary embolism, PE) pueden incluir:

• aparición repentina de dificultad respiratoria inexplicable o hiperventilación;
• aparición repentina de tos, que puede ir acompañada de hemoptisis;
• dolor agudo en el pecho;
• mareo intenso o vértigo;
• palpitaciones o latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, «dificultad respiratoria», «tos») son inespecíficos y pueden interpretarse erróneamente como estados más frecuentes o menos graves (por ejemplo, infecciones del sistema respiratorio).
Otros síntomas de oclusión vascular pueden incluir: dolor súbito, hinchazón y coloración ligeramente azulada de las extremidades.
Si la oclusión vascular ocurre en el ojo, los síntomas pueden incluir alteraciones visuales indoloras, que pueden evolucionar hacia pérdida de la visión. En algunos casos, la pérdida de la visión puede producirse casi de forma inmediata.
Riesgo de enfermedad tromboembólica arterial
Estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre el uso de medicamentos anticonceptivos hormonales y un aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica arterial (infarto de miocardio) o eventos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente isquémico transitorio, ictus). Los casos de enfermedad tromboembólica arterial pueden ser mortales.
Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica arterial
El riesgo de presentar enfermedad tromboembólica arterial o eventos cerebrovasculares en pacientes que toman medicamentos anticonceptivos hormonales combinados se encuentra aumentado en mujeres que presentan factores de riesgo (ver Tabla 2). La administración del medicamento Kelzy PR está contraindicada si la paciente presenta un factor de riesgo grave o varios factores de riesgo simultáneamente, que la sitúen en un grupo de alto riesgo de trombosis arterial (ver punto 4.3). Si una mujer presenta más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso, debe evaluarse el riesgo total. Si la evaluación del balance beneficio-riesgo es negativa, no deben prescribirse medicamentos anticonceptivos hormonales combinados (ver punto 4.3).
Tabla 2: Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica arterial

Síntomas de enfermedad tromboembólica arterial
Debe informarse a la paciente de que, si aparecen los síntomas mencionados, debe buscar atención médica inmediatamente y comunicar al personal sanitario que está utilizando un medicamento anticonceptivo hormonal combinado.
Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

• entumecimiento o debilidad súbita en la cara, brazos o piernas, especialmente en un solo lado del cuerpo;
• dificultad súbita para caminar, mareo, pérdida de equilibrio u coordinación;
• confusión súbita, dificultad para hablar o comprender;
• alteraciones visuales súbitas en un ojo o en ambos ojos;
• dolor de cabeza súbito, intenso o prolongado sin causa aparente;
• pérdida de conciencia o desmayo con o sin convulsiones.

Un carácter transitorio de los síntomas sugiere que el episodio es un accidente isquémico transitorio (AIT).
Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

• dolor, molestia, pesadez, opresión o sensación de plenitud en el pecho, brazo o debajo del esternón;
• molestias que se irradian a la espalda, mandíbula, garganta, brazo o estómago;
• sensación de plenitud, indigestión o ahogo;
• sudoración, náuseas, vómitos o mareo;
• debilidad extrema, ansiedad o dificultad para respirar;
• palpitaciones o latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Otros factores que influyen en el riesgo de eventos cardiovasculares
Debe tenerse en cuenta que las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) presentan con mayor frecuencia factores de riesgo de eventos cardiovasculares, como obesidad, resistencia a la insulina, dislipidemia o un mayor riesgo inicial de enfermedad tromboembólica venosa.

Neoplasias
Algunos estudios epidemiológicos han mostrado un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino en mujeres que han utilizado durante mucho tiempo anticonceptivos orales combinados, aunque persisten controversias sobre el grado en que factores como el comportamiento sexual u otros, como el virus del papiloma humano (VPH), influyen en este riesgo.
En una metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se observó un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de cáncer de mama en mujeres que actualmente utilizan anticonceptivos orales combinados. Este riesgo disminuye progresivamente durante los 10 años posteriores a la interrupción del tratamiento. Debido a que el cáncer de mama es poco frecuente en mujeres menores de 40 años, el número adicional de casos diagnosticados en mujeres que actualmente o previamente han utilizado anticonceptivos orales combinados es pequeño en comparación con el riesgo total de desarrollar cáncer de mama. Estos estudios no proporcionan evidencia de una relación causal. El aumento observado en el riesgo de cáncer de mama puede deberse a una detección más temprana en mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados, a un efecto biológico de estos medicamentos o a una combinación de ambos factores. En mujeres que han utilizado anticonceptivos orales combinados, el cáncer de mama diagnosticado suele ser clínicamente menos avanzado que en mujeres que nunca han utilizado estos medicamentos.
En casos raros, durante el uso de anticonceptivos orales combinados se han descrito tumores benignos o, aún más raramente, malignos del hígado. En algunos casos, estos tumores han provocado hemorragias potencialmente mortales en la cavidad abdominal. En mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados, en el diagnóstico diferencial de dolor agudo en la región epigástrica, aumento del tamaño del hígado o síntomas de hemorragia en la cavidad abdominal, debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático.
Las neoplasias malignas pueden poner en peligro la vida o provocar la muerte.

Otros estados
En mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares positivos, el uso de anticonceptivos orales combinados puede aumentar el riesgo de pancreatitis.
Muchas mujeres que toman anticonceptivos orales combinados presentan un ligero aumento de la presión arterial, aunque rara vez se diagnostica un aumento clínicamente significativo. Sin embargo, si durante el uso de un anticonceptivo oral combinado aparece una hipertensión arterial sostenida y significativa, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento y la instauración de terapia antihipertensiva. Si, tras este tratamiento, los valores de presión arterial regresan a la normalidad, puede reiniciarse el uso de anticonceptivos orales combinados.
Durante el uso de anticonceptivos orales combinados y durante el embarazo se han notificado casos de aparición o empeoramiento de las siguientes condiciones: ictericia y (o) prurito asociados a colestasis, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, corea de Sydenham, herpes gestationis, pérdida de audición asociada a otosclerosis, aunque no se ha demostrado una relación inequívoca con el uso de anticonceptivos orales combinados.
Los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas del edema angioneurótico hereditario o adquirido.
Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la interrupción del anticonceptivo oral combinado hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad. En caso de recurrencia de ictericia colestásica que haya aparecido por primera vez durante el embarazo o durante un tratamiento previo con hormonas sexuales esteroides, debe suspenderse el uso de anticonceptivos orales combinados. Los anticonceptivos orales combinados pueden afectar a la resistencia insulínica periférica y a la tolerancia a la glucosa, pero no hay evidencia que respalde la necesidad de modificar el tratamiento en mujeres con diabetes que toman anticonceptivos orales combinados con baja dosis de estrógenos (< 0,05 mg de etinilestradiol). No obstante, debe vigilarse cuidadosamente a las mujeres con diabetes.
El uso de anticonceptivos orales combinados puede estar asociado con la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
Puede aparecer melasma, especialmente en mujeres que previamente han tenido melasma gravídico. Las mujeres con predisposición al melasma deben evitar la exposición a la luz solar o a radiaciones ultravioleta durante el tratamiento con este medicamento.
La disminución del estado de ánimo y la depresión son efectos adversos bien conocidos de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8). La depresión puede tener un curso grave y es un factor de riesgo bien conocido de conductas suicidas y suicidios. Si la paciente presenta cambios del estado de ánimo o síntomas de depresión, incluso poco después del inicio del tratamiento, se recomienda que consulte con su médico.

Pruebas o consultas médicas necesarias
Antes de comenzar por primera vez o tras una interrupción en el tratamiento con Kelzy PR, debe realizarse una historia clínica detallada (incluyendo antecedentes familiares) y descartar el embarazo. Debe medirse la presión arterial y realizarse un examen médico para descartar enfermedades que constituyan contraindicaciones (ver sección 4.3) o advertencias sobre el uso (ver sección 4.4). En caso de utilizar este medicamento para el tratamiento del hirsutismo, debe realizarse un diagnóstico diferencial para descartar otras enfermedades asociadas a hiperandrogenismo. Es importante informar a la paciente sobre los datos relativos a la enfermedad tromboembólica venosa y arterial, incluyendo el riesgo asociado al uso de Kelzy PR en comparación con otros anticonceptivos hormonales combinados, los síntomas de enfermedad tromboembólica venosa y arterial, los factores de riesgo conocidos y qué hacer ante la sospecha de trombosis.
El médico debe informar a la paciente de que lea cuidadosamente el prospecto y siga las recomendaciones indicadas. La frecuencia y el alcance de las pruebas deben determinarse según la práctica vigente y adaptarse individualmente a cada paciente.
Debe informarse a la paciente de que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por el virus del VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia
La eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados puede reducirse por omisión de comprimidos (ver sección 4.2.4), alteraciones gastrointestinales (ver sección 4.2) o por el uso concomitante de ciertos medicamentos (ver sección 4.5).

Control del ciclo menstrual
Durante el uso de todos los anticonceptivos orales combinados pueden aparecer hemorragias irregulares (manchado o sangrado intermenstrual), especialmente durante los primeros meses de tratamiento. Por ello, la evaluación de cualquier hemorragia irregular debe realizarse tras un período de adaptación de aproximadamente tres ciclos.
Si persisten las hemorragias irregulares o aparecen en una mujer que previamente tenía ciclos regulares, deben considerarse causas no hormonales y realizarse pruebas diagnósticas adecuadas para descartar neoplasias malignas o embarazo. Estas pruebas pueden incluir una biopsia de endometrio.
Algunas mujeres no presentan hemorragia de retirada durante la toma de comprimidos placebo. Si el anticonceptivo oral combinado se ha tomado según las instrucciones descritas en la sección 4.2, la probabilidad de embarazo es baja. Sin embargo, si no se ha seguido el tratamiento según dichas instrucciones antes del primer episodio de ausencia de hemorragia de retirada, o si no se produce hemorragia de retirada en dos ocasiones consecutivas, debe descartarse el embarazo antes de continuar con el anticonceptivo oral combinado.
Según los diarios de tratamiento de mujeres participantes en ensayos clínicos, el porcentaje de mujeres que utilizaron Kelzy PR y presentaron sangrado no planificado en los ciclos 2-6 fue del 50,5% en cada ciclo. El porcentaje de mujeres que utilizaron Kelzy PR y presentaron sangrado no planificado en los ciclos 2-9 fue del 41,7% en cada ciclo. El porcentaje de mujeres que interrumpieron la participación en los estudios de fase III (LPRI424-301 y 302) realizados en la Unión Europea por un evento adverso relacionado con el sangrado fue del 1,7%.
El porcentaje de pacientes con sangrado prolongado (>10 días consecutivos) que utilizaron Kelzy PR fue del 5,6% en los ciclos 2-9.
En mujeres que utilizan Kelzy PR puede no producirse menstruación, a pesar de no estar embarazadas. Según los diarios de tratamiento de pacientes en un ensayo clínico comparativo, la ausencia de menstruación se produjo en aproximadamente el 10,5% de las pacientes en los ciclos 2-9.

Kelzy PR contiene lactosa
Este medicamento no debe utilizarse en pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debe consultarse la información sobre otros medicamentos que se estén utilizando simultáneamente para identificar posibles interacciones.

Influencia de otros medicamentos sobre la acción del medicamento Kelzy PR

Pueden producirse interacciones con medicamentos que inducen enzimas microsomales, en forma de aumento del aclaramiento de las hormonas sexuales, lo que podría provocar sangrado intermenstrual y/o disminución de la eficacia anticonceptiva.

Manejo

La inducción enzimática puede aparecer tras varios días de tratamiento. La máxima inducción enzimática se alcanza en cuestión de semanas. Tras la interrupción del tratamiento, la inducción enzimática puede persistir durante aproximadamente 4 semanas.

Tratamiento a corto plazo

Las mujeres tratadas con medicamentos que inducen enzimas hepáticos deben utilizar temporalmente un método anticonceptivo mecánico adicional u otro método anticonceptivo. El método anticonceptivo mecánico debe utilizarse durante todo el período de tratamiento combinado y durante 28 días tras su finalización. Si el tratamiento dura más tiempo que el necesario para finalizar la toma de comprimidos del envase actual del anticonceptivo oral combinado, se debe omitir la toma de los comprimidos placebo y comenzar inmediatamente con los comprimidos del siguiente envase.

Tratamiento a largo plazo

En mujeres que toman de forma prolongada medicamentos que inducen enzimas hepáticos, se recomienda el uso de otro método anticonceptivo no hormonal.

Sustancias que aumentan el aclaramiento de los anticonceptivos orales combinados (reduciendo la eficacia por inducción enzimática), por ejemplo:

Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina, probablemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos a base de plantas que contengan hierba de San Juan ( Hypericum perforatum ).

Sustancias con efecto variable sobre el aclaramiento de los anticonceptivos orales combinados

La administración concomitante de anticonceptivos orales combinados con inhibidores de la proteasa del VIH/VHC e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones de ambos medicamentos, puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. En algunos casos, estos cambios pueden tener relevancia clínica. Por ello, debe consultarse la información sobre los medicamentos prescritos simultáneamente contra el VIH/VHC con el fin de identificar posibles interacciones y establecer las recomendaciones adecuadas. En caso de duda, las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo mecánico adicional durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Sustancias que reducen el aclaramiento de los anticonceptivos orales combinados (inhibidores enzimáticos)

Dienogest es sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. No se conoce la relevancia clínica de las interacciones potenciales con inhibidores enzimáticos. La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 podría aumentar la concentración plasmática de estrógeno, progestágeno o de ambas sustancias.

Se ha demostrado que las dosis de etoricoxib de 60 a 120 mg al día provocan un aumento de 1,4 a 1,6 veces en la concentración plasmática de etinilestradiol cuando se administra simultáneamente con un anticonceptivo oral combinado que contiene 0,035 mg de etinilestradiol.

Influencia del producto Kelzy PR sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos orales combinados pueden influir en el metabolismo de ciertos principios activos. Por ello, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (por ejemplo, ciclosporina) o disminuir (por ejemplo, lamotrigina).

Los datos clínicos indican que el etinilestradiol inhibe el aclaramiento de los sustratos del CYP1A2, lo que conduce a un aumento leve (por ejemplo, teofilina) o moderado (por ejemplo, tizanidina) de sus concentraciones plasmáticas.

Interacciones farmacodinámicas

En estudios clínicos realizados en pacientes tratados por infección del virus de la hepatitis C (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir con paritaprevir y ritonavir, y medicamentos que contienen dasabuvir con ribavirina o sin ella, la elevación de la actividad de las aminotransferasas (ALAT) por encima de 5 veces el límite superior del rango normal se produjo significativamente con mayor frecuencia en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados. Además, en pacientes tratados con glecaprevir con pibrentasvir o sofosbuvir con velpatasvir y voxilaprevir, también se observó un aumento de la actividad de ALAT en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (véase punto 4.3).

Por ello, las mujeres que toman el medicamento Kelzy PR deben utilizar un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, anticoncepción solo con progestágeno o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan estas combinaciones de sustancias antivirales. La reanudación del tratamiento con el medicamento Kelzy PR puede comenzarse dos semanas después de finalizar el tratamiento con dichas combinaciones antivirales.

Otras formas de interacción

Análisis de laboratorio

La administración de anticonceptivos esteroides puede influir en los resultados de determinados análisis de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñón, concentraciones de proteínas plasmáticas (transportadoras), por ejemplo, la globulina fijadora de corticosteroides, concentraciones de fracciones de lípidos o lipoproteínas, parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y parámetros de la coagulación y fibrinólisis. Los resultados alterados de los análisis de laboratorio suelen permanecer dentro de los límites de los valores normales.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
El medicamento Kelzy PR no está indicado para su uso durante el embarazo.
Si una mujer queda embarazada mientras está tomando Kelzy PR, debe interrumpirse inmediatamente su administración.
En amplios estudios epidemiológicos no se ha observado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en hijos de mujeres que utilizaron anticonceptivos orales combinados antes de la concepción, ni efectos teratogénicos en hijos de mujeres que tomaron accidentalmente anticonceptivos orales combinados durante el embarazo.
En estudios en animales se han observado efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (ver punto 5.3). Según los datos disponibles procedentes de estudios en animales, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos debido a la acción hormonal de los principios activos. No obstante, la amplia experiencia clínica con el uso de anticonceptivos orales combinados durante el embarazo no indica que se produzcan efectos adversos reales en humanos.
Al tomar la decisión de reiniciar el uso del medicamento Kelzy PR, debe tenerse en cuenta el mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en mujeres durante el período posparto (ver puntos 4.2 y 4.4).

Lactancia
Los anticonceptivos orales combinados pueden afectar a la lactancia, disminuyendo la cantidad y alterando la composición de la leche materna. Pequeñas cantidades de anticonceptivos esteroides y/o sus metabolitos pueden pasar a la leche de mujeres que toman anticonceptivos orales combinados. Estas cantidades podrían afectar al lactante. Por tanto, en general, no debe utilizarse el medicamento Kelzy PR hasta que se haya interrumpido la lactancia.

Fertilidad
El medicamento Kelzy PR está indicado para la prevención del embarazo. Para obtener información sobre la recuperación de la fertilidad, ver el punto 5.1.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto del producto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. En mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados no se ha observado ningún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8 Efectos adversos

En estudios clínicos (con participación de 1953 mujeres), los efectos adversos más frecuentemente notificados asociados al uso del medicamento que contiene 2 mg de dienogest y 0,02 mg de etinilestradiol fueron sangrado intermenstrual (8,9 %), molestias en las mamas (4,5 %) y dolor de cabeza (4,2 %).
Un efecto adverso frecuente notificado en los estudios clínicos fueron alteraciones en las características del sangrado (ver punto 5.1).

Lista tabulada de efectos adversos
La siguiente tabla muestra los efectos adversos según la clasificación por sistemas y órganos de MedDRA (MedDRA SOC). La frecuencia de aparición se estimó a partir de datos obtenidos en estudios clínicos. Se enumeran todos los efectos adversos notificados en estudios clínicos con el medicamento que contiene 2 mg de dienogest y 0,02 mg de etinilestradiol.
Todos los efectos adversos incluidos en la categoría «raro» se presentaron únicamente una vez (en un sujeto), lo que corresponde a una frecuencia < 0,1 %.
La frecuencia de los efectos adversos se definió según las siguientes categorías: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), Raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000), Muy raros (< 1/10 000) y Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de los efectos adversos seleccionados
En mujeres que toman anticonceptivos hormonales combinados se ha observado un aumento del riesgo de eventos trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, episodios isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Este tema se describe con mayor detalle en el apartado 4.4.
En mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados se han descrito los siguientes efectos adversos graves, mencionados en el apartado 4.4:

Neoplasias

• En el grupo de mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados se diagnostica ligeramente con mayor frecuencia cáncer de mama. Dado que el cáncer de mama es poco frecuente en mujeres menores de 40 años, el riesgo adicional es pequeño en relación con el riesgo total de desarrollar cáncer de mama. No se conoce una relación causal con el uso de anticonceptivos orales combinados.
• Tumores hepáticos.
• Cáncer de cuello uterino.

Otros estados

• Mujeres con hipertrigliceridemia (aumento del riesgo de pancreatitis durante el uso de anticonceptivos orales combinados).
• Hipertensión arterial.
• Enfermedades cuya aparición o empeoramiento en relación con el uso de anticonceptivos orales combinados no es clara: ictericia colestásica, formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida de audición debida a otospongiosis.
• Alteraciones en la función hepática.
• Alteraciones en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia a la insulina.
• Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.
• Resfriado.

Interacciones
El sangrado intermenstrual y/o la disminución de la eficacia anticonceptiva pueden ser consecuencia de interacciones con otros medicamentos (inductores enzimáticos) y los anticonceptivos orales combinados (ver apartado 4.5).
Notificación de sospechas de efectos adversos
Tras la autorización de comercialización del medicamento, es fundamental notificar los efectos adversos sospechosos. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier efecto adverso sospechoso a través del Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas a Medicamentos de la Oficina de Registro de Medicamentos, Productos Médicos y Biocidas: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Varsovia; teléfono: +48 22 49 21 301; fax: +48 22 49 21 309; sitio web: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Los efectos adversos también pueden notificarse al titular de la autorización.

4.9 Sobredosificación

La toxicidad aguda tras la administración oral de etinilestradiol y dienogest es muy baja. Por ejemplo,
en el caso de que un niño ingiera varias tabletas del medicamento Kelzy PR a la vez,
es poco probable que aparezcan síntomas tóxicos. En tal situación podrían presentarse
síntomas como náuseas y vómitos o sangrado vaginal inesperado. El sangrado vaginal
puede ocurrir incluso en niñas antes de la menarquia si toman accidentalmente este
medicamento. Normalmente, no es necesaria un tratamiento específico. Si fuera necesario,
se debe aplicar un tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema sexual, anticonceptivos hormonales de uso sistémico, progestágenos y estrogénos, combinaciones fijas,
código ATC: G03AA16.

Mecanismo de acción
El efecto anticonceptivo del medicamento Kelzy PR se basa en la interacción de varios
factores, siendo el más importante la inhibición de la ovulación.

Kelzy PR contiene dienogest y etinilestradiol. El dienogest es un derivado de la nortestosterona que no presenta actividad androgénica, y que, por el contrario, posee un efecto antiandrogénico equivalente aproximadamente a un tercio de la actividad del acetato de ciproterona. El dienogest se une al receptor de progesterona del útero humano con una afinidad del 10% en comparación con la afinidad relativa de la progesterona. A pesar de su baja afinidad por el receptor de progesterona, el dienogest ejerce un fuerte efecto progestágeno in vivo. El dienogest no presenta in vivo una actividad androgénica, mineralocorticosteroidea o glucocorticosteroidea significativa.

El etinilestradiol es un estrogéno sintético potente y activo por vía oral, ampliamente utilizado en métodos anticonceptivos.

En el tratamiento del hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ), la combinación de dienogest y etinilestradiol regula los efectos androgénicos que conducen al desarrollo del hirsutismo, mediante el aumento de la concentración de la globulina fijadora de hormonas sexuales (del inglés sex hormone-binding globulin, SHBG) y la reducción de los niveles de hormonas androgénicas.

Eficacia clínica y seguridad en la anticoncepción hormonal
Se realizaron dos estudios clínicos multicéntricos europeos de fase III sobre el uso del medicamento Kelzy PR en anticoncepción hormonal. En el análisis conjunto de estos dos estudios, se calculó el índice de Pearl de (límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC)):
Índice de Pearl (18-35 años), error del paciente + fallo del método: 0,2 (límite superior del 95% IC 0,77).
Índice de Pearl (18-45 años), error del paciente + fallo del método: 0,2 (límite superior del 95% IC 0,64).
El índice de Pearl se calculó en base al número de ciclos de exposición en los estudios clínicos de fase III realizados en la Unión Europea. Un ciclo de exposición se definió como un ciclo de 28 días en el que se registró al menos una entrada en el diario de tratamiento referente a la toma del medicamento Kelzy PR. Además, también se consideró ciclo de exposición aquel en el que la paciente quedó embarazada, independientemente de si el ciclo era de 28 días o no.

Índices de Pearl en mujeres que utilizaron el medicamento Kelzy PR en los estudios combinados LPRI-424/301 y LPRI-424/302
En los estudios LPRI-424/301 y LPRI-424/302, realizados en mujeres que tomaron el medicamento Kelzy PR durante 13 ciclos de 28 días, se observaron un total de 2 embarazos confirmados que ocurrieron durante la toma del medicamento, uno relacionado con fallo del método y otro con error del paciente. Ambos embarazos se notificaron en pacientes de ≤ 35 años. En la siguiente tabla se presenta un resumen del número de ciclos y los valores globales de los índices de Pearl, los índices de Pearl calculados en los ciclos evaluables y los índices de Pearl por fallo del método (embarazos confirmados) para todas las mujeres y para las mujeres de ≤ 35 años.
La tasa total de embarazos tras 13 ciclos (95% IC) en todas las mujeres que utilizaron el medicamento Kelzy PR (FAS) en ambos estudios clínicos fue de 0,15 (0,00; 0,36), y en el subgrupo de edad ≤ 35 años fue de 0,18 (0,00; 0,43).

Eficacia clínica y seguridad en el tratamiento del hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ)
Se realizó un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, de fase III con doble enmascaramiento (LPRI-424/304) para evaluar el medicamento Kelzy PR en el tratamiento del hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ). Se incluyeron 305 mujeres con SOPQ, con al menos dos años transcurridos desde la menarquia, y se asignaron aleatoriamente (en una proporción de 4:1) al grupo que recibió Kelzy PR (n = 244) o placebo (n = 61) durante 9 ciclos de 28 días. El estudio también incluyó un subgrupo de 25 adolescentes de 14 a 17 años. Al inicio del estudio, en el conjunto de seguridad (es decir, todas las participantes que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio), la edad media de la población (n = 291) fue de 25 años. El 80,5% de las participantes tenía un índice de masa corporal (IMC, del inglés body mass index) ≤ 30 kg/m², y el 19,6% tenía un IMC > 30 kg/m².

En el estudio se utilizó una escala de Ferriman-Gallwey modificada y adaptada (mFG). La puntuación adaptada no incluía la evaluación del vello en el labio superior ni en la barbilla. Además, las participantes debían suspender la depilación con maquinilla al menos 15 días antes de cada evaluación en el estudio. Esto tenía como objetivo facilitar la participación de las pacientes y asegurar una evaluación uniforme. Por esta razón, los resultados obtenidos con la escala mFG adaptada en este estudio no son directamente comparables con los resultados estándar de la escala mFG utilizada en la práctica clínica habitual. Al inicio del estudio, en el análisis del conjunto completo de datos (del inglés full analysis set, FAS), el 80,9% de las mujeres tenía una puntuación total en la escala mFG adaptada < 14 (hirsutismo leve), el 16,8% tenía una puntuación total entre 14 y 19 (hirsutismo moderado), y el 2,3% tenía una puntuación > 19 (hirsutismo grave).

Tras 9 ciclos de 28 días de tratamiento, las mujeres que tomaron el medicamento Kelzy PR mostraron una mayor reducción en la puntuación de la escala de Ferriman-Gallwey adaptada y modificada (mFG) en comparación con las mujeres del grupo placebo. Los resultados se presentan en las siguientes tablas.

Cambios en la puntuación en la escala mFG adaptada - Análisis del conjunto completo de datos (FAS)
Análisis de respuesta al tratamiento - Análisis del conjunto completo de datos (FAS)

Niños y adolescentes
Existen datos clínicos limitados sobre la eficacia y seguridad de los anticonceptivos orales combinados en adolescentes menores de 18 años.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios del medicamento Kelzy PR en uno o varios subgrupos de la población pediátrica para la indicación autorizada, de conformidad con las condiciones establecidas en la decisión sobre el plan de investigación pediátrica (del inglés paediatric investigation plan, PIP) (uso en niños y adolescentes, véase el apartado 4.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Etinilestradiol
Absorción
La biodisponibilidad media del etinilestradiol es de aproximadamente el 45 % y presenta una gran variabilidad individual, que oscila entre el 20 y el 65 %. Los perfiles plasmáticos tras la administración repetida de dosis diarias del medicamento en forma de liberación prolongada (2 mg de dienogest y 20 µg de etinilestradiol) mostraron una C*máx* media de 64 pg/ml de etinilestradiol, alcanzada tras un t*máx* de 3,8 horas. El valor de AUC observado fue de 706 pg×h/mL para el etinilestradiol. En comparación con la forma de liberación inmediata, el t*máx* se observó más tarde, a las 3,8 horas (forma de liberación prolongada) frente a 1,3 horas (forma de liberación inmediata). Los alimentos no influyen en el perfil farmacocinético del medicamento Kelzy PR.
Distribución
El etinilestradiol se une en gran medida (aproximadamente el 98 %), aunque de forma inespecífica, a las albúminas plasmáticas y provoca un aumento en la concentración sérica de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés). El volumen aparente de distribución tras la administración oral de una dosis única de 0,03 mg es de 576-625 L.
Metabolismo
El etinilestradiol sufre conjugación de primer paso en la mucosa del intestino delgado y en el hígado. Se metaboliza principalmente mediante hidroxilación aromática, aunque se forman diversos metabolitos hidroxilados y metilados. Estos metabolitos se presentan tanto en forma libre como conjugada con glucurónidos y sulfatos.
Eliminación
La concentración sérica de etinilestradiol disminuye en dos fases. Los períodos de semivida son de aproximadamente 1 hora y de 10 a 20 horas, respectivamente. No se observa excreción del etinilestradiol sin cambios. La relación entre la excreción de metabolitos del etinilestradiol en la orina y la excreción en la bilis es de 4:6. El período de semivida de los metabolitos en la fase de eliminación es de aproximadamente un día.

Dienogest
Absorción
La biodisponibilidad del dienogest tras la administración oral es elevada y alcanza aproximadamente el 90 %. Los perfiles plasmáticos tras la administración repetida de dosis diarias del medicamento en forma de liberación prolongada (2 mg de dienogest y 20 µg de etinilestradiol) mostraron una C*máx* media de 59 pg/ml de dienogest, alcanzada tras un t*máx* de 3,8 horas. El valor de AUC observado fue de 732 pg×h/mL para el dienogest. Tras la administración repetida del medicamento en forma de liberación prolongada, el valor de AUC fue similar al de la forma de liberación inmediata, aunque la C*máx* fue menor y se alcanzó más tarde.
Los alimentos no influyen en el perfil farmacocinético del medicamento Kelzy PR.
Distribución
El dienogest se une a las albúminas del suero sanguíneo, pero no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora de corticosteroides (CBG, por sus siglas en inglés). Aproximadamente el 10 % de la concentración total del fármaco en suero se encuentra en forma de esteroide libre. El 90 % restante se une de forma inespecífica a las albúminas. El aumento de SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta a la unión del dienogest a las proteínas séricas. El volumen aparente de distribución tras la administración oral de una dosis única de 1 mg es de aproximadamente 40 L.
Metabolismo
El dienogest se metaboliza principalmente mediante reacciones de hidroxilación y conjugación. Los metabolitos formados carecen en su mayor parte de actividad endocrina. Los metabolitos se eliminan muy rápidamente del plasma, por lo que no se han detectado metabolitos significativos en el plasma humano, aparte del dienogest sin cambios.
Eliminación
Tras la administración oral de dienogest a una dosis de 0,1 mg/kg de peso corporal, la relación entre la excreción en orina y la excreción en heces es de 3:1. El aclaramiento del dienogest en suero sanguíneo es de aproximadamente 64 mL/min, y la semivida de eliminación de los metabolitos en orina es de aproximadamente 14 horas. La mayor parte de los metabolitos se eliminan en las primeras 24 horas, y aproximadamente el 86 % de la dosis administrada se elimina en los 6 días siguientes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos del etinilestradiol y el dienogest han confirmado los efectos estrogénicos y progestagénicos esperados.
Los datos preclínicos procedentes de estudios farmacológicos convencionales sobre toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva no revelan ningún riesgo especial para el ser humano.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que las hormonas esteroides sexuales pueden estimular el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.
Los estudios de evaluación del riesgo medioambiental han demostrado que el etinilestradiol y el dienogest pueden suponer un riesgo para el medio acuático (ver sección 6.6).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Comprimidos blancos (que contienen principios activos):
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Povidona K-30
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra
Recubrimiento
Alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado
Dióxido de titanio (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Glicol polietilénico

Comprimidos verdes (placebo):
Lactosa monohidrato
Almidón de maíz
Povidona K-30
Sílice coloidal
Estearato de magnesio
Recubrimiento
Hipromelosa 2910
Triacetina
Polisorbato 80
Dióxido de titanio (E 171)
Indigotina, laca de aluminio (E 132)
Óxido de hierro amarillo (E 172)

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplicable.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No existen recomendaciones especiales respecto a la temperatura de conservación del medicamento.
Conservar el blíster en el envase exterior, para protegerlo de la luz.

6.5 Tipo y contenido del envase

Blíster de PVC-PE-PVDC/aluminio que contiene 24 comprimidos blancos y 4 comprimidos verdes.
Tamaños de los envases: 1 x 28, 3 x 28, 6 x 28 y 13 x 28 comprimidos de liberación prolongada.
Además, se incluye en el estuche de cartón una caja de cartón para el blíster.
No todos los tamaños de envase pueden estar comercializados.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación

Cualquier residuo del medicamento no utilizado o desechos derivados del mismo debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DEL AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Exeltis Poland Sp. z o.o.
Calle Szamocka 8
01-748 Varsovia

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN PARA LA COMERCIALIZACIÓN

Autorización nº 28402

9. FECHA DE PRIMERA CONCESIÓN DEL AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Y FECHA DE RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de primera concesión de la autorización de comercialización: 13.05.2024.

10. FECHA DE LA APROBACIÓN O DEL CAMBIO PARCIAL DEL TEXTO DEL

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
04.03.2026
Información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la
Oficina de Registro de Medicamentos, Productos Médicos y Productos Biocidas:
www.urpl.gov.pl