Kelzy PR

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO MEDICINALE

1. DENOMINAZIONE DEL PRODOTTO MEDICINALE

Kelzy PR, 2 mg + 0,02 mg, compresse a rilascio prolungato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Compresse bianche a rilascio prolungato: Ogni compressa contiene 2 mg di dienogest e 0,02 mg di etinilestradiolo.
Compresse verdi placebo: La compressa non contiene alcun principio attivo.

Eccipiente con effetto noto:
Ogni compressa a rilascio prolungato contenente principi attivi contiene 19 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato).
Ogni compressa rivestita verde placebo contiene 56 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato).
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse a rilascio prolungato
La compressa contenente i principi attivi è bianca, rotonda, con un diametro di circa 5 mm.
La compressa placebo è verde, rotonda, con un diametro di circa 5 mm.
4. DATI CLINICI DETTAGLIATI
4.1 Indicazioni terapeutiche

• Anticoncezione ormonale orale
• Trattamento dell'irsutismo nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico (polycystic ovary syndrome, PCOS).

La decisione di prescrivere il medicinale Kelzy PR deve essere presa sulla base di una valutazione individuale dei fattori di rischio della donna, in particolare del rischio di malattia tromboembolica venosa (venous thromboembolism, VTE) e del rischio di malattia tromboembolica venosa associato all'uso del medicinale Kelzy PR, in relazione ad altri contraccettivi ormonali combinati (combined hormonal contraceptives, CHCs) (vedere punti 4.3 e 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione
Somministrazione orale.
Posologia
Le compresse devono essere assunte ogni giorno, più o meno alla stessa ora, nell'ordine indicato sulla striscia, accompagnate se necessario da una piccola quantità di liquido. Le compresse vanno assunte in modo continuo. Per 24 giorni consecutivi assumere una compressa bianca al giorno, successivamente per 4 giorni consecutivi assumere una compressa verde. Ogni nuovo confezione deve essere iniziata il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa della confezione precedente. Il sanguinamento da sospensione inizia generalmente dal 2° al 3° giorno dall’inizio dell’assunzione delle compresse placebo verdi (ultima fila di compresse) e può non terminare prima dell’inizio della confezione successiva. Il trattamento dell’irsutismo deve essere valutato periodicamente ogni 6-12 mesi al fine di verificare la necessità della sua continuazione e, in assenza di miglioramento, deve essere interrotto.
Come iniziare l’assunzione del medicinale Kelzy PR in anticoncezionale ormonale

• Nessun trattamento anticoncezionale ormonale nel mese precedente: L’assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale naturale della donna (cioè il primo giorno dell’emorragia mestruale). Se l’assunzione delle compresse inizia tra il 2° e il 5° giorno del ciclo mestruale, si raccomanda di utilizzare nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse un metodo anticoncezionale aggiuntivo non ormonale (metodo meccanico).
• Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (pillola combinata, anello vaginale o cerotto transdermico): La donna deve iniziare l’assunzione del medicinale Kelzy PR preferibilmente il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa attiva (compressa contenente principi attivi) del precedente contraccettivo combinato, ma non oltre il giorno successivo alla fine del periodo di sospensione tipico o all’assunzione delle compresse placebo del precedente contraccettivo combinato. Nel caso in cui la paziente abbia utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l’assunzione del medicinale Kelzy PR deve iniziare preferibilmente il giorno della rimozione dell’anello o del cerotto, ma al più tardi nel momento in cui questi avrebbero dovuto essere riposizionati.
• Passaggio da un prodotto contenente esclusivamente progestinico (contraccettivo orale solo progestinico, impianti, iniezioni) o da un sistema intrauterino (IUS) che rilascia progestinico: La donna che assume un contraccettivo orale solo progestinico può passare all’assunzione del medicinale Kelzy PR in qualsiasi giorno del ciclo (nel caso di impianto o IUS, nel giorno della loro rimozione; nel caso di un prodotto somministrato per iniezione, nel giorno in cui sarebbe stata effettuata la successiva iniezione); tuttavia, in tutti questi casi si raccomanda di utilizzare un metodo anticoncezionale meccanico aggiuntivo per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse del medicinale Kelzy PR.
• Dopo aborto nel primo trimestre di gravidanza: La donna può iniziare immediatamente l’assunzione del medicinale Kelzy PR. In questo caso non è necessario utilizzare metodi anticoncezionali aggiuntivi.
• Dopo parto o aborto nel secondo trimestre di gravidanza: Informare la donna che l’assunzione delle compresse deve iniziare tra il 21° e il 28° giorno dopo il parto o l’aborto nel secondo trimestre di gravidanza. Se l’inizio dell’assunzione delle compresse avviene in ritardo, informare la donna della necessità di utilizzare un metodo anticoncezionale meccanico aggiuntivo per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Se si è verificato un rapporto sessuale prima dell’inizio dell’assunzione del contraccettivo orale combinato, escludere una gravidanza o attendere l’insorgenza del primo sanguinamento mestruale.

Donne che allattano al seno, vedere punto 4.6.
Come iniziare l’assunzione del medicinale Kelzy PR nel trattamento dell’irsutismo in donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
Il trattamento dell’irsutismo in donne con PCOS può essere iniziato in qualsiasi giorno del ciclo mestruale.
Se l’obiettivo è anche l’anticoncezione ormonale, seguire le raccomandazioni indicate nel paragrafo „Come iniziare l’assunzione del medicinale Kelzy PR in anticoncezionale ormonale“.
Cosa fare in caso di dimenticanza di compresse assunte per anticoncezione ormonale
Se si dimenticano compresse bianche, specialmente quelle all’inizio della confezione, l’efficacia anticoncezionale potrebbe essere ridotta.
Se dall’ora prevista per l’assunzione della compressa bianca contenente principi attivi sono trascorse meno di 24 ore, l’efficacia anticoncezionale non è ridotta. La donna deve assumere la compressa il prima possibile dopo essersi ricordata dell’omissione e continuare ad assumere le compresse successive all’ora abituale.
Se dall’ora prevista per l’assunzione di una qualsiasi compressa bianca contenente principi attivi sono trascorse più di 24 ore, l’efficacia anticoncezionale potrebbe essere ridotta.
In tal caso, seguire le due seguenti regole fondamentali:

1. L’interruzione raccomandata durante la quale si assumono compresse senza ormoni è di 4 giorni; non si deve interrompere l’assunzione delle compresse contenenti principi attivi per più di 4 giorni.
2. Per un adeguato inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è necessario un periodo ininterrotto di 7 giorni di assunzione delle compresse bianche contenenti principi attivi.

Alla luce di queste informazioni, nella pratica medica quotidiana si possono fornire le seguenti indicazioni:

• Giorno 1-7: Assumere l’ultima compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta l’assunzione contemporanea di due compresse. Assumere le compresse successive all’ora abituale. Inoltre, per i successivi 7 giorni di assunzione delle compresse bianche contenenti principi attivi, si deve utilizzare un metodo anticoncezionale meccanico aggiuntivo (ad es. preservativo). Se nei 7 giorni precedenti si è verificato un rapporto sessuale, considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di dosi dimenticate e minore è il tempo rimanente prima del periodo di assunzione delle compresse placebo, maggiore è il rischio di gravidanza.
• Giorno 8-14: Assumere l’ultima compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta l’assunzione contemporanea di due compresse. Assumere le compresse successive all’ora abituale. Se nei 7 giorni precedenti l’omissione si è assunto correttamente il farmaco, non è necessario utilizzare metodi anticoncezionali aggiuntivi. Tuttavia, se sono state dimenticate più di una compressa, si deve utilizzare un metodo anticoncezionale aggiuntivo per i successivi 7 giorni di assunzione delle compresse bianche contenenti principi attivi.
• Giorno 15-24: Esiste un rischio significativo di riduzione dell’efficacia a causa della vicinanza del periodo di assunzione delle compresse placebo. Tuttavia, adeguando opportunamente lo schema di assunzione, è possibile prevenire la riduzione dell’efficacia anticoncezionale. L’applicazione di una delle due opzioni seguenti esclude la necessità di metodi anticoncezionali aggiuntivi, purché nei 7 giorni precedenti l’omissione si sia assunto correttamente il farmaco. In caso contrario, informare la donna che deve applicare la prima delle due opzioni indicate e che deve utilizzare un metodo anticoncezionale aggiuntivo per i successivi 7 giorni di assunzione delle compresse bianche contenenti principi attivi.

  1. La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Poi deve continuare ad assumere le compresse all’ora abituale fino all’esaurimento delle compresse bianche contenenti principi attivi. Le 4 compresse placebo verdi dell’ultima fila della striscia devono essere eliminate. Si deve iniziare immediatamente l’assunzione delle compresse dalla confezione successiva. Non dovrebbe verificarsi sanguinamento da sospensione fino all’esaurimento di tutte le compresse bianche contenenti principi attivi del secondo blister; tuttavia, in alcuni casi, durante l’assunzione delle compresse bianche contenenti principi attivi, possono verificarsi spotting o sanguinamenti intermestruali.

  2. Si può anche consigliare di interrompere l’assunzione delle compresse bianche contenenti principi attivi del blister in corso. In tal caso, assumere le compresse verdi dell’ultima fila della striscia per un massimo di 4 giorni, inclusi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, quindi iniziare una nuova confezione.

Se la paziente ha dimenticato diverse compresse e durante il periodo di assunzione delle compresse placebo non si verifica il sanguinamento da sospensione, considerare la possibilità di una gravidanza.
Gli errori nell’assunzione di una o più compresse placebo verdi non comportano conseguenze, purché l’interruzione tra l’assunzione dell’ultima compressa bianca della confezione in corso e la prima compressa bianca della confezione successiva non superi i quattro giorni. Le compresse placebo dimenticate devono essere eliminate per evitare un’interruzione nell’assunzione degli ormoni superiore ai 4 giorni.
Cosa fare in caso di dimenticanza di compresse nel trattamento dell’irsutismo in donne con sindrome dell’ovaio policistico
In caso di dimenticanza di una o più dosi del medicinale, l’efficacia del trattamento dell’irsutismo potrebbe essere ridotta. In caso di dimenticanza di una o più compresse, la donna deve assumere una sola compressa il più presto possibile dopo essersi ricordata dell’omissione, quindi continuare ad assumere le compresse il giorno successivo all’ora abituale.
Gli errori nell’assunzione di una o più compresse placebo verdi non comportano conseguenze, purché l’interruzione tra l’assunzione dell’ultima compressa bianca della confezione in corso e la prima compressa bianca della confezione successiva non sia superiore ai quattro giorni.
Se l’obiettivo è anche l’anticoncezione ormonale, seguire le raccomandazioni indicate nel paragrafo „Cosa fare in caso di dimenticanza di compresse assunte per anticoncezione ormonale“.
Cosa fare in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di disturbi gastrointestinali gravi (ad es. vomito, diarrea), l’assorbimento potrebbe non essere completo. Se il medicinale Kelzy PR è utilizzato per anticoncezione ormonale, si devono utilizzare metodi anticoncezionali aggiuntivi.
Se si verifica vomito entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa bianca contenente principi attivi, assumere il più presto possibile un’altra compressa (aggiuntiva), indipendentemente dall’indicazione. L’assunzione di una compressa bianca aggiuntiva contenente principi attivi deve essere effettuata, se possibile, entro 24 ore dall’ora abituale di assunzione. Se trascorrono più di 24 ore, considerare le raccomandazioni relative all’omissione di dose riportate al punto 4.2 „Cosa fare in caso di dimenticanza di compresse“, indipendentemente dall’indicazione. Se la donna non desidera modificare lo schema di assunzione in corso, può assumere una compressa (o compresse) bianca aggiuntiva contenente principi attivi da una nuova confezione.
Come ritardare il sanguinamento da sospensione
Per ritardare il giorno di insorgenza del sanguinamento da sospensione, iniziare l’assunzione del medicinale Kelzy PR dalla confezione successiva senza assumere le compresse placebo verdi della confezione in corso. L’assunzione delle compresse può proseguire secondo necessità anche fino all’esaurimento della seconda confezione. Durante l’assunzione delle compresse della seconda confezione può verificarsi sanguinamento o spotting intermestruale. L’assunzione regolare del medicinale Kelzy PR deve essere ripresa dopo un periodo di sospensione normale di 4 giorni durante il quale si assumono le compresse placebo.
Per modificare il giorno di insorgenza del sanguinamento in un giorno diverso della settimana rispetto allo schema attuale, si può consigliare di accorciare la fase di assunzione delle compresse placebo verdi di un numero qualsiasi di giorni. Più breve è l’interruzione, maggiore è il rischio che non si verifichi il sanguinamento da sospensione, mentre durante l’assunzione delle compresse della confezione successiva può verificarsi sanguinamento o spotting intermestruale (come nel caso di ritardo del sanguinamento da sospensione).
Informazioni aggiuntive per popolazioni particolari
Adolescenti e bambini
Il medicinale Kelzy PR è indicato solo dopo l’inizio della mestruazione (vedere punto 5.1).
Pazienti anziane
Non applicabile. Il medicinale Kelzy PR non è indicato nelle donne in post-menopausa.
Pazienti con insufficienza epatica
Il medicinale Kelzy PR è controindicato nelle donne con malattie epatiche gravi (vedere punto 4.3).
Pazienti con insufficienza renale
Non sono stati effettuati studi specifici con il medicinale Kelzy PR in pazienti con insufficienza renale. I dati disponibili non indicano la necessità di modificare il trattamento in questo gruppo di pazienti.

4.3 Controindicazioni

Non somministrare contraccettivi ormonali combinati nei seguenti casi. Se uno qualsiasi dei seguenti stati dovesse insorgere per la prima volta durante l'uso di un contraccettivo ormonale combinato, il trattamento con questo medicinale deve essere immediatamente interrotto.

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al punto 6.1;
• presenza o rischio di trombosi venosa (tromboembolia venosa, venous thromboembolism, VTE);
• trombosi venosa attiva (trattata con farmaci anticoagulanti) o anamnesi di trombosi venosa (ad esempio trombosi venosa profonda, deep venous thrombosis, DVT; embolia polmonare, pulmonary embolism, PE);
• predisposizione nota, ereditaria o acquisita, alla trombosi venosa, ad esempio resistenza alla proteina C attivata (APC, activated protein C), (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S;
• intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere punto 4.4);
• elevato rischio di trombosi venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere punto 4.4);
• presenza o rischio di trombosi arteriosa (tromboembolia arteriosa, arterial thromboembolism, ATE);
• trombosi arteriosa in atto o anamnesi di trombosi arteriosa (ad esempio infarto miocardico) o sintomi prodromici (ad esempio angina pectoris);
• malattie vascolari cerebrali: ictus in atto, anamnesi di ictus o sintomi prodromici (ad esempio attacco ischemico transitorio, transient ischaemic attack, TIA);
• accertata predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi arteriosa, ad esempio iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, anticoagulante lupico);
• anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali;
• elevato rischio di sviluppare trombosi arteriosa a causa della presenza di più fattori di rischio (vedere punto 4.4) o di uno dei seguenti fattori di rischio gravi:
  • diabete mellito con complicanze vascolari;
  • grave ipertensione arteriosa;
  • grave dislipoproteinemia;
• epatopatia grave in atto o anamnesi di epatopatia grave fino al ripristino della normalità dei test di funzionalità epatica;
• tumori epatici attivi o pregressi (benigni o maligni);
• insorgenza o sospetto di neoplasie dipendenti da ormoni steroidei sessuali (ad esempio tumori degli organi riproduttivi o del seno);
• sanguinamento genitale di origine sconosciuta.

È controindicato l'uso concomitante del medicinale Kelzy PR con medicinali contenenti ombitasvir più paritaprevir e ritonavir, con medicinali contenenti dasabuvir, con medicinali contenenti glecaprevir più pibrentasvir e con sofosbuvir più velpatasvir e voxilaprevir (vedere punto 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego

Avvertenze
Se una qualsiasi delle seguenti condizioni o fattori di rischio è presente, si deve discutere con la paziente
l'opportunità di utilizzare il medicinale Kelzy PR.
In caso di peggioramento o comparsa per la prima volta di una qualsiasi delle condizioni o fattori di rischio
sopra elencati, la donna deve rivolgersi al medico curante, il quale deciderà se è necessario interrompere
l'assunzione del medicinale Kelzy PR.
In caso di sospetto o conferma di malattia tromboembolica venosa o di eventi tromboembolici arteriosi,
si deve interrompere l'assunzione di contraccettivi ormonali combinati. Se inizia un trattamento
anticoagulante, si deve adottare un metodo contraccettivo alternativo adeguato, a causa dell'effetto
teratogeno dei medicinali anticoagulanti (cumarine).

Disturbi della circolazione
Rischio di malattia tromboembolica venosa (MTV)
L'uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato comporta un aumento del rischio di malattia
tromboembolica venosa rispetto alla situazione in cui non si segue alcuna terapia. L'uso di medicinali
contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone è associato al rischio più basso di malattia
tromboembolica venosa. Altri contraccettivi ormonali combinati, incluso il medicinale Kelzy PR,
possono comportare un rischio leggermente più elevato. La decisione di utilizzare un medicinale
al di fuori del gruppo noto per il rischio più basso di malattia tromboembolica venosa dovrebbe essere
presa esclusivamente dopo aver discusso con la paziente, al fine di assicurarsi che comprenda il
rischio di malattia tromboembolica venosa associato all'uso di Kelzy PR, come i suoi fattori di rischio
attuali influenzino tale rischio e che il rischio di malattia tromboembolica venosa è maggiore nel
primo anno di assunzione. Esistono alcune evidenze che suggeriscono che il rischio aumenti quando
i contraccettivi ormonali combinati vengono riassunti dopo un'interruzione di almeno 4 settimane.

In circa 2 su 10.000 donne che non assumono contraccettivi ormonali combinati e che non sono
incinte, si sviluppa una malattia tromboembolica venosa nell'arco di un anno. Tuttavia, questo rischio
può essere significativamente più elevato a seconda dei fattori di rischio presenti nella singola paziente
(vedi sotto).

Studi epidemiologici su donne che assumono contraccettivi ormonali combinati (<50 μg di etinilestradiolo)
hanno mostrato che tra 6 e 12 donne su 10.000 sviluppano una malattia tromboembolica venosa
nell'arco di un anno.

Si stima che tra 10.000 donne che assumono contraccettivi ormonali combinati a basso dosaggio
contenenti levonorgestrel, circa 6 sviluppino una malattia tromboembolica venosa nell'arco di un anno.

Si stima che tra 10.000 donne che assumono contraccettivi ormonali combinati contenenti dienogest
e etinilestradiolo (2 mg + 0,03 mg), tra 8 e 11 sviluppino una malattia tromboembolica venosa
nell'arco di un anno.

Il numero sopra riportato di casi di malattia tromboembolica venosa per anno è inferiore al numero
atteso di casi in donne in stato di gravidanza o nel periodo post-partum.

La malattia tromboembolica venosa può essere fatale nel 1-2% dei casi.

Numero di casi di malattia tromboembolica venosa ogni 10.000 donne nell'arco di un anno

In donne che assumono contraccettivi ormonali combinati, sono stati riportati molto raramente casi
di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio epatici, mesenterici, renali o nelle vene e arterie
della retina.

Fattori di rischio della malattia tromboembolica venosa
Il rischio di complicanze tromboemboliche venose in donne che assumono contraccettivi ormonali
combinati può aumentare significativamente in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente
se più fattori di rischio sono presenti contemporaneamente (vedi Tabella 1).

L'uso del medicinale Kelzy PR è controindicato se la paziente presenta contemporaneamente più
fattori di rischio che aumentano il rischio di trombosi venosa (vedi punto 4.3).

Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio potrebbe essere maggiore
della somma dei singoli fattori: in questo caso, si deve valutare il rischio complessivo di malattia
tromboembolica venosa. Se la valutazione del rapporto beneficio/rischio è negativa, non si devono
prescrivere medicinali contraccettivi ormonali combinati (vedi punto 4.3).

Tabella 1: Fattori di rischio della malattia tromboembolica venosa

Non è stato raggiunto un consenso riguardo al possibile ruolo delle varici e della tromboflebite superficiale nell'insorgenza o nella progressione della malattia tromboembolica venosa.
Va considerato il rischio aumentato di malattia tromboembolica in gravidanza, e in particolare nel periodo di 6 settimane successivo al parto («Effetti sulla gravidanza e sull’allattamento», vedere punto 4.6).
Sintomi della malattia tromboembolica venosa (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)
Informare la paziente che, in caso di comparsa dei sintomi elencati, deve immediatamente cercare assistenza medica e informare il personale sanitario che sta assumendo un medicinale contraccettivo ormonale combinato.
I sintomi della trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore di una gamba e (o) del piede o gonfiore lungo una vena della gamba;
• dolore o sensibilità alla gamba, che possono manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• aumento della temperatura cutanea nella gamba interessata;
• arrossamento o colorazione alterata della cute della gamba.

I sintomi dell’embolia polmonare (EP) possono includere:

• comparsa improvvisa di dispnea inspiegata o accelerazione del respiro;
• comparsa improvvisa di tosse, che può essere associata a emottisi;
• dolore toracico acuto;
• grave capogiro o vertigini;
• palpitazioni o battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio «dispnea», «tosse») sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come manifestazioni di condizioni più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni del tratto respiratorio).
Altri sintomi di ostruzione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore e lieve colorazione bluastra degli arti.
Se l'ostruzione vascolare si verifica nell'occhio, i sintomi possono includere disturbi visivi asintomatici, che possono evolvere in perdita della vista. In alcuni casi, la perdita della vista può verificarsi quasi immediatamente.
Rischio di malattia tromboembolica arteriosa
Studi epidemiologici hanno evidenziato un’associazione tra l’uso di medicinali contraccettivi ormonali e un aumento del rischio di malattia tromboembolica arteriosa (infarto del miocardio) o eventi cerebrovascolari (ad esempio attacco ischemico transitorio, ictus). I casi di malattia tromboembolica arteriosa possono essere fatali.
Fattori di rischio per la malattia tromboembolica arteriosa
Il rischio di malattia tromboembolica arteriosa o di eventi cerebrovascolari nelle pazienti che assumono contraccettivi ormonali combinati è aumentato nelle donne con fattori di rischio (vedere Tabella 2). L’uso del medicinale Kelzy PR è controindicato se la paziente presenta un singolo fattore di rischio grave o più fattori di rischio contemporaneamente, che la pongono in un gruppo ad alto rischio di trombosi arteriosa (vedere punto 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori – in tal caso va valutato il rischio complessivo. Se la valutazione del rapporto beneficio/rischio risulta negativa, non devono essere prescritti contraccettivi ormonali combinati (vedere punto 4.3).
Tabella 2: Fattori di rischio per la malattia tromboembolica arteriosa

Sintomi di malattia tromboembolica arteriosa
Informare la paziente che, in caso di comparsa dei sintomi elencati, deve rivolgersi immediatamente
a un servizio medico e informare il personale sanitario che sta assumendo un contraccettivo ormonale
combinato.
I sintomi di un evento cerebrovascolare possono includere:

• intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, delle braccia o delle gambe, specialmente da un solo lato del corpo;
• difficoltà improvvise nel camminare, vertigini, perdita di equilibrio o di coordinazione;
• confusione improvvisa, difficoltà nel parlare o nel comprendere;
• disturbi visivi improvvisi in un occhio o in entrambi gli occhi;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata senza causa apparente;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

Un carattere transitorio dei sintomi suggerisce un episodio di attacco ischemico transitorio
(Transient Ischaemic Attack, TIA).
I sintomi di infarto miocardico (Myocardial Infarction, MI) possono includere:

• dolore, fastidio, pesantezza, sensazione di oppressione o pienezza nel torace, nel braccio o sotto lo sterno;
• fastidio che si irradia alla schiena, alla mascella, alla gola, al braccio, allo stomaco;
• sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;
• sudorazione, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza estrema, ansia o respiro affannoso;
• battito cardiaco accelerato o irregolare.

Altri fattori che influenzano il rischio cardiovascolare
È opportuno ricordare che le donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) presentano più
frequentemente fattori di rischio cardiovascolare, come obesità, insulinoresistenza, dislipidemia e
maggiore rischio iniziale di malattia tromboembolica venosa.
Neoplasie
Alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di cancro della cervice uterina
nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati per un periodo prolungato; tuttavia,
permangono molte controversie riguardo al contributo di fattori come il comportamento sessuale o
l’infezione da papilloma virus umano (human papilloma virus, HPV).
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha dimostrato un lieve aumento del rischio relativo
(relative risk, RR = 1,24) di cancro al seno nelle donne che attualmente assumono contraccettivi
orali combinati. Tale rischio aumentato diminuisce progressivamente entro 10 anni dall’interruzione
dei contraccettivi orali combinati. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni,
l’aumento del numero di diagnosi di questo tumore nelle donne che assumono o hanno assunto in
passato contraccettivi orali combinati è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro al seno.
Questi studi non forniscono prove di un rapporto causale. L’aumento osservato del rischio di cancro
al seno potrebbe essere correlato a una diagnosi precoce nelle donne che assumono contraccettivi
orali combinati, all’effetto biologico dei contraccettivi orali combinati o a un effetto combinato di
questi fattori. Il cancro al seno diagnosticato nelle donne che hanno assunto contraccettivi orali
combinati è generalmente meno avanzato clinicamente rispetto a quello diagnosticato nelle donne
che non li hanno mai assunti.
In rari casi, durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati, sono stati riportati tumori benigni
o, più raramente, maligni del fegato. In singoli casi, tali tumori hanno causato emorragie potenzialmente
mortali nella cavità addominale. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, in caso di
diagnosi differenziale di dolore acuto nell’epigastrio, aumento delle dimensioni del fegato o sintomi
di emorragia addominale, si deve considerare la possibilità di un tumore epatico.
I tumori maligni possono mettere in pericolo la vita o causare la morte.
Altri stati
Nelle donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare positiva, durante l’assunzione di
contraccettivi orali combinati può aumentare il rischio di pancreatite.
Molte donne che assumono contraccettivi orali combinati presentano un lieve aumento della
pressione arteriosa, tuttavia raramente si osserva un aumento clinicamente significativo della
pressione arteriosa. Tuttavia, se durante l’assunzione di un contraccettivo orale combinato si
verifica un’ipertensione arteriosa persistente e significativa, il medico deve considerare
l’interruzione del contraccettivo orale combinato e l’inizio di una terapia antipertensiva. Se, grazie a
questa terapia, i valori pressori tornano alla normalità, si può riprendere l’assunzione di contraccettivi
orali combinati.
Durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati e durante la gravidanza sono stati riportati
l’insorgenza o il peggioramento delle seguenti condizioni: ittero e (o) prurito correlati a colestasi,
porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes
gestationis, perdita dell’udito correlata a otosclerosi, ma non è stato dimostrato un legame inequivocabile
con l’assunzione di contraccettivi orali combinati.
Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema ereditario o acquisito.
Alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione del
contraccettivo orale combinato fino al ritorno alla normalità dei parametri epatici. In caso di
ricomparsa di ittero colestasico, insorto per la prima volta durante la gravidanza o in seguito a
precedente assunzione di ormoni steroidei sessuali, si deve interrompere l’assunzione di
contraccettivi orali combinati. I contraccettivi orali combinati possono influenzare l’insulinoresistenza
periferica e la tolleranza al glucosio, ma non ci sono prove che giustifichino modifiche nella gestione
terapeutica delle donne diabete che assumono contraccettivi orali combinati a basso dosaggio
(estrogeni < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabete devono essere attentamente
controllate.
L’assunzione di contraccettivi orali combinati può essere associata a malattia di Crohn o colite
ulcerosa.
Può occasionalmente verificarsi melasma, specialmente nelle donne che in precedenza hanno avuto
melasma gravidico. Le donne predisposte al melasma devono evitare l’esposizione alla luce solare o
alle radiazioni ultraviolette durante il periodo di assunzione di questo medicinale.
L’abbassamento dell’umore e la depressione sono effetti indesiderati noti dell’assunzione di
contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può avere un decorso grave ed è un
fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidi. Se la paziente dovesse manifestare
cambiamenti dell’umore o sintomi depressivi, anche poco tempo dopo l’inizio del trattamento, si
raccomanda di consultare il medico.
Esami o consulenze mediche richiesti
Prima di iniziare per la prima volta o dopo un’interruzione nell’assunzione del medicinale Kelzy PR,
è necessario effettuare un’anamnesi medica dettagliata (inclusa l’anamnesi familiare) ed escludere
una gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa e sottoporre la paziente a visita medica
per escludere malattie che rappresentano controindicazioni all’uso (vedere paragrafo 4.3) o
avvertenze per l’uso (vedere paragrafo 4.4). Nel caso di utilizzo di questo medicinale per il trattamento
dell’irsutismo, è necessario effettuare una diagnosi differenziale per escludere altre patologie
caratterizzate da iperandrogenismo. È importante informare la paziente riguardo alle informazioni
sulla malattia tromboembolica venosa e arteriosa, compreso il rischio associato all’uso del medicinale
Kelzy PR rispetto ad altri contraccettivi ormonali combinati, nonché sui sintomi della malattia
tromboembolica venosa e arteriosa, sui fattori di rischio noti e sulle azioni da intraprendere in caso di
sospetta trombosi.
Il medico deve informare la paziente di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire le
istruzioni in esso contenute. La frequenza e l’estensione degli esami devono essere stabiliti in base
alla pratica corrente e adattati individualmente per ogni paziente.
Informare la paziente che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da virus HIV (AIDS)
e da altre malattie sessualmente trasmissibili.
Diminuzione dell’efficacia
L’efficacia dei contraccettivi ormonali combinati può essere ridotta in caso di omissione di compresse
(vedere paragrafo 4.2.4), disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) o assunzione concomitante
di alcuni medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Controllo del ciclo mestruale
Durante l’assunzione di tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi sanguinamenti
irregolari (spotting o sanguinamento intermestruale), specialmente nei primi mesi di assunzione.
Pertanto, la valutazione di eventuali sanguinamenti irregolari dovrebbe avvenire solo dopo un
periodo di adattamento di circa tre cicli.
Se i sanguinamenti irregolari persistono o insorgono in una donna che precedentemente aveva cicli
regolari, si devono considerare cause non ormonali e devono essere effettuati esami diagnostici
appropriati per escludere tumori maligni o una gravidanza. La diagnosi può includere un’escissione
dell’endometrio.
In alcune donne non si verifica il sanguinamento da sospensione durante l’assunzione delle compresse
placebo. Se i contraccettivi orali combinati sono stati assunti correttamente secondo le istruzioni del
paragrafo 4.2, la probabilità di gravidanza è bassa. Tuttavia, se non è stato rispettato quanto indicato
in tale paragrafo prima del primo mancato sanguinamento da sospensione o se il sanguinamento da
sospensione non si verifica per due volte consecutive, prima di continuare l’assunzione del
contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza.
Dai diari di trattamento delle donne partecipanti agli studi clinici risulta che la percentuale di donne
che assumevano il medicinale Kelzy PR e che hanno manifestato sanguinamenti imprevisti nei cicli
2-6 era del 50,5% in ciascun ciclo. La percentuale di donne che assumevano il medicinale Kelzy PR
e che hanno manifestato sanguinamenti imprevisti nei cicli 2-9 era del 41,7% in ciascun ciclo.
La percentuale di donne che hanno interrotto la partecipazione allo studio di fase III LPRI424-301 e
302, condotto nell’Unione Europea, a causa di un evento avverso correlato al sanguinamento era del
1,7%.
La percentuale di pazienti con sanguinamento prolungato (>10 giorni consecutivi) che assumevano il
medicinale Kelzy PR era del 5,6% nei cicli 2-9.
Nelle donne che assumono il medicinale Kelzy PR può non verificarsi il flusso mestruale, anche se
non sono in stato di gravidanza. Dai diari di trattamento delle pazienti partecipanti a uno studio
clinico comparativo risulta che l’assenza di mestruazioni si è verificata in circa il 10,5% delle pazienti
nei cicli 2-9.
Il medicinale Kelzy PR contiene lattosio
Il medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio,
deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

È necessario prendere in considerazione le informazioni relative ad altri medicinali concomitanti al fine di identificare possibili interazioni.

Influenza di altri medicinali sull'effetto del medicinale Kelzy PR

Possono verificarsi interazioni con medicinali in grado di indurre enzimi microsomiali, con conseguente aumento del clearance degli ormoni sessuali, il che può portare a sanguinamenti intermestruali e/o a una riduzione dell'efficacia contraccettiva.

Gestione

L'induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di trattamento. Il massimo effetto induttivo si verifica entro alcune settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, l'induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne trattate con medicinali in grado di indurre enzimi epatici devono temporaneamente utilizzare un metodo contraccettivo meccanico aggiuntivo o un altro metodo contraccettivo. Il metodo meccanico deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento concomitante e per 28 giorni dopo la sua interruzione. Se il trattamento dovesse protrarsi oltre il termine del consumo delle compresse del presente ciclo di compresse contraccettive orali combinate, si deve omettere il periodo di compresse placebo e iniziare immediatamente il consumo delle compresse del ciclo successivo.

Trattamento a lungo termine

Alle donne che assumono a lungo termine medicinali in grado di indurre enzimi epatici si raccomanda di utilizzare un altro metodo di prevenzione della gravidanza non ormonale.

Sostanze che aumentano il clearance dei contraccettivi orali combinati (riducendo l'efficacia tramite induzione enzimatica), ad esempio:

Barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, probabilmente anche osscarbamazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni ( Hypericum perforatum ).

Sostanze con effetto variabile sul clearance dei contraccettivi orali combinati

L'assunzione contemporanea di contraccettivi orali combinati con inibitori della proteasi dell'HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese le associazioni di entrambi i medicinali, può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi, tali variazioni possono avere rilevanza clinica. Pertanto, è necessario consultare le informazioni relative ai medicinali prescritti contemporaneamente contro l'HIV/HCV al fine di identificare possibili interazioni e fornire raccomandazioni adeguate. In caso di dubbio, le donne in trattamento con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa devono utilizzare un metodo contraccettivo meccanico aggiuntivo.

Sostanze che riducono il clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici)

Il dienogest è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Il significato clinico delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici non è noto. L'assunzione contemporanea di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di estrogeno, progestinico o di entrambe le sostanze.

È stato dimostrato che dosi di etoricoxib comprese tra 60 e 120 mg al giorno determinano un aumento plasmatico dell'etinilestradiolo compreso tra 1,4 e 1,6 volte quando assunto contemporaneamente a un contraccettivo orale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Influenza del medicinale Kelzy PR su altri medicinali

I contraccettivi orali combinati possono influenzare il metabolismo di alcune altre sostanze attive. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).

I dati clinici indicano che l'etinilestradiolo inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, determinando un aumento lieve (ad esempio teofillina) o moderato (ad esempio tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici condotti su pazienti trattati per infezione da virus dell'epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir più paritaprevir e ritonavir, e con medicinali contenenti dasabuvir con o senza ribavirina, l'aumento dell'attività delle aminotransferasi (AlAT) a valori superiori a 5 volte il limite superiore della norma si è verificato in modo significativamente più frequente nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati. Inoltre, un aumento dell'attività di AlAT è stato osservato anche nei pazienti trattati con glecaprevir più pibrentasvir o sofosbuvir più velpatasvir e voxilaprevir che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (vedere paragrafo 4.3).

Pertanto, le donne che assumono il medicinale Kelzy PR devono adottare un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio contraccettivo a base esclusivamente di progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti queste associazioni di sostanze antivirali. La ripresa dell'assunzione del medicinale Kelzy PR può avvenire due settimane dopo la fine del trattamento con tali associazioni antivirali.

Altre forme di interazione

Esami di laboratorio

L'assunzione di contraccettivi ormonali steroidei può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, le concentrazioni di proteine plasmatiche (trasporto), ad esempio la globulina legante i corticosteroidi, le frazioni lipidiche o lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. I risultati alterati degli esami di laboratorio rimangono generalmente entro i limiti dei valori normali.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza
Il medicinale Kelzy PR non è indicato durante la gravidanza.
Se una donna dovesse rimanere incinta durante il trattamento con il medicinale Kelzy PR, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Ampi studi epidemiologici non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni congenite nei figli di donne che avevano assunto contraccettivi orali combinati prima del concepimento, né effetti teratogeni nei figli di donne che avevano assunto accidentalmente contraccettivi orali combinati durante la gravidanza.
Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati disponibili dagli studi sugli animali, non possono essere esclusi effetti avversi dovuti all’azione ormonale delle sostanze attive. Tuttavia, l’ampia esperienza clinica relativa all’uso di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza non indica effetti avversi effettivi nell’uomo.
Nella decisione di riprendere il trattamento con il medicinale Kelzy PR, si deve considerare il rischio aumentato di malattia tromboembolica venosa nelle donne nel periodo postparto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Allattamento
I contraccettivi orali combinati possono influire sull’allattamento, riducendo la quantità e alterando la composizione del latte. Piccole quantità di contraccettivi ormonali e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno di donne che assumono contraccettivi orali combinati. Tali quantità potrebbero influire sul neonato. Pertanto, in generale, il medicinale Kelzy PR non deve essere assunto fino a quando non si è interrotto l’allattamento al seno.

Fertilità
Il medicinale Kelzy PR è indicato per prevenire la gravidanza. Per informazioni sul ripristino della fertilità, vedere paragrafo 5.1.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del prodotto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. In donne che assumono contraccettivi orali combinati non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici (coinvolti 1953 donne), gli effetti indesiderati più comunemente riportati associati all'uso del medicinale contenente 2 mg di dienogest e 0,02 mg di etinilestradiolo sono stati sanguinamento intermestruale (8,9%), disagio mammario (4,5%) e cefalea (4,2%).
Un effetto indesiderato comune riportato negli studi clinici è stato il cambiamento del profilo emorragico (vedere punto 5.1).

Lista tabellare degli effetti indesiderati
Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati classificati secondo le categorie di sistema e organo MedDRA (MedDRA SOC). La frequenza è stata stimata in base ai dati ottenuti negli studi clinici. Sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con il medicinale contenente 2 mg di dienogest e 0,02 mg di etinilestradiolo.
Tutti gli effetti indesiderati elencati nella categoria "raro" si sono verificati una sola volta (in 1 soggetto), corrispondenti a una frequenza <0,1%.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100 fino a <1/10), Non comune (≥1/1000 fino a <1/100), Raro (≥1/10 000 fino a <1/1000), Molto raro (<1/10 000) e Frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate
Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali combinati è stato osservato un aumento del rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, inclusi infarto del miocardio, ictus cerebrale, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa e embolia polmonare. Questo argomento è trattato più approfonditamente al punto 4.4.
Nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati sono state descritte le seguenti gravi reazioni avverse, riportate al punto 4.4:

Neoplasie

• Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati viene diagnosticato leggermente più spesso il cancro al seno. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, il rischio aggiuntivo è piccolo rispetto al rischio complessivo di sviluppare un cancro al seno. Non è noto un nesso causale con l'uso di contraccettivi orali combinati.
• Neoplasie epatiche.
• Cancro del collo dell'utero.

Altri stati

• Donne con ipertrigliceridemia (aumentato rischio di pancreatite durante l'uso di contraccettivi orali combinati).
• Ipertensione arteriosa.
• Malattie la cui comparsa o aggravamento in relazione all'uso di contraccettivi orali combinati non è chiara: ittero colestatico, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell'udito dovuta a otosclerosi.
• Alterazioni della funzionalità epatica.
• Cambiamenti nella tolleranza al glucosio o effetti sull'insulino-resistenza.
• Malattia di Crohn, colite ulcerosa.
• Raffreddore.

Interazioni
Il sanguinamento intermestruale e (o) la riduzione dell'efficacia contraccettiva possono essere conseguenza di interazioni tra altri medicinali (induttori enzimatici) e i contraccettivi orali combinati (vedi punto 4.5).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
Dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale, è importante segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario qualificato deve segnalare tutte le sospette reazioni avverse attraverso il Dipartimento di Monitoraggio delle Reazioni Avverse ai Prodotti Medicinali dell'Ufficio di Registrazione dei Prodotti Medicinali, Dispositivi Medici e Agenti Biocidi: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Varsavia; tel.: +48 22 49 21 301; fax: +48 22 49 21 309; sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Le reazioni avverse possono essere segnalate anche al titolare dell'autorizzazione.

4.9 Sovradosaggio

La tossicità acuta dopo somministrazione orale di etinilestradiolo e dienogest è molto bassa. Ad esempio,
nel caso in cui un bambino assuma accidentalmente diverse compresse del medicinale Kelzy PR in una sola volta,
è poco probabile che si verifichino sintomi tossici. In tal caso potrebbero manifestarsi
sintomi come nausea e vomito oppure sanguinamento vaginale imprevisto. Il sanguinamento
vaginale può verificarsi anche in ragazze prepuberi, qualora assumano accidentalmente questo
medicinale. Generalmente, non è necessario un trattamento specifico. Se necessario, si deve
adottare un trattamento di supporto.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Ormoni sessuali e modulatori del sistema sessuale, agenti ormonali
contraccettivi per uso sistemico, progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse,
codice ATC: G03AA16.
Meccanismo d'azione
L'effetto contraccettivo del medicinale Kelzy PR si basa sull'interazione di diversi fattori, tra cui il più importante è l'inibizione dell'ovulazione.
Il medicinale Kelzy PR contiene dienogest ed etinilestradiolo. Il dienogest è un derivato del nortestosterone che non presenta attività androgena, ma mostra invece un'attività antiandrogena pari a circa un terzo di quella dell'acetato di ciproterone. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell'utero umano con un'affinità pari solo al 10% rispetto all'affinità relativa del progesterone. Nonostante la debole affinità per il recettio del progesterone, il dienogest esercita un forte effetto progestinico in vivo. Il dienogest non mostra in vivo un'attività androgena, mineralcorticosteroidea o glucocorticosteroidea di rilievo.
L'etinilestradiolo è un estrogeno sintetico ad azione potente e attivo per via orale, ampiamente utilizzato nei contraccettivi orali.
Nel trattamento dell'irsutismo in donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), la combinazione di dienogest ed etinilestradiolo regola gli effetti androgeni che portano allo sviluppo dell'irsutismo, aumentando la concentrazione della globulina legante gli ormoni sessuali (in inglese sex hormone-binding globulin, SHBG) e riducendo la concentrazione degli ormoni androgeni.
Efficacia clinica e sicurezza nell'uso contraccettivo
Sono stati condotti due studi clinici europei multicentrici di Fase III sull'uso del medicinale Kelzy PR come contraccettivo ormonale. Nell'analisi combinata di questi due studi, è stato calcolato l'indice di Pearl pari a (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% (IC)):
Indice di Pearl (18-35 anni), errore del paziente + fallimento del metodo: 0,2 (limite superiore dell'IC al 95% 0,77).
Indice di Pearl (18-45 anni), errore del paziente + fallimento del metodo: 0,2 (limite superiore dell'IC al 95% 0,64).
L'indice di Pearl è stato calcolato sulla base del numero di cicli di esposizione negli studi clinici di Fase III condotti nell'Unione Europea. Un ciclo di esposizione è stato definito come un ciclo di 28 giorni in cui è stata registrata almeno un'annotazione nel diario di trattamento relativa all'assunzione del medicinale Kelzy PR. Inoltre, è stato considerato ciclo di esposizione anche un ciclo durante il quale la paziente è rimasta incinta, indipendentemente dal fatto che fosse un ciclo di 28 giorni o meno.
Indici di Pearl in donne che assumono il medicinale Kelzy PR negli studi combinati LPRI-424/301 e LPRI-424/302
Negli studi LPRI-424/301 e LPRI-424/302, condotti su donne che assumevano il medicinale Kelzy PR per 13 cicli di 28 giorni, sono state osservate complessivamente 2 gravidanze confermate, verificatesi durante l'assunzione del medicinale, di cui una legata al fallimento del metodo e una all'errore del paziente. Entrambe le gravidanze sono state segnalate in pazienti di età ≤ 35 anni. Nella tabella seguente è riportata una panoramica del numero di cicli e dei valori complessivi degli indici di Pearl, degli indici di Pearl calcolati nei cicli valutabili e degli indici di Pearl in caso di fallimento del metodo (gravidanze confermate), per tutte le donne e per le donne di età ≤ 35 anni.
Coefficiente totale di gravidanze dopo 13 cicli (IC 95%) in tutte le donne che assumono il medicinale Kelzy PR (FAS) in entrambi gli studi clinici è stato pari a 0,15 (0,00; 0,36), mentre nel sottogruppo di età ≤ 35 anni è stato pari a 0,18 (0,00; 0,43).
Efficacia clinica e sicurezza nell'uso nel trattamento dell'irsutismo in donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS)
È stato condotto uno studio clinico multicentrico randomizzato di Fase III in doppio cieco (LPRI-424/304) per valutare il medicinale Kelzy PR nel trattamento dell'irsutismo in donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). Lo studio ha coinvolto 305 donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), con almeno due anni trascorsi dalla menarca, assegnate casualmente (in rapporto 4:1) al gruppo che assumeva il medicinale Kelzy PR (n = 244) o al gruppo placebo (n = 61) per 9 cicli di 28 giorni. Lo studio ha incluso anche un sottogruppo di 25 adolescenti di età compresa tra 14 e 17 anni. All'inizio dello studio, nella Safety Set (cioè tutte le partecipanti allo studio che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio), l'età media della popolazione (n = 291) era di 25 anni. L'80,5% delle partecipanti aveva un indice di massa corporea (in inglese body mass index, BMI) ≤ 30 kg/m², mentre il 19,6% aveva un BMI > 30 kg/m².
Nello studio è stata utilizzata una scala di Ferriman-Gallweya modificata e adattata (mFG). La valutazione adattata non includeva l'assessore del pelo sul labbro superiore e sul mento. Inoltre, le partecipanti allo studio dovevano astenersi dalla depilazione con rasoio per almeno 15 giorni prima di ogni valutazione, al fine di facilitare la partecipazione delle pazienti e garantire un metodo uniforme di valutazione. Di conseguenza, i risultati ottenuti con la scala mFG adattata in questo studio non sono direttamente confrontabili con i risultati standard della scala mFG utilizzata nella pratica clinica abituale. All'inizio dello studio, nell'analisi del Full Analysis Set (FAS), l'80,9% delle donne presentava un punteggio totale nella scala mFG adattata < 14 (irsutismo lieve), il 16,8% aveva un punteggio totale nella scala mFG adattata compreso tra 14 e 19 (irsutismo moderato), mentre il 2,3% aveva un punteggio totale nella scala mFG adattata > 19 (irsutismo grave).
Dopo 9 cicli di 28 giorni di trattamento, nelle donne che assumevano il medicinale Kelzy PR si è osservata una maggiore riduzione del punteggio nella scala di Ferriman-Gallweya modificata e adattata (mFG) rispetto alle donne del gruppo placebo. I risultati sono riportati nelle tabelle seguenti.
Variazioni del punteggio nella scala mFG adattata – analisi del Full Analysis Set (FAS)
Analisi della risposta al trattamento – analisi del Full Analysis Set (FAS)
Bambini e adolescenti
I dati clinici disponibili sull'efficacia e la sicurezza dei contraccettivi orali combinati in adolescenti di età inferiore ai 18 anni sono limitati.
L'Agenzia Europea per i Medicinali ha sospeso l'obbligo di presentare i risultati degli studi sul medicinale Kelzy PR in una o più sottopopolazioni pediatriche, in conformità con le condizioni stabilite nella decisione relativa al piano di ricerca pediatrica (in inglese paediatric investigation plan, PIP), per l'indicazione approvata (uso in bambini e adolescenti, vedere punto 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Etinilestradiolo
Assorbimento
La biodisponibilità media dell'etinilestradiolo è di circa il 45% e presenta una notevole variabilità individuale compresa tra il 20-65%. I profili plasmatici dopo somministrazione ripetuta di dosi giornaliere del medicinale in formulazione a rilascio prolungato (2 mg di dienogest e 20 µg di etinilestradiolo) si sono caratterizzati per una C media pari a 64 pg/ml di etinilestradiolo, osservata dopo un t pari a 3,8 ore. Il valore AUC osservato era di 706 pg×h/mL per l'etinilestradiolo. Rispetto alla formulazione a rilascio immediato, il t è stato osservato più tardi, dopo 3,8 ore (formulazione a rilascio prolungato) rispetto a 1,3 ore (formulazione a rilascio immediato). L'assunzione di cibo non influenza il profilo farmacocinetico del medicinale Kelzy PR.
Distribuzione
L'etinilestradiolo è legato in larga misura (circa il 98%) in modo non specifico alle albumine plasmatiche e determina un aumento della concentrazione della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG, sex hormone-binding globulin) nel siero. Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,03 mg è compreso tra 576 e 625 L.
Metabolismo
L'etinilestradiolo subisce un coniugamento intestinale ed epatico di primo passaggio. Viene metabolizzato principalmente attraverso idrossilazione aromatica, ma si formano anche diversi metaboliti idrossilati e metilati. Questi metaboliti sono presenti sia in forma libera che coniugata con glucuronidi e solfati.
Eliminazione
La concentrazione plasmatica di etinilestradiolo diminuisce in due fasi. Le emivite sono rispettivamente di circa 1 ora e da 10 a 20 ore. Non si osserva escrezione di etinilestradiolo in forma immodificata. Il rapporto tra escrezione urinaria ed escrezione biliare dei metaboliti dell'etinilestradiolo è di 4:6. L'emivita dei metaboliti nella fase di eliminazione è di circa un giorno.

Dienogest
Assorbimento
La biodisponibilità del dienogest dopo somministrazione orale è elevata e pari a circa il 90%. I profili plasmatici dopo somministrazione ripetuta di dosi giornaliere del medicinale in formulazione a rilascio prolungato (2 mg di dienogest e 20 µg di etinilestradiolo) si sono caratterizzati per una C media pari a 59 pg/ml di dienogest, osservata dopo un t pari a 3,8 ore. Il valore AUC osservato era di 732 pg×h/mL per il dienogest. Dopo somministrazione ripetuta del medicinale in formulazione a rilascio prolungato, il valore AUC era simile a quello della formulazione a rilascio immediato, ma la C era inferiore e si verificava più tardi.
L'assunzione di cibo non influenza il profilo farmacocinetico del medicinale Kelzy PR.
Distribuzione
Il dienogest si lega alle albumine del siero ematico, ma non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG, sex hormone-binding globulin) né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG, corticoid binding globulin). Circa il 10% della concentrazione totale del farmaco nel siero è presente in forma di steroidi liberi. Il 90% si lega in modo non specifico alle albumine. L'aumento della SHBG indotto dall'etinilestradiolo non influenza il legame del dienogest alle proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale di una dose singola di 1 mg è di circa 40 L.
Metabolismo
Il dienogest viene metabolizzato principalmente attraverso reazioni di idrossilazione e coniugazione; i metaboliti formati sono in gran parte privi di attività endocrina. I metaboliti vengono rimossi molto rapidamente dal plasma, pertanto nel plasma umano non è stata riscontrata la presenza di metaboliti significativi oltre al dienogest inalterato.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di dienogest alla dose di 0,1 mg/kg di peso corporeo, il rapporto tra escrezione urinaria ed escrezione fecale è di 3:1. Il clearance plasmatico del dienogest è di ~64 mL/min e l'emivita di escrezione dei metaboliti con le urine è di ~14 ore. La maggior parte dei metaboliti viene eliminata entro le prime 24 ore e circa l'86% della dose somministrata viene eliminato entro 6 giorni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici su etinilestradiolo e dienogest hanno confermato gli effetti estrogenici e progestageni attesi.
I dati preclinici derivanti da studi farmacologici convenzionali di tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale effetto cancerogeno e tossicità sulla riproduzione non hanno evidenziato particolari rischi per l'uomo.
Tuttavia, va ricordato che gli ormoni steroidei sessuali possono stimolare la crescita di alcuni tessuti e tumori dipendenti dagli ormoni.
Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che etinilestradiolo e dienogest possono rappresentare un rischio per l'ambiente acquatico (vedere punto 6.6).
6. DATI FARMACEUTICI
6.1 Elenco degli eccipienti
Compresse bianche (contenenti i principi attivi):
Lattosio monoidrato
Idrossipropilmetilcellulosa
Povidone K-30
Stearato di magnesio
Silice colloidale anidra
Film coating
Alcool polivinilico, parzialmente idrolizzato
Biossido di titanio (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Glicole polietilenico
Compresse verdi (placebo):
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Povidone K-30
Silice colloidale
Stearato di magnesio
Film coating
Idrossipropilmetilcellulosa 2910
Triacetina
Polisorbato 80
Biossido di titanio (E 171)
Indigotina, lacca di alluminio (E 132)
Ossido di ferro giallo (E 172)

6.2 Incompatibilità farmaceutiche

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Misure speciali di conservazione

Non vi sono istruzioni particolari relative alla temperatura di conservazione del medicinale.
Conservare la blister nell'imballaggio esterno, al fine di proteggerla dalla luce.

6.5 Tipo e contenuto della confezione

Blister in foglio PVC-PE-PVDC/Alluminio contenente 24 compresse bianche e 4 compresse verdi.
Formati della confezione: 1 x 28, 3 x 28, 6 x 28 e 13 x 28 compresse a rilascio prolungato.
Inoltre, nella confezione di cartone è incluso un astuccio di cartone per il blister.
Non tutti i formati della confezione possono essere commercializzati.

6.6 Misure speciali per lo smaltimento

Eventuali residui inutilizzati del medicinale o i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Exeltis Poland Sp. z o.o.
ul. Szamocka 8
01-748 Warszawa

8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Autorizzazione n. 28402

9. DATA DI RILASCIO DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

E DATA DI RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data di rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio: 13.05.2024.

10. DATA DI APPROVAZIONE O DI MODIFICA PARZIALE DEL TESTO

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO
04.03.2026
Informazioni dettagliate su questo prodotto farmaceutico sono disponibili sul sito web dell'Ufficio per la Registrazione dei Prodotti Farmaceutici, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi:
www.urpl.gov.pl