Бісептол 480

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Бісептол 120, 100 мг + 20 мг таблетки
Бісептол 480, 400 мг + 80 мг таблетки
Бісептол 960, 800 мг + 160 мг таблетки

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

1 таблетка Бісептол 120 містить 100 мг суфаметоксазолу ( Sulfamethoxazolum ) і 20 мг триметоприму ( Trimethoprimum )
1 таблетка Бісептол 480 містить 400 мг суфаметоксазолу ( Sulfamethoxazolum ) і 80 мг триметоприму ( Trimethoprimum )
1 таблетка Бісептол 960 містить 800 мг суфаметоксазолу ( Sulfamethoxazolum ) і 160 мг триметоприму ( Trimethoprimum )
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ФОРМА ВИПУСКУ

Таблетка.
Бісептол 120 — таблетки білого кольору із жовтуватим відтінком, круглі, з обох сторін плоскі із фаскою,
з одного боку гравірування літерами „Bs”.
Бісептол 480 — таблетки білого кольору із жовтуватим відтінком, круглі, з обох сторін плоскі із фаскою,
з одного боку гравірування знаком „-“, над яким розташовані літери „Bs”.
Бісептол 960 — таблетки білого кольору із жовтуватим відтінком, круглі, з обох сторіn плоскі,
з одного боку гравірування знаком „-“.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Показання до застосування
Бісептол 120 призначений для застосування у дорослих, підлітків та дітей віком старше 6 років.
Бісептол 480 призначений для застосування у дорослих, підлітків та дітей віком старше 6 років.
Бісептол 960 призначений для застосування у дорослих, підлітків та дітей віком старше 6 років.
При прийнятті рішення про початок лікування препаратом Бісептол слід враховувати офіційні рекомендації щодо правильного застосування антибактеріальних засобів.
Лікарський засіб Бісептол застосовується для лікування таких бактеріальних інфекцій:

• Інфекції сечовивідних шляхів, спричинені чутливими штамами E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis та Proteus vulgaris.

Увага: непередбачені інфекції сечовивідних шляхів у першу чергу слід лікувати окремим антибактеріальним засобом.

• Гострий середній отит, спричинений чутливими штамами S. pneumoniae та H. influenzae, якщо, на думку лікаря, застосування ко-тримоксазолу є більш доцільним, ніж призначення окремого антибіотика.
• Загострення хронічного бронхіту, спричинене чутливими штамами Streptococcus pneumoniae або H. influenzae, якщо, на думку лікаря, застосування комбінованого препарату є більш вигідним, ніж монотерапія.
• Інфекція шлунково-кишкового тракту бактеріями Shigella.
• Мікробіологічно підтверджене пневмонію, спричинену Pneumocystis jirovecii, та профілактика інфекцій цим мікроорганізмом, зокрема у пацієнтів із зниженим імунітетом (наприклад, СНІД).
• Подорожницька діарея у дорослих, спричинена ентеропатогенними штамами E. coli.

4.2 Дозування та спосіб застосування

Діти віком до 6 років: не рекомендується застосовувати таблетки через ризик удушення;
для молодших дітей віком до 6 років доступні лікарські засоби у формі суспензії.
Інфекції сечових шляхів, кишкові інфекції паличками Shigella та загострення
хронічного бронхіту у дорослих та підлітків (понад 12 років):
Зазвичай застосовують перорально 960 мг котримоксазолу (8 таблеток Бісептол 120 або 2 таблетки
Бісептол 480 або 1 таблетку Бісептол 960) 2 рази на добу; при інфекціях сечових шляхів ліки зазвичай
застосовують протягом 10–14 днів, при загостренні хронічного бронхіту — протягом 14 днів, при
кишкових інфекціях паличками Shigella — протягом 5 днів.
Інфекції сечових шляхів, кишкові інфекції паличками Shigella
та гострий середній отит у дітей:
Зазвичай застосовують 6 мг триметоприму та 30 мг сульфаметоксазолу/кг маси тіла/добу у 2 дози,
поділені через кожні 12 годин.
Середня доза для дітей віком 6–12 років становить 480 мг котримоксазолу кожні 12 годин.
Не слід застосовувати дозу, що перевищує дозу для дорослих.
При інфекціях сечових шляхів та гострому середньому отиті лікарський засіб зазвичай застосовують
протягом 10 днів, при інфекціях паличками Shigella — протягом 5 днів.
Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, у дорослих та дітей:
Рекомендована доза для пацієнтів із підтвердженим інфікуванням становить 90–120 мг котримоксазолу/кг
маси тіла/добу у поділених дозах, які застосовують кожні 6 годин протягом 21 дня.
Таблиця 1. Максимальні дози лікарського засобу Бісептол залежно від маси тіла пацієнтів
з пневмонією, спричиненою Pneumocystis jirovecii.

Профілактика інфекцій Pneumocystis jirovecii:
Дорослі та підлітки: 960 мг котримоксазолу (8 таблеток Бісептол 120 або 2 таблетки Бісептол 480 або
1 таблетка Бісептол 960) один раз на добу протягом 7 днів. У разі поганої переносимості препарату можна розглянути
зменшення добової дози до 480 мг. Результати дослідження, проведеного у пацієнтів, інфікованих
вірусом ВІЛ, також вказують на ефективність застосування 480 мг котримоксазолу один раз на добу.
Діти: 900 мг котримоксазолу/м² площі тіла на добу у 2 рівних дозах, розділених кожні 12 годин,
протягом 3 днів на тиждень.
Таблиця 2. Дози препарату Бісептол, рекомендовані дітям для профілактики пневмонії, спричиненої
Pneumocystis jirovecii

Максимальна добова доза становить 1920 мг ко-тримоксазолу (4 таблетки Бісептол 480 або 2 таблетки Бісептол 960).
Лікування одноразовою дозою при ненускладненому гострому запаленні сечових шляхів:
1920 мг до 2880 мг (від 4 до 6 таблеток Бісептол 480 або від 2 до 3 таблеток Бісептол 960) ко-тримоксазолу застосовують одноразово, за можливості — увечері після вечері або перед сном.
Діарея подорожуючих у дорослих, спричинена ентеропатогенними штамами E. coli:
Рекомендована доза — 960 мг (8 таблеток Бісептол 120 або 2 таблетки Бісептол 480 або 1 таблетка Бісептол 960) кожні 12 годин.
Дозування у пацієнтів із нирковою недостатністю:
У пацієнтів із кліренсом креатиніну понад 30 мл/хв можна застосовувати стандартне дозування, а в пацієнтів із кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв дозу слід зменшити вдвічі; якщо кліренс креатиніну менший за 15 мл/хв, застосування ко-тримоксазолу не рекомендовано.
Дозування у пацієнтів, які піддаються діалізу:
Пацієнти, які піддаються гемодіалізу, повинні спочатку отримати звичайну насичувальну дозу ко-тримоксазолу, а потім додатково — половину дози після кожної гемодіалізу.
Перитонеальний діаліз призводить до мінімального виведення ко-тримоксазолу. Застосування ко-тримоксазолу не рекомендовано пацієнтам, які піддаються перитонеальному діалізу.
Дозування у літніх осіб:
У літніх пацієнтів із нормальною функцією нирок слід застосовувати дози, які рекомендуються дорослим.
Спосіб застосування:
Таблетки не слід ділити.
Лікарський засіб приймають перорально під час їжі або відразу після прийому їжі. Під час застосування препарату пацієнт повинен багато пити.

4.3 Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної в
розділі 6.1.
Лікарський засіб протипоказаний, якщо у пацієнта виявлено:

• підвищену чутливість до ко-тримоксазолу (сульфаметоксазолу з триметопримом), будь-якого допоміжного компонента, сульфаніламідів або триметоприму,
• діагностоване ураження паренхіми печінки,
• тяжку ниркову недостатність — кліренс креатиніну <15 мл/хв (див. розділ 4.2), якщо немає можливості визначати концентрацію лікарського засобу в плазмі,
• мегалобластну анемію, спричинену дефіцитом фолієвої кислоти.

Ко-тримоксазол не слід застосовувати дітям віком до 2 місяців.
Ко-тримоксазол не слід застосовувати у поєднанні з дофетилідом (див. розділ 4.5).

4.4 Спеціальні попередження та заходи обережності щодо застосування

Якщо під час лікування котримоксазолом виникнуть: висип, біль у горлі, гарячка, біль у суглобах,
кашель, задиха або жовтяниця, це може свідчити про дуже рідкісні, але потенційно
небезпечні побічні ефекти, і має стати сигналом для негайного припинення
прийому препарату.
Котримоксазол слід обережно застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ 4.2), з
недостатністю фолієвої кислоти (наприклад, у похилому віці, у осіб, які зловживають алкоголем, тих, що лікуються
протисудорожними засобами, у осіб з синдромом мальабсорбції та тих, що недоїдають), у осіб з
важкими симптомами алергії або хворих на бронхіальну астму.
Застосування котримоксазолу при стрептококовому ангіні у відносно великій кількості
випадків закінчується невдачею, оскільки не вдається досягти елімінації бактерій. Котримоксазол не
підходить для лікування стрептококового ангіни та тонзиліту.
Тяжкі побічні ефекти
Описано рідкісні випадки життєво небезпечних ускладнень, пов’язаних із застосуванням сульфаніламідів,
зокрема гострої некрози печінки, апластичної анемії, агранулоцитозу, інших порушень складу
крові та важкої ексудативної форми еритеми мультиформної — синдром Стівенса-Джонсона (англ. SJS – Stevens-Johnson Syndrome), токсична епідермальна некроліза (англ. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), лікарська висипка, якій супроводжується збільшення кількості еозинофілів у крові
та системні симптоми (англ. DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

• Пацієнтів слід попередити про суб’єктивні та об’єктивні симптоми шкірних реакцій та необхідність їх ретельного моніторингу. Найвищий ризик розвитку SJS, TEN або DRESS виникає протягом перших тижнів лікування.
• Слід припинити лікування препаратом Бісептол, якщо виникнуть об’єктивні або суб’єктивні симптоми SJS, TEN або DRESS (наприклад, прогресуюча шкірна висипка, часто з пухирями, або ураження слизових оболонок).
• Найкращі результати в лікуванні SJS, TEN та DRESS досягаються за умови ранньої діагностики та негайного припинення прийому препарату, що їх спровокував. Раннє припинення прийому препарату пов’язане з кращим прогнозом.
• Якщо у пацієнта під час лікування препаратом Бісептол виник синдром Стівенса-Джонсона або токсична епідермальна некроліза, у майбутньому не слід відновлювати лікування цим лікарським засобом.

Вплив на нирки
Сульфаніламіди, зокрема котримоксазол, можуть спричиняти збільшення діурезу, зокрема у
пацієнтів з набряками серцевого походження.
Слід ретельно контролювати концентрацію калію у сироватці крові та функцію нирок у пацієнтів,
які приймають великі дози котримоксазолу, застосовані при пневмонії, спричиненій
Pneumocystis jirovecii, або у пацієнтів, які приймають стандартну дозу котримоксазолу, у яких
виникають порушення метаболізму калію або ниркова недостатність. Одночасне застосування
лікарських засобів, що спричиняють гіперкаліємію, у поєднанні зі спіронолактоном може
призвести до тяжкої гіперкаліємії (див. розділ 4.5).
Особливі популяції пацієнтів
У разі ниркової недостатності дозу слід відповідно коригувати (див. розділ 4.2). Пацієнтів
з тяжкою нирковою недостатністю (тобто з кліренсом креатиніну 15–30 мл/хв), які приймають котримоксазол,
слід ретельно спостерігати через можливість виникнення об’єктивних та
суб’єктивних симптомів токсичності, таких як нудота, блювота та гіперкаліємія.
У пацієнтів похилого віку існує підвищений ризик тяжких побічних реакцій на
котримоксазол, зокрема ниркової або печінкової недостатності. Найчастіше описані тяжкі побічні
ефекти у похилому віці — це тяжкі шкірні реакції, пригнічення функції кісткового мозку та
тромбоцитопенія з пурпурою або без неї. Одночасне застосування діуретиків збільшує ризик
виникнення пурпури.
У хворих на СНІД, які лікуються котримоксазолом через інфекцію Pneumocystis jirovecii, частіше
виникають побічні ефекти, зокрема висипка, гарячка, лейкопенія, підвищення активності
амінотрансфераз у сироватці, гіперкаліємія та гіпонатріємія.
Довготривале лікування
Слід регулярно проводити дослідження крові у пацієнтів, які проходять тривале лікування
котримоксазолом. У разі значного зниження будь-якого з показників крові слід припинити
прийом лікарського засобу Бісептол.
За винятком окремих випадків, не рекомендується застосовувати лікарський засіб Бісептол у пацієнтів з
тяжкими порушеннями гематологічного профілю.
Описано випадки панцитопенії у пацієнтів, які приймали котримоксазол (див. розділ 4.3
та 4.5).
Гематологічні побічні ефекти, пов’язані з недостатністю фолієвої кислоти, можуть виникати у осіб
похилого віку, у пацієнтів з попередньо існуючою недостатністю фолієвої кислоти або у
пацієнтів з нирковою недостатністю. Ці симптоми зникають після прийому фолієвої кислоти.
Під час тривалого лікування котримоксазолом (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю)
слід регулярно проводити дослідження сечі та функції нирок. Під час лікування слід забезпечити
відповідну кількість рідини та діурез, щоб запобігти кристалурії.
У зв’язку з можливістю виникнення гемолізу не слід застосовувати лікарський засіб Бісептол у
пацієнтів з дефіцитом G6PD, за винятком абсолютної необхідності. У такому випадку слід
застосовувати лише мінімальні дози препарату.
Як і у разі інших препаратів, що містять сульфаніламіди, слід дотримуватися обережності під час
лікування пацієнтів з порфірією та порушеннями функції щитоподібної залози.
Пацієнти з групи «повільних ацетилювальників» можуть мати більшу схильність до
індивідуальної чутливості до сульфаніламідів (ідіосинкразія).
Під час прийому котримоксазолу (так само, як і під час прийому інших антибактеріальних засобів)
може виникнути псевдомембранозний коліт.
Хід захворювання може бути від легкого до загрозливого для життя. Тому важливо правильне
діагностування цього захворювання у пацієнтів, у яких під час застосування антибактеріального
препарату виникла діарея. Лікування антибактеріальними засобами впливає на зміну
фізіологічної флори товстої кишки і може призвести до надмірного зростання анаеробних паличок.
Токсини, що виробляються Clostridioides difficile, є однією з основних причин
запалення товстої кишки. У легких випадках псевдомембранозного коліту зазвичай достатньо
припинити прийом препарату. У випадках середньої тяжкості та важких випадках пацієнтам слід
вводити рідину, електроліти, білок та антибактеріальні засоби, що діють на Clostridioides
difficile (метронідазол або ванкоміцин). Не слід застосовувати засоби, що пригнічують перистальтику, або інші засоби, що викликають запор.
Токсичний вплив на дихальну систему
Під час лікування котримоксазолом дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого токсичного
впливу на дихальну систему, іноді переходячи в синдром гострої дихальної недостатності (англ. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Першими симптомами ARDS можуть бути такі симптоми з боку легень, як кашель, гарячка та задиха, разом із променевими ознаками, що вказують на інфільтрати в легенях, та зниженням функції легень. У таких
випадках слід припинити лікування котримоксазолом та застосувати відповідну терапію.
Гемофагоцитарна лімфогістіоцитоза
Дуже рідко у пацієнтів, які лікуються котримоксазолом, спостерігалися випадки гемофагоцитарної лімфогістіоцитози (англ. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Це загрожуючий життю синдром неправильної активації імунної системи, що характеризується такими клінічними
об’єктивними та суб’єктивними симптомами, як інтенсивне системне запалення (наприклад, гарячка,
гепатоспленомегалія, гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія, високий рівень феритину в сироватці, цитопенія та гемофагоцитоз). Пацієнтів з ранніми симптомами неправильної активації
імунної системи слід негайно діагностувати. Якщо діагностовано HLH, слід припинити
лікування котримоксазолом.
Лікарський засіб Бісептол 960 містить натрій.
Препарат Бісептол 960 містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто препарат вважається «без натрію».

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакокінетичні взаємодії
Ліки, що транспортуються через OCT2
Триметоприм є інгібітором органічного транспортера катіонів 2 (англ. Organic Cation Transporter 2, OCT2) і слабким інгібітором CYP2C8. Сульфаметоксазол є слабким інгібітором CYP2C9.
Загальнісну експозицію ліків, що транспортуються через OCT2, може збільшуватися при їх одночасному застосуванні з ко-тримоксазолом. Приклади включають дофетилід, амантадин, мемантин та ламівудин.
Дофетилід
TMP-SMZ не слід застосовувати у комбінації з дофетилідом (див. розділ 4.3).
Доведено, що триметоприм інгібує ниркову екскрецію дофетиліду. Комбінація триметоприму (160 мг) з сульфаметоксазолом (800 мг), що застосовувалася двічі на добу разом з дофетилідом у дозі 500 мкг двічі на добу протягом 4 днів, призводила до збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу (англ. AUC від Area Under the Curve) дофетиліду на 103% та збільшення максимального рівня концентрації (Cmax) на 93%. Дофетилід може викликати тяжкі шлуночкові аритмії, пов’язані з подовженням інтервалу QT, зокрема torsades de pointes, які безпосередньо пов’язані з концентрацією дофетиліду в плазмі крові.
Амантадин і мемантин
Пацієнти, що приймають амантадин або мемантин, можуть мати підвищений ризик неврологічних побічних реакцій, наприклад, галюцинозу (делірію) та міоклонії.
Ліки, що метаболізуються переважно через CYP2C8
Загальнісна експозиція ліків, що метаболізуються переважно через CYP2C8, може збільшуватися при їх одночасному застосуванні з ко-тримоксазолом. Приклади включають паклітаксел, аміодарон, дапсон, репаглінід, розиглітазон та піоглітазон.
Паклітаксел і аміодарон мають вузький терапевтичний індекс. Тому їх одночасне застосування з ко-тримоксазолом не рекомендується.
Дапсон
Як дапсон, так і ко-тримоксазол можуть викликати метгемоглобінемію, що вказує на можливість як фармакокінетичних, так і фармакодинамічних взаємодій. Пацієнтів, що отримують дапсон і ко-тримоксазол, слід контролювати на наявність метгемоглобінемії. Якщо можливо, слід розглянути альтернативну терапію.
Репаглінід, розиглітазон, піоглітазон
Пацієнтів, що отримують репаглінід, розиглітазон або піоглітазон, слід регулярно контролювати на наявність гіпоглікемії.
Ліки, що метаболізуються переважно через CYP2C9
Загальнісна експозиція ліків, що метаболізуються переважно через CYP2C9, може збільшуватися при їх одночасному застосуванні з ко-тримоксазолом. Приклади включають кумарини (варфарин, аценокумарол, фенпрокумон), фенітоїн та похідні сульфонілсечовини (глібенкламід, гліклазид, гліпізид, хлорпропамід та толбутамід).
Кумарини
Ко-тримоксазол може посилювати дію антикоагулянтів до ступеня, що вимагає корекції дозування. У пацієнтів, що отримують кумарини, слід контролювати згортання крові.
Фенітоїн
Ко-тримоксазол інгібує метаболізм фенітоїну; у осіб, що приймають обидва ліки, період напіввиведення фенітоїну подовжується приблизно на 39%, а кліренс фенітоїну зменшується приблизно на 27%.
Похідні сульфонілсечовини
Ко-тримоксазол може посилювати дію одночасно призначених пероральних гіпоглікемічних засобів — похідних сульфонілсечовини (зокрема, глібенкламід, гліклазид, гліпізид, хлорпропамід та толбутамід) і спричиняти ризик розвитку гіпоглікемії. Слід регулярно контролювати на наявність гіпоглікемії.
Дигоксин
Ко-тримоксазол може підвищувати концентрацію дигоксину в плазмі у деяких літніх пацієнтів. Слід контролювати рівень дигоксину в сироватці крові.
Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невизначеним механізмом
Частота та тяжкість мієлотоксичних та нефротоксичних побічних ефектів може збільшуватися, якщо ко-тримоксазол застосовується одночасно з іншими ліками, що мають підтверджений мієлосупресивний або нефротоксичний ефект, такими як аналоги нуклеозидів, такролімус, азатіоприн або меркаптопурин. Пацієнтів, що приймають ко-тримоксазол разом з цими ліками, слід контролювати на наявність можливої мієло- та (або) нефротоксичності.
Клозапін
Слід уникати одночасного застосування з клозапіном — ліком, що може спричиняти агранулоцитоз.
Тіазидні діуретики
У літніх пацієнтів комбінація ко-тримоксазолу з деякими діуретиками, особливо тіазидними, збільшує ризик тромбоцитопенії. У пацієнтів, що приймають діуретики, слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів.
Метотрексат
Ко-тримоксазол підвищує концентрацію вільної фракції метотрексату в сироватці крові за рахунок витіснення його зі зв’язків із білками, що збільшує загальну експозицію організму на метотрексат. Повідомлялися випадки панцитопенії у пацієнтів, що приймали одночасно триметоприм і метотрексат (див. розділ 4.4). Триметоприм має низьку спорідненість до людської дигідрофолатредуктази, але може посилювати токсичність метотрексату, особливо при наявності факторів ризику, таких як: похилий вік, гіпоальбумінемія, порушення функції нирок, зниження резерву кісткового мозку, а також у пацієнтів, що отримують високі дози метотрексату. Пацієнтів із групи ризику слід лікувати фолієвою кислотою або кальцієвою солью фолінової кислоти для запобігання несприятливому впливу метотрексату на гемопоез.
Піриметамін
Ко-тримоксазол у поєднанні з піриметаміном у дозах понад 25 мг може спричинити мегалобластну анемію.
Калійзберігаючі ліки (інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину)
Через калійзберігаючий ефект ко-тримоксазолу слід дотримуватися обережності, коли ко-тримоксазол застосовується одночасно з іншими ліками, що підвищують рівень калію в сироватці, наприклад, інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину, калійзберігаючими діуретиками (спіронолактон) та преднізолоном. Одночасне застосування цих ліків може призводити до клінічно значущої гіперкаліємії.
Циклоспорин
У пацієнтів після трансплантації нирки, які отримують ко-тримоксазол і циклоспорин, спостерігаються тимчасові порушення функції трансплантата, що проявляються підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, що, ймовірно, викликано дією триметоприму.
Гіпоглікемізуючі ліки
Рідко може виникати тяжка гіпоглікемія. Пацієнта слід попередити та порадити частіше контролювати рівень глюкози в крові. Може виникнути необхідність зміни дози пероральних гіпоглікемізуючих засобів під час та після закінчення застосування препарату Бісептол 480.
Трициклічні антидепресанти
Ко-тримоксазол може знижувати ефективність трициклічних антидепресантів.
Сульфонаміди мають хімічну подібність до деяких протищитовидних засобів, діуретиків (ацетазоламіду та тіазидів) та пероральних гіпоглікемізуючих засобів, що може бути причиною перехресної алергії.
Вплив на результати лабораторних досліджень:

• Триметоприм може змінювати результати визначення концентрації метотрексату в сироватці крові ензиматичним методом, але не впливає на визначення, виконані радіоімунологічними методами.
• Ко-тримоксазол може підвищувати результати проби Яффе з лужним пікринатом на креатинін приблизно на 10%.

4.6 Вплив на фертильність, вагітність і годування грудьми

Вагітність
Не виявлено однозначної небезпеки розвитку вад плоду у жінок, які отримували ко-тримоксазол на ранніх термінах вагітності. Результати двох великих обсерваційних досліджень вказують на збільшення ризику самовільного переривання вагітності в 2–3,5 рази у жінок, яким у першому триместрі вагітності застосовували триметоприм монотерапією або у поєднанні з сульфаметоксазолом, у порівнянні з жінками, яким не призначали антибіотики або застосовували пеніциліни.
У дослідженнях на тваринах дуже високі дози ко-тримоксазолу призводили до формування вад розвитку плоду, типових для речовин-антагоністів фолієвої кислоти.
Оскільки як триметоприм, так і сульфаметоксазол проникають через плацентарний бар'єр і можуть впливати на метаболізм фолієвої кислоти, препарат Бісептол може застосовуватися під час вагітності лише у випадках, коли, на думку лікаря, користь для матері переважає над потенційною небезпекою для плоду.
У таких випадках жінкам, які вагітні, або тим, хто планує завагітніти під час лікування препаратом Бісептол, рекомендується приймати фолієву кислоту у дозі 5 мг на добу. По можливості слід уникати застосування препарату Бісептол у пізньому терміні вагітності через ризик розвитку субкоркового ядерного жовтяку у новонародженого (див. пункт 5.2).

Годування грудьми
Як триметоприм, так і сульфаметоксазол проникають у грудне молоко. Хоча кількість лікарського засобу, що надходить до дитини з молоком матері, яка отримує ко-тримоксазол, є невеликою, слід оцінити ризик для дитини (субкорковий ядерний жовтяк, гіперчутливість) порівняно з очікуваною терапевтичною користю для матері (див. пункт 5.2).

Фертильність
Відсутні доступні дані щодо впливу на фертильність.

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами

Відсутні дані щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та
роботу з механізмами.

4.8 Побічні ефекти

Найчастіше виникають розлади з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, блювота)
та шкірні зміни (висипання, кропив’янка).
Нижче наведено такі критерії визначення частоти виникнення:
Дуже часто ≥1/10, часто ≥1/100 і <1/10, нечасто ≥1/1000 і <1/100, рідко ≥1/10 000
і <1/1000, дуже рідко <1/10 000.
Порушення крові та лімфатичної системи
Дуже рідко : лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія (мегалобластна,
гемолітична та (або) аутоімунна, апластична), агранулоцитоз, метгемоглобінемія,
еозинофілія, пурпура, гемоліз у деяких чутливих пацієнтів із дефіцитом Г-6-ФД.
Порушення імунної системи
Часто: алергічні висипання.
Рідко: вузликовий періартеріїт.
Дуже рідко: синдром сироваткової хвороби, анафілактичні реакції (включаючи тяжкі, що загрожують
життю), ангіоневротичний набряк, лікарська гарячка, пурпура Геноха-Шенлейна, озноб,
реакції гіперчутливості з боку дихальної системи, гіперемія кон’юнктиви та склери ока.
Порушення серця
Дуже рідко : алергічний міокардит.
Порушення обміну речовин та харчування
Часто: гіперкаліємія (при застосуванні великих доз).
Рідко: гіпоглікемія.
Дуже рідко: гіпонатріємія, відсутність апетиту, метаболічний ацидоз.
Порушення нервової системи
Дуже рідко: апатія, асептичний менінгіт, атаксія, озноб, депресія, втома, галюцинації,
головний біль, безсоння, тривожність, периферичний неврит, судоми, запаморочення.
Порушення вуха та лабіринту
Дуже рідко : шум у вухах та запаморочення.
Порушення очей
Дуже рідко : увеїт.
Порушення судин
Частота невідома : циркуляторний шок.
Порушення дихальної системи, грудної клітки та середостіння
Дуже рідко: задишка, кашель, інфільтрати в легенях.
Порушення шлунка та кишечника
Часто: нудота, діарея.
Рідко: болі в животі, блювота, стоматит.
Дуже рідко: псевдомембранозний коліт, панкреатит, ларингіт.
Порушення печінки та жовчовивідних шляхів
Дуже рідко: підвищення активності амінотрансфераз, гепатит, іноді з холестатичною жовтяницею
або некрозом печінки, гіпербілірубінемія.
Порушення шкіри та підшкірної тканини
Часто: висипання, кропив’янка.
Рідко: світлочутливість, ексфоліативний дерматит, еритема мультиформна.
Дуже рідко: повідомлялися випадки синдрому Стівенса-Джонсона (англ. SJS), токсичної епідермальної
некроліз (англ. TEN) та лікарської висипки, що супроводжується еозинофілією та системними проявами
(див. розділ 4.4).
Частота невідома: гостра фебрильна нейтрофільна дерматоза (синдром Світа).
Порушення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
Дуже рідко: болі в суглобах, м’язові болі, рабдоміоліз (переважно у хворих на СНІД), системний
червоний вовчак.
Порушення нирок та сечовидільних шляхів
Рідко: посилення діурезу.
Дуже рідко: кристалурія, ниркова недостатність, інтерстиційний нефрит, токсичний нефротичний
синдром з олігурією або анурією, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня
креатиніну в сироватці крові.
Інші
Слабкість, відчуття втоми, безсоння.
Опис окремих побічних ефектів
Більшість спостережуваних гематологічних змін мали легкий перебіг, були безсимптомними та зникали
після припинення застосування препарату.
Як і при застосуванні будь-якого лікарського засобу, у пацієнтів із підвищеною чутливістю до компонентів
препарату можуть виникати алергічні реакції. Найчастіші шкірні реакції, що спостерігалися під час
застосування ко-тримоксазолу, як правило, були незначними за тяжкістю та швидко зникали після
припинення прийому препарату.
Інфільтрати в легенях, пов’язані з еозинофільним або алергічним альвеолітом, можуть проявлятися
кашлем та задишкою (див. розділ 4.4).
Великі дози триметоприму, що застосовуються для лікування пневмонії, спричиненої
Pneumocystis jirovecii, призводять у значної кількості пацієнтів до прогресуючого, але зворотного
підвищення рівня калію в сироватці крові. Навіть при застосуванні стандартних доз триметоприм
може спричиняти гіперкаліємію у пацієнтів із порушенням обміну калію, нирковою недостатністю або
у тих, хто приймає лікарські засоби, що підвищують рівень калію (див. розділ 4.4).
Повідомлялися випадки гіпоглікемії у осіб, які не хворіють на цукровий діабет, що лікувалися
ко-тримоксазолом, яка зазвичай виникала через кілька днів після початку лікування (див. розділ 4.5).
Особливо підвищений ризик мають пацієнти з порушенням функції нирок, захворюваннями печінки,
недохарчуванням або ті, хто отримує великі дози ко-тримоксазолу.
Циркуляторний шок
У зв’язку з застосуванням сульфаметоксазолу з триметопримом — особливо у пацієнтів із ослабленою
імунною системою — спостерігалися випадки циркуляторного шоку, часто з одночасною гарячкою,
що не піддається стандартному лікуванню гіперчутливості.
Частота побічних ефектів, схоже, зростає у пацієнтів із СНІДом.
Повідомлення про підозрювані побічні ефекти
Після виходу лікарського засобу на ринок важливо повідомляти про підозрювані побічні ефекти.
Це дозволяє безперервно контролювати співвідношення користі та ризику від застосування
лікарського засобу. Основи професійного медичного персоналу повинні повідомляти про всі
підозрювані побічні ефекти через Департамент моніторингу побічних ефектів лікарських засобів
Урядового центру реєстрації лікарських засобів, медичних виробів та біоцидів
Ал. Єрозолимське 181C, 02-222 Варшава,
Тел.: + 48 22 49 21 301,
Факс: + 48 22 49 21 309,
Веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Побічні ефекти можна також повідомляти суб’єкту, відповідальному за препарат.

4.9 Передозування

Невідомо, яка доза ко-тримоксазолу може бути небезпечною для життя.
Симптоми
Після передозування сульфонамідів спостерігаються: відсутність апетиту, болі колікоподібного характеру, нудота,
блювота, запаморочення, головний біль, сонливість, втрата свідомості. Може виникнути лихоманка,
гематурія та кристалурія.
Після гострого передозування триметоприму можуть з’явитися нудота, блювота, запаморочення, головний біль,
депресія, порушення свідомості, пригнічення функції кісткового мозку.
У разі тривалого передозування триметоприму може розвинутися пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється тромбоцитопенією або лейкопенією, а також іншими
відхиленнями в картині крові, пов’язаними з дефіцитом фолієвої кислоти.
Лікування
Лікування полягає на видаленні препарату з шлунково-кишкового тракту (промивання шлунка або
викликання блювоти), а також прийомі великої кількості рідини разом із сечогінними засобами (примусове сечовиділення); якщо діурез недостатній, а функція нирок нормальна (луження сечі
посилює виведення сульфаметоксазолу). Необхідно контролювати картину крові, електролітний склад плазми та
інші біохімічні параметри пацієнта. Якщо виникнуть ураження кісткового мозку або жовтяниця, слід застосувати стандартні заходи для таких випадків. Може бути показане внутрішньом’язове введення
3–6 мг кальцієвої солі фолієвої кислоти (фолінату кальцію) протягом 5–7 днів з метою запобігання впливу триметоприму на гемопоез.
Гемодіаліз є помірно ефективним, а перитонеальний діаліз — неефективним.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: суміші сульфонамідів і триметоприму, включаючи похідні.
Сульфаметоксазол і триметоприм.
Код АТС: J01EE01
Механізм дії
Бісептол 480 — це антибактеріальний препарат, що містить ко-тримоксазол, який складається з двох
активних речовин: сульфаметоксазолу та триметоприму.
Ці речовини блокують два місця в метаболічному шляху синтезу фолієвої кислоти.
Сульфаметоксазол є конкурентним антагоністом пара-амінобензойної кислоти, тим самим інгібує утворення дигідрофолієвої кислоти з пара-амінобензойної кислоти; триметоприм інгібує відновлення дигідрофолієвої кислоти до тетрагідрофолінату, що призводить до послідовного пригнічення ферментів шляху фолієвої кислоти. Ця дія призводить до значного взаємного посилення активності in vitro
цих двох компонентів.
Механізм резистентності
Дослідження in vitro показали, що резистентність бактерій розвивається повільніше до сульфаметоксазолу та триметоприму у комбінації, ніж до кожного компонента окремо.
У деяких бактерій спостерігається знижена проникність для триметоприму та сульфаметоксазолу або наявність цільового ферменту зі зниженою спорідненістю до цих лікарських речовин.
Резистентність до сульфаметоксазолу може виникати внаслідок різних механізмів. Мутації бактерій призводять до підвищення концентрації PABA і, як наслідок, виключають сульфаметоксазол із конкуренції, що призводить до зниження інгібуючої дії на дигідроптеридинсинтетазу. Інший тип механізму резистентності, що передається за допомогою плазміди, пов’язаний з утворенням зміненого ферменту дигідроптеридинсинтетази зі зниженою спорідненістю до сульфаметоксазолу порівняно з ферментом типу «дикого». Наприклад, резистентність Pneumocystis jirovecii до сульфаметоксазолу корелює з мутаціями гена дигідроптеридинсинтетази, тоді як мутації гена дигідрофолатредуктази відповідають за високий рівень резистентності в інших організмах, таких як Enterococcus faecalis та Campylobacter jejuni.
Знижену проникність виявлено у резистентних штамах Klebsiella pneumoniae та Serratia marcescens.
Бактерії, які є природно резистентними до сульфаметоксазолу (наприклад, E. faecalis), зазвичай є ауксотрофними щодо фолієвої кислоти.
Резистентність до триметоприму, що передається за допомогою плазміди, пов’язана з утворенням зміненого ферменту — дигідрофолатредуктази (DHFR), що має знижену спорідненість до триметоприму порівняно з ферментом типу «дикого».
Триметоприм зв’язується з плазмідним ферментом DHFR, але менш міцно, ніж з бактеріальним ферментом. Спорідненість триметоприму до DHFR людини приблизно в 100 000 разів нижча, ніж до бактеріального ферменту.
Серед грамнегативних ентеропатогенних бактерій резистентність найчастіше пов’язана з набуттям плазмід, що містять гени, кодуючі ферменти, стійкі до триметоприму. Ці плазміди часто містять гени, що надають резистентність до інших антибіотиків. Резистентність, опосередкована генами, спостерігається все частіше серед штамів Escherichia coli.
Деякі бактерії (наприклад, Pseudomonas aeruginosa) мають механізм активного виведення ліків із клітини.
Багато патогенних бактерій є чутливими in vitro до триметоприму та сульфаметоксазолу в концентраціях, значно нижчих від досягнених у крові, тканинних рідинах та сечі після застосування рекомендованих доз. Як і у разі інших антибактеріальних засобів, дія in vitro
не завжди свідчить про клінічну ефективність, тому слід враховувати, що задовільні результати тестів чутливості досягаються лише після використання середовища, що не містить інгібуючих речовин, зокрема тимідину та тиміну.
Граничні значення чутливості до ліків
Тестування чутливості до ко-тримоксазолу проводили за допомогою стандартних методів, таких як дифузійно-круговий метод і метод розведень, рекомендованих Європейським комітетом з питань тестування чутливості до антибіотиків (EUCAST). Граничні значення чутливості та резистентності за EUCAST (версія 12.0, 01.01.2022) наведені в таблиці нижче.

В – чутливі; О – стійкі; МІК – мінімальна інгібуюча концентрація
Вміст диску: 1,25 мкг триметоприму та 23,75 мкг сульфаметоксазолу
Триметоприм : сульфаметоксазол у співвідношенні 1:19. Граничні значення виражені як концентрація триметоприму.
Спектр протибактеріальної дії
Котримоксазол ефективний проти багатьох аеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, P. jirovecii та деяких найпростіших (див. таблицю нижче).
Збудники інфекцій сечовивідних шляхів
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter sp.
Morganella morganii
Збудники інфекцій дихальних шляхів
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis jirovecii
Збудники інфекцій шлунково-кишкового тракту
Ентеротоксигенні штами E. coli
Shigella spp.
Salmonella typhi (та інші види)
Vibrio cholerae
Cyclospora
Isospora belli
Yersinia enterocolitica
Інші збудники
Nocardia spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium marinum
Більшість метициліностійких штамів Staphylococcus aureus чутливі до котримоксазолу, зокрема при позалікарняних інфекціях.
Деякі збудники, що набуваються в лікарнях і (або) виникають у пацієнтів із зниженим імунітетом, часто чутливі до котримоксазолу. До них належать Burkholderia cepacia (раніше Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii та Nocardia spp.
Проте багато збудників, як правило, стійкі до котримоксазолу. До них належать: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (та більшість інших анаеробних бактерій), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, пеніциліностійкі штами Streptococcus pneumoniae та Rickettsiae. Крім того, стійкість може розвинутися серед раніше чутливих бактерій через механізми, описані вище.

5.2 Фармакокінетичні властивості

Всмоктування
Обидва компоненти лікарського засобу швидко всмоктуються з травного тракту, а їх біодоступність становить близько 85%; максимальна концентрація обох компонентів у сироватці крові досягається протягом 2–4 годин після перорального застосування. Максимальна концентрація у сироватці крові після застосування сульфаметоксазолу та триметоприму у дозі 800 мг + 160 мг становить відповідно 25–60 мкг/мл та 1–2 мкг/мл. При застосуванні вищезазначених доз двічі на добу максимальні концентрації сульфаметоксазолу та триметоприму в плазмі крові становлять відповідно ~ 40 і 2 мкг/мл, що забезпечує оптимальне співвідношення.

Розподіл
Триметоприм зв’язується з білками плазми крові на 40%, сульфаметоксазол — на 70%. Розподіл обох сполук різний; сульфонамід проникає виключно в позаклітинний компартмент, тоді як триметоприм розподіляється у всіх рідинах організму. Високі концентрації триметоприму виявляються, зокрема, у секреті бронхіальних залоз, простати та жовчі. Концентрації сульфаметоксазолу в органних рідинах нижчі. Обидва компоненти досягають терапевтичних концентрацій у мокротинні, вагінальному виділенні та рідині середнього вуха. Об’єм розподілу сульфаметоксазолу становить 0,2 л/кг, триметоприму — 1,6 л/кг, що забезпечує співвідношення концентрацій у тканинах 1:2 до 1:10, а в позаклітинних рідинах — 1:20. Проникнення котримоксазолу в спинномозкову рідину загалом добре: концентрації триметоприму становлять від 20% до 60% від рівня в сироватці крові, а сульфаметоксазолу — від 12% до 50% від рівня в сироватці крові. Приблизна пропорція триметоприму до сульфаметоксазолу у спинномозковій рідині становить 1:15. Концентрації сульфаметоксазолу та триметоприму перевищують мінімальну інгібуючу концентрацію для більшості чутливих мікроорганізмів.
Як сульфаметоксазол, так і триметоприм проникають у материнське молоко та плідне кровообігання.

Метаболізм
Приблизно 30% дози триметоприму метаболізується. На підставі результатів in vitro досліджень із використанням людських печінкових мікросом, не можна виключити участь CYP3A4, CYP1A2 та CYP2C9 у окисному метаболізмі триметоприму. Основними метаболітами триметоприму є 1- і 3-оксиди та 3- і 4-гідроксиди. Деякі з цих метаболітів мають мікробіологічну активність.
Приблизно 80% дози сульфаметоксазолу метаболізується в печінці, головним чином до N-ацетильних похідних (приблизно 40% дози) і в меншій мірі шляхом кон’югації з глікозидом глюкуронової кислоти. Сульфаметоксазол також піддається окисному метаболізму. Перший етап окисного шляху, що призводить до утворення гідроксиламінної похідної, каталізується CYP2C9.

Виведення
Обидва компоненти виводяться переважно нирками як шляхом клубочкової фільтрації, так і активного канальцевого виділення. Концентрації активних сполук у сечі значно вищі, ніж у крові. Протягом 72 годин із сечею виводиться 84,5% прийнятої дози сульфонаміду та 66,8% триметоприму.
Періоди напіввиведення з сироватки крові становлять відповідно 10 годин для сульфаметоксазолу та 8–10 годин для триметоприму. При нирковій недостатності періоди напіввиведення обох сполук подовжуються до ступеня, що вимагає корекції дозування.

Фармакокінетика у спеціальних популяціях
Діти та підлітки
Фармакокінетика обох компонентів препаратів Бісептол 120, Бісептол 480, Бісептол 960, триметоприму та сульфаметоксазолу у дітей та підлітків із нормальною функцією нирок залежить від віку. Виведення триметоприму та сульфаметоксазолу знижене у новонароджених протягом перших двох місяців життя; у подальшому як триметоприм, так і сульфаметоксазол характеризуються більшим виведенням, більшим кліренсом і коротшим періодом напіввиведення. Різниці найбільші у молодших немовлят (>1,7 місяця до 24 місяців) і зменшуються з віком у порівнянні з дітьми молодшого віку (від 1 року до 3,6 років), дітьми (7,5 років до <10 років) та дорослими (див. пункт 4.2).

Особи похилого віку
Оскільки нирковий кліренс має важливе значення для виведення триметоприму, а кліренс креатиніну фізіологічно зменшується з віком, слід очікувати зниження ниркового та загального кліренсу триметоприму з віком. Вік менше впливає на фармакокінетику сульфаметоксазолу, оскільки нирковий кліренс сульфаметоксазолу становить лише 20% від загального кліренсу сульфаметоксазолу.

Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв) періоди напіввиведення обох компонентів подовжуються, що вимагає корекції схеми дозування. Переривчаста або безперервна амбулаторна перитонеальна діаліз не суттєво впливає на виведення котримоксазолу. Триметоприм та сульфаметоксазол виводяться помірно під час гемодіалізу та гемофільтрації. Рекомендується збільшити дозу котримоксазолу на 50% після кожної сесії гемодіалізу. У дітей із нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) кліренс триметоприму знижений, а період напіввиведення подовжений. Дозування котримоксазолу у дитячих пацієнтів із нирковою недостатністю має залежати від функції нирок (див. пункт 4.2).

Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетика триметоприму та сульфаметоксазолу у пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю не відрізняється суттєво від такої у здорових осіб.

Пацієнти з муковисцидозом
У пацієнтів із муковисцидозом нирковий кліренс триметоприму та метаболічний кліренс сульфаметоксазолу підвищені. Внаслідок цього для обох ліків загальний кліренс у плазмі крові підвищений, а період напіввиведення скорочений.

5.3 Передклінічні дані щодо безпеки

Неклінічні дані, отримані на підставі традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичних властивостей після багаторазового застосування, генотоксичних, ембріотоксичних і тератогенних властивостей, а також потенційних канцерогенних властивостей, не вказують на наявність особливого ризику для людини.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Бісептол 120
Крохмаль картопляний
Тальк
Стеарат магнію
Полівініловий спирт
Бісептол 480
Крохмаль картопляний
Тальк
Стеарат магнію
Полівініловий спирт
Бісептол 960
Крохмаль картопляний
Тальк
Стеарат магнію
Натрію карбоксиметилкрахмаль (тип А)
Полівініловий спирт

6.2 Фармацевтичні несумісності

Не застосовується.

6.3 Термін придатності

5 років

6.4 Спеціальні заходи обережності під час зберігання

Зберігати при температурі нижче 25 °C.

6.5 Вид та вміст упаковки

Бісептол 120
Блістер з плівки ПВХ/алюміній або скляна фіола, закрита пробкою, в картонній упаковці.
Упаковка містить 20 таблеток в одному блістері або в фіолі.
Бісептол 480
Блістер з плівки ПВХ/алюміній, в картонній упаковці.
Упаковка містить 20 таблеток в одному блістері.
Бісептол 960
Блістер з плівки ПВХ/алюміній або поліетиленова ємність, закрита пробкою, в картонній
упаковці.
Упаковка містить 10 таблеток в одному блістері або в ємності.
6.6 Спеціальні заходи щодо утилізації та підготовки лікарського засобу до
застосування
Без спеціальних вимог. Будь-які невикористані залишки лікарського засобу або його відходи
необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.

7. СУБ'ЄКТ, ЯКИЙ МАЄ ПОЗВОЛЕННЯ НА ВИРОБНИЦТВО

ДЛЯ ОБІГУ
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, вул. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. НОМЕРИ ДОЗВОЛІВ НА ПОМЕТУ В ОБІГ

Бісептол 120
Дозвіл № R/1175
Бісептол 480
Дозвіл № R/1176
Бісептол 960
Дозвіл № R/1177

9. ДАТА ВИДАННЯ ПЕРШОГО ДОЗВОЛУ НА ПОМ'ЯТКУ ТА

ДАТА ПРОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ
Бісептол 120
Дата видачі першого дозволу на помітку: 26.10.1972 р.
Дата останнього продовження дозволу: 11.12.2008 р.
Бісептол 480
Дата видачі першого дозволу на помітку: 26.01.1972 р.
Дата останнього продовження дозволу: 11.12.2008 р.
Бісептол 960
Дата видачі першого дозволу на помітку: 28.02.1992 р.
Дата останнього продовження дозволу: 11.12.2008 р.

10. ДАТА ЗАТВЕРДЖЕННЯ АБО ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ