Biseptol 480

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL PRODUCTO

Biseptol 120, 100 mg + 20 mg comprimidos
Biseptol 480, 400 mg + 80 mg comprimidos
Biseptol 960, 800 mg + 160 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 comprimido de Biseptol 120 contiene 100 mg de sulfametoxazol ( Sulfamethoxazolum ) y 20 mg de trimetoprima ( Trimethoprimum )
1 comprimido de Biseptol 480 contiene 400 mg de sulfametoxazol ( Sulfamethoxazolum ) y 80 mg de trimetoprima ( Trimethoprimum )
1 comprimido de Biseptol 960 contiene 800 mg de sulfametoxazol ( Sulfamethoxazolum ) y 160 mg de trimetoprima ( Trimethoprimum )
Para la lista completa de excipientes, ver el punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tableta.
Biseptol 120: tabletas de color blanco con tono amarillento, redondas, planas por ambas caras con ranura, grabadas en una cara con las letras "Bs".
Biseptol 480: tabletas de color blanco con tono amarillento, redondas, planas por ambas caras con ranura, grabadas en una cara con el signo "-", encima del cual se encuentran las letras "Bs".
Biseptol 960: tabletas de color blanco con tono amarillento, redondas, planas por ambas caras, con ranura en una sola cara, grabadas con el signo "-".

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS
4.1 Indicaciones de uso
Biseptol 120 está indicado para uso en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años.
Biseptol 480 está indicado para uso en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años.
Biseptol 960 está indicado para uso en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años.
Al tomar la decisión de iniciar el tratamiento con Biseptol, debe tenerse en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de los medicamentos antibacterianos.
El medicamento Biseptol se utiliza en el tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas:

• Infecciones del tracto urinario causadas por cepas sensibles de E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis y Proteus vulgaris.

Nota: Las infecciones no complicadas del tracto urinario deben tratarse inicialmente con un solo antibacteriano.

• Otitis media aguda causada por cepas sensibles de S. pneumoniae e H. influenzae, cuando, según el criterio del médico, el uso de cotrimoxazol sea más adecuado que la administración de un antibiótico individual.
• Exacerbación de la bronquitis crónica causada por cepas sensibles de Streptococcus pneumoniae o H. influenzae, cuando, según el criterio del médico, el uso de una combinación de fármacos sea preferible a la monoterapia.
• Infección del tracto gastrointestinal por bacilos Shigella.
• Neumonía microbiológicamente confirmada causada por Pneumocystis jirovecii, y prevención de infecciones por este microorganismo, especialmente en pacientes con inmunodeficiencia (por ejemplo, SIDA).
• Diarrea del viajero en adultos causada por cepas enteropatógenas de E. coli.

4.2 Dosis y forma de administración

Niños menores de 6 años: no se recomienda el uso de comprimidos debido al riesgo de atragantamiento;
para niños más pequeños, menores de 6 años, existen medicamentos en forma de suspensión.
Infección del tracto urinario, infección gastrointestinal por bacilos Shigella y exacerbación de
bronquitis crónica en adultos y adolescentes (más de 12 años):
habitualmente se administra por vía oral 960 mg de co-trimoxazol (8 comprimidos de Biseptol 120 o 2 comprimidos
de Biseptol 480 o 1 comprimido de Biseptol 960) 2 veces al día; en las infecciones del tracto urinario el medicamento se utiliza
habitualmente durante 10-14 días, en la exacerbación de bronquitis crónica durante 14 días, y en la
infección gastrointestinal por bacilos Shigella durante 5 días.
Infecciones del tracto urinario, infección gastrointestinal por bacilos Shigella
y otitis media aguda en niños:
habitualmente se administran 6 mg de trimetoprima y 30 mg de sulfametoxazol/kg de peso corporal/día en 2 dosis
divididas cada 12 horas.
La dosis media en niños de 6 a 12 años es de 480 mg de co-trimoxazol cada 12 horas.
No se debe administrar una dosis mayor que la utilizada en adultos.
En las infecciones del tracto urinario y en la otitis media aguda, el medicamento se utiliza habitualmente durante 10 días, y en la infección por bacilos Shigella durante 5 días.
Neumonía causada por Pneumocystis jirovecii en adultos y niños:
la dosis recomendada en personas con infección confirmada es de 90-120 mg de co-trimoxazol/kg
de peso corporal/día en dosis divididas administradas cada 6 horas durante 21 días.
Tabla 1. Dosis máximas del producto Biseptol según el peso corporal de los pacientes
con neumonía causada por Pneumocystis jirovecii.

Prevención de infecciones por Pneumocystis jirovecii:
Adultos y adolescentes: 960 mg de cotrimoxazol (8 comprimidos de Biseptol 120, o 2 comprimidos de Biseptol 480, o 1 comprimido de Biseptol 960) una vez al día, durante 7 días. En caso de baja tolerancia al medicamento, puede considerarse reducir la dosis diaria a 480 mg. Los resultados de estudios realizados en pacientes infectados por el virus del VIH indican también la eficacia del uso de 480 mg de cotrimoxazol una vez al día.
Niños: 900 mg de cotrimoxazol/m² de superficie corporal por día, en 2 dosis iguales administradas cada 12 horas durante 3 días consecutivos a la semana.
Tabla 2. Dosis del producto Biseptol recomendadas en niños para la profilaxis de neumonía causada por Pneumocystis jirovecii

La dosis diaria máxima es de 1920 mg de cotrimoxazol (4 comprimidos de Biseptol 480 o 2 comprimidos de Biseptol 960).
Tratamiento con dosis única en infecciones agudas no complicadas del tracto urinario:
1920 mg a 2880 mg (de 4 a 6 comprimidos de Biseptol 480 o de 2 a 3 comprimidos de Biseptol 960) de cotrimoxazol, administrados en una sola toma, preferiblemente por la noche después de la cena o antes de acostarse, en la medida de lo posible.
Diárea del viajero en adultos causada por cepas de E. coli enteropatógenas:
La dosis recomendada es de 960 mg (8 comprimidos de Biseptol 120 o 2 comprimidos de Biseptol 480 o 1 comprimido de Biseptol 960) cada 12 horas.
Dosis en pacientes con insuficiencia renal:
En pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 30 mL/min se puede utilizar la dosis estándar; en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 mL/min, la dosis debe reducirse a la mitad. Si el aclaramiento de creatinina es inferior a 15 mL/min, no se recomienda el uso de cotrimoxazol.
Dosis en pacientes sometidos a diálisis:
Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir inicialmente una dosis de carga normal de cotrimoxazol, seguida de una dosis adicional equivalente a la mitad de la dosis habitual tras cada sesión de hemodiálisis.
La diálisis peritoneal provoca una eliminación mínima de cotrimoxazol. No se recomienda el uso de cotrimoxazol en pacientes sometidos a diálisis peritoneal.
Dosis en personas de edad avanzada:
En pacientes de edad avanzada con función renal normal, deben administrarse las mismas dosis recomendadas para adultos.
Vía de administración:
No se deben partir los comprimidos.
El medicamento se administra por vía oral durante o inmediatamente después de las comidas. Durante el tratamiento, el paciente debe beber abundantes líquidos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en el
punto 6.1.
El medicamento está contraindicado si el paciente presenta:

• hipersensibilidad al cotrimoxazol (sulfametoxazol con trimetoprima), a cualquiera de los excipientes, a sulfonamidas o al trimetoprima,
• lesión parenquimatosa hepática diagnosticada,
• insuficiencia renal grave: aclaramiento de creatinina <15 mL/min (ver punto 4.2), cuando no sea posible determinar la concentración del fármaco en plasma,
• anemia megaloblástica provocada por déficit de ácido fólico.

No debe administrarse cotrimoxazol a niños menores de 2 meses de edad.
No debe utilizarse cotrimoxazol en combinación con dofetilida (ver punto 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de utilización

Si durante el tratamiento con cotrimoxazol aparecen: erupción cutánea, dolor de garganta, fiebre, dolor articular, tos, disnea o ictericia, podría tratarse de reacciones adversas muy raras pero potencialmente peligrosas, y ello debería considerarse como señal para la suspensión inmediata del medicamento.

El cotrimoxazol debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (véase punto 4.2), con deficiencia de ácido fólico (por ejemplo, en personas de edad avanzada, en alcohólicos, en pacientes tratados con antiepilépticos, en personas con síndrome de malabsorción o desnutridos), en personas con síntomas alérgicos graves o con asma bronquial.

El tratamiento con cotrimoxazol en la faringitis estreptocócica fracasa con frecuencia relativamente alta, ya que no se logra la eliminación bacteriana. El cotrimoxazol no es adecuado para el tratamiento de la faringitis y amigdalitis estreptocócica.

Reacciones adversas graves

Se han descrito casos raros de complicaciones potencialmente mortales asociadas al uso de sulfonamidas, incluyendo necrosis hepática aguda, anemia aplásica, agranulocitosis, otras alteraciones en la composición sanguínea y formas graves exudativas del eritema multiforme — síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), erupción medicamentosa acompañada de eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

• Debe informarse a los pacientes sobre los síntomas subjetivos y objetivos de reacciones cutáneas y sobre la necesidad de su monitorización cuidadosa. El mayor riesgo de desarrollar SJS, TEN o DRESS ocurre durante las primeras semanas de tratamiento.
• Debe interrumpirse el tratamiento con Biseptol si aparecen síntomas objetivos o subjetivos de SJS, TEN o DRESS (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, frecuentemente con ampollas, o lesiones en las membranas mucosas).
• Los mejores resultados en el tratamiento de SJS, TEN y DRESS se obtienen mediante un diagnóstico precoz y la suspensión inmediata del medicamento que podría haberlos causado. La suspensión temprana del fármaco se asocia con un mejor pronóstico.
• Si un paciente ha presentado el síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica durante el tratamiento con Biseptol, no debe reanudarse en el futuro el tratamiento con este medicamento.

Efectos sobre los riñones

Las sulfonamidas, incluyendo el cotrimoxazol, pueden provocar un aumento de la diuresis, especialmente en pacientes con edemas de origen cardíaco.

Debe monitorizarse cuidadosamente la concentración sérica de potasio y la función renal en pacientes que reciben altas dosis de cotrimoxazol, utilizadas en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii, o en pacientes que reciben dosis estándar de cotrimoxazol y que presentan alteraciones en el metabolismo del potasio o insuficiencia renal. La administración concomitante de medicamentos que provocan hiperkalemia junto con espironolactona puede conducir a una hiperkalemia grave (véase punto 4.5).

Poblaciones de pacientes especiales

En caso de insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse adecuadamente (véase punto 4.2). Los pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, con aclaramiento de creatinina de 15-30 mL/min) que reciben cotrimoxazol deben ser monitorizados cuidadosamente debido al riesgo de aparición de síntomas objetivos y subjetivos de toxicidad, tales como náuseas, vómitos e hiperkalemia.

En pacientes de edad avanzada existe un mayor riesgo de reacciones adversas graves con cotrimoxazol, incluyendo insuficiencia renal o hepática. Las reacciones adversas graves más frecuentemente descritas en esta población son reacciones cutáneas graves, supresión medular y trombocitopenia con o sin púrpura. La administración concomitante de diuréticos aumenta el riesgo de púrpura.

En pacientes con SIDA tratados con cotrimoxazol por infección por Pneumocystis jirovecii, son más frecuentes las reacciones adversas, especialmente erupciones cutáneas, fiebre, leucopenia, aumento de la actividad de las aminotransferasas en suero, hiperkalemia e hiponatremia.

Tratamiento prolongado

Debe realizarse un control sanguíneo regular en pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con cotrimoxazol. Si se observa una disminución significativa de cualquiera de los componentes sanguíneos, debe suspenderse la administración del medicamento Biseptol.

Salvo en situaciones excepcionales, no se recomienda el uso de Biseptol en pacientes con alteraciones hematológicas graves.

Se han notificado casos de pancitopenia en pacientes que recibieron cotrimoxazol (véase puntos 4.3 y 4.5).

Las reacciones hematológicas adversas relacionadas con deficiencia de ácido fólico pueden ocurrir en personas de edad avanzada, en pacientes con deficiencia previa de ácido fólico o en pacientes con insuficiencia renal. Estos síntomas desaparecen tras la administración de ácido fólico.

Durante el tratamiento prolongado con cotrimoxazol (especialmente en pacientes con insuficiencia renal), deben realizarse exámenes regulares de orina y de función renal. Durante el tratamiento debe asegurarse una ingesta adecuada de líquidos y una diuresis suficiente para prevenir la cristaluria.

Debido al riesgo de hemólisis, no debe administrarse el medicamento Biseptol a pacientes con deficiencia de G6PD, salvo en caso de absoluta necesidad. En tal caso, debe administrarse únicamente la dosis mínima del fármaco.

Al igual que con otros medicamentos que contienen sulfonamidas, debe tenerse precaución al tratar pacientes con porfiria o alteraciones de la función tiroidea.

Los pacientes pertenecientes al grupo de "acetoiladores lentos" pueden tener una mayor predisposición a la hipersensibilidad individual a las sulfonamidas (fenómeno de idiosincrasia).

Durante la administración de cotrimoxazol (como con otros agentes antibacterianos), puede desarrollarse colitis pseudomembranosa. La evolución puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por ello, es fundamental un diagnóstico adecuado en pacientes que desarrollen diarrea durante el tratamiento antibacteriano. El tratamiento antibacteriano altera la flora fisiológica del colon y puede provocar un crecimiento excesivo de bacilos anaerobios. Las toxinas producidas por Clostridioides difficile son una de las principales causas de colitis. En casos leves, normalmente basta con suspender el medicamento. En casos moderados y graves, se deben administrar líquidos, electrolitos, proteínas y antibióticos activos frente a Clostridioides difficile (metronidazol o vancomicina). No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis ni otros con efecto antidiarreico.

Efecto tóxico sobre el sistema respiratorio

Durante el tratamiento con cotrimoxazol, muy raramente se han descrito casos de efectos tóxicos graves sobre el sistema respiratorio, a veces evolucionando hacia un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS). Los primeros síntomas del ARDS pueden incluir tos, fiebre y disnea, junto con hallazgos radiológicos que indican infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar. En tales circunstancias, debe suspenderse el tratamiento con cotrimoxazol y aplicarse una terapia adecuada.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Muy raramente, en pacientes tratados con cotrimoxazol se han descrito casos de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). Se trata de un síndrome potencialmente mortal de activación inmunológica inadecuada, caracterizado por la aparición de síntomas clínicos objetivos y subjetivos como inflamación sistémica grave (por ejemplo, fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, altas concentraciones séricas de ferritina, citopenias y hemofagocitosis). Los pacientes con signos tempranos de activación inmunológica inadecuada deben diagnosticarse inmediatamente. Si se diagnostica HLH, debe suspenderse el tratamiento con cotrimoxazol.

El medicamento Biseptol 960 contiene sodio.

Biseptol 960 contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, por lo que se considera que el medicamento es "sin sodio".

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciones

Interacciones farmacocinéticas
Fármacos transportados por OCT2
Trimetoprim es un inhibidor del transportador orgánico de cationes 2 (del inglés, Organic Cation Transporter 2, OCT2) y un inhibidor débil del CYP2C8. Sulfametoxazol es un inhibidor débil del CYP2C9.
La exposición sistémica a fármacos transportados por OCT2 puede aumentar cuando se administran simultáneamente con cotrimoxazol. Ejemplos incluyen dofetilida, amantadina, memantina y lamivudina.
Dofetilida
No se debe administrar TMP-SMZ en combinación con dofetilida (véase el apartado 4.3).
Se ha demostrado que el trimetoprim inhibe la excreción renal de dofetilida. La asociación de trimetoprim (160 mg) con sulfametoxazol (800 mg), administrados dos veces al día junto con dofetilida a una dosis de 500 μg dos veces al día durante 4 días, provocó un aumento del 103 % en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC, del inglés Area Under the Curve) de dofetilida y un incremento del 93 % en la concentración máxima (Cmax). La dofetilida puede provocar arritmias ventriculares graves asociadas con alargamiento del intervalo QT, incluyendo torsades de pointes, que están directamente relacionadas con la concentración plasmática de dofetilida.
Amantadina y memantina
Los pacientes que reciben amantadina o memantina pueden estar expuestos a un mayor riesgo de eventos neurológicos adversos, como delirio y mioclonías.
Fármacos metabolizados principalmente por CYP2C8
La exposición sistémica a fármacos metabolizados principalmente por CYP2C8 puede aumentar cuando se administran simultáneamente con cotrimoxazol. Ejemplos incluyen paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona y pioglitazona.
El paclitaxel y la amiodarona tienen un índice terapéutico estrecho. Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante con cotrimoxazol.
Dapsona
Tanto la dapsona como el cotrimoxazol pueden provocar metahemoglobinemia, lo que implica la posibilidad de interacciones tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas. Los pacientes que reciben dapsona y cotrimoxazol deben ser controlados para detectar metahemoglobinemia. Si es posible, debe considerarse terapias alternativas.
Repaglinida, rosiglitazona, pioglitazona
Los pacientes que reciben repaglinida, rosiglitazona o pioglitazona deben ser controlados regularmente para detectar hipoglucemia.
Fármacos metabolizados principalmente por CYP2C9
La exposición sistémica a fármacos metabolizados principalmente por CYP2C9 puede aumentar cuando se administran simultáneamente con cotrimoxazol. Ejemplos incluyen cumarinas (warfarina, acenocumarol, fenprocumona), fenitoína y derivados de sulfonilurea (glibenclamida, glipizida, gliclazida, clorpropamida y tolbutamida).
Cumarinas
El cotrimoxazol puede potenciar el efecto de los anticoagulantes, en un grado que requiere ajuste de la dosis. En pacientes que reciben cumarinas, debe controlarse la coagulación.
Fenitoína
El cotrimoxazol inhibe el metabolismo de la fenitoína; en personas que toman ambos medicamentos, la semivida de la fenitoína se prolonga aproximadamente un 39 % y el aclaramiento de fenitoína disminuye aproximadamente un 27 %.
Derivados de sulfonilurea
El cotrimoxazol puede aumentar el efecto de los antidiabéticos orales derivados de sulfonilurea (incluyendo glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida y tolbutamida) administrados simultáneamente, provocando riesgo de hipoglucemia. Debe controlarse regularmente la aparición de hipoglucemia.
Digoxina
El cotrimoxazol puede aumentar la concentración de digoxina en plasma en algunos pacientes de edad avanzada. Debe controlarse la concentración sérica de digoxina.
Interacciones farmacodinámicas e interacciones con mecanismo no definido
La frecuencia y gravedad de los efectos adversos mielotóxicos y nefrotóxicos puede aumentar si el cotrimoxazol se administra simultáneamente con otros medicamentos con efecto mielosupresor o nefrotóxico demostrado, como análogos de nucleósidos, tacrolimus, azatioprina o mercaptopurina. Los pacientes que reciben cotrimoxazol junto con estos medicamentos deben ser monitorizados por posible aparición de mielotoxicidad y/o nefrotoxicidad.
Clozapina
Debe evitarse la administración concomitante con clozapina, un fármaco que puede provocar agranulocitosis.
Diuréticos tiazídicos
En pacientes de edad avanzada, la combinación de cotrimoxazol con ciertos diuréticos, especialmente tiazídicos, aumenta el riesgo de trombocitopenia. En pacientes que reciben diuréticos, debe controlarse regularmente el recuento de plaquetas.
Metotrexato
El cotrimoxazol aumenta la concentración de la fracción libre de metotrexato en suero debido al desplazamiento de su unión a proteínas, aumentando así el efecto sistémico total del metotrexato. Se han notificado casos de pancitopenia en pacientes que reciben simultáneamente trimetoprim y metotrexato (véase el apartado 4.4). El trimetoprim presenta baja afinidad por la dihidrofolato reductasa humana, pero puede aumentar la toxicidad del metotrexato, especialmente si existen factores de riesgo como edad avanzada, hipoalbuminemia, disfunción renal, disminución de la reserva medular y en pacientes que reciben altas dosis de metotrexato. A los pacientes en grupo de riesgo debe administrárseles ácido fólico o folinato cálcico para prevenir el efecto adverso del metotrexato sobre la hematopoyesis.
Pirimetamina
El cotrimoxazol junto con pirimetamina en dosis superiores a 25 mg puede provocar anemia megaloblástica.
Fármacos ahorradores de potasio (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes del receptor de angiotensina)
Debido al efecto ahorrador de potasio del cotrimoxazol, debe tenerse precaución cuando se administra simultáneamente con otros fármacos que aumentan el nivel sérico de potasio, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueantes del receptor de angiotensina, diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona) y prednisona. La administración concomitante de estos medicamentos puede provocar hiperkalemia clínicamente significativa.
Ciclosporina
En pacientes trasplantados de riñón tratados con cotrimoxazol y ciclosporina, se han observado alteraciones transitorias de la función del injerto renal, manifestadas por un aumento en la concentración sérica de creatinina, probablemente debidas al efecto del trimetoprim.
Fármacos hipoglucemiantes
Puede presentarse raramente hipoglucemia grave. Se debe advertir al paciente y recomendar un control más frecuente de la glucemia. Puede ser necesario ajustar la dosis de los antidiabéticos orales durante y tras el tratamiento con Biseptol.
Antidepresivos tricíclicos
El cotrimoxazol puede reducir la eficacia de los antidepresivos tricíclicos.
Los sulfonamidas presentan similitud química con ciertos fármacos antitiroideos, diuréticos (acetazolamida y tiazidas) y antidiabéticos orales, lo que puede provocar alergia cruzada.
Influencia en los resultados de pruebas de laboratorio:

• Trimetoprim puede modificar los resultados del ensayo enzimático para la determinación de la concentración sérica de metotrexato, pero no afecta a los métodos radioinmunológicos.
• El cotrimoxazol puede elevar en aproximadamente un 10 % los resultados de la prueba de Jaffé para la creatinina con picrato alcalino.

4.6 Efecto sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo
No se ha demostrado de forma concluyente un riesgo de malformaciones fetales en mujeres tratadas con cotrimoxazol durante las primeras fases del embarazo. Los resultados de dos estudios observacionales amplios indican un aumento del riesgo de aborto espontáneo de 2 a 3,5 veces en mujeres que recibieron trimetoprima en monoterapia o en combinación con sulfametoxazol durante el primer trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no recibieron antibióticos o que recibieron penicilinas.
En estudios realizados en animales, dosis muy elevadas de cotrimoxazol provocaron malformaciones fetales características de sustancias antagonistas del ácido fólico.
Dado que tanto el trimetoprima como el sulfametoxazol atraviesan la barrera placentaria y pueden afectar al metabolismo del ácido fólico, el producto Biseptol solo debe utilizarse durante el embarazo si, en opinión del médico, el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
En tales casos, se recomienda administrar ácido fólico a las pacientes embarazadas o a mujeres que planeen quedarse embarazadas durante el tratamiento con Biseptol, en una dosis de 5 mg por día. Siempre que sea posible, debe evitarse el uso del producto Biseptol durante las últimas fases del embarazo debido al riesgo de aparición de kernictus (ictericia de los núcleos basales del cerebro) en el recién nacido (ver sección 5.2).

Lactancia
Tanto el trimetoprima como el sulfametoxazol se excretan en la leche materna. Aunque la cantidad de fármaco ingerida por el lactante a través de la leche de una madre tratada con cotrimoxazol es pequeña, debe evaluarse el riesgo para el niño (kernictus, hipersensibilidad) frente a los beneficios terapéuticos esperados para la madre (ver sección 5.2).

Fertilidad
No existen datos disponibles sobre el efecto sobre la fertilidad.

4.7 Efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No existen datos sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad de conducir vehículos y
manejar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Los trastornos gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos) y las alteraciones cutáneas (erupción, urticaria) son los efectos adversos más frecuentes.
A continuación se indican los criterios utilizados para definir la frecuencia de aparición:
Muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 y <1/10, poco frecuentes ≥1/1000 y <1/100, raros ≥1/10 000 y <1/1000, muy raros <1/10 000.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raro: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia (megaloblástica, hemolítica y/o autoinmune, aplásica), agranulocitosis, metahemoglobinemia, eosinofilia, púrpura, hemólisis en determinados pacientes sensibles con deficiencia de G-6-PD.
Trastornos del sistema inmunitario
Frecuentes: erupciones alérgicas.
Raros: poliangeítis microscópica.
Muy raros: síndrome de enfermedad sérica, reacciones anafilácticas (incluyendo casos graves que ponen en peligro la vida), angioedema, fiebre medicamentosa, púrpura de Henoch-Schönlein, escalofríos, manifestaciones de hipersensibilidad en el sistema respiratorio, congestión de la conjuntiva y la esclerótica ocular.
Trastornos del corazón
Muy raro: miocarditis alérgica.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: hiperkalemia (en caso de administración de dosis elevadas).
Raros: hipoglucemia.
Muy raros: hiponatremia, pérdida de apetito, acidosis metabólica.
Trastornos del sistema nervioso
Muy raros: apatía, meningitis aséptica, ataxia, escalofríos, depresión, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza, insomnio, nerviosismo, neuropatía periférica, convulsiones, mareo.
Trastornos del oído y del laberinto
Muy raros: acúfenos y mareo.
Trastornos oculares
Muy raros: uveítis.
Trastornos vasculares
Frecuencia desconocida: shock circulatorio.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y de la región torácica
Muy raros: disnea, tos, infiltrados pulmonares.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: náuseas, diarrea.
Raros: dolor abdominal, vómitos, estomatitis.
Muy raros: colitis pseudomembranosa, pancreatitis, laringitis.
Trastornos del hígado y de las vías biliares
Muy raros: aumento de la actividad de las aminotransferasas, hepatitis a veces con ictericia colestásica o necrosis hepática, hiperbilirrubinemia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción, urticaria.
Raros: fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme.
Muy raros: se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (véase el apartado 4.4).
Frecuencia desconocida: dermatosis neutrófila febril aguda (síndrome de Sweet).
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Muy raros: artralgia, mialgia, rabdomiolisis (principalmente en pacientes con SIDA), lupus eritematoso sistémico.
Trastornos renales y urinarios
Raros: aumento de la diuresis.
Muy raros: cristaluria, insuficiencia renal, nefritis intersticial, síndrome nefrótico tóxico con oliguria o anuria, aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica.
Otros
Debilidad, sensación de fatiga, insomnio.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
La mayoría de los cambios hematológicos observados fueron leves, asintomáticos y desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.
Como ocurre con cualquier medicamento, en pacientes sensibilizados a alguno de sus componentes pueden presentarse reacciones alérgicas. Las reacciones cutáneas más frecuentes observadas durante la administración de co-trimoxazol suelen ser leves y desaparecen rápidamente tras la suspensión del medicamento.
Los infiltrados pulmonares relacionados con neumonitis eosinofílica o alérgica pueden manifestarse con tos y disnea (véase el apartado 4.4).
Las altas dosis de trimetoprim utilizadas en el tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii inducen en un número significativo de pacientes un aumento progresivo pero reversible de la concentración sérica de potasio. Incluso con dosis estándar, el trimetoprim puede provocar hiperkalemia en pacientes con alteraciones del metabolismo del potasio, insuficiencia renal o que toman medicamentos que aumentan la concentración de potasio (véase el apartado 4.4).
Se han notificado casos de hipoglucemia en personas no diabéticas tratadas con co-trimoxazol, que generalmente aparece tras varios días de tratamiento (véase el apartado 4.5). Los pacientes con función renal alterada, enfermedad hepática, desnutrición o que reciben altas dosis de co-trimoxazol están especialmente expuestos a este riesgo.
Shock circulatorio
En relación con la administración de sulfametoxazol con trimetoprim, especialmente en pacientes con el sistema inmunitario debilitado, se han observado casos de shock circulatorio, a menudo acompañado de fiebre y que no responde al tratamiento habitual de las reacciones de hipersensibilidad.
La frecuencia de reacciones adversas parece aumentar en pacientes con SIDA.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
Tras la autorización de comercialización del medicamento, es importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas a Medicamentos de la Oficina de Registro de Medicamentos, Productos Médicos y Biocidas,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsovia,
Tel.: + 48 22 49 21 301,
Fax: + 48 22 49 21 309,
Página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Las reacciones adversas también pueden notificarse al titular del permiso de comercialización.

4.9 Sobredosificación

No se sabe cuál es la dosis de cotrimoxazol que puede ser potencialmente mortal.

Síntomas

Tras la sobredosificación de sulfonamidas pueden presentarse: pérdida de apetito, dolores de tipo cólico, náuseas, vómitos, mareos, cefalea, somnolencia y pérdida de conciencia. Puede aparecer fiebre, hematuria y cristaluria.

Tras una sobredosificación aguda de trimetoprim pueden presentarse náuseas, vómitos, mareos, cefalea, depresión, alteraciones de la conciencia y supresión de la función de la médula ósea.

En caso de sobredosificación prolongada de trimetoprim, puede desarrollarse supresión de la función de la médula ósea, manifestada como trombocitopenia o leucopenia, así como otras alteraciones en el perfil sanguíneo derivadas de la deficiencia de ácido fólico.

Tratamiento

El tratamiento consiste en la eliminación del fármaco del tracto gastrointestinal (lavado gástrico o provocación de vómitos) y la administración de grandes cantidades de líquidos junto con agentes diuréticos (diuresis forzada), siempre que la diuresis sea insuficiente y la función renal sea normal (la alcalinización de la orina aumenta la excreción de sulfametoxazol). Se debe monitorizar el perfil sanguíneo, la composición electrolítica del plasma y otros parámetros bioquímicos del paciente. Si aparece daño medular o ictericia, se debe iniciar el tratamiento habitual en tales casos. Puede estar indicada la administración intramuscular de 3-6 mg de folinato cálcico durante 5-7 días para contrarrestar el efecto del trimetoprim sobre la hematopoyesis.

La hemodiálisis es moderadamente eficaz, mientras que la diálisis peritoneal no es eficaz.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: combinaciones de sulfonamidas y trimetoprima, incluidos sus derivados.

Sulfametoxazol y trimetoprima.

Código ATC: J01EE01

Mecanismo de acción

Biseptol es un medicamento antibacteriano que contiene cotrimoxazol, compuesto por dos principios activos: sulfametoxazol y trimetoprima.

Estas sustancias bloquean dos puntos en la vía metabólica de síntesis del ácido fólico. El sulfametoxazol es un antagonista competitivo del ácido paraaminobenzoico, inhibiendo así la formación de ácido dihidrofólico a partir del ácido paraaminobenzoico; la trimetoprima inhibe la reducción del ácido dihidrofólico a tetrahidrofolato, lo que conduce a la inhibición sucesiva de las enzimas de la vía del ácido fólico. Este efecto conduce a un aumento significativo del efecto mutuo de ambos componentes in vitro.

Mecanismo de resistencia

Estudios realizados in vitro han demostrado que la resistencia bacteriana se desarrolla más lentamente frente a la combinación de sulfametoxazol y trimetoprima que frente a cada componente por separado.

En algunas bacterias existe una permeabilidad reducida al trimetoprima y al sulfametoxazol, o bien poseen una enzima diana con menor afinidad por estos fármacos.

La resistencia al sulfametoxazol puede deberse a diversos mecanismos. Las mutaciones bacterianas provocan un aumento en la concentración de PABA, excluyendo así al sulfametoxazol de la competencia, lo que resulta en una disminución del efecto inhibitorio sobre la dihidropteroato sintetasa. Otro tipo de mecanismo de resistencia, transferido mediante plásmidos, se debe a la producción de una enzima dihidropteroato sintetasa modificada con menor afinidad por el sulfametoxazol en comparación con la enzima del tipo "salvaje". Por ejemplo, la resistencia de Pneumocystis jirovecii al sulfametoxazol está correlacionada con mutaciones en el gen de la dihidropteroato sintetasa, mientras que las mutaciones en el gen de la dihidrofolato reductasa son responsables del alto nivel de resistencia en otros microorganismos como Enterococcus faecalis y Campylobacter jejuni. Se ha demostrado permeabilidad reducida en cepas resistentes de Klebsiella pneumoniae y Serratia marcescens.

Las bacterias naturalmente resistentes al sulfametoxazol (por ejemplo, E. faecalis) suelen ser auxótrofas para el ácido fólico.

La resistencia a la trimetoprima, transferida mediante plásmidos, se debe a la producción de una enzima modificada, la dihidrofolato reductasa (DHFR), con menor afinidad por la trimetoprima en comparación con la enzima del tipo "salvaje". La trimetoprima se une a la DHFR plasmídica, pero con menor firmeza que a la enzima bacteriana. La afinidad de la trimetoprima por la DHFR humana es aproximadamente 100.000 veces menor que por la enzima bacteriana.

Entre las bacterias gramnegativas enteropatógenas, la resistencia se debe frecuentemente a la adquisición de plásmidos que contienen genes que codifican enzimas resistentes a la trimetoprima. Estos plásmidos suelen contener también genes que confieren resistencia a otros agentes antimicrobianos. La resistencia mediada por genes se observa cada vez con mayor frecuencia en cepas de Escherichia coli.

Algunas bacterias (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa) poseen un mecanismo de expulsión activa de fármacos desde la célula.

Numerosas bacterias patógenas son sensibles in vitro al trimetoprima y al sulfametoxazol en concentraciones considerablemente más bajas que las alcanzadas en sangre, líquidos tisulares y orina tras la administración de las dosis recomendadas. Como ocurre con otros antibacterianos, la actividad in vitro no garantiza necesariamente la eficacia clínica, por lo que debe tenerse en cuenta que los resultados satisfactorios en las pruebas de sensibilidad se obtienen únicamente cuando se utiliza un medio de cultivo sin sustancias inhibitorias, especialmente timidina y timina.

Valores de corte de sensibilidad a los antimicrobianos

Las pruebas de sensibilidad al cotrimoxazol se realizaron mediante métodos estándar, como el método de difusión con disco y el método de dilución, recomendados por el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST). A continuación se muestra una tabla con los valores de corte de sensibilidad y resistencia según EUCAST (versión 12.0, 01.01.2022).

W – sensible; O – resistente; MIC – concentración mínima inhibitoria
Contenido del disco: 1,25 μg de trimetoprima y 23,75 μg de sulfametoxazol
Trimetoprima : sulfametoxazol en relación 1:19. Los valores límite se expresan como concentración de trimetoprima.
Espectro de actividad antibacteriana
El cotrimoxazol es eficaz frente a muchas bacterias aeróbicas grampositivas y gramnegativas, P. jirovecii y algunos protozoos (ver tabla a continuación).
Patógenos del sistema urinario
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter sp.
Morganella morganii
Patógenos del sistema respiratorio
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis jirovecii
Patógenos del tracto gastrointestinal
Cepas enterotoxigénicas de E. coli
Shigella spp.
Salmonella typhi (y otras especies)
Vibrio cholerae
Cyclospora
Isospora belli
Yersinia enterocolitica
Otros patógenos
Nocardia spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium marinum
La mayoría de los Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina son sensibles al cotrimoxazol, especialmente en infecciones adquiridas en la comunidad.
Algunos patógenos adquiridos en el hospital y/o que afectan a pacientes con defensas disminuidas suelen ser inhibidos por el cotrimoxazol. Entre ellos se incluyen Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii y Nocardia spp.
Sin embargo, muchos patógenos son habitualmente resistentes al cotrimoxazol. Entre ellos se encuentran: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (y la mayoría de otras bacterias anaeróbicas), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina y Rickettsiae. Además, puede desarrollarse resistencia entre bacterias previamente sensibles mediante los mecanismos descritos anteriormente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Ambos componentes del medicamento son rápidamente absorbidos desde el tubo digestivo, y su biodisponibilidad es de aproximadamente el 85 %; la concentración máxima en suero de ambos componentes se alcanza dentro de las 2-4 horas tras la administración oral. La concentración máxima en suero tras la administración de sulfametoxazol y trimetoprima en dosis de 800 mg + 160 mg es de 25-60 µg/mL y 1-2 µg/mL, respectivamente. Tras la administración de estas dosis dos veces al día, las concentraciones máximas en plasma de sulfametoxazol y trimetoprima son de aproximadamente 40 y 2 µg/mL, respectivamente, lo que constituye una relación óptima.

Distribución
La trimetoprima se une a las proteínas plasmáticas en un 40 %, mientras que el sulfametoxazol lo hace en un 70 %. La distribución de ambos compuestos es diferente; la sulfonamida penetra exclusivamente en el compartimento extracelular, mientras que la trimetoprima se distribuye en todos los líquidos corporales. Se alcanzan altas concentraciones de trimetoprima, entre otros, en la secreción de las glándulas bronquiales, en la glándula prostática y en la bilis. Las concentraciones de sulfametoxazol en los líquidos corporales son más bajas. Ambos compuestos alcanzan concentraciones terapéuticas en la expectoración, en la secreción vaginal y en el líquido del oído medio. El volumen de distribución del sulfametoxazol es de 0,2 L/kg y el de la trimetoprima de 1,6 L/kg, lo que provoca concentraciones en tejidos en una proporción de 1:2 a 1:10 y en líquidos extracelulares de 1:20. La penetración del cotrimoxazol en el líquido cefalorraquídeo es generalmente buena, con concentraciones de trimetoprima que oscilan entre el 20 % y el 60 % de los valores séricos y concentraciones de sulfametoxazol que oscilan entre el 12 % y el 50 % de la concentración sérica. La relación aproximada entre trimetoprima y sulfametoxazol en el líquido cefalorraquídeo es de 1:15. Las concentraciones de sulfametoxazol y trimetoprima superan la concentración mínima inhibitoria frente a la mayoría de microorganismos sensibles.
Tanto el sulfametoxazol como la trimetoprima atraviesan la leche materna y la circulación fetal.

Metabolismo
Aproximadamente el 30 % de la dosis de trimetoprima se metaboliza. Según resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, no puede descartarse la participación de CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9 en el metabolismo oxidativo de la trimetoprima. Los principales metabolitos de la trimetoprima son los óxidos en posición 1 y 3, así como los derivados hidroxilados en las posiciones 3 y 4. Algunos de estos metabolitos son microbiológicamente activos.
Aproximadamente el 80 % de la dosis de sulfametoxazol se metaboliza en el hígado, principalmente a la forma acetilada (aproximadamente el 40 % de la dosis) y, en menor medida, mediante conjugación con el glucurónido del ácido glucurónico. El sulfametoxazol también sufre metabolismo oxidativo. La primera etapa de la vía oxidativa, que conduce a la formación del derivado hidroxilamínico, está catalizada por CYP2C9.

Eliminación
Ambos compuestos se eliminan principalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. Las concentraciones de los compuestos activos en la orina son considerablemente más altas que en sangre. En 72 horas se elimina por orina el 84,5 % de la dosis administrada de la sulfonamida y el 66,8 % de trimetoprima.
Los períodos de semivida en suero son de 10 horas para el sulfametoxazol y de 8-10 horas para la trimetoprima. En la insuficiencia renal, los períodos de semivida de ambos compuestos se prolongan en un grado que justifica la modificación de la dosis.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Niños y adolescentes
La farmacocinética de ambos componentes del producto Biseptol 120, Biseptol 480, Biseptol 960, trimetoprima y sulfametoxazol en niños y adolescentes con función renal normal depende de la edad. La eliminación de la trimetoprima y del sulfametoxazol es reducida en recién nacidos durante los primeros dos meses de vida; posteriormente, tanto la trimetoprima como el sulfametoxazol presentan una mayor eliminación, con un aclaramiento más alto y un período de semivida de eliminación más corto. Las diferencias son mayores en lactantes más pequeños (>1,7 meses hasta 24 meses) y disminuyen con la edad, en comparación con niños pequeños (de 1 año a 3,6 años), niños (7,5 años a <10 años) y adultos (véase punto 4.2).

Personas de edad avanzada
Dado que el aclaramiento renal tiene una importancia fundamental en la eliminación de la trimetoprima y considerando que el aclaramiento de creatinina disminuye fisiológicamente con la edad, cabe esperar una reducción del aclaramiento renal y del aclaramiento total de la trimetoprima con el envejecimiento. La edad influye en menor grado sobre la farmacocinética del sulfametoxazol, ya que el aclaramiento renal del sulfametoxazol representa únicamente el 20 % del aclaramiento total del sulfametoxazol.

Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-30 mL/min), los períodos de semivida en la fase de eliminación de ambos componentes se prolongan, lo que requiere un ajuste del esquema de dosificación. La diálisis peritoneal intermitente o continua ambulatoria no influye de forma significativa en la eliminación del cotrimoxazol. La trimetoprima y el sulfametoxazol se eliminan en grado moderado durante la hemodiálisis y la hemofiltración. Se recomienda aumentar en un 50 % la dosis de cotrimoxazol tras cada sesión de hemodiálisis. En niños con insuficiencia renal (CLcr < 30 mL/min), el aclaramiento de trimetoprima está reducido y el tiempo de semivida de eliminación prolongado. La dosificación de cotrimoxazol en pacientes pediátricos con insuficiencia renal debe ajustarse según la función renal (véase punto 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de la trimetoprima y del sulfametoxazol en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no difiere significativamente de la observada en personas sanas.

Pacientes con fibrosis quística
En pacientes con fibrosis quística, el aclaramiento renal de la trimetoprima y el aclaramiento metabólico del sulfametoxazol están aumentados. Como consecuencia, en ambos medicamentos el aclaramiento total en plasma está aumentado y el período de semivida en la fase de eliminación acortado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos obtenidos a partir de estudios farmacológicos convencionales sobre la seguridad de la administración, propiedades tóxicas tras la administración repetida, genotóxicas, embriotóxicas y teratogénicas, así como el potencial de propiedades carcinogénicas, no indican la presencia de riesgos especiales para los seres humanos.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Biseptol 120
Almidón de patata
Talc
Estearato de magnesio
Alcohol polivinílico
Biseptol 480
Almidón de patata
Talc
Estearato de magnesio
Alcohol polivinílico
Biseptol 960
Almidón de patata
Talc
Estearato de magnesio
Carboximetilalmidón sódico (tipo A)
Alcohol polivinílico

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a una temperatura inferior a 25 ºC.

6.5 Tipo y contenido del envase

Biseptol 120
Blisters de lámina de PVC/Aluminio o frasco de vidrio cerrado con tapón, en estuche de cartón.
El envase contiene 20 comprimidos en un solo blíster o en el frasco.
Biseptol 480
Blisters de lámina de PVC/Aluminio, en estuche de cartón.
El envase contiene 20 comprimidos en un solo blíster.
Biseptol 960
Blisters de lámina de PVC/Aluminio o envase de polietileno cerrado con tapón, en estuche de cartón.
El envase contiene 10 comprimidos en un solo blíster o en el envase.
6.6 Precauciones especiales relativas a la eliminación y otros métodos de preparación del medicamento para su uso
Sin requisitos especiales. Cualquier resto no utilizado del medicamento o sus residuos debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DEL AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AL VENTA
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, calle M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIONES PARA LA COMERCIALIZACIÓN

Biseptol 120
Autorización nº R/1175
Biseptol 480
Autorización nº R/1176
Biseptol 960
Autorización nº R/1177

9. FECHA DE CONCESIÓN DEL PRIMER AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y

FECHA DE RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Biseptol 120
Fecha de concesión de la primera autorización de comercialización: 26.10.1972
Fecha de la última renovación de la autorización: 11.12.2008
Biseptol 480
Fecha de concesión de la primera autorización de comercialización: 26.01.1972
Fecha de la última renovación de la autorización: 11.12.2008
Biseptol 960
Fecha de concesión de la primera autorización de comercialización: 28.02.1992
Fecha de la última renovación de la autorización: 11.12.2008

10. FECHA DE APROBACIÓN O DE MODIFICACIÓN PARCIAL DEL TEXTO

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO