Biseptol 480

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO

1. DENOMINAZIONE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO

Biseptol 120, 100 mg + 20 mg compresse
Biseptol 480, 400 mg + 80 mg compresse
Biseptol 960, 800 mg + 160 mg compresse

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 compressa di Biseptol 120 contiene 100 mg di sulfametossazolo ( Sulfamethoxazolum ) e 20 mg di trimetoprima ( Trimethoprimum )
1 compressa di Biseptol 480 contiene 400 mg di sulfametossazolo ( Sulfamethoxazolum ) e 80 mg di trimetoprima ( Trimethoprimum )
1 compressa di Biseptol 960 contiene 800 mg di sulfametossazolo ( Sulfamethoxazolum ) e 160 mg di trimetoprima ( Trimethoprimum )
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse.
Biseptol 120 - compresse di colore bianco con sfumature giallastre, rotonde, biconvesse con incavo, incise su un lato con le lettere „Bs”.
Biseptol 480 - compresse di colore bianco con sfumature giallastre, rotonde, biconvesse con incavo, incise su un lato con il segno „-„, al di sopra del quale si trovano le lettere „Bs”.
Biseptol 960 - compresse di colore bianco con sfumature giallastre, rotonde, biconvesse, incise su un lato con il segno „-„.

4. DATI CLINICI DETTAGLIATI
4.1 Indicazioni terapeutiche
Biseptol 120 è indicato per adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 6 anni.
Biseptol 480 è indicato per adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 6 anni.
Biseptol 960 è indicato per adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 6 anni.
Nella decisione di iniziare il trattamento con Biseptol, si deve tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.
Il medicinale Biseptol è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni batteriche:

• Infezioni del tratto urinario causate da ceppi sensibili di E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis e Proteus vulgaris.

Nota: Le infezioni urinarie non complicate devono essere trattate in prima istanza con un singolo agente antibatterico.

• Otite media acuta causata da ceppi sensibili di S. pneumoniae e H. influenzae, quando, a giudizio del medico, l'uso di cotrimossazolo risulti preferibile rispetto a un singolo antibiotico.
• Esacerbazione acuta della bronchite cronica causata da ceppi sensibili di Streptococcus pneumoniae o H. influenzae, quando, a giudizio del medico, il trattamento con una combinazione di farmaci risulti più vantaggioso rispetto alla monoterapia.
• Infezione del tratto gastrointestinale da Shigella.
• Polmonite da Pneumocystis jirovecii confermata microbiologicamente e prevenzione delle infezioni da questo microrganismo, in particolare nei pazienti con ridotta immunità (ad es. AIDS).
• Diarrea del viaggiatore negli adulti causata da ceppi enteropatogeni di E. coli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Bambini di età inferiore a 6 anni: non si raccomanda l'uso delle compresse a causa del rischio di soffocamento;
per i bambini più piccoli, di età inferiore a 6 anni, sono disponibili medicinali in forma di sospensione.
Infezioni delle vie urinarie, infezioni intestinali da Shigella e riacutizzazione
di bronchite cronica negli adulti e negli adolescenti (oltre i 12 anni):
Solitamente si somministra per via orale 960 mg di cotrimossazolo (8 compresse di Biseptol 120 o 2 compresse
di Biseptol 480 o 1 compressa di Biseptol 960) 2 volte al giorno; nelle infezioni delle vie urinarie il trattamento
viene solitamente protratto per 10-14 giorni, nella riacutizzazione di bronchite cronica per 14 giorni, nelle
infezioni intestinali da Shigella per 5 giorni.
Infezioni delle vie urinarie, infezioni intestinali da Shigella
e otite media acuta nei bambini:
Solitamente si somministra 6 mg di trimetoprim e 30 mg di sulfametossazolo/kg di peso corporeo/giorno,
in 2 dosi frazionate ogni 12 ore.
La dose media nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni è di 480 mg di cotrimossazolo ogni 12 ore.
Non si deve somministrare una dose superiore a quella utilizzata negli adulti.
Nelle infezioni delle vie urinarie e nell'otite media acuta il medicinale viene solitamente somministrato per 10 giorni,
nelle infezioni da Shigella per 5 giorni.
Pneumonia causata da Pneumocystis jirovecii negli adulti e nei bambini:
La dose raccomandata per i pazienti con infezione documentata è di 90-120 mg di cotrimossazolo/kg
di peso corporeo/giorno, in dosi frazionate somministrate ogni 6 ore per 21 giorni.
Tabella 1. Dosi massime del prodotto Biseptol in base al peso corporeo dei pazienti
con polmonite causata da Pneumocystis jirovecii.

Prevenzione delle infezioni da Pneumocystis jirovecii:
Adulti e adolescenti: 960 mg di cotrimossazolo (8 compresse di Biseptol 120 oppure 2 compresse di Biseptol 480 oppure
1 compressa di Biseptol 960) una volta al giorno per 7 giorni. In caso di scarsa tollerabilità del farmaco, si può prendere in considerazione
la riduzione della dose giornaliera a 480 mg. I risultati di uno studio condotto su pazienti infetti da HIV indicano inoltre l'efficacia dell'assunzione di 480 mg di cotrimossazolo una volta al giorno.
Bambini: 900 mg di cotrimossazolo/m² di superficie corporea al giorno, in 2 dosi uguali somministrate ogni 12 ore, per 3 giorni consecutivi alla settimana.
Tabella 2. Dosi del prodotto Biseptol raccomandate nei bambini per la profilassi della polmonite causata da
Pneumocystis jirovecii

La dose massima giornaliera è di 1920 mg di cotrimossazolo (4 compresse Biseptol 480 o 2 compresse Biseptol 960).
Trattamento con dose singola in caso di infezione urinaria acuta non complicata:
1920 mg fino a 2880 mg (da 4 a 6 compresse di Biseptol 480 o da 2 a 3 compresse di Biseptol 960) di cotrimossazolo, somministrati in un'unica dose, preferibilmente la sera dopo cena o prima di andare a dormire.
Diaria del viaggiatore negli adulti causata da ceppi enteropatogeni di E. coli:
La dose raccomandata è di 960 mg (8 compresse di Biseptol 120 o 2 compresse di Biseptol 480 o 1 compressa di Biseptol 960) ogni 12 ore.
Dose nei pazienti con insufficienza renale:
Nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 mL/min si può utilizzare la dose standard; nei pazienti con clearance della creatinina tra 15 e 30 mL/min la dose deve essere ridotta della metà; se il clearance della creatinina è inferiore a 15 mL/min, l'uso di cotrimossazolo non è raccomandato.
Dose nei pazienti sottoposti a dialisi:
I pazienti sottoposti a emodialisi devono inizialmente ricevere la dose di carico normale di cotrimossazolo, seguita da un'ulteriore mezza dose dopo ogni emodialisi.
La dialisi peritoneale determina un'eliminazione minima di cotrimossazolo. L'uso di cotrimossazolo non è raccomandato nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.
Dose negli anziani:
Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale, le dosi devono essere quelle raccomandate per gli adulti.
Modalità di somministrazione:
Le compresse non devono essere frantumate.
Il medicinale va assunto per via orale durante o subito dopo i pasti. Durante il trattamento il paziente deve bere abbondantemente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
punto 6.1.
Il medicinale è controindicato nei pazienti in cui è stata riscontrata:

• ipersensibilità al cotrimossazolo (sulfametossazolo con trimetoprim), a uno qualsiasi degli eccipienti, alle sulfonamidi o al trimetoprim,
• danno epatocellulare diagnosticato,
• grave insufficienza renale - clearance della creatinina <15 mL/min (vedere punto 4.2), qualora non sia possibile determinare la concentrazione plasmatica del farmaco,
• anemia megaloblastica causata da carenza di acido folico,

Il cotrimossazolo non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 2 mesi.
Il cotrimossazolo non deve essere utilizzato in associazione con dofetilide (vedere punto 4.5).

4.4 Avvertenze e precauzioni particolari di impiego

Se durante il trattamento con cotrimossazolo compaiono: eruzioni cutanee, dolore alla gola, febbre, dolore articolare, tosse, dispnea o ittero, tali sintomi potrebbero indicare effetti indesiderati molto rari ma potenzialmente pericolosi e devono essere considerati segnale per l’immediata interruzione del farmaco.
Il cotrimossazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2), carenza di acido folico (ad esempio negli anziani, nei soggetti alcolisti, nei pazienti in terapia con farmaci anticonvulsivanti, nei soggetti con sindrome da malassorbimento e nei malnutriti), nonché nei soggetti con gravi manifestazioni allergiche o affetti da asma bronchiale.
L’impiego del cotrimossazolo nel trattamento della faringite streptococcica si conclude in un numero relativamente elevato di casi con insuccesso, poiché non si riesce a ottenere l’eliminazione del batterio. Il cotrimossazolo non è indicato per il trattamento della faringite e dell’angina streptococcica.

Effetti indesiderati gravi
Sono stati descritti rari casi di complicanze potenzialmente letali associati all’uso di sulfonamidi, compresi il cotrimossazolo, come necrosi epatica acuta, anemia aplastica, agranulocitosi, altre alterazioni ematiche, eritema multiforme grave con effusione – sindrome di Stevens-Johnson (SJS – Stevens-Johnson Syndrome), necrolisi tossica epidermica (TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), eruzione da farmaco associata ad eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

• Informare i pazienti sui sintomi soggettivi e oggettivi di reazioni cutanee e sulla necessità di un attento monitoraggio. Il rischio maggiore di sviluppare SJS, TEN o DRESS si verifica durante le prime settimane di trattamento.
• Interrompere il trattamento con il prodotto Biseptol in caso di comparsa di sintomi oggettivi o soggettivi di SJS, TEN o DRESS (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con formazione di bolle o lesioni delle mucose).
• I migliori risultati nel trattamento di SJS, TEN e DRESS si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata sospensione del farmaco che potrebbe averli causati. Una sospensione precoce del farmaco è associata a una prognosi migliore.
• Se durante il trattamento con Biseptol si è verificata una sindrome di Stevens-Johnson o una necrolisi tossica epidermica, non si deve riprendere in futuro il trattamento con questo medicinale.

Effetto sui reni
Le sulfonamidi, incluso il cotrimossazolo, possono causare un aumento della diuresi, in particolare nei pazienti con edemi di origine cardiaca.
È necessario monitorare attentamente la concentrazione di potassio nel siero e la funzionalità renale nei pazienti che assumono alte dosi di cotrimossazolo (ad esempio nel trattamento della pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii) o nei pazienti che assumono dosi standard di cotrimossazolo e presentano alterazioni del metabolismo del potassio o insufficienza renale. La somministrazione concomitante di farmaci che causano iperkaliemia, in associazione con spironolattone, può portare a una grave iperkaliemia (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni pazienti particolari
In caso di insufficienza renale, la dose deve essere adeguatamente aggiustata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con grave insufficienza renale (cioè con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 mL/min) che assumono cotrimossazolo devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di sintomi soggettivi e oggettivi di tossicità, come nausea, vomito e iperkaliemia.
Nei pazienti anziani il rischio di reazioni indesiderate gravi da cotrimossazolo, comprese insufficienza renale o epatica, è aumentato. Gli effetti indesiderati gravi più comunemente riportati negli anziani sono gravi reazioni cutanee, soppressione del midollo osseo e trombocitopenia con o senza porpora. L’uso concomitante di diuretici aumenta il rischio di porpora.
Nei pazienti con AIDS in trattamento con cotrimossazolo per infezione da Pneumocystis jirovecii, si verificano più frequentemente effetti indesiderati, in particolare eruzioni cutanee, febbre, leucopenia, aumento dell’attività delle aminotransferasi nel siero, iperkaliemia e iponatriemia.

Trattamento a lungo termine
Nei pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con cotrimossazolo, devono essere effettuati regolarmente esami ematici. In caso di significativa riduzione di uno qualsiasi degli elementi del sangue, si deve interrompere la somministrazione del medicinale Biseptol.
Salvo in situazioni eccezionali, non si raccomanda l’uso del medicinale Biseptol in pazienti con gravi disturbi ematologici.
Sono stati riportati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano cotrimossazolo (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
Gli effetti indesiderati ematologici legati alla carenza di acido folico possono manifestarsi negli anziani, nei pazienti con preesistente carenza di acido folico o con insufficienza renale. Tali sintomi si risolvono con la somministrazione di acido folico.
Durante un trattamento prolungato con cotrimossazolo (in particolare nei pazienti con insufficienza renale) è necessario effettuare regolarmente esami delle urine e della funzionalità renale. Durante il trattamento si deve garantire un’adeguata assunzione di liquidi e una diuresi sufficiente per prevenire la cristalluria.
A causa della possibile comparsa di emolisi, il medicinale Biseptol non deve essere somministrato ai pazienti con carenza di G6PD, salvo in caso di assoluta necessità. In tal caso, si deve somministrare esclusivamente la dose minima del farmaco.
Come per altri farmaci contenenti sulfonamidi, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con porfiria e disturbi della funzione tiroidea.
I pazienti appartenenti al gruppo dei “lenti acetilatori” possono avere una maggiore predisposizione alla reattività individuale alle sulfonamidi (fenomeno di idiosincrasia).
Durante la somministrazione di cotrimossazolo (così come con altri agenti antibatterici) può verificarsi colite pseudomembranosa.
L’andamento della malattia può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi fondamentale una corretta diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante il trattamento con agenti antibatterici. Il trattamento antibiotico altera la flora fisiologica del colon e può causare una proliferazione eccessiva di batteri anaerobi. Le tossine prodotte da Clostridioides difficile sono una delle principali cause di colite. Nei casi lievi, di solito è sufficiente interrompere il farmaco. Nei casi moderati e gravi, si devono somministrare liquidi, elettroliti, proteine e antibiotici attivi contro Clostridioides difficile (metronidazolo o vancomicina). Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi né altri con effetto antidiarroico.

Effetto tossico sull’apparato respiratorio
Durante il trattamento con cotrimossazolo, sono stati molto raramente riportati casi di gravi effetti tossici sull’apparato respiratorio, talvolta evoluti in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS – acute respiratory distress syndrome). I primi sintomi dell’ARDS possono essere manifestazioni polmonari come tosse, febbre e dispnea, associate a segni radiologici di infiltrati polmonari e riduzione della funzionalità polmonare. In tali casi, si deve interrompere il trattamento con cotrimossazolo e avviare un’appropriata terapia.

Emofagocitosi linfistiocitica (HLH)
Molto raramente, nei pazienti in trattamento con cotrimossazolo, sono stati riportati casi di emofagocitosi linfistiocitica (HLH – haemophagocytic lymphohistiocytosis). Si tratta di una sindrome potenzialmente letale caratterizzata da un’errata attivazione immunologica, con manifestazioni cliniche soggettive e oggettive come marcata infiammazione sistemica (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevata concentrazione sierica di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti con segni precoci di errata attivazione immunologica devono essere diagnosticati tempestivamente. Se viene diagnosticata HLH, si deve interrompere il trattamento con cotrimossazolo.

Il medicinale Biseptol 960 contiene sodio.
Il prodotto Biseptol 960 contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, pertanto il medicinale è considerato “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche
Farmaci trasportati da OCT2
Trimetoprim è un inibitore del trasportatore cationico organico 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) e un debole inibitore del CYP2C8. Sulfametossazolo è un debole inibitore del CYP2C9.
L’esposizione sistemica ai farmaci trasportati da OCT2 può aumentare quando somministrati contemporaneamente a cotrimossazolo. Esempi includono dofetilide, amantadina, memantina e lamivudina.
Dofetilide
TMP-SMZ non deve essere somministrato in associazione con dofetilide (vedere punto 4.3).
È stato dimostrato che il trimetoprim inibisce l’escrezione renale di dofetilide. L’associazione di trimetoprim (160 mg) con sulfametossazolo (800 mg) somministrati due volte al giorno insieme a dofetilide alla dose di 500 μg due volte al giorno per 4 giorni ha determinato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di dofetilide del 103% e un incremento della concentrazione massima (Cmax) del 93%. Dofetilide può causare gravi aritmie ventricolari associate all’allungamento dell’intervallo QT, inclusa la torsades de pointes, direttamente correlate alla concentrazione plasmatica di dofetilide.
Amantadina e memantina
I pazienti che assumono amantadina o memantina possono essere esposti a un rischio aumentato di eventi neurologici avversi, come delirio e mioclono.
Farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8
L’esposizione sistemica ai farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8 può aumentare quando somministrati contemporaneamente a cotrimossazolo. Esempi includono paclitaxel, amiodarone, dapsona, repaglinide, rosiglitazone e pioglitazone.
Paclitaxel e amiodarone hanno un indice terapeutico ristretto. Pertanto, non è raccomandata la loro somministrazione concomitante con cotrimossazolo.
Dapsona
Sia la dapsona che il cotrimossazolo possono causare metemoglobinemia, con conseguente possibilità di interazioni sia farmacocinetiche che farmacodinamiche. I pazienti che ricevono dapsona e cotrimossazolo devono essere monitorati per la metemoglobinemia. Se possibile, si devono considerare terapie alternative.
Repaglinide, rosiglitazone, pioglitazone
I pazienti che assumono repaglinide, rosiglitazone o pioglitazone devono essere controllati regolarmente per ipoglicemia.
Farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9
L’esposizione sistem policlinica ai farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9 può aumentare quando somministrati contemporaneamente a cotrimossazolo. Esempi includono cumarine (warfarina, acenocumarolo, fenprocumone), fenitoina e derivati sulfonilureici (glibenclamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide).
Cumarine
Il cotrimossazolo può potenziare l’effetto degli anticoagulanti al punto da richiedere una modifica della dose. Nei pazienti che ricevono cumarine deve essere monitorata la coagulazione.
Fenitoina
Il cotrimossazolo inibisce il metabolismo della fenitoina; nei pazienti che assumono entrambi i farmaci, l’emivita della fenitoina aumenta di circa il 39% e la clearance della fenitoina si riduce di circa il 27%.
Derivati sulfonilureici
Il cotrimossazolo può aumentare l’effetto di farmaci ipoglicemizzanti orali derivati sulfonilureici (tra cui glibenclamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide) e causare rischio di ipoglicemia. Si raccomanda un controllo regolare per ipoglicemia.
Digossina
Il cotrimossazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina in alcuni pazienti anziani. È necessario monitorare la concentrazione sierica di digossina.
Interazioni farmacodinamiche e interazioni a meccanismo non definito
La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati mielotossici e nefrotossici possono aumentare se il cotrimossazolo viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci con nota attività mielosoppressiva o nefrotossica, come analoghi nucleosidici, tacrolimus, azatioprina o mercaptopurina. I pazienti che assumono cotrimossazolo contemporaneamente a questi farmaci devono essere monitorati per la possibile comparsa di mielo- e/o nefrotossicità.
Clozapina
Si deve evitare la somministrazione concomitante con clozapina, un farmaco che può causare agranulocitosi.
Diuretici tiazidici
Negli anziani, l’associazione di cotrimossazolo con alcuni diuretici, specialmente quelli tiazidici, aumenta il rischio di trombocitopenia. Nei pazienti che assumono diuretici si raccomanda un controllo regolare del numero di piastrine.
Metotrexato
Il cotrimossazolo aumenta la concentrazione della frazione libera di metotrexato nel siero a causa dello spiazzamento dai legami proteici, aumentando così l’effetto sistemico complessivo del metotrexato. Sono stati segnalati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano contemporaneamente trimetoprim e metotrexato (vedere punto 4.4). Il trimetoprim ha una bassa affinità per la riduttasi diidrofolato umana, ma può comunque aumentare la tossicità del metotrexato, specialmente in presenza di fattori di rischio come età avanzata, ipoalbuminemia, alterata funzionalità renale, ridotta riserva del midollo osseo e nei pazienti che ricevono alte dosi di metotrexato. Ai pazienti a rischio deve essere somministrato acido folico o folinato di calcio per prevenire l’effetto negativo del metotrexato sull’emopoiesi.
Pirimetamina
Il cotrimossazolo in associazione con pirimetamina in dosi superiori a 25 mg può causare anemia megaloblastica.
Farmaci risparmiatori di potassio (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, bloccanti del recettore dell’angiotensina)
A causa dell’effetto risparmiatore di potassio del cotrimossazolo, si deve prestare cautela quando questo farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che aumentano il livello sierico di potassio, come inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, bloccanti del recettore dell’angiotensina, diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone) e prednisolone. La somministrazione concomitante di questi farmaci può portare a iperkaliemia clinicamente significativa.
Ciclosporina
Nei pazienti trapiantati di rene trattati con cotrimossazolo e ciclosporina, si osservano alterazioni transitorie della funzionalità renale trapiantata, manifestate da un aumento della creatinina sierica, probabilmente dovute all’azione del trimetoprim.
Farmaci ipoglicemizzanti
Raramente può verificarsi ipoglicemia grave. Si deve avvertire il paziente e raccomandare un controllo più frequente della glicemia. Può rendersi necessario modificare la dose dei farmaci ipoglicemizzanti orali durante e dopo il trattamento con Biseptol.
Antidepressivi triciclici
Il cotrimossazolo può ridurre l’efficacia degli antidepressivi triciclici.
I sulfonamidi presentano somiglianza chimica con alcuni farmaci antitiroidei, diuretici (acetazolamide e tiazidici) e farmaci ipoglicemizzanti orali, il che può causare allergia crociata.
Effetto sui risultati degli esami di laboratorio:

• Trimetoprim può alterare i risultati del dosaggio enzimatico del metotrexato nel siero, ma non influisce sui dosaggi effettuati con metodi radioimmunologici.
• Il cotrimossazolo può sovrastimare di circa il 10% i risultati del test di Jaffé con picrato alcalino per la creatinina.

4.6 Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza
Non è stato dimostrato in modo conclusivo un rischio aumentato di malformazioni fetali nelle donne trattate con cotrimossazolo durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, i risultati di due ampi studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo da 2 a 3,5 volte nelle donne trattate con trimetoprim in monoterapia o in associazione con sulfametossazolo durante il primo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne non trattate con antibiotici o trattate con penicillina.
Negli studi sugli animali, dosi molto elevate di cotrimossazolo hanno causato malformazioni fetali tipiche dei farmaci antagonisti dell'acido folico.
Poiché sia il trimetoprim che il sulfametossazolo attraversano la barriera placentare e possono influenzare il metabolismo dell'acido folico, il prodotto Biseptol può essere utilizzato durante la gravidanza solo nei casi in cui, a giudizio del medico, il beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.
In tal caso, si raccomanda alle pazienti in gravidanza o alle donne che pianificano una gravidanza durante il trattamento con Biseptol l'assunzione di acido folico alla dose di 5 mg al giorno. È opportuno evitare, per quanto possibile, l'uso di Biseptol nell'ultimo periodo della gravidanza a causa del rischio di sviluppo di kernittero nel neonato (vedere paragrafo 5.2).

Allattamento
Sia il trimetoprim che il sulfametossazolo sono escreti nel latte materno. Sebbene la quantità di farmaco assunta dal neonato attraverso l'allattamento da madre trattata con cotrimossazolo sia ridotta, si deve valutare il rischio per il neonato (kernittero, ipersensibilità) rispetto ai benefici terapeutici attesi per la madre (vedere paragrafo 5.2).

Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di Biseptol sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari

Non sono disponibili dati riguardo all'influenza del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e
sull'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

I disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito) e le alterazioni cutanee (eruzioni, orticaria) sono i più comuni.
Di seguito vengono riportati i criteri utilizzati per definire la frequenza degli effetti indesiderati:
Molto comune ≥1/10, comune ≥1/100 e <1/10, non comune ≥1/1000 e <1/100, raro ≥1/10 000 e <1/1000,
molto raro <1/10 000.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Molto raro: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia (megaloblastica, emolitica e (o) autoimmune, aplastica), agranulocitosi, metemoglobinemia, eosinofilia, porpora, emolisi in alcuni pazienti sensibili con deficit di G-6-PD.

Disturbi del sistema immunitario
Comune: eruzioni allergiche.
Raro: poliangite microscopica.
Molto raro: sindrome da malattia da siero, reazioni anafilattiche (inclusi casi gravi, potenzialmente letali), angioedema, febbre da farmaco, porpora di Henoch-Schönlein, brividi, reazioni di ipersensibilità a carico dell'apparato respiratorio, iperemia della congiuntiva e della sclera oculare.

Disturbi cardiaci
Molto raro: miocardite allergica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: iperkaliemia (in caso di somministrazione di alte dosi).
Raro: ipoglicemia.
Molto raro: iponatriemia, perdita di appetito, acidosi metabolica.

Disturbi del sistema nervoso
Molto raro: apatia, meningite asettica, atassia, brividi, depressione, affaticamento, allucinazioni, cefalea, insonnia, nervosismo, neuropatia periferica, convulsioni, capogiri.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto
Molto raro: acufeni e capogiri.

Disturbi oculari
Molto raro: uveite.

Disturbi vascolari
Frequenza non nota: shock circolatorio.

Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Molto raro: dispnea, tosse, infiltrati polmonari.

Disturbi gastrici e intestinali
Comune: nausea, diarrea.
Raro: dolore addominale, vomito, stomatite.
Molto raro: colite pseudomembranosa, pancreatite, laringite.

Disturbi epatici e della colecisti
Molto raro: aumento dell'attività delle aminotransferasi, epatite, talvolta con ittero colestatico o necrosi epatica, iperbilirubinemia.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzioni, orticaria.
Raro: fotosensibilità, dermatite esfoliativa, eritema multiforme.
Molto raro: sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Frequenza non nota: dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet).

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: artralgie, mialgie, rabdomiolisi (soprattutto nei pazienti con AIDS), lupus eritematoso sistemico.

Disturbi renali e urinari
Raro: aumento della diuresi.
Molto raro: cristalluria, insufficienza renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica tossica con oliguria o anuria, aumento dell'azotemia, aumento della creatininemia sierica.

Altri
Debolezza, sensazione di affaticamento, insonnia.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati selezionati
La maggior parte delle alterazioni ematologiche osservate era di lieve entità, asintomatica e si risolveva alla sospensione del farmaco.
Come per ogni farmaco, nei pazienti con ipersensibilità ai componenti del prodotto possono verificarsi reazioni allergiche. Le reazioni cutanee più comuni osservate durante il trattamento con cotrimossazolo erano generalmente lievi e si risolvevano rapidamente alla sospensione del farmaco.
Gli infiltrati polmonari osservati in relazione a polmonite eosinofila o allergica possono manifestarsi con tosse e dispnea (vedere paragrafo 4.4).
Alte dosi di trimetoprim, utilizzate nel trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii, inducono in un numero significativo di pazienti un aumento progressivo ma reversibile della concentrazione sierica di potassio. Anche con dosi standard, il trimetoprim può causare iperkaliemia in pazienti con alterazioni del metabolismo del potassio, insufficienza renale o in trattamento con medicinali che aumentano la concentrazione di potassio (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in soggetti non diabetici trattati con cotrimossazolo, generalmente dopo alcuni giorni di terapia (vedere paragrafo 4.5). I pazienti a maggior rischio sono quelli con funzionalità renale compromessa, malattie epatiche, malnutrizione o che ricevono alte dosi di cotrimossazolo.

Shock circolatorio
In relazione all'uso di sulfametossazolo con trimetoprim – specialmente in pazienti con sistema immunitario compromesso – sono stati osservati casi di shock circolatorio, spesso associati a febbre e non rispondenti al trattamento standard delle reazioni di ipersensibilità.
La frequenza degli effetti indesiderati sembra essere maggiore nei pazienti con AIDS.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
Dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale, è fondamentale segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Questo permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. Il personale sanitario deve segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il Dipartimento di Monitoraggio delle Reazioni Avverse ai Farmaci dell'Ufficio di Registrazione dei Prodotti Farmaceutici, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsavia,
Tel.: + 48 22 49 21 301,
Fax: + 48 22 49 21 309,
Sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

4.9 Sovradosaggio

Non è noto quale dose di cotrimossazolo possa essere letale.
Sintomi
Dopo un sovradosaggio di sulfonamidi si possono manifestare: perdita di appetito, dolori colici, nausea,
vomito, vertigini, cefalea, sonnolenza, perdita di coscienza. Possono verificarsi febbre, ematuria e cristalluria.
In caso di sovradosaggio acuto di trimetoprim possono comparire nausea, vomito, vertigini, cefalea, depressione, alterazioni della coscienza, inibizione della funzionalità del midollo osseo.
In caso di sovradosaggio cronico di trimetoprim può svilupparsi un'inibizione della funzionalità del midollo osseo, manifestata da trombocitopenia o leucopenia, nonché altre anomalie ematiche dovute a carenza di acido folico.
Trattamento
La terapia consiste nell’eliminare il farmaco dal tratto gastrointestinale (lavanda gastrica o induzione del vomito) e nella somministrazione di elevate quantità di liquidi con diuretici (diuresi forzata), qualora la diuresi sia insufficiente e la funzionalità renale sia normale (l’alcalinizzazione delle urine aumenta l’escrezione di sulfametossazolo). È necessario monitorare l’emogramma, la composizione elettrolitica del plasma e altri parametri biochimici del paziente. In caso di danno al midollo osseo o di ittero, si deve adottare il trattamento standard previsto per tali condizioni. Può essere indicata la somministrazione intramuscolare di 3-6 mg di leucovorina calcica per 5-7 giorni, al fine di contrastare l’effetto del trimetoprim sull’emopoiesi.
L’emodialisi risulta moderatamente efficace, mentre la dialisi peritoneale è inefficace.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: miscele di sulfonamidi e trimetoprim, compresi i derivati.
Sulfametossazolo e trimetoprim.
Codice ATC: J01EE01
Meccanismo d’azione
Il Biseptol è un agente antibatterico contenente cotrimossazolo, costituito da due principi attivi: sulfametossazolo e trimetoprim.
Queste sostanze bloccano due punti distinti nel percorso metabolico della sintesi dell’acido folico.
Il sulfametossazolo è un antagonista competitivo dell’acido para-aminobenzoico e pertanto inibisce la formazione dell’acido diidrofolico a partire dall’acido para-aminobenzoico; il trimetoprim inibisce la riduzione dell’acido diidrofolico a tetraidrofolato, bloccando così progressivamente gli enzimi della via dell’acido folico. Questo effetto porta a un significativo potenziamento reciproco dell’attività in vitro dei due componenti.
Meccanismo di resistenza
Studi effettuati in vitro hanno dimostrato che la resistenza batterica si sviluppa più lentamente nei confronti della combinazione sulfametossazolo-trimetoprim rispetto ai singoli componenti somministrati separatamente.
In alcuni batteri si osserva una ridotta permeabilità al trimetoprim e al sulfametossazolo, oppure la presenza di un enzima bersaglio con minore affinità verso questi farmaci.
La resistenza al sulfametossazolo può svilupparsi attraverso diversi meccanismi. Mutazioni batteriche possono causare un aumento della concentrazione di PABA, escludendo così il sulfametossazolo dalla competizione e riducendo di conseguenza l’effetto inibitorio sulla diidropteroato sintetasi. Un altro meccanismo di resistenza, trasmesso tramite plasmidi, è dovuto alla produzione di una forma modificata dell’enzima diidropteroato sintetasi con minore affinità per il sulfametossazolo rispetto all’enzima di tipo “selvatico”. Ad esempio, la resistenza di Pneumocystis jirovecii al sulfametossazolo è correlata a mutazioni nel gene della diidropteroato sintetasi, mentre mutazioni nel gene della diidrofolato reduttasi sono responsabili di un elevato livello di resistenza in altri organismi come Enterococcus faecalis e Campylobacter jejuni.
Una ridotta permeabilità è stata osservata in ceppi resistenti di Klebsiella pneumoniae e Serratia marcescens.
I batteri naturalmente resistenti al sulfametossazolo (ad es. E. faecalis) sono generalmente auxotrofi per l’acido folico.
La resistenza al trimetoprim, trasmessa tramite plasmidi, deriva dalla produzione di un enzima modificato – la diidrofolato reduttasi (DHFR, dall’inglese dihydrofolate reductase) – con minore affinità per il trimetoprim rispetto all’enzima di tipo “selvatico”.
Il trimetoprim si lega all’enzima DHFR plasmidico, ma con minore affinità rispetto all’enzima batterico. L’affinità del trimetoprim per la DHFR umana è circa 100.000 volte inferiore rispetto a quella per l’enzima batterico.
Tra i batteri Gram-negativi enteropatogeni, la resistenza è spesso dovuta all’acquisizione di plasmidi contenenti geni che codificano per enzimi resistenti al trimetoprim. Spesso questi plasmidi contengono anche geni che conferiscono resistenza ad altri agenti antimicrobici. La resistenza mediata da geni è sempre più frequente nei ceppi di Escherichia coli.
Alcuni batteri (ad es. Pseudomonas aeruginosa) possiedono un meccanismo di espulsione attiva dei farmaci dalla cellula.
Numerosi batteri patogeni risultano sensibili in vitro al trimetoprim e al sulfametossazolo a concentrazioni molto inferiori a quelle raggiunte nel sangue, nei liquidi tissutali e nelle urine dopo somministrazione alle dosi raccomandate. Come per altri agenti antibatterici, l’attività in vitro non implica necessariamente efficacia clinica; pertanto è importante considerare che test di sensibilità soddisfacenti si ottengono solo utilizzando terreni di coltura privi di sostanze inibitorie, in particolare timidina e timina.
Valori soglia di sensibilità ai farmaci
I test di sensibilità al cotrimossazolo sono stati effettuati utilizzando metodi standard, come il metodo di diffusione con disco e il metodo di diluizione, raccomandati dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità ai Farmaci (EUCAST). I valori soglia di sensibilità e resistenza secondo EUCAST (versione 12.0, 01.01.2022) sono riportati nella tabella sottostante.

W – sensibile; O – resistente; MIC – concentrazione inibitoria minima
Contenuto del disco: 1,25 μg di trimetoprim e 23,75 μg di sulfametossazolo
Rapporto trimetoprim : sulfametossazolo 1:19. I valori limite sono espressi come concentrazione di trimetoprim.
Spettro di attività antibatterica
La cotrimossazolo è efficace contro molti batteri aerobi Gram-positivi e Gram-negativi, P. jirovecii e alcuni protozoi (vedere tabella sottostante).
Patogeni del sistema urinario
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter sp.
Morganella morganii
Patogeni del sistema respiratorio
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis jirovecii
Patogeni del tratto gastrointestinale
Stirpi enterotossigeni di E. coli
Shigella spp.
Salmonella typhi (e altre specie)
Vibrio cholerae
Cyclospora
Isospora belli
Yersinia enterocolitica
Altri patogeni
Nocardia spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium marinum
La maggior parte dei Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina è sensibile al cotrimossazolo, in particolare nelle infezioni acquisite in ambito comunitario.
Alcuni patogeni acquisiti in ambito ospedaliero e/o presenti in pazienti con difese immunitarie ridotte sono spesso inibiti dal cotrimossazolo. Tra questi rientrano Burkholderia cepacia (precedentemente Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii e Nocardia spp.
Tuttavia, molti patogeni sono generalmente resistenti al cotrimossazolo. Tra questi: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (e la maggior parte degli altri batteri anaerobi), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina e Rickettsiae. Inoltre, la resistenza può svilupparsi anche tra batteri precedentemente sensibili, attraverso i meccanismi descritti in precedenza.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento
Entrambi i componenti del farmaco vengono rapidamente assorbiti dal tratto gastrointestinale, con una biodisponibilità di circa l'85%; la concentrazione massima di entrambi i componenti nel siero si raggiunge entro 2-4 ore dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel siero dopo somministrazione di sulfametossazolo e trimetoprima alla dose di 800 mg + 160 mg è rispettivamente di 25-60 µg/mL e 1-2 µg/mL. Con la somministrazione di tali dosi due volte al giorno, le concentrazioni massime plasmatiche di sulfametossazolo e trimetoprima sono rispettivamente di ~ 40 e 2 μg/mL, il che corrisponde al rapporto ottimale.

Distribuzione
Il trimetoprima si lega alle proteine plasmatiche per il 40%, il sulfametossazolo per il 70%. La distribuzione dei due composti è differente; il sulfonamide attraversa esclusivamente il compartimento extracellulare, mentre il trimetoprima si distribuisce in tutti i fluidi corporei. Concentrazioni elevate di trimetoprima si riscontrano ad esempio nel secreto delle ghiandole bronchiali, nella prostata e nella bile. Le concentrazioni di sulfametossazolo nei fluidi corporei sono più basse. Entrambi i composti raggiungono concentrazioni terapeutiche in espettorato, secreto vaginale e liquido dell'orecchio medio. Il volume di distribuzione del sulfametossazolo è di 0,2 L/kg, quello del trimetoprima di 1,6 L/kg, il che determina rapporti concentrazionali nei tessuti da 1:2 a 1:10 e nei fluidi extracellulari di 1:20. La penetrazione del cotrimossazolo nel liquido cerebrospinale è generalmente buona, con concentrazioni di trimetoprima comprese tra il 20% e il 60% di quelle sieriche e concentrazioni di sulfametossazolo comprese tra il 12% e il 50% di quelle sieriche. Il rapporto approssimativo tra trimetoprima e sulfametossazolo nel liquido cerebrospinale è di 1:15. Le concentrazioni di sulfametossazolo e trimetoprima superano la concentrazione inibitoria minima per la maggior parte dei microrganismi sensibili.
Sia il sulfametossazolo che il trimetoprima passano nel latte materno e nella circolazione fetale.

Metabolismo
Circa il 30% della dose di trimetoprima viene metabolizzato. Sulla base di studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani, non si può escludere il coinvolgimento di CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 nel metabolismo ossidativo del trimetoprima. I principali metaboliti del trimetoprima sono gli ossidi 1- e 3- e i derivati idrossilati 3- e 4-. Alcuni di questi metaboliti sono microbiologicamente attivi.
Circa l'80% della dose di sulfametossazolo viene metabolizzato nel fegato, principalmente a derivati N-acetilati (circa il 40% della dose) e in misura minore mediante coniugazione con glicoside dell'acido glucuronico. Il sulfametossazolo subisce anche un metabolismo ossidativo. Il primo stadio del percorso ossidativo, che porta alla formazione del derivato idrossilamminico, è catalizzato da CYP2C9.

Eliminazione
Entrambi i composti vengono eliminati principalmente attraverso i reni, sia per filtrazione glomerulare che per escrezione tubulare attiva. Le concentrazioni dei principi attivi nell'urina sono molto più elevate rispetto a quelle nel sangue. Entro 72 ore, viene escreto con le urine l'84,5% della dose somministrata di sulfonamide e il 66,8% di trimetoprima.
Le emivite nel siero sono rispettivamente di 10 ore per il sulfametossazolo e di 8-10 ore per il trimetoprima. In caso di insufficienza renale, le emivite di entrambi i composti si allungano in misura tale da richiedere una modifica della dose.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Neonati e adolescenti
La farmacocinetica dei due componenti dei prodotti Biseptol 120, Bisteptol 480, Biseptol 960, trimetoprima e sulfametossazolo nei bambini e negli adolescenti con normale funzionalità renale dipende dall'età. L'eliminazione di trimetoprima e sulfametossazolo è ridotta nei neonati durante i primi due mesi di vita; successivamente, sia il trimetoprima che il sulfametossazolo mostrano un'eliminazione maggiore, con clearance più elevate e emivita di eliminazione più brevi. Le differenze sono maggiori nei lattanti più piccoli (>1,7 mesi fino a 24 mesi) e si riducono con l'età, rispetto ai bambini più piccoli (da 1 anno a 3,6 anni), ai bambini (7,5 anni fino a <10 anni) e agli adulti (vedi punto 4.2).

Persone anziane
Poiché il clearance renale riveste un'importanza fondamentale nell'eliminazione del trimetoprima e considerando che il clearance della creatinina diminuisce fisiologicamente con l'età, ci si aspetta una riduzione del clearance renale e del clearance totale del trimetoprima con l'avanzare dell'età. L'età influenza in misura minore la farmacocinetica del sulfametossazolo, poiché il clearance renale del sulfametossazolo rappresenta soltanto il 20% del clearance totale del sulfametossazolo.

Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-30 mL/min) le emivite di eliminazione di entrambi i componenti sono prolungate, richiedendo un aggiustamento dello schema posologico. La dialisi peritoneale intermittente o continua ambulatoriale non influenza in modo significativo l'eliminazione del cotrimossazolo. Il trimetoprima e il sulfametossazolo vengono rimossi in misura moderata durante emodialisi ed emofiltrazione. Si raccomanda di aumentare del 50% la dose di cotrimossazolo dopo ogni seduta di emodialisi. Nei bambini con insufficienza renale (CLcr < 30 mL/min) il clearance del trimetoprima è ridotto e il tempo di dimezzamento di eliminazione è prolungato. La posologia del cotrimossazolo nei pazienti pediatrici con insufficienza renale deve essere adattata in base alla funzionalità renale (vedi punto 4.2).

Pazienti con insufficienza epatica
La farmacocinetica di trimetoprima e sulfametossazolo nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non differisce in modo significativo da quella osservata in soggetti sani.

Pazienti con fibrosi cistica
Nei pazienti con fibrosi cistica, il clearance renale del trimetoprima e il clearance metabolico del sulfametossazolo sono aumentati. Di conseguenza, per entrambi i farmaci il clearance totale nel plasma è aumentato e l'emivita di eliminazione è ridotta.

5.3 Dati preclinici sulla sicurezza

I dati non clinici ottenuti sulla base di studi farmacologici convenzionali relativi
alla sicurezza d'uso, proprietà tossiche dopo somministrazione ripetuta, genotossicità,
embriotossicità e teratogenicità, nonché potenziali proprietà cancerogene, non indicano
un rischio particolare per l'uomo.
6. DATI FARMACEUTICI
6.1 Elenco degli eccipienti
Biseptol 120
Amido di patata
Talcum
Stearato di magnesio
Alcool polivinilico
Biseptol 480
Amido di patata
Talcum
Stearato di magnesio
Alcool polivinilico
Biseptol 960
Amido di patata
Talcum
Stearato di magnesio
Amido carbossimetilato sodico (tipo A)
Alcool polivinilico

6.2 Incompatibilità farmaceutiche

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Misure speciali di precauzione durante il conservazione

Conservare a una temperatura inferiore a 25ºC.

6.5 Tipo e contenuto della confezione

Biseptol 120
Blister in foglio di PVC/Alluminio o flacone di vetro chiuso con tappo, in confezione di cartone.
La confezione contiene 20 compresse in un unico blister o nel flacone.
Biseptol 480
Blister in foglio di PVC/Alluminio, in confezione di cartone.
La confezione contiene 20 compresse in un unico blister.
Biseptol 960
Blister in foglio di PVC/Alluminio o contenitore di polietilene chiuso con tappo, in confezione di cartone.
La confezione contiene 10 compresse in un unico blister o nel contenitore.
6.6 Precauzioni particolari relative allo smaltimento e alla manipolazione del medicinale
Nessuna particolare esigenza. Eventuali residui non utilizzati del medicinale o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

IN COMMERCIO
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. NUMERI DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Biseptol 120
Autorizzazione n. R/1175
Biseptol 480
Autorizzazione n. R/1176
Biseptol 960
Autorizzazione n. R/1177

9. DATA DI RILASCIO DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO E

DATA DI RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Biseptol 120
Data di rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio: 26.10.1972
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 11.12.2008
Biseptol 480
Data di rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio: 26.01.1972
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 11.12.2008
Biseptol 960
Data di rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio: 28.02.1992
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 11.12.2008

10. DATA DI APPROVAZIONE O DI VARIAZIONE PARZIALE DEL TESTO

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO MEDICINALE