Бисептол 480

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Бисептол 120, 100 мг + 20 мг таблетки
Бисептол 480, 400 мг + 80 мг таблетки
Бисептол 960, 800 мг + 160 мг таблетки

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

1 таблетка Бисептол 120 содержит 100 мг сульфаметоксазола ( Sulfamethoxazolum ) и 20 мг триметоприма
( Trimethoprimum )
1 таблетка Бисептол 480 содержит 400 мг сульфаметоксазола ( Sulfamethoxazolum ) и 80 мг триметоприма
( Trimethoprimum )
1 таблетка Бисептол 960 содержит 800 мг сульфаметоксазола ( Sulfamethoxazolum ) и 160 мг триметоприма
( Trimethoprimum )
Полный перечень вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетка.
Висептол 120 — таблетки белого цвета с желтоватым оттенком, круглые, двоякоплоские с фаской, с одной стороны гравированные буквами «Bs».
Висептол 480 — таблетки белого цвета с желтоватым оттенком, круглые, двоякоплоские с фаской, с одной стороны гравированные знаком «–», над которым расположены буквы «Bs».
Висептол 960 — таблетки белого цвета с желтоватым оттенком, круглые, двоякоплоские, с одной стороны гравированные знаком «–».

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Висептол 120 предназначен для применения у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 6 лет.
Висептол 480 предназначен для применения у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 6 лет.
Висептол 960 предназначен для применения у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 6 лет.

При принятии решения о начале лечения препаратом Висептол следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Препарат Висептол применяется для лечения следующих бактериальных инфекций:

• Инфекции мочевыводящих путей, вызванные чувствительными штаммами E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis и Proteus vulgaris.

Внимание: Неосложнённые инфекции мочевыводящих путей в первую очередь следует лечить одним антибактериальным препаратом.

• Острый средний отит, вызванный чувствительными штаммами S. pneumoniae и H. influenzae, если, по мнению врача, применение ко-тримоксазола целесообразнее, чем назначение одного антибиотика.
• Обострение хронического бронхита, вызванное чувствительными штаммами Streptococcus pneumoniae или H. influenzae, если, по мнению врача, применение комбинированного препарата предпочтительнее монотерапии.
• Кишечная инфекция, вызванная бактериями Shigella.
• Микробиологически подтверждённая пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, а также профилактика инфекций, вызванных этим микроорганизмом, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, при СПИДе).
• Туристическая диарея у взрослых, вызванная энтеропатогенными штаммами E. coli.

4.2 Дозировка и способ применения

Дети в возрасте до 6 лет: не рекомендуется применение таблеток из-за риска удушья;
для более мелких детей в возрасте до 6 лет доступны лекарственные средства в форме суспензии.
Инфекции мочевыводящих путей, кишечные инфекции, вызванные бактериями Shigella, и обострение
хронического бронхита у взрослых и подростков (старше 12 лет):
Обычно применяют внутрь по 960 мг ко-тримоксазола (8 таблеток Бисептол 120 или 2 таблетки
Бисептол 480 или 1 таблетка Бисептол 960) 2 раза в сутки; при инфекциях мочевыводящих путей препарат обычно применяют в течение 10–14 дней, при обострении хронического бронхита — в течение 14 дней, при кишечных инфекциях, вызванных бактериями Shigella, — в течение 5 дней.
Инфекции мочевыводящих путей, кишечные инфекции, вызванные бактериями Shigella,
и острый средний отит у детей:
Обычно применяют по 6 мг триметоприма и 30 мг сульфаметоксазола/кг массы тела/сутки в 2 разделённые дозы, принимаемые через каждые 12 часов.
Средняя доза для детей в возрасте 6–12 лет составляет 480 мг ко-тримоксазола каждые 12 часов.
Не следует применять дозу, превышающую дозу для взрослых.
При инфекциях мочевыводящих путей и остром среднем отите препарат обычно применяют в течение 10 дней, при инфекциях, вызванных бактериями Shigella, — в течение 5 дней.
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, у взрослых и детей:
Рекомендуемая доза для пациентов с подтверждённой инфекцией составляет 90–120 мг ко-тримоксазола/кг массы тела/сутки, разделённых на дозы, принимаемые каждые 6 часов, в течение 21 дня.
Таблица 1. Максимальные дозы препарата Бисептол в зависимости от массы тела пациентов
с пневмонией, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Профилактика инфекций Pneumocystis jirovecii:
Взрослые и подростки: 960 мг ко-тримоксазола (8 таблеток Бисептол 120 или 2 таблетки Бисептол 480 или
1 таблетка Бисептол 960) один раз в сутки в течение 7 дней. При слабой переносимости препарата можно рассмотреть
возможность уменьшения суточной дозы до 480 мг. Результаты исследования, проведённого у пациентов, инфицированных
вирусом ВИЧ, также указывают на эффективность применения 480 мг ко-тримоксазола один раз в сутки.
Дети: 900 мг ко-тримоксазола/м² площади тела в сутки, разделённые на 2 равные дозы с интервалом 12 часов,
в течение 3 последовательных дней в неделю.
Таблица 2. Дозы препарата Бисептол, рекомендованные детям для профилактики пневмонии, вызванной
Pneumocystis jirovecii

Максимальная суточная доза составляет 1920 мг ко-тримоксазола (4 таблетки Бисептол 480 или 2 таблетки Бисептол 960).
Лечение однократной дозой при незапущенном остром воспалении мочевых путей:
1920 мг до 2880 мг (4 до 6 таблеток Бисептол 480 или 2 до 3 таблеток Бисептол 960) ко-тримоксазола, применяемых однократно, по возможности вечером после ужина или перед сном.
Диарея путешественников у взрослых, вызванная энтеропатогенными штаммами E. coli:
Рекомендуемая доза — 960 мг (8 таблеток Бисептол 120 или 2 таблетки Бисептол 480 или 1 таблетка Бисептол 960) каждые 12 часов.
Дозирование у пациентов с нарушением функции почек:
У пациентов с клиренсом креатинина выше 30 мл/мин можно применять стандартное дозирование; у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин дозу следует уменьшить вдвое; при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин применение ко-тримоксазола не рекомендуется.
Дозирование у пациентов, находящихся на диализе:
Пациенты, получающие гемодиализ, должны первоначально получить стандартную насыщающую дозу ко-тримоксазола, а затем дополнительно — половину дозы после каждого сеанса гемодиализа.
Перитонеальный диализ обеспечивает минимальное выведение ко-тримоксазола. Применение ко-тримоксазола у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, не рекомендуется.
Дозирование у пожилых пациентов:
У пожилых пациентов с нормальной функцией почек следует применять те же дозы, что и у взрослых.
Способ применения:
Таблетки не следует делить.
Препарат принимают внутрь во время еды или сразу после еды. Во время применения препарата пациент должен обильно пить.

4.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к активным веществам или любому вспомогательному веществу, перечисленному в
пункте 6.1.
Препарат противопоказан, если у пациента выявлено:

• повышенная чувствительность к ко-тримоксазолу (сульфаметоксазолу с триметопримом), любому вспомогательному компоненту, сульфонамидам или триметоприму,
• подтвержденное поражение паренхимы печени,
• тяжелая почечная недостаточность — клиренс креатинина <15 мл/мин (см. пункт 4.2), когда отсутствует возможность определения концентрации препарата в плазме,
• мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты.

Препарат Бисептол 480 не следует применять у детей в возрасте до 2 месяцев.
Препарат Бисептол 480 не следует применять в сочетании с дофетилидом (см. пункт 4.5).

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Если во время лечения ко-тримоксазолом появятся: сыпь, боль в горле, лихорадка, боль в суставах, кашель, одышка или желтуха, это может указывать на очень редкие, но потенциально опасные побочные реакции и должно служить сигналом для немедленного прекращения приёма препарата.

Ко-тримоксазол следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью (см. пункт 4.2), с дефицитом фолиевой кислоты (например, у пожилых людей, у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, у пациентов, получающих противосудорожные препараты, у лиц с синдромом нарушенного всасывания и у истощённых пациентов), у лиц с тяжёлыми аллергическими реакциями или страдающих бронхиальной астмой.

Лечение стрептококкового фарингита ко-тримоксазолом в значительном числе случаев заканчивается неудачей, поскольку не удаётся добиться эрадикации бактерий. Ко-тримоксазол не подходит для лечения стрептококкового фарингита и тонзиллита.

Тяжёлые побочные реакции

Описаны редкие, угрожающие жизни осложнения, связанные с применением сульфаниламидов, включая острый некроз печени, апластическую анемию, агранулоцитоз, другие нарушения состава крови и тяжёлую экссудативную форму мультиформной эритемы — синдром Стивенса-Джонсона (англ. SJS — Stevens-Johnson Syndrome), токсический эпидермальный некролиз (англ. TEN — Toxic Epidermal Necrolysis), лекарственную сыпь, сопровождающуюся эозинофилией и системными симптомами (англ. DRESS — Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

• Пациентов необходимо информировать о субъективных и объективных симптомах кожных реакций и необходимости их тщательного наблюдения. Наибольший риск развития SJS, TEN или DRESS наблюдается в первые недели лечения.
• Лечение препаратом Бисептол должно быть немедленно прекращено при появлении субъективных или объективных симптомов SJS, TEN или DRESS (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями, или появление поражений слизистых оболочек).
• Наилучшие результаты в лечении SJS, TEN и DRESS достигаются при ранней диагностике и немедленном прекращении приёма препарата, который мог их вызвать. Раннее прекращение приёма препарата связано с более благоприятным прогнозом.
• Если у пациента во время лечения препаратом Бисептол развился синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, в дальнейшем возобновлять лечение этим препаратом не следует.

Влияние на почки

Сульфаниламиды, включая ко-тримоксазол, могут вызывать усиленное мочеотделение, особенно у пациентов с отёками сердечного происхождения.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек у пациентов, принимающих высокие дозы ко-тримоксазола (при лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii), или у пациентов, принимающих стандартную дозу ко-тримоксазола, у которых имеются нарушения метаболизма калия или почечная недостаточность. Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию, в сочетании со спиронолактоном может привести к тяжёлой гиперкалиемии (см. пункт 4.5).

Особые группы пациентов

При почечной недостаточности дозу необходимо соответствующим образом корректировать (см. пункт 4.2). Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (т.е. с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин), получающие ко-тримоксазол, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности возникновения субъективных и объективных симптомов токсичности, таких как тошнота, рвота и гиперкалиемия.

У пожилых пациентов повышен риск развития тяжёлых нежелательных реакций на ко-тримоксазол, включая почечную или печеночную недостаточность. Наиболее часто описываемыми тяжёлыми побочными эффектами у пожилых пациентов являются тяжёлые кожные реакции, угнетение функции костного мозга и тромбоцитопения с пурпурой или без неё. Одновременное применение диуретиков увеличивает риск развития пурпуры.

У пациентов с ВИЧ/СПИДом, получающих ко-тримоксазол при инфекции, вызванной Pneumocystis jirovecii, чаще возникают побочные реакции, особенно сыпь, лихорадка, лейкопения, повышение активности аминотрансфераз в сыворотке, гиперкалиемия и гипонатриемия.

Длительное лечение

У пациентов, получающих продолжительное лечение ко-тримоксазолом, необходимо регулярно проводить анализ крови. При значительном снижении какого-либо из показателей крови следует прекратить приём препарата Бисептол.

За исключением особых случаев, не рекомендуется применение препарата Бисептол у пациентов с тяжёлыми нарушениями гематологических показателей.

Отмечались случаи панцитопении у пациентов, принимавших ко-тримоксазол (см. пункт 4.3 и 4.5).

Гематологические побочные реакции, связанные с дефицитом фолиевой кислоты, могут возникать у пожилых людей, у пациентов с ранее существовавшим дефицитом фолиевой кислоты или у пациентов с почечной недостаточностью. Эти симптомы исчезают после приёма фолиевой кислоты.

При длительном лечении ко-тримоксазолом (особенно у пациентов с почечной недостаточностью) необходимо регулярно проводить анализ мочи и оценку функции почек. Во время лечения следует обеспечить достаточное потребление жидкости и диурез для профилактики кристаллурии.

В связи с возможностью возникновения гемолиза препарат Бисептол не следует применять у пациентов с дефицитом Г-6-ФД (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), за исключением абсолютной необходимости. В таком случае следует применять только минимальные дозы препарата.

Как и при применении других препаратов, содержащих сульфаниламиды, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с порфирией и нарушениями функции щитовидной железы.

Пациенты из группы «медленных ацетилирующих» могут иметь повышенную склонность к индивидуальной чувствительности к сульфаниламидам (идиосинкразия).

Во время приёма ко-тримоксазола (так же, как и при приёме других антибактериальных средств) может развиться псевдомембранозный колит. Течение заболевания может варьироваться от лёгкого до угрожающего жизни. Поэтому важно правильное распознавание этого заболевания у пациентов, у которых во время приёма антибактериального препарата развилась диарея. Антибактериальные средства изменяют нормальную микрофлору толстой кишки и могут привести к чрезмерному росту анаэробных бактерий. Токсины, вырабатываемые Clostridioides difficile, являются одной из основных причин колита. При лёгких формах псевдомембранозного колита обычно достаточно прекратить приём препарата. При среднетяжёлых и тяжёлых формах пациентам следует назначать жидкости, электролиты, белки и антибактериальные средства, действующие на Clostridioides difficile (метронидазол или ванкомицин). Не следует применять препараты, угнетающие перистальтику, или другие слабительные средства.

Токсическое действие на дыхательную систему

При лечении ко-тримоксазолом очень редко наблюдались случаи тяжёлого токсического действия на дыхательную систему, иногда переходящего в синдром острой дыхательной недостаточности (англ. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Первые симптомы ARDS могут включать такие признаки со стороны лёгких, как кашель, лихорадка и одышка, а также рентгенологические признаки инфильтрации лёгких и снижение функции лёгких. В таких случаях необходимо прекратить лечение ко-тримоксазолом и начать соответствующую терапию.

Гемофагоцитарная лимфогистиоцитозная болезнь

Очень редко у пациентов, получающих ко-тримоксазол, описывались случаи гемофагоцитарной лимфогистиоцитозной болезни (англ. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Это угрожающее жизни состояние неправильной иммунологической активации, характеризующееся такими клиническими симптомами, как выраженный системный воспалительный процесс (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокая концентрация ферритина в сыворотке, цитопении и гемофагоцитоз). Пациентов с ранними признаками неправильной иммунологической активации необходимо срочно диагностировать. При подтверждении HLH лечение ко-тримоксазолом следует прекратить.

Препарат Бисептол 960 содержит натрий.

Препарат Бисептол 960 содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть препарат считается «без содержания натрия».

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия
Лекарства, транспортируемые через OCT2
Триметоприм является ингибитором органического катионного транспортера 2 (англ. Organic Cation Transporter 2, OCT2) и слабым ингибитором CYP2C8. Сульфаметоксазол является слабым ингибитором CYP2C9.
Системная экспозиция лекарств, транспортируемых через OCT2, может увеличиваться при одновременном применении с ко-тримоксазолом. Примеры включают дофетилид, амантадин, мемантин и ламивудин.
Дофетилид
Ко-тримоксазол (Бисептол 480) не следует применять одновременно с дофетилидом (см. раздел 4.3).
Доказано, что триметоприм ингибирует почечную экскрецию дофетилида. Совместное применение триметоприма (160 мг) с сульфаметоксазолом (800 мг), дважды в день, и дофетилида в дозе 500 мкг дважды в день в течение 4 дней приводило к увеличению площади под кривой концентрации во времени (AUC) дофетилида на 103% и максимальной концентрации (Cmax) — на 93%. Дофетилид может вызывать тяжелые желудочковые аритмии, связанные с удлинением интервала QT, включая torsades de pointes, которые непосредственно зависят от концентрации дофетилида в плазме крови.
Амантадин и мемантин
Пациенты, принимающие амантадин или мемантин, могут быть подвержены повышенному риску неврологических нежелательных явлений, таких как делирий и миоклонус.
Лекарства, метаболизируемые преимущественно через CYP2C8
Системная экспозиция лекарств, метаболизируемых преимущественно через CYP2C8, может увеличиваться при одновременном применении с ко-тримоксазолом. Примеры включают паклитаксел, амиодарон, дапсон, репаглинид, розиглитазон и пиоглитазон.
Паклитаксел и амиодарон имеют узкий терапевтический индекс. Поэтому их одновременное применение с ко-тримоксазолом не рекомендуется.
Дапсон
Как дапсон, так и ко-тримоксазол могут вызывать метгемоглобинемию, что создает возможность как фармакокинетических, так и фармакодинамических взаимодействий. Пациентов, получающих дапсон и ко-тримоксазол, следует контролировать на предмет развития метгемоглобинемии. По возможности следует рассмотреть альтернативную терапию.
Репаглинид, розиглитазон, пиоглитазон
Пациентов, получающих репаглинид, розиглитазон или пиоглитазон, следует регулярно контролировать на предмет гипогликемии.
Лекарства, метаболизируемые преимущественно через CYP2C9
Системная экспозиция лекарств, метаболизируемых преимущественно через CYP2C9, может увеличиваться при одновременном применении с ко-тримоксазолом. Примеры включают кумарины (варфарин, аценокумарол, фенпрокумон), фенитоин и производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глипизид, хлорпропамид и толбутамид).
Кумарины
Ко-тримоксазол может усиливать действие антикоагулянтов до степени, требующей коррекции дозы. У пациентов, получающих кумарины, следует контролировать свёртываемость крови.
Фенитоин
Ко-тримоксазол ингибирует метаболизм фенитоина; у пациентов, принимающих оба препарата, период полувыведения фенитоина увеличивается примерно на 39%, а клиренс фенитоина снижается примерно на 27%.
Производные сульфонилмочевины
Ко-тримоксазол может усиливать действие одновременно применяемых пероральных гипогликемических препаратов — производных сульфонилмочевины (включая глибенкламид, гликлазид, глипизид, хлорпропамид и толбутамид) и повышать риск развития гипогликемии. Необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.
Дигоксин
Ко-тримоксазол может повышать концентрацию дигоксина в плазме у некоторых пожилых пациентов. Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неустановленным механизмом
Частота и тяжесть миелотоксических и нефротоксических нежелательных явлений могут увеличиваться, если ко-тримоксазол применяется одновременно с другими лекарственными средствами, обладающими доказанным миелосупрессивным или нефротоксическим действием, такими как аналоги нуклеозидов, такролимус, азатиоприн или меркаптопурин. Пациенты, получающие ко-тримоксазол одновременно с этими препаратами, должны находиться под наблюдением на предмет возможного развития миело- и (или) нефротоксичности.
Клозапин
Следует избегать одновременного применения с клозапином — препаратом, способным вызывать агранулоцитоз.
Тиазидные диуретики
У пожилых пациентов сочетание ко-тримоксазола с некоторыми диуретиками, особенно тиазидными, увеличивает риск тромбоцитопении. У пациентов, принимающих диуретики, следует регулярно контролировать количество тромбоцитов.
Метотрексат
Ко-тримоксазол повышает концентрацию свободной фракции метотрексата в сыворотке за счёт вытеснения из связей с белками, тем самым увеличивая общее системное воздействие метотрексата. Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, одновременно получавших триметоприм и метотрексат (см. раздел 4.4). Триметоприм обладает низким сродством к дигидрофолатредуктазе человека, однако может усиливать токсичность метотрексата, особенно при наличии факторов риска, таких как: пожилой возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек, снижение резерва костного мозга, а также у пациентов, получающих высокие дозы метотрексата. Пациентам из группы риска следует назначать фолиевую кислоту или кальция фолинат для предотвращения неблагоприятного влияния метотрексата на гемопоэз.
Пириметамин
Ко-тримоксазол в сочетании с пириметамином в дозах, превышающих 25 мг, может вызывать мегалобластную анемию.
Калийсберегающие препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина)
Вследствие калийсберегающего действия ко-тримоксазола следует соблюдать осторожность при его одновременном применении с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке, например, ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, калийсберегающими диуретиками (спиронолактон) и преднизолоном. Одновременное применение этих препаратов может привести к клинически значимой гиперкалиемии.
Циклоспорин
У пациентов после трансплантации почки, получающих ко-тримоксазол и циклоспорин, наблюдаются преходящие нарушения функции трансплантированной почки, проявляющиеся повышением концентрации креатинина в сыворотке, что, вероятно, обусловлено действием триметоприма.
Гипогликемизирующие препараты
В редких случаях может развиваться тяжелая гипогликемия. Пациент должен быть предупреждён и ему следует чаще контролировать уровень глюкозы в крови. Может возникнуть необходимость коррекции дозы пероральных гипогликемических препаратов во время и после завершения терапии Бисептолом 480.
Трёхциклические антидепрессанты
Ко-тримоксазол может снижать эффективность трёхциклических антидепрессантов.
Сульфаниламиды химически схожи с некоторыми тиреостатическими препаратами, диуретиками (ацетазоламидом и тиазидами) и пероральными гипогликемическими средствами, что может привести к перекрёстной аллергии.
Влияние на результаты лабораторных исследований:

• Триметоприм может искажать результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке с помощью ферментативного метода, но не влияет на результаты, полученные радиоиммунологическими методами.
• Ко-тримоксазол может завышать результаты пробы Яффе с щелочным пикринатом на креатинин примерно на 10%.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Беременность
Однозначного риска возникновения пороков развития плода у женщин, получавших ко-тримоксазол в ранние сроки беременности, не выявлено. Результаты двух крупных обсервационных исследований указывают на увеличение риска самопроизвольного выкидыша в 2–3,5 раза у женщин, которым в I триместре беременности применяли триметоприм в монотерапии или в комбинации с сульфаметоксазолом, по сравнению с женщинами, которым антибиотики не назначались или назначались пенициллины.
В экспериментах на животных очень высокие дозы ко-тримоксазола вызывали пороки развития плода, характерные для веществ, антагонистических по отношению к фолиевой кислоте.
Поскольку как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и могут влиять на метаболизм фолиевой кислоты, препарат Бисептол 480 может применяться во время беременности только в тех случаях, когда, по мнению врача, польза для матери превышает потенциальную опасность для плода.
В таких случаях беременным пациенткам или женщинам, планирующим беременность во время лечения препаратом Бисептол 480, рекомендуется назначение фолиевой кислоты в дозе 5 мг в сутки. По возможности следует избегать применения препарата Бисептол 480 в конце беременности из-за риска развития субкортикальной желтухи новорождённого (см. пункт 5.2).

Грудное вскармливание
Как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко. Хотя количество препарата, поступающего к ребёнку с молоком матери, проходящей лечение ко-тримоксазолом, невелико, необходимо оценить риск для ребёнка (субкортикальная желтуха новорождённого, повышенная чувствительность) по сравнению с ожидаемой терапевтической пользой для матери (см. пункт 5.2).

Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии на фертильность.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и
обслуживать механизмы.

4.8 Нежелательные явления

Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, рвота)
и кожные реакции (сыпь, крапивница).
Ниже приведены критерии, используемые для определения частоты возникновения нежелательных явлений:
Очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и <1/10, нечасто ≥1/1000 и <1/100, редко ≥1/10 000
и <1/1000, очень редко <1/10 000.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия (мегалобластная,
гемолитическая и (или) аутоиммунная, апластическая), агранулоцитоз, метгемоглобинемия,
эозинофилия, пурпура, гемолиз у отдельных чувствительных пациентов с дефицитом Г-6-ФД.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: аллергические высыпания.
Редко: узелковый периартериит.
Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактические реакции (включая тяжелые, угрожающие
жизни), ангионевротический отек, лекарственная лихорадка, пурпура Геноха-Шенлейна, озноб,
реакции гиперчувствительности со стороны дыхательной системы, гиперемия конъюнктивы и склеры глаза.
Нарушения со стороны сердца
Очень редко: аллергический миокардит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: гиперкалиемия (при применении высоких доз).
Редко: гипогликемия.
Очень редко: гипонатриемия, отсутствие аппетита, метаболический ацидоз.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень редко: апатия, асептический менингит, атаксия, озноб, депрессия, утомляемость,
галлюцинации, головная боль, бессонница, раздражительность, периферическая нейропатия, судороги, головокружение.
Нарушения со стороны уха и лабиринта
Очень редко: шум в ушах и головокружение.
Нарушения со стороны глаза
Очень редко: увеит.
Нарушения со стороны сосудов
Частота неизвестна: анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Очень редко: одышка, кашель, инфильтраты в легких.
Нарушения со стороны желудка и кишечника
Часто: тошнота, диарея.
Редко: боли в животе, рвота, стоматит.
Очень редко: псевдомембранозный колит, панкреатит, ларингит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: повышение активности аминотрансфераз, гепатит, иногда с холестатической
желтухой или некрозом печени, гипербилирубинемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: сыпь, крапивница.
Редко: фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема.
Очень редко: описаны случаи синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной сыпи, сопровождающейся эозинофилией и системными симптомами (см. пункт 4.4).
Частота неизвестна: острая нейтрофильная дерматоза (синдром Свита).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень редко: боли в суставах, боли в мышцах, рабдомиолиз (преимущественно у пациентов с ВИЧ), системная красная волчанка.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко: усиление диуреза.
Очень редко: кристаллурия, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, токсический нефротический синдром с олигурией или анурией, повышение уровня мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке.
Прочие
Слабость, чувство утомления, бессонница.
Описание отдельных нежелательных явлений
Большинство наблюдаемых гематологических изменений протекали в легкой форме, бессимптомно и исчезали после отмены препарата.
Как и при применении любого лекарственного средства, у пациентов с повышенной чувствительностью к компонентам препарата могут возникать аллергические реакции. Наиболее часто наблюдаемые кожные реакции при применении ко-тримоксазола, как правило, были незначительными и быстро исчезали после прекращения приема препарата.
Инфильтраты в легких, наблюдаемые при эозинофильном или аллергическом альвеолите, могут сопровождаться кашлем и одышкой (см. пункт 4.4).
Высокие дозы триметоприма, применяемые при лечении пневмонии, вызванной
Pneumocystis jirovecii, приводят у значительного числа пациентов к прогрессирующему, но обратимому повышению концентрации калия в сыворотке. Даже при применении стандартных доз триметоприм может вызывать гиперкалиемию у пациентов с нарушениями метаболизма калия, при почечной недостаточности или при одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию калия (см. пункт 4.4).
Описаны случаи гипогликемии у пациентов без сахарного диабета, получающих ко-тримоксазол, обычно возникающие через несколько дней после начала лечения (см. пункт 4.5). Повышенный риск возникновения гипогликемии имеют пациенты с нарушением функции почек, заболеваниями печени, истощением или получающие высокие дозы ко-тримоксазола.
Анафилактический шок
При применении сульфаметоксазола в комбинации с триметопримом — особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом — наблюдались случаи анафилактического шока, часто сопровождающегося лихорадкой и не поддающегося стандартному лечению реакций гиперчувствительности.
Частота возникновения нежелательных явлений, по-видимому, повышена у пациентов с СПИДом.
Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях
После разрешения препарата на рынке крайне важно сообщать о подозреваемых нежелательных явлениях. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение пользы и риска применения лекарственного средства. Специалисты в области медицины должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных явлениях через Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Управления регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных продуктов
Ал. Йерозолимское 181C, 02-222 Варшава,
Тел.: + 48 22 49 21 301,
Факс: + 48 22 49 21 309,
Веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Нежелательные явления можно также сообщать ответственному держателю разрешения.

4.9 Передозировка

Неизвестно, какая доза ко-тримоксазола может представлять угрозу для жизни.
Симптомы
При передозировке сульфаниламидов могут наблюдаться: отсутствие аппетита, боли спастического характера, тошнота,
рвота, головокружение, головная боль, сонливость, потеря сознания. Возможны лихорадка,
гематурия и кристаллурия.
При острой передозировке триметопримом могут появиться тошнота, рвота, головокружение, головная боль, депрессия, нарушения сознания, подавление функции костного мозга.
При длительной передозировке триметопримом может развиться подавление функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией или лейкопенией, а также другими
нарушениями картины крови, обусловленными дефицитом фолиевой кислоты.
Лечение
Лечение заключается в удалении препарата из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка или
вызванные рвотные позывы), а также введении большого количества жидкости с мочегонными средствами (форсированная диурез), если диурез недостаточен, а функция почек сохранена (щелочение мочи
усиливает выведение сульфаметоксазола). Необходимо контролировать картину крови, электролитный состав плазмы и
другие биохимические параметры пациента. При развитии поражения костного мозга или желтухи следует применять стандартные меры, предусмотренные для таких случаев.
Может быть показано внутримышечное введение 3–6 мг кальция фолината в течение 5–7 дней для предотвращения влияния триметоприма на гемопоэз.
Гемодиализ является умеренно эффективным, а перитонеальный диализ — неэффективным.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамические свойства
Фармацевтическая группа: комбинированные препараты сульфаниламидов и триметоприма, включая производные.
Сульфаметоксазол и триметоприм.
Код АТС: J01EE01

Механизм действия
Бисептол — противобактериальный препарат, содержащий ко-тримоксазол, состоящий из двух
активных веществ: сульфаметоксазола и триметоприма.
Эти вещества блокируют два участка метаболического пути синтеза фолиевой кислоты.
Сульфаметоксазол является конкурентным антагонистом пара-аминобензойной кислоты и тем самым тормозит образование дигидрофолиевой кислоты из пара-аминобензойной кислоты; триметоприм ингибирует восстановление дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолата, что приводит к последовательному подавлению ферментов пути фолиевой кислоты. Это действие приводит к значительному взаимному усилению активности in vitro
этих двух компонентов.

Механизм резистентности
Исследования in vitro показали, что устойчивость бактерий развивается медленнее к комбинации сульфаметоксазола и триметоприма, чем к каждому из компонентов по отдельности.
У некоторых бактерий наблюдается снижение проницаемости для триметоприма и сульфаметоксазола,
либо наличие целевого фермента с пониженным сродством к этим лекарственным веществам.
Резистентность к сульфаметоксазолу может возникать по разным механизмам. Мутации бактерий
приводят к увеличению концентрации ПАБК и, как следствие, исключают сульфаметоксазол из конкуренции, что приводит к снижению ингибирующего действия на дигидроптероилсинтетазу. Другой тип механизма резистентности, передаваемой посредством плазмид, связан с выработкой изменённого фермента дигидроптероилсинтетазы с пониженным сродством к сульфаметоксазолу по сравнению с ферментом дикого типа. Например, резистентность Pneumocystis jirovecii к сульфаметоксазолу коррелирует с мутациями гена дигидроптероилсинтетазы, тогда как мутации гена дигидрофолатредуктазы отвечают за высокий уровень резистентности у других организмов, таких как Enterococcus faecalis и Campylobacter jejuni.
Сниженная проницаемость была показана у резистентных штаммов Klebsiella pneumoniae и Serratia marcescens.
Бактерии, естественно резистентные к сульфаметоксазолу (например, E. faecalis), как правило, являются ауксотрофами по фолиевой кислоте.

Резистентность к триметоприму, передаваемая посредством плазмид, обусловлена выработкой изменённого фермента — дигидрофолатредуктазы (DHFR), обладающего пониженным сродством к триметоприму по сравнению с ферментом дикого типа.
Триметоприм связывается с плазмидным ферментом DHFR, но менее прочно, чем с бактериальным ферментом. Сродство триметоприма к DHFR человека примерно в 100 000 раз меньше, чем к бактериальному ферменту.

Среди грамотрицательных энтеропатогенных бактерий резистентность чаще всего обусловлена приобретением плазмид, содержащих гены, кодирующие устойчивые к триметоприму ферменты. Эти плазмиды часто содержат гены, придающие устойчивость к другим противомикробным средствам. Резистентность, опосредованная генами, всё чаще наблюдается у штаммов Escherichia coli.
Некоторые бактерии (например, Pseudomonas aeruginosa) обладают механизмом активного выведения лекарств из клетки.

Многие патогенные бактерии чувствительны in vitro к триметоприму и сульфаметоксазолу в концентрациях, значительно более низких, чем достигаемые в крови, тканевых жидкостях и моче после применения рекомендованных доз. Как и в случае других противобактериальных препаратов, активность in vitro
не всегда свидетельствует о клинической эффективности, поэтому следует учитывать, что удовлетворительные результаты тестов на чувствительность достигаются только при использовании питательной среды, не содержащей ингибиторных веществ, особенно тимидина и тимина.

Граничные значения чувствительности к антибиотикам
Тестирование чувствительности к ко-тримоксазолу проводилось с использованием стандартных методов, таких как диффузионно-дисковый метод и метод разведений, рекомендованных Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST). Граничные значения чувствительности и резистентности по EUCAST (версия 12.0, 01.01.2022) представлены в таблице ниже.

В – чувствительные; О – устойчивые; МИК – минимальная ингибирующая концентрация
Содержание диска: 1,25 мкг триметоприма и 23,75 мкг сульфаметоксазола
Триметоприм : сульфаметоксазол в соотношении 1:19. Граничные значения выражены как концентрация триметоприма.
Спектр антибактериального действия
Ко-тримоксазол эффективен против многих аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, P. jirovecii и некоторых простейших (см. таблицу ниже).
Патогены мочевыводительной системы
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter sp.
Morganella morganii
Патогены дыхательной системы
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Pneumocystis jirovecii
Патогены желудочно-кишечного тракта
Энтеротоксигенные штаммы E. coli
Shigella spp.
Salmonella typhi (и другие виды)
Vibrio cholerae
Cyclospora
Isospora belli
Yersinia enterocolitica
Другие патогены
Nocardia spp.
Listeria monocytogenes
Mycobacterium marinum
Большинство метициллинорезистентных штаммов Staphylococcus aureus чувствительны к ко-тримоксазолу, особенно при внебольничных инфекциях.
Некоторые патогены, приобретаемые в стационаре и (или) встречающиеся у пациентов с ослабленным иммунитетом, часто подавляются ко-тримоксазолом. К ним относятся Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia), Serratia marcescens, P. jirovecii и Nocardia spp.
Однако многие патогены, как правило, устойчивы к ко-тримоксазолу. К ним относятся: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis (и большинство других анаэробных бактерий), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Campylobacter, пенициллинорезистентные штаммы Streptococcus pneumoniae и Rickettsiae. Кроме того, у ранее чувствительных бактерий может развиваться устойчивость посредством механизмов, описанных выше.

5.2 Фармакокинетические свойства

Всасывание
Оба компонента препарата быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, а их биодоступность составляет около 85 %; максимальная концентрация обоих компонентов в сыворотке достигается через 2–4 часа после перорального приёма. Максимальная концентрация в сыворотке после приёма сульфаметоксазола и триметоприма в дозе 800 мг + 160 мг составляет соответственно 25–60 мкг/мл и 1–2 мкг/мл. При приёме указанных доз два раза в день максимальные концентрации сульфаметоксазола и триметоприма в плазме составляют соответственно ~40 и 2 мкг/мл, что обеспечивает оптимальное соотношение.

Распределение
Триметоприм связывается с белками плазмы на 40 %, сульфаметоксазол — на 70 %. Распределение обоих соединений различно: сульфонамид проникает исключительно в внеклеточный компартмент, тогда как триметоприм распределяется во всех жидкостях организма. Высокие концентрации триметоприма, в частности, наблюдаются в секрете бронхиальных желез, предстательной железе и в желчи. Концентрации сульфаметоксазола в телесных жидкостях ниже. Оба компонента достигают терапевтических концентраций в мокроте, вагинальной секреции и в жидкости среднего уха. Объём распределения сульфаметоксазола составляет 0,2 л/кг, триметоприма — 1,6 л/кг, что приводит к достижению концентраций в тканях в соотношении от 1:2 до 1:10, а во внеклеточных жидкостях — 1:20. Проникновение котримоксазола в спинномозговую жидкость, как правило, хорошее: концентрации триметоприма составляют от 20 % до 60 % от его концентрации в сыворотке, а концентрации сульфаметоксазола — от 12 % до 50 % от его концентрации в сыворотке. Приблизительное соотношение триметоприма к сульфаметоксазолу в спинномозговой жидкости составляет 1:15. Концентрации сульфаметоксазола и триметоприма превышают минимальную подавляющую концентрацию для большинства чувствительных микроорганизмов.
И сульфаметоксазол, и триметоприм проникают в грудное молоко и в кровоток плода.

Метаболизм
Около 30 % дозы триметоприма метаболизируется. На основании результатов in vitro исследований с использованием человеческих печеночных микросом, участие CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9 в окислительном метаболизме триметоприма не может быть исключено. Основными метаболитами триметоприма являются 1- и 3-оксиды, а также 3- и 4-гидроксиды. Некоторые из этих метаболитов обладают микробиологической активностью.
Около 80 % дозы сульфаметоксазола метаболизируется в печени, главным образом до N-ацетильного производного (около 40 % дозы) и в меньшей степени путём конъюгации с гликозидом глюкуроновой кислоты. Сульфаметоксазол также подвергается окислительному метаболизму. Первый этап окислительного пути, приводящий к образованию гидроксиламинового производного, катализируется CYP2C9.

Выведение
Оба компонента выводятся преимущественно почками, как при клубочковой фильтрации, так и при активной канальцевой секреции. Концентрации активных веществ в моче значительно выше, чем в крови. В течение 72 часов с мочой выводится 84,5 % принятой дозы сульфаниламида и 66,8 % триметоприма.
Периоды полувыведения в сыворотке составляют соответственно 10 часов для сульфаметоксазола и 8–10 часов для триметоприма. При почечной недостаточности периоды полувыведения обоих компонентов удлиняются в такой степени, что требуется коррекция дозировки.

Фармакокинетика в особых популяциях

Дети и подростки
Фармакокинетика обоих компонентов препаратов Бисептол 120, Бисептол 480, Бисептол 960, триметоприма и сульфаметоксазола у детей и подростков с нормальной функцией почек зависит от возраста. У новорождённых, в течение первых двух месяцев жизни, выведение триметоприма и сульфаметоксазола снижено; в более поздний период как триметоприм, так и сульфаметоксазол характеризуются более высоким выведением, большим клиренсом и более коротким периодом полувыведения. Различия наиболее выражены у маленьких детей (>1,7 месяца до 24 месяцев) и уменьшаются с возрастом по сравнению с детьми младшего возраста (от 1 года до 3,6 лет), детьми (7,5 лет до <10 лет) и взрослыми (см. раздел 4.2).

Пожилые пациенты
Учитывая важность почечного клиренса в процессе выведения триметоприма и тот факт, что клиренс креатинина физиологически снижается с возрастом, можно ожидать снижения почечного и общего клиренса триметоприма с возрастом. Возраст оказывает меньшее влияние на фармакокинетику сульфаметоксазола, поскольку почечный клиренс сульфаметоксазола составляет лишь 20 % от его общего клиренса.

Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) периоды полувыведения обоих компонентов в фазе элиминации удлиняются, что требует коррекции режима дозирования. Прерывная или непрерывная амбулаторная перитонеальная диализ не оказывает существенного влияния на выведение котримоксазола. Триметоприм и сульфаметоксазол умеренно удаляются во время гемодиализа и гемофильтрации. Рекомендуется увеличить дозу котримоксазола на 50 % после каждой сессии гемодиализа. У детей с почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) клиренс триметоприма снижен, а время полувыведения удлинено. Дозирование котримоксазола у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью должно зависеть от функции почек (см. раздел 4.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика триметоприма и сульфаметоксазола у пациентов с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью существенно не отличается от таковой у здоровых лиц.

Пациенты с муковисцидозом
У пациентов с муковисцидозом почечный клиренс триметоприма и метаболический клиренс сульфаметоксазола повышены. В результате для обоих препаратов общий клиренс в плазме повышен, а период полувыведения в фазе элиминации сокращён.

5.3 Предклинические данные о безопасности

Неклинические данные, полученные на основе традиционных фармакологических исследований безопасности применения, токсических свойств при многократном введении, генотоксичности, эмбриотоксичности и тератогенности, а также потенциальной канцерогенности, не указывают на возникновение особого риска для человека.
6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Перечень вспомогательных веществ
Бисептол 120
Крахмал картофельный
Тальк
Стеарат магния
Поливиниловый спирт
Бисептол 480
Крахмал картофельный
Тальк
Стеарат магния
Поливиниловый спирт
Бисептол 960
Крахмал картофельный
Тальк
Стеарат магния
Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А)
Поливиниловый спирт

6.2 Фармацевтическая несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

5 лет

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре ниже 25 °C.

6.5 Вид и содержание упаковки

Бисептол 120
Блистер из пленки ПВХ/алюминий или флакон стеклянный с пробкой, в картонной коробке.
Упаковка содержит 20 таблеток в одном блистере или флаконе.

Бисептол 480
Блистер из пленки ПВХ/алюминий, в картонной коробке.
Упаковка содержит 20 таблеток в одном блистере.

Бисептол 960
Блистер из пленки ПВХ/алюминий или полиэтиленовый контейнер с пробкой, в картонной коробке.
Упаковка содержит 10 таблеток в одном блистере или контейнере.

6.6 Специальные меры предосторожности, касающиеся утилизации и подготовки лекарственного средства к применению
Особые требования отсутствуют. Любые неиспользованные остатки лекарственного средства или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными нормативными требованиями.

7. ОТВЕТСТВЕННЫЙ СУБЪЕКТ, ОБЛАДАЮЩИЙ РАЗРЕШЕНИЕМ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

В ОБОРОТЕ
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, улица M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów

8. НОМЕРА РАЗРЕШЕНИЙ НА ОБРАЩЕНИЕ

Бисептол 120
Разрешение № R/1175
Бисептол 480
Разрешение № R/1176
Бисептол 960
Разрешение № R/1177

9. ДАТА ВЫДАЧИ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВПУСК НА РЫНОК И

ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Бисептол 120
Дата выдачи первого разрешения на впуск на рынок: 26.10.1972 г.
Дата последнего продления разрешения: 11.12.2008 г.
Бисептол 480
Дата выдачи первого разрешения на впуск на рынок: 26.01.1972 г.
Дата последнего продления разрешения: 11.12.2008 г.
Бисептол 960
Дата выдачи первого разрешения на впуск на рынок: 28.02.1992 г.
Дата последнего продления разрешения: 11.12.2008 г.

10. ДАННЫЕ ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ИЛИ ЧАСТИЧНОМ ИЗМЕНЕНИИ ТЕКСТА

ПАСПОРТ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА