Леустатин

ІНСТРУКЦІЯ: ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ КОРИСТУВАЧА

ЛЕУСТАТИН 10 мг/10 мл розчин для інфузії

Кладрибіна
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРІЯ
Антиметаболіти, аналоги пурину
ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ

• ЛЕУСТАТИН показаний для лікування пацієнтів із лейкемією волосистих клітин (ЛВК).
• ЛЕУСТАТИН показаний для лікування пацієнтів із хронічною лімфолейкемією (ХЛЛ) лінії В, які не відповідали на лікування або у яких захворювання прогресувало під час чи після терапії принаймні одним стандартним терапевтичним протоколом, що містив алкілюючий агент.

ПРОТИПОКАЗАННЯ
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого з допоміжних речовин.
ОБЕРЕЖНІСТЬ ПРИ ЗАСТОСУВАННІ
ЛЕУСТАТИН є потужним протираковим засобом і може викликати серйозні токсичні ефекти, такі як
мієлоімунодепресія, тривала лімфопенія та опортуністичні інфекції.
Його слід застосовувати лише під суворим контролем лікарів, кваліфікованих та досвідчених
у використанні протиракових препаратів.
ХРОНІЧНА ЛІМФОЛЕЙКЕМІЯ
Пацієнти, у яких захворювання прогресувало під час лікування флударабіном,
малоймовірно відповідатимуть на лікування кладрибіною. Тому застосування ЛЕУСТАТИНУ у цих
пацієнтів не рекомендоване.
Повідомлялося про серйозні побічні ефекти (наприклад, респіраторні інфекції, пневмонію та
вірусні інфекції шкіри), включаючи летальні інфекції (наприклад, сепсис) (див. «Побічні ефекти»).
Будь-які супутні інфекції слід лікувати до початку терапії
ЛЕУСТАТИНОМ.
Пацієнтів із позитивним тестом Кумбса слід уважно спостерігати на предмет можливої гемолізу.
Пацієнтів із підвищеним рівнем лейкоцитів слід лікувати алопуринолом та
достатньо гідратувати для запобігання можливим наслідкам синдрому лізу пухлини.
Пацієнтів із супутніми інфекціями герпесу слід лікувати ацикловіром.
Лікування літніх пацієнтів слід проводити після індивідуальної оцінки та ретельного
моніторингу кількості крові, а також функції нирок та печінки. Ризик вимагає оцінки
кожного випадку окремо.
У будь-який час під час чи після лікування негайно повідомте лікареві або
медсестрі, якщо у вас: з’явилися розмите зору, втрата зору або диплопія, труднощі з мовою, слабкість у руці чи нозі,
зміни в ходьбі або проблеми з рівновагою,
тривале оніміння, зниження чутливості або втрата чутливості, втрата пам’яті
або сплутаність свідомості. Це можуть бути симптоми серйозного захворювання мозку, що загрожує життю,
відомого як прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).
Якщо у вас вже були ці симптоми до початку лікування кладрибіною, повідомте лікареві про будь-які зміни цих симптомів.
Подавлення кісткового мозку
Слід завжди враховувати депресивний ефект ЛЕУСТАТИНУ на діяльність кісткового мозку, включаючи зниження
кількості нейтрофілів та тромбоцитів та анемію. Це, як правило, зворотно, і здається залежним від дози.
Подавлення діяльності кісткового мозку особливо виражене протягом першого місяця
після лікування.
Тому під час та після лікування показники крові пацієнтів слід регулярно контролювати (особливо протягом перших 2 місяців) для оцінки ступеня
гематопоетичного подавлення. Слід бути обережним у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції кісткового мозку будь-якого походження (див. розділ ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ).
Через тривалу імунодепресію, пов’язану з використанням нуклеозидних аналогів, таких як ЛЕУСТАТИН, існує потенційний ризик розвитку вторинних пухлин. Також первинні гематологічні неоплазії є фактором ризику розвитку вторинних пухлин.
ЛЕЙКЕМІЯ ВОЛОСИСТИХ КЛІТИН
Під час та після лікування показники крові пацієнтів слід регулярно контролювати (особливо протягом перших 2 місяців) для оцінки ступеня
гематопоетичного подавлення.
ХРОНІЧНА ЛІМФОЛЕЙКЕМІЯ
Під час перших двох циклів лікування ЛЕУСТАТИНОМ гематологічні параметри
досягають найнижчого рівня, який зазвичай спостерігається під час другого циклу. Здається, що токсичність не зростає після наступних циклів терапії. Рекомендується контроль гематологічних параметрів під час лікування ЛЕУСТАТИНОМ.
Нейротоксичність
При застосуванні дуже високих доз (від 4 до 9 разів більше рекомендованих для ХЛЛ)
спостерігалися ознаки незворотної нейрологічної токсичності (парапарез/тетрапарез).
Нейротоксичність, схоже, пов’язана з дозою; однак у пацієнтів, які отримували рекомендовані дози (0,09 мг/кг/добу протягом 7 днів), ознаки нейротоксичності спостерігалися рідко.
Лікар повинен розглянути можливість зменшення або припинення лікування, якщо з’являться ознаки нейротоксичності.
Лихоманка/інфекції
ЛЕЙКЕМІЯ ВОЛОСИСТИХ КЛІТИН
У клінічних дослідженнях епізоди лихоманки, пов’язані з застосуванням ЛЕУСТАТИНУ, спостерігалися приблизно у 72% (89/124) пацієнтів.
Більшість епізодів лихоманки виникали протягом першого місяця лікування та не були пов’язані з підтвердженою інфекцією.
ХРОНІЧНА ЛІМФОЛЕЙКЕМІЯ
Епізоди гіпертермії повідомлялися у 22–24% пацієнтів під час першого циклу лікування та менш ніж у 3% під час наступних циклів. У 32,5% пацієнтів (40/123) була хоча б одна інфекція під час першого циклу. Інфекції, що виникли щонайменше у 5% випадків: респіраторні інфекції (8,9%), пневмонія (7,3%), бактеріальні інфекції (5,7%) та вірусні інфекції шкіри (5,7%).
Приблизно у 70% пацієнтів була хоча б одна інфекція протягом загального періоду клінічних досліджень, включаючи лікування та наступний період.
Оскільки більшість епізодів лихоманки виникали у нейтропенічних пацієнтів, їх слід уважно спостерігати протягом першого місяця та призначати антибактеріальну терапію, якщо це клінічно виправдано.
Епізоди лихоманки слід оцінювати за допомогою відповідних лабораторних та рентгенологічних досліджень.
Лікар повинен дуже ретельно оцінити ризики та переваги від застосування препарату пацієнтам із наявними інфекціями. Оскільки лихоманка може супроводжуватися підвищеною втратою рідини, пацієнтів слід добре гідратувати (див. «Побічні ефекти»).
Синдром лізу пухлини
Рідкісні випадки синдрому лізу пухлини повідомлялися у пацієнтів із іншими злоякісними гематологічними захворюваннями з високим навантаженням пухлинних клітин, які отримували кладрибіну.
Вплив на функцію печінки та нирок
Госта ниркова недостатність виникала у деяких пацієнтів, які отримували високі дози
ЛЕУСТАТИНУ.
Оскільки немає достатніх даних щодо лікування пацієнтів із порушенням функції нирок або печінки, слід бути обережним при застосуванні ЛЕУСТАТИНУ цим пацієнтам.
Як і при інших потужних хіміотерапевтичних засобах, слід проводити моніторинг функції печінки та нирок, особливо у пацієнтів із супутніми порушеннями функції нирок і/або печінки. У разі ниркової токсичності слід розглянути припинення лікування. (див. «Побічні ефекти»).
Лабораторні дослідження
Під час та після лікування аналізи крові слід регулярно контролювати для оцінки ступеня подавлення кісткового мозку.
Важлива інформація щодо деяких допоміжних речовин
ЛЕУСТАТИН містить натрій.
Цей лікарський засіб містить 38,2 мг натрію (основний компонент кухонної солі) на флакон. Це еквівалентно 1,91 % максимальної добової норми споживання натрію з їжею для дорослої людини.
Це слід враховувати у людей із зниженою функцією нирок або тих, хто дотримується дієти з низьким вмістом натрію.
ВЗАЄМОДІЇ
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо ви нещодавно приймали будь-які інші ліки, навіть без рецепта.
Особливу увагу слід приділяти, коли ЛЕУСТАТИН застосовується після або у поєднанні з іншими ліками, токсичними для кісткового мозку.
Після застосування ЛЕУСТАТИНУ слід дотримуватися особливої обережності перед початком інших імунодепресивних або міелодепресивних терапій.
Через подібний внутрішньоклітинний метаболізм може виникнути перехресна резистентність до інших нуклеотидних аналогів, таких як флударабін або 2’-дезоксікоформіцин. Тому одночасне застосування нуклеотидних аналогів з кладрибіною не рекомендоване.
Оскільки можуть виникати взаємодії з ліками, які піддаються внутрішньоклітинному фосфорилюванню, наприклад, протибірні засоби або інгібітори захоплення аденозину (наприклад, диданозин, тенофовір, адефовір), одночасне застосування з кладрибіною не рекомендоване.
СПЕЦІАЛЬНІ ПОПЕРЕДЖЕННЯ
Вагітність та годування грудьми
Повідомте лікареві або фармацевту, перш ніж приймати будь-які ліки.
ЛЕУСТАТИН не повинен застосовуватися під час вагітності.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективний засіб контрацепції під час лікування ЛЕУСТАТИНОМ і протягом 6 місяців після останньої дози ЛЕУСТАТИНУ.
Якщо ЛЕУСТАТИН застосовується під час вагітності або пацієнтка вагітніє під час лікування, її слід попередити про можливі ризики для плоду. Жінкам репродуктивного віку слід радити уникати вагітності.
ЛЕУСТАТИН є тератогенним у мишей та кроликів.
Невідомо, чи виділяється препарат із молоком. Годування грудьми не повинно починатися
під час лікування ЛЕУСТАТИНОМ і протягом 6 місяців після останньої дози ЛЕУСТАТИНУ.
Чоловікам, які отримують ЛЕУСТАТИН, слід радити не зачати дитину протягом 6 місяців після останньої дози ЛЕУСТАТИНУ. Планування сім’ї слід обговорювати з пацієнтами в індивідуальному порядку.
Канцерогенез/мутагенез
Дослідження канцерогенності на тваринах з кладрибіною не проводилися. Однак, на підставі продемонстрованої генотоксичності кладрибіну, потенційний канцерогенний ефект не можна виключити.
Кладрибін виявив хромосомні ефекти під час тестування in vivo у тесті мікроядер у мишей та in vitro у клітинах CHO-WBL.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та використовувати механізми
З огляду на клінічний стан пацієнтів та профіль безпеки ЛЕУСТАТИНУ, слід дотримуватися обережності, якщо пацієнт виконує діяльність, що вимагає уваги та пильності.
ДОЗА, СПОСІБ ТА ТЕРМІН ЗАСТОСУВАННЯ
ЛЕЙКЕМІЯ ВОЛОСИСТИХ КЛІТИН
Рекомендована доза — один цикл лікування тривалістю 7 днів поспіль, з внутрішньовенною інфузією 0,09 мг/кг/добу кладрибіни. Відхилення від цієї дозувальної схеми не рекомендуються.
Пацієнти, які не відповідають після першого циклу лікування, малоймовірно отримають користь від подальшого лікування.
ХРОНІЧНА ЛІМФОЛЕЙКЕМІЯ
Рекомендована доза — 0,12 мг/кг/добу (4,8 мг/м²/добу), що застосовується внутрішньовенною інфузією протягом 2 годин протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів.
Рекомендується проводити лікування пацієнтам-відповідачам до максимально 6 циклів лікування ЛЕУСТАТИНОМ.
Пацієнтам-невідповідачам рекомендується не перевищувати 2 цикли лікування.
Вміст флакона ЛЕУСТАТИНУ слід розбавити відповідним розчинником перед застосуванням.
Оскільки препарат не містить жодного консерванту з бактерицидною або бактеріостатичною дією, підготовку розчину слід проводити в асептичних умовах із дотриманням відповідних
екологічних заходів.
Діти:
Безпека та ефективність ЛЕУСТАТИНУ у дітей не встановлені.
ІНСТРУКЦІЇ ЗАСТОСУВАННЯ
ЛЕУСТАТИН слід розбавити відповідним розчинником перед застосуванням. Оскільки препарат не містить жодного антибактеріального або бактеріостатичного консерванту, підготовку розчину слід проводити з дотриманням асептичних методів та відповідних
екологічних заходів.
Препарати для парентерального застосування слід візуально перевіряти, якщо можливо, перед використанням, щоб виявити наявність частинок або зміну кольору.
При зберіганні ЛЕУСТАТИНУ при низьких температурах може утворюватися осад: його можна розчинити, залишивши флакони на деякий час при кімнатній температурі, а потім добре потрясти. Не нагрівати і не використовувати мікрохвильову піч.
Особливу увагу слід приділяти забезпеченню стерильності приготування розчинів.
Після розведення розчини ЛЕУСТАТИНУ слід вводити протягом короткого часу або зберігати в холодильнику (2°–8°C) не більше 8 годин перед використанням.
Флакони ЛЕУСТАТИНУ є одноразовими. Будь-який залишок, що не використовувався, слід знищити відповідним чином.
Потенційні ризики, пов’язані з використанням цитотоксичних засобів, добре відомі, і під час застосування та введення ЛЕУСТАТИНУ слід дотримуватися відповідних заходів обережності. Рекомендується використовувати одноразові рукавички та захисний одяг. Якщо ЛЕУСТАТИН потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражені ділянки слід негайно промити великою кількістю води.
ЛЕЙКЕМІЯ ВОЛОСИСТИХ КЛІТИН
Підготовка щоденної дози
Відберіть необхідну дозу ЛЕУСТАТИНУ (0,09 мг/кг або 0,09 мл/кг) та перенесіть її в пакет для інфузії, що містить від 100 до 500 мл фізіологічного розчину. Почніть внутрішньовенну інфузію та продовжуйте її протягом 24 годин. Повторюйте щодня протягом 7 днів поспіль.
Застосування 5% декстрози як розчинника не рекомендоване, оскільки вона призводить до
деградації кладрибіну.
Розведений розчин ЛЕУСТАТИНУ у звичайних пакетах для інфузії з ПВХ, при кімнатній температурі та при звичайному освітленні люмінесцентними лампами, хімічно та фізично стабільний принаймні 24 години.
ХРОНІЧНА ЛІМФОЛЕЙКЕМІЯ
Підготовка щоденної дози
Відберіть необхідну дозу ЛЕУСТАТИНУ (0,12 мг/кг або 4,8 мг/м²) та перенесіть її в пакет для інфузії, що містить від 100 до 500 мл фізіологічного розчину. Почніть внутрішньовенну інфузію та продовжуйте її протягом 2 годин. Повторюйте щодня протягом 5 днів поспіль.
Застосування 5% декстрози як розчинника не рекомендоване, оскільки вона призводить до деградації кладрибіну.
ПЕРЕДОЗУВАННЯ
Ознаки та симптоми передозування можуть включати нудоту, блювання, діарею, важку
міелодепресію (включаючи анемію, тромбоцитопенію, лейкопенію та агранулоцитоз),
госту ниркову недостатність, незворотну нейротоксичність (парапарез/тетрапарез), виникнення синдромів Гійєна-Барре та Брауна-Секара. Наявні дані про гостру, незворотну нейро- та нефротоксичність у окремих пацієнтів, які отримували дозу, що була ≥ 4 рази більшою за рекомендовану для лейкемії волосистих клітин.
Специфічних антидотів немає.
У разі передозування припиніть терапію ЛЕУСТАТИНОМ, уважно спостерігайте за пацієнтом та застосовуйте відповідну підтримуючу терапію (трансфузії крові, діаліз, гемофільтрація, протиінфекційна терапія тощо).
Гематологічний профіль пацієнтів, які отримали передозування кладрибіни, слід регулярно контролювати.
У разі випадкового прийому/вживання надмірної дози ЛЕУСТАТИНУ негайно повідомте лікареві або зверніться до найближчої лікарні.
Якщо у вас виникли будь-які сумніви щодо застосування ЛЕУСТАТИНУ, зверніться до лікаря або фармацевта.
ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ
Як і всі ліки, ЛЕУСТАТИН може викликати побічні ефекти, хоча не всі люди їх відчувають.
Лейкемія волосистих клітин (ЛВК)
Безпеку ЛЕУСТАТИНУ оцінювали у 576 пацієнтів із лейкемією волосистих клітин (ЛВК), які отримували ЛЕУСТАТИН у межах двох клінічних досліджень. Ці пацієнти отримали принаймні одну інфузію ЛЕУСТАТИНУ та надали дані щодо безпеки.
Найчастіше повідомлялися такі побічні реакції (частота ≥10%): пірексія (33%), втому (31%), нудота (22%), висип (16%), головний біль (14%) та реакції на місці введення (11%).
У таблиці 1 наведено зведені дані щодо безпеки, отримані з повідомлень про побічні реакції при застосуванні ЛЕУСТАТИНУ у пацієнтів із ЛВК у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового досвіду (терапія неспецифічна щодо показань). Побічні реакції перераховані нижче за системами органів та частотою за класифікацією MedDRA. Частота класифікується як: дуже поширена (≥ 1/10), поширена (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечаста (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідка (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідка (< 1/10000) та невідома (частота не може бути визначена на підставі наявних даних).
Таблиця 1: Побічні реакції на ліки у клінічних дослідженнях ЛВК та під час постмаркетингового досвіду

Повідомлені події як НПР під час післяреєстраційного досвіду.
Гемолітична анемія включає автоімунну гемолітичну анемію.
Запаморочення включає дезорієнтацію.
Нейротоксичність включає периферичну сенсорну нейропатію, моторну нейропатію (параліч), полінейропатію та парапарез.
Інтерстиціальні легеневі інфільтрати включають легеневу інфільтрацію, інтерстиціальну легеневу хворобу, пневмонію та легеневий фіброз.
Задишка включає задишку, задишку під час фізичного навантаження та свистяче дихання.
Біль у животі включає дискомфорт у животі, біль у животі, біль у верхній та нижній частині живота.
Висипання включають еритему, шкірні висипання та висипання (макулярні, макуло-папульозні, папульозні, сверблячі, пустульозні та еритематозні).
Біль включає біль, біль у спині, біль у грудях, біль при артриті, кістковий біль та біль у кінцівках.
Ниркова недостатність включає гостру ниркову недостатність та порушення функції нирок.
Реакції у місці введення включають реакції у місці введення, реакції в ділянці введення катетера (целюліт, еритема, кровотеча та біль) та реакції у місці інфузії (еритема, набряк та біль).
Вторинні пухлини є потенційним ризиком через тривалу іммуносупресію, пов’язану з застосуванням нуклеозидних аналогів, таких як Леустатин. Також первинні гематологічні пухлини є фактором ризику розвитку вторинних пухлин.
Наведені нижче дані щодо безпеки засновані на підгрупі 124 пацієнтів із лейкемією волосатих клітин (ЛВК), включених до основного клінічного дослідження. У перший місяць тяжка нейтропенія спостерігалася у 70% пацієнтів, інфекції — у 31% пацієнтів. Лихоманка спостерігалася у 72% пацієнтів. Більшість неематологічних побічних ефектів була легкою або помірною за інтенсивністю. Більшість шкірних висипань була легкою.
Ураження кісткового мозку
Міелосупресія часто спостерігалася протягом першого місяця після початку терапії Леустатином. Нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів < 500×10⁶/л) була виявлена у 69% пацієнтів, тоді як до початку лікування такий показник був у 25% випадків. Також була виявлена тяжка анемія (гемоглобін нижче 8,5 г/дл) у 41% пацієнтів (на початку — у 12%) та тромбоцитопенія (тромбоцити нижче 20×10⁹/л) у 15% пацієнтів (на початку — у 5%).
Аналіз лімфоцитів показує, що лікування Леустатином пов’язане з тривалим зниженням кількості CD4 та тимчасовим зниженням кількості CD8.
Клінічне значення тривалого зниження CD4 невідоме.
Спостерігалася тривала гіпоцелюлярність кісткового мозку (<35%).
Лихоманка/інфекції
Лихоманка була частим побічним ефектом, що спостерігався протягом першого місяця дослідження. Протягом цього періоду 12% пацієнтів мали лихоманку (t ≥ 40°C). Підтверджені випадки інфекцій були зареєстровані менш ніж у третині всіх випадків лихоманки.
Серед 124 пацієнтів, що брали участь у дослідженні, 11 мали підтверджену інфекцію за місяць до початку лікування. Протягом місяця після початку лікування підтверджену інфекцію мали 31% пацієнтів: 13,7% пацієнтів мали бактеріальну інфекцію, 6,5% — вірусну інфекцію та 6,5% — грибкову інфекцію. 70% цих пацієнтів отримували емпіричне лікування антибіотиками.
Протягом першого місяця тяжкі інфекції (септицемія, пневмонія) були зареєстровані у 7% пацієнтів. Протягом другого місяця загальна частка підтверджених інфекцій становила 8%; ці інфекції були легкими або помірними, і системних інфекцій не спостерігалося.
Після третього місяця щомісячна захворюваність на інфекції була такою самою або нижчою, ніж у місяці безпосередньо до початку терапії Леустатином.
Серед 124 пацієнтів було 6 випадків смерті. З них одна була спричинена інфекцією, дві — наявними серцевими захворюваннями, дві — персистуючою лейкемією з інфекційними ускладненнями, і одна — прогресуванням захворювання після лікування іншим хіміотерапевтичним засобом.
Хронічна лімфолейкозна лейкемія лінії B (ХЛЛ)
Безпеку Леустатину оцінювали у 266 пацієнтів із хронічною лімфолейкозною лейкемією лінії B (ХЛЛ), які отримували Леустатин у двох основних клінічних дослідженнях. Ці пацієнти отримали хоча б одну ін’єкцію Леустатину та надали дані щодо безпеки.
На підставі агрегованих даних щодо безпеки з клінічних досліджень ХЛЛ найчастіші повідомлені побічні реакції (частота ≥10%) були такими: пірексія (28%), втому (22%), реакції у місці введення (21%) та головний біль (11%).
Таблиця 2 містить кумулятивні дані щодо безпеки, отримані з повідомлень про побічні реакції після застосування Леустатину у пацієнтів із ХЛЛ у клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного досвіду (лікування не вказане за показаннями).
Побічні реакції наведені нижче за системними класифікаціями та групами за частотою. Частота класифікується як: дуже поширена (≥ 1/10), поширена (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечастка (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідка (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідка (< 1/10 000) та невідома (частота не може бути визначена на основі наявних даних).
Таблиця 2: Побічні реакції у клінічних дослідженнях ХЛЛ та на етапі післяреєстраційного досвіду

Побічні явища, повідомлені як НРП під час післяреєстраційного досвіду.
Гемолітична анемія включає автоімунну гемолітичну анемію.
Заплутаність включає дезорієнтацію.
Нейротоксичність включає периферичну сенсорну нейропатію, моторну нейропатію (параліч),
полінейропатію та парапарез.
Інтерстиціальні легеневі інфільтрати включають легеневу інфільтрацію, інтерстиціальну хворобу легень,
пневмонію та легеневий фіброз.
Дихальні труднощі включають задишку, задишку при фізичному навантаженні та свистяче дихання.
Висип включає висип (макуло-папульозний, сверблячий та пустульозний) та еритему.
Біль включає біль, артралгію, біль у спині, кістковий біль, м’язово-скелетний біль
та біль у кінцівках.
Ниркова недостатність включає гостру ниркову недостатність та порушення функції нирок.
Реакції на місці введення включають реакції на місці введення, реакції в ділянці введення катетера (еритема та інфекція) та реакції на місці інфузії
(целюліт, еритема, подразнення, набряк, біль, інфекція та флебіт).
Виникнення вторинних пухлин є потенційним ризиком через тривалу імунодепресію,
пов’язану з застосуванням нуклеозидних аналогів, таких як Леустатин. Також первинні гематологічні пухлини є фактором ризику розвитку вторинних пухлин.
Подавлення кісткового мозку
У пацієнтів з ХЛЛ, які отримували Леустатин, спостерігалася більша мієлоінгібіція на початку
терапії порівняно з пацієнтами з ЛЛЛ; підвищення мієлоінгібіції спостерігалося протягом 1 та 2 циклів лікування, досягаючи найнижчих значень (надір) на другому циклі.
Частка пацієнтів з рівнем гемоглобіну < 8,5 г/дл становила 16,9% до початку лікування, 37,9% — під час першого циклу та 46,1% — під час другого циклу. Частка пацієнтів з рівнем тромбоцитів < 20x10⁹/л становила 4% до початку лікування, 20,2% — під час першого циклу та 22,5% — під час другого циклу. Абсолютний рівень нейтрофілів був < 500x10⁹/л у 18,5% пацієнтів до початку лікування, у 56,5% — під час 1 циклу, у 61,8% — під час 2 циклу, у 59,3% — під час 3 циклу та у 55,9% — під час 4 циклу. Не спостерігалося накопичення токсичності після застосування багатьох циклів лікування. Деякі значні гематологічні порушення, виявлені під час дослідження, були вже наявними до початку лікування, або зникли самостійно, або були пов’язані зі смертю від супутніх захворювань.
Лихоманка/інфекції
Протягом першого циклу лікування 23,6% пацієнтів мали епізоди лихоманки та 32,5% — щонайменше одну підтверджену інфекцію. Інфекції, що спостерігалися у більш ніж 5% пацієнтів під час 1 циклу: інфекції/запалення дихальних шляхів (8,9%); пневмонія (7,3%); бактеріальні інфекції (5,6%); вірусні шкірні інфекції (5,7%). З 2 по 9 цикл у 71,3% пацієнтів спостерігалася щонайменше одна інфекція. Інфекції, що спостерігалися у більш ніж 10% пацієнтів: пневмонія (28,7%); бактеріальні інфекції (21,8%); вірусні шкірні інфекції (20,8%); інфекції верхніх дихальних шляхів (12,9%); інші кишкові інфекції/запалення (12,9%); кандидоз порожнини рота (11,9%); інфекції сечовивідних шляхів (11,9%); інші шкірні інфекції (11,9%). Загалом, 72,4% пацієнтів мали щонайменше одну інфекцію під час лікування Леустатином. З них 32,6% отримували супутню імунодепресивну терапію (преднізон).
Дані щодо безпеки після внутрішньовенного/підшкірного введення у пацієнтів із розсіяним склерозом
Хоча застосування кладрибіну не може бути рекомендовано для показань, відмінних від Лейкемії з волосистими клітинами або Хронічної лімфолейкемії, а також не може бути рекомендована підшкірна форма введення, існують дані з досліджень, метою яких була оцінка потенційної ефективності препарату при розсіяному склерозі.
У двох дослідженнях, де застосовували внутрішньовенне введення, кладрибін вводили в дозах від 0,087 до 0,1 мг/кг/добу протягом 7 днів, і такий режим повторювався кожні 4–6 місяців.
Таким чином, кумулятивні дози варіювали від 2,8 до 3,65 мг/кг. Крім того, у трьох дослідженнях з підшкірним введенням кладрибін застосовували в дозах від 0,07 до 0,14 мг/кг/добу протягом 5 днів, і цей режим повторювався кожні 2–6 місяців.
Таким чином, кумулятивні дози варіювали від 0,7 до 2,1 мг/кг.
Профіль безпеки, виявлений у цих дослідженнях, відображає очікуваний лімфоцитотоксичний та пригнічуючий кістковий мозок ефект і відповідає профілю безпеки, властивому внутрішньовенному введенню, яке зараз рекомендовано для лікування ХЛЛ та ЛЛЛ.
У цих дослідженнях більшість найчастіше повідомлюваних подій, включаючи серйозні небажані явища, були типово пов’язані з основним захворюванням. Більшість із них виникали з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували плацебо та кладрибін. Спостерігалася запальна реакція та біль у місці ін’єкції препарату. У пацієнтів, які отримували кладрибін, частота верхніх дихальних інфекцій, пурпури, гіпертонії та м’язової слабкості була вищою порівняно з групою плацебо. Різниця у частоті м’язової слабкості між групами була зумовлена в основному результатами одного дослідника, за винятком високої частоти тромбоцитопенії після повторного лікування (8%) порівняно з початковим лікуванням (4%); не було виявлено відмінностей у профілі небажаних явищ під час першого циклу порівняно з наступними циклами у 78 пацієнтів, які отримували більше одного циклу кладрибіну.
Менш поширені, але клінічно значущі небажані явища включали ті, що виникають внаслідок імунодепресії та порушення імунної функції (пневмонія, апластична анемія, панцитопенія, тромбоцитопенія, герпес симплекс та зостер) і виникали виключно або зі зростанням частоти та тяжкості у пацієнтів, які отримували дозу 2,8 мг/кг або вище, особливо коли загальна доза вводилася за короткий період (наприклад, 4 місяці).
Педіатрична популяція
Безпека та ефективність Леустатину у дітей не встановлені.
Дотримання інструкцій, наведених у цій анотації, зменшує ризик небажаних ефектів.
Повідомлення про небажані явища
Якщо у вас виникли будь-які небажані ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій анотації, зверніться до лікаря або фармацевта. Небажані явища також можна повідомляти безпосередньо через національну систему повідомлень за адресою www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Повідомлення про небажані явища допомагає забезпечити більше інформації щодо безпеки цього лікарського засобу.
ТЕРМІН ДІЇ ТА ЗБЕРЕЖЕННЯ
Термін дії: див. дату, зазначену на упаковці.
Дата терміну дії відноситься до продукту, що зберігався в непорушній упаковці та за правильних умов.
Увага: не використовувати лікарський засіб після дати, зазначеної на упаковці.
Флакони Леустатину слід зберігати в охолодженому місці (2°–8°C) та в захисті від світла.
Заморожування не впливає негативно на розчин. У разі заморожування дозвольте розчину відтаяти при кімнатній температурі. Не нагрівати та не використовувати мікрохвильову піч. Після відтавання флакон Леустатину стабільний до терміну придатності за умови зберігання в холодильнику. Не повторно заморожувати.
Після розведення розчини, що містять Леустатин, слід швидко використовувати або зберігати в холодильнику (2°–8°C) не більше 8 годин.
Лікарські засоби не повинні потрапляти у каналізацію або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як утилізувати ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Зберігати цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
СКЛАД
Кожен флакон 10 мл містить: діючу речовину: кладрибін 10 мг.
Допоміжні речовини: натрію хлорид; фосфатна кислота та/або натрію фосфат двоосновний гепта гідрат; вода для ін’єкцій.
ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА ТА ВМІСТ
Розчин для інфузії.
7 флаконів по 10 мл
ВЛАСНИК ДОЗВОЛУ НА ВИСУНЕННЯ В ОБІГ
Atnahs Pharma Netherlands B.V.
Copenhagen Towers
Ørestads Boulevard 108, 5.tv
DK-2300 Copenhagen
Данія
ВИРОБНИК
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Бельгія
ПЕРЕГЛЯД ІНСТРУКЦІЇ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ АГЕНТСТВОМ ІТАЛІЇ З ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ