Leustatin

FOLLETO INFORMATIVO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

LEUSTATIN 10 mg/10 ml solución para perfusión

Cladribina
CATEGORÍA FARMACOTERAPÉUTICA
Antimetabolitos, análogos de la purina
INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• LEUSTATIN está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia de células pilosas (LCP).
• LEUSTATIN está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) del linaje B que no han respondido o cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con al menos un régimen terapéutico estándar que contenga un agente alquilante.

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
PRECAUCIONES DE USO
LEUSTATIN es un agente antineoplásico potente y puede causar efectos tóxicos graves, tales como
mielo-inmunosupresión, linfopenia persistente e infecciones oportunistas.
Debe administrarse bajo estricta supervisión de médicos cualificados y expertos en el uso de
fármacos antineoplásicos.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Los pacientes que han mostrado progresión de la enfermedad durante el tratamiento con fludarabina,
difícilmente responderán al tratamiento con cladribina. Por tanto, el uso de LEUSTATIN en estos
pacientes no se recomienda.
Se han notificado efectos adversos graves (por ejemplo, infecciones respiratorias, neumonía e
infecciones virales de la piel), incluyendo infecciones fatales (por ejemplo, sepsis) (ver “Efectos
adversos”).
Cualquier infección concomitante debe resolverse antes de iniciar el tratamiento con
LEUSTATIN.
En caso de positividad en la prueba de Coombs, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente por posible hemólisis.
Los pacientes con un recuento elevado de glóbulos blancos deben tratarse con allopurinol y
hidratarse adecuadamente para prevenir los posibles efectos del síndrome de lisis tumoral.
Los pacientes con infecciones concomitantes por herpes deben tratarse con aciclovir.
Los pacientes ancianos deben tratarse tras una evaluación individual, con un seguimiento cuidadoso de la cuenta sanguínea y de la función renal y hepática. El riesgo requiere una evaluación caso por caso.
En cualquier momento durante o después del tratamiento, informe inmediatamente al médico o
al enfermero si:
presenta visión borrosa, pérdida de la visión o diplopía, dificultad para hablar, debilidad en un brazo o una pierna, cambios en la forma de caminar o problemas de equilibrio, entumecimiento persistente, disminución de la sensibilidad o pérdida de sensibilidad, pérdida de memoria o confusión. Estos síntomas podrían indicar una enfermedad cerebral grave y potencialmente mortal, conocida como leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML).
Si presentaba estos síntomas antes del tratamiento con cladribina, informe al médico de cualquier cambio en ellos.
Depresión medular
El efecto depresor de LEUSTATIN sobre la actividad de la médula ósea, incluyendo la disminución del número de neutrófilos y plaquetas y anemia, debe tenerse siempre en cuenta. Este efecto es generalmente reversible y parece ser dependiente de la dosis.
La supresión de la actividad medular es particularmente notable durante el primer mes tras el tratamiento.
Durante y después del tratamiento, los parámetros hematológicos de los pacientes deben controlarse regularmente (especialmente durante los primeros 2 meses) para evaluar la magnitud de la depresión hematopoyética. Se recomienda precaución en pacientes con disfunción medular grave de cualquier origen (ver sección EFECTOS ADVERSOS).
Debido a la inmunosupresión prolongada asociada al uso de análogos nucleosídicos como LEUSTATIN, existe un riesgo potencial de aparición de tumores secundarios. Asimismo, las neoplasias hematológicas primarias son un factor de riesgo para el desarrollo de tumores secundarios.
LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS
Durante y después del tratamiento, los parámetros hematológicos de los pacientes deben controlarse regularmente (especialmente durante los primeros 2 meses) para evaluar la magnitud de la depresión hematopoyética.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Durante los primeros dos ciclos de tratamiento con LEUSTATIN, los parámetros hematológicos alcanzan su valor más bajo, que generalmente se observa en el segundo ciclo. No parece que la toxicidad aumente con ciclos posteriores de tratamiento. Se recomienda el control de los parámetros hematológicos durante el tratamiento con LEUSTATIN.
Neurotoxicidad
Con el uso de dosis muy elevadas (de 4 a 9 veces las recomendadas para LCP), se han manifestado signos de neurotoxicidad irreversible (paraparesia/tetraparesia). La neurotoxicidad parece estar relacionada con la dosis; sin embargo, en pacientes tratados con las dosis recomendadas (0,09 mg/kg/día durante 7 días) los signos de neurotoxicidad son raros.
El médico deberá considerar la posibilidad de reducir o suspender el tratamiento si aparecen signos de neurotoxicidad.
Fiebre/Infecciones
LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS
En estudios clínicos, episodios febriles asociados al uso de LEUSTATIN se observaron en aproximadamente el 72% (89/124) de los pacientes.
La mayoría de los episodios febriles ocurrieron durante el primer mes de tratamiento y no estuvieron asociados a una infección confirmada.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Se han notificado episodios de hipertermia en el 22–24% de los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento y en menos del 3% durante ciclos posteriores. El 32,5% de los pacientes (40/123) presentó al menos una infección durante el primer ciclo. Las infecciones que ocurrieron en al menos el 5% de los casos fueron: infecciones respiratorias (8,9%), neumonías (7,3%), infecciones bacterianas (5,7%) e infecciones virales de la piel (5,7%).
Aproximadamente el 70% de los pacientes presentó al menos una infección durante todo el período del estudio clínico, incluyendo el tratamiento y el período posterior.
Dado que la mayoría de los episodios febriles ocurrieron en pacientes neutropénicos, estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente durante el primer mes y recibir tratamiento antibiótico si así lo indica la situación clínica.
Los episodios febriles deben evaluarse mediante pruebas de laboratorio y radiológicas adecuadas.
El médico debe evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios derivados de la administración del fármaco en pacientes con infecciones activas. Dado que la fiebre puede ir acompañada de una pérdida aumentada de líquidos, los pacientes deben mantenerse bien hidratados (ver “Efectos adversos”).
Síndrome de lisis tumoral
Se han notificado casos raros de síndrome de lisis tumoral en pacientes con otras hemopatías malignas con alta carga tumoral tratados con cladribina.
Efecto sobre la función hepática y renal
Se ha descrito insuficiencia renal aguda en algunos pacientes tratados con dosis elevadas de LEUSTATIN.
Dado que no existen datos adecuados sobre el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática, debe tenerse precaución al administrar LEUSTATIN a estos pacientes.
Como con otros quimioterápicos potentes, debe monitorizarse la función hepática y renal, especialmente en pacientes con disfunción concomitante del riñón y/o del hígado. En caso de toxicidad renal, debe considerarse la interrupción del tratamiento (ver “Efectos adversos”).
Pruebas de laboratorio
Durante y después del tratamiento, las pruebas sanguíneas deben controlarse regularmente para evaluar la magnitud de la depresión medular.
Información importante sobre algunos excipientes
LEUSTATIN contiene sodio.
Este medicamento contiene 38,2 mg de sodio (componente principal de la sal de cocina) por vial. Esto equivale al 1,91 % de la ingesta diaria máxima recomendada en la dieta de un adulto.
Tener en cuenta en personas con función renal reducida o que sigan una dieta baja en sodio.
INTERACCIONES
Informe al médico o al farmacéutico si recientemente ha tomado cualquier otro medicamento, incluso aquellos sin receta médica.
Se requiere especial precaución cuando LEUSTATIN se administra después o en combinación con otros fármacos tóxicos para la médula.
Tras la administración de LEUSTATIN, debe tenerse especial cuidado antes de iniciar otras terapias inmunosupresoras o mielosupresoras.
Debido al metabolismo intracelular similar, puede producirse resistencia cruzada con otros análogos de nucleótidos como fludarabina o 2’-desoxicoformicina. Por tanto, no se recomienda la administración simultánea de análogos de nucleótidos con cladribina.
Dado que pueden producirse interacciones con medicamentos que experimentan fosforilación intracelular, como por ejemplo agentes antivirales o inhibidores de la captación de adenosina (por ejemplo didanosina, tenofovir, adefovir), no se recomienda el uso concomitante con cladribina.
ADVERTENCIAS ESPECIALES
Embarazo y lactancia
Informe al médico o al farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
LEUSTATIN no debe utilizarse durante el embarazo.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con LEUSTATIN y durante 6 meses después de la última dosis de LEUSTATIN.
Si LEUSTATIN se administra durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe informársele sobre los posibles riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil deben aconsejarse para evitar el embarazo.
LEUSTATIN es teratogénico en ratón y conejo.
No se sabe si el fármaco se excreta en la leche. No debe iniciarse la lactancia durante el tratamiento con LEUSTATIN ni durante 6 meses después de la última dosis de LEUSTATIN.
Los hombres en tratamiento con LEUSTATIN deben ser advertidos de no concebir un hijo hasta 6 meses después de la última dosis de LEUSTATIN. La planificación familiar debe discutirse con los pacientes según el caso.
Carcinogénesis/Mutagénesis
No se han realizado estudios de carcinogénesis en animales con cladribina. Sin embargo, sobre la base de la genotoxicidad demostrada de la cladribina, no puede excluirse el potencial carcinogénico.
La cladribina ha demostrado efectos cromosómicos cuando se evaluó in vivo en la prueba de micronúcleos en ratón y in vitro en células CHO-WBL.
Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
Dadas las condiciones clínicas de los pacientes y el perfil de seguridad de LEUSTATIN, debe usarse precaución si un paciente realiza actividades que requieran atención y vigilancia.
DOSIS, VÍA Y DURACIÓN DE ADMINISTRACIÓN
LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS
La dosis recomendada consiste en un único ciclo de tratamiento de 7 días consecutivos, con administración por perfusión intravenosa continua de 0,09 mg/kg/día de cladribina. No se recomiendan desviaciones de este esquema posológico.
Los pacientes que no responden tras el primer ciclo de tratamiento es improbable que obtengan beneficio de tratamientos posteriores.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
La dosis recomendada es de 0,12 mg/kg/día (4,8 mg/m²/día), administrada por perfusión intravenosa continua durante 2 horas durante 5 días consecutivos cada 28 días.
Se recomienda someter a los pacientes respondedores a un máximo de 6 ciclos de tratamiento con LEUSTATIN.
En pacientes no respondedores, no se recomienda superar los dos ciclos de tratamiento.
El contenido del vial de LEUSTATIN debe diluirse con un diluyente adecuado antes de la administración.
Dado que el preparado no contiene conservantes con actividad bacteriostática o bactericida, la preparación de la solución debe realizarse en condiciones asépticas y adoptando las precauciones ambientales adecuadas.
Niños:
La seguridad y eficacia de LEUSTATIN en niños no ha sido establecida.
INSTRUCCIONES DE USO
LEUSTATIN debe diluirse con un diluyente adecuado antes de la administración. Dado que el fármaco no contiene conservantes antimicrobianos ni bacteriostáticos, la preparación de la solución debe realizarse mediante técnicas asépticas y con las precauciones ambientales adecuadas.
Los productos destinados a uso parenteral deben inspeccionarse visualmente, si es posible, antes de su uso, para detectar partículas en suspensión o alteraciones del color original.
Cuando LEUSTATIN se conserva a bajas temperaturas, puede formarse un precipitado: este puede solubilizarse dejando los viales a temperatura ambiente durante un tiempo y agitándolos vigorosamente. No calentar ni usar microondas.
Debe tenerse especial cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas.
Una vez diluidas, las soluciones de LEUSTATIN deben administrarse en breve tiempo o refrigerarse (2°–8°C) durante no más de 8 horas antes de su uso.
Los viales de LEUSTATIN son de un solo uso. Cualquier residuo no utilizado debe destruirse adecuadamente.
Los riesgos potenciales asociados al uso de agentes citotóxicos son bien conocidos y deben adoptarse las precauciones adecuadas durante la manipulación y administración de LEUSTATIN. Se recomienda el uso de guantes desechables y ropa protectora. Si LEUSTATIN entra en contacto con la piel o mucosas, lavar inmediatamente las zonas afectadas con abundante agua.
LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS
Preparación de la dosis diaria individual
Extraer la dosis necesaria de LEUSTATIN (0,09 mg/kg o 0,09 ml/kg) y transferirla a una bolsa de perfusión que contenga entre 100 y 500 ml de solución salina. Iniciar la perfusión intravenosa y continuar durante 24 horas. Repetir diariamente durante 7 días consecutivos.
No se recomienda el uso de dextrosa al 5% como diluyente, ya que provoca la degradación de la cladribina.
La solución diluida de LEUSTATIN, en bolsas de perfusión habituales de PVC, a temperatura ambiente y con iluminación normal mediante lámparas fluorescentes, es químicamente y físicamente estable durante al menos 24 horas.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Preparación de la dosis diaria individual
Extraer la dosis necesaria de LEUSTATIN (0,12 mg/kg o 4,8 mg/m²) y transferirla a una bolsa de perfusión que contenga entre 100 y 500 ml de solución salina. Iniciar la perfusión intravenosa y continuar durante 2 horas. Repetir diariamente durante 5 días consecutivos.
No se recomienda el uso de dextrosa al 5% como diluyente, ya que provoca la degradación de la cladribina.
SOBREDOSIFICACIÓN
Los signos y síntomas de sobredosificación pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, mielosupresión grave (incluyendo anemia, trombocitopenia, leucopenia y agranulocitosis), insuficiencia renal aguda, neurotoxicidad irreversible (paraparesia/tetraparesia), y aparición de síndromes de Guillain-Barré y de Brown-Séquard. Se han descrito neuro- y nefrotoxicidad agudas e irreversibles en pacientes individuales tratados con una dosis ≥ 4 veces la recomendada para la leucemia de células pilosas.
No existen antídotos específicos.
En caso de sobredosificación, interrumpir el tratamiento con LEUSTATIN, observar cuidadosamente al paciente y aplicar las terapias de soporte adecuadas (transfusiones sanguíneas, diálisis, hemofiltración, terapia antiinfecciosa, etc.).
El perfil hematológico de los pacientes que han recibido una sobredosificación de cladribina debe controlarse regularmente.
En caso de ingestión/absorción accidental de una dosis excesiva de LEUSTATIN, informar inmediatamente al médico o acudir al hospital más cercano.
Si tiene alguna duda sobre el uso de LEUSTATIN, consulte a su médico o farmacéutico.
EFECTOS ADVERSOS
Como todos los medicamentos, LEUSTATIN puede causar efectos adversos, aunque no todas las personas los presentan.
Leucemia de células pilosas (LCP)
La seguridad de LEUSTATIN se ha evaluado en 576 pacientes con leucemia de células pilosas (LCP) tratados con LEUSTATIN en dos estudios clínicos. Estos pacientes recibieron al menos una inyección de LEUSTATIN y proporcionaron datos sobre seguridad.
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más frecuentemente notificadas (frecuencia ≥10%) fueron: pirexia (33%), fatiga (31%), náuseas (22%), erupción cutánea (16%), cefalea (14%) y reacciones en el lugar de administración (11%).
La Tabla 1 muestra los datos acumulativos de seguridad derivados de la notificación de reacciones adversas con el uso de LEUSTATIN en pacientes tratados por LCP en estudios clínicos y durante la experiencia postcomercialización (terapia no específica por indicación). Las reacciones adversas se enumeran a continuación según clasificación por órganos y sistemas y frecuencia según MedDRA. La frecuencia se clasifica como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000) y no conocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1: Reacciones adversas a medicamentos en estudios clínicos de LCP y en la experiencia postcomercialización

Eventos notificados como RAM durante la experiencia poscomercialización.
Anemia hemolítica incluye anemia hemolítica autoinmune.
Confusión incluye desorientación.
Toxicidad neurológica incluye neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora (parálisis), polineuropatía y paraparesia.
Infiltrados intersticiales pulmonares incluyen infiltración pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía y fibrosis pulmonar.
Disnea incluye disnea, disnea de esfuerzo y silbidos.
Dolor abdominal incluye malestar abdominal, dolor abdominal y dolor abdominal en el tramo inferior y superior.
Erupción incluye eritema, erupciones cutáneas y erupción (macular, maculopapulosa, papular, prurito y pustulosa eritematosa).
Dolor incluye dolor, dolor de espalda, dolor torácico, dolor por artritis, dolor óseo y dolor en las extremidades.
Insuficiencia renal incluye insuficiencia renal aguda y deterioro renal.
Reacciones en el sitio de administración incluyen reacciones en el sitio de administración, reacciones en la zona de inserción del catéter (celulitis, eritema, hemorragia y dolor) y reacción en el sitio de infusión (eritema, edema y dolor).
Los tumores secundarios son un riesgo potencial debido a la inmunosupresión prolongada asociada al uso de análogos de nucleósidos como LEUSTATIN. También los tumores hematológicos primarios representan un factor de riesgo para tumores secundarios.
Los siguientes datos sobre seguridad se basan en un subgrupo de 124 pacientes con leucemia de células peludas (LCP) reclutados en el estudio clínico principal. Durante el primer mes se observó neutropenia grave en el 70 % de los pacientes e infecciones en el 31 % de los pacientes. La fiebre se observó en el 72 % de los pacientes. La mayoría de los efectos adversos no hematológicos fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de carácter leve.
Depresión medular
La mieloinhibición se detectó frecuentemente durante el primer mes desde el inicio del tratamiento con LEUSTATIN. Se observó neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 500x10⁶/L) en el 69 % de los pacientes, mientras que este hallazgo estaba presente en el 25 % de los casos antes del inicio del tratamiento. Asimismo, se observó anemia grave (hemoglobina inferior a 8,5 g/dl) en el 41 % de los pacientes (12 % al inicio) y trombocitopenia (plaquetas inferiores a 20x10⁹/L) en el 15 % de los pacientes (5 % al inicio).
El análisis linfocitario indica que el tratamiento con LEUSTATIN se asocia con una reducción prolongada del número de CD4 y una reducción transitoria del número de CD8.
El significado clínico de la reducción prolongada de CD4 no está claro.
Se observó una hipocelularidad medular prolongada (<35 %).
Fiebre/Infecciones
La fiebre fue un efecto adverso frecuentemente observado durante el primer mes del estudio. Durante este periodo, el 12 % de los pacientes presentó fiebre (t ≥ 40 °C). Se observaron casos documentados de infecciones en menos de un tercio de todos los episodios febriles.
De los 124 pacientes estudiados, 11 presentaron una infección documentada durante el mes previo al tratamiento. En el mes posterior al tratamiento, el 31 % de los pacientes presentó una infección documentada: el 13,7 % de los pacientes tuvo una infección bacteriana, el 6,5 % una infección viral y el 6,5 % una infección micótica. El 70 % de estos pacientes fueron tratados empíricamente con antibióticos.
Durante el primer mes, se notificaron infecciones graves (septicemia, neumonía) en el 7 % de los pacientes. Durante el segundo mes, la proporción global de infecciones documentadas fue del 8 %; estas infecciones fueron leves o moderadas y no se observaron infecciones sistémicas.
A partir del tercer mes, la incidencia mensual de infecciones fue igual o inferior a la de los meses inmediatamente anteriores al inicio del tratamiento con LEUSTATIN.
Entre los 124 pacientes hubo 6 casos de muerte. De estos, uno fue debido a infección, dos a trastornos cardíacos preexistentes, dos a leucemia persistente con complicaciones infecciosas y el último al progreso de la enfermedad tras el tratamiento con otro agente quimioterápico.
Leucemia linfática crónica de línea B (LLC)
La seguridad de LEUSTATIN se evaluó en 266 pacientes con leucemia linfática crónica de línea B (LLC) tratados con LEUSTATIN en los dos estudios clínicos principales. Estos pacientes recibieron al menos una inyección de LEUSTATIN y proporcionaron datos sobre seguridad.
Según los datos agregados sobre seguridad procedentes de los estudios clínicos en LLC, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más frecuentemente notificadas (frecuencia ≥10 %) fueron: pirexia (28 %), fatiga (22 %), reacciones en el sitio de administración (21 %) y cefalea (11 %).
La Tabla 2 muestra los datos acumulados de seguridad derivados del registro de reacciones adversas a medicamentos tras el uso de LEUSTATIN en pacientes tratados por LLC en estudios clínicos y durante la experiencia poscomercialización (tratamiento no específico por indicación).
Las reacciones adversas se enumeran a continuación por clasificación por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. La frecuencia se clasifica como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000) y no conocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 2: Reacciones adversas a medicamentos en estudios clínicos de LLC y en la fase poscomercialización

Eventos notificados como RAM durante la experiencia poscomercialización.
Anemia hemolítica incluye anemia hemolítica autoinmune.
Confusión incluye desorientación.
Toxicidad neurológica incluye neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora (parálisis),
polineuropatía y paraparesia.
Infiltrados intersticiales pulmonares incluye infiltración pulmonar, enfermedad pulmonar
intersticial, neumonía y fibrosis pulmonar.
Disnea incluye disnea, disnea de esfuerzo y sibilancias.
Erupción cutánea incluye erupción (maculopapular, prurito y pustulosa) y eritema.
Dolor incluye dolor, artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético
y dolor en las extremidades.
Insuficiencia renal incluye insuficiencia renal aguda y deterioro renal.
Reacciones en el sitio de administración incluye reacciones en el sitio de administración, reacciones
en la zona de inserción del catéter (eritema e infección) y reacción en el sitio de infusión
(celulitis, eritema, irritación, edema, dolor, infección y flebitis).
Tumores secundarios son un riesgo potencial debido a la inmunosupresión prolongada
asociada al uso de análogos nucleosídicos como LEUSTATIN. También los tumores hematológicos
primarios son un factor de riesgo para tumores secundarios.
Depresión medular
Pacientes con LLC tratados con LEUSTATIN mostraron mayor mieloinhibición al inicio
del tratamiento en comparación con pacientes con LCC; se observó un incremento de la mieloinhibición
durante los Ciclos 1 y 2 del tratamiento, alcanzando valores de nadir en el segundo ciclo.
El porcentaje de pacientes con niveles de hemoglobina < 8,5 g/dl fue del 16,9% antes del
tratamiento, 37,9% en el primer ciclo y 46,1% en el segundo ciclo. El porcentaje de pacientes con
recuento de plaquetas < 20x10⁹/L fue del 4% antes del tratamiento, 20,2% en el primer
ciclo y 22,5% en el segundo ciclo. El número absoluto de neutrófilos fue < 500x10⁹/L en
el 18,5% de los pacientes antes del tratamiento, en el 56,5% de los pacientes en el ciclo 1, en el 61,8% en el ciclo
2, en el 59,3% en el ciclo 3 y en el 55,9% en el ciclo 4. No parece haber toxicidad por acumulación tras
la administración de múltiples ciclos de tratamiento. De las anormalidades hematológicas significativas observadas durante el estudio, algunas eran preexistentes, otras se resolvieron o estaban asociadas a muerte por enfermedades concomitantes.
Fiebre/Infecciones
Durante el primer ciclo de tratamiento, el 23,6% de los pacientes presentó episodios febriles y el
32,5% al menos una infección documentada. Las infecciones observadas en más del 5% de
los pacientes tratados durante el ciclo 1 fueron: infecciones/inflamaciones respiratorias (8,9%); neumonías
(7,3%); infecciones bacterianas (5,6%); infecciones cutáneas virales (5,7%). Desde el ciclo 2 al ciclo 9, el
71,3% de los pacientes presentó al menos una infección. Las infecciones observadas en más del 10%
de los pacientes tratados fueron: neumonías (28,7%); infecciones bacterianas (21,8%); infecciones
cutáneas virales (20,8%); infecciones de las vías respiratorias altas (12,9%); otras
infecciones/inflamaciones intestinales (12,9%); candidiasis oral (11,9%); infecciones del tracto
urinario (11,9%); otras infecciones cutáneas (11,9%). En conjunto, el 72,4% de los pacientes presentó
al menos una infección durante el tratamiento con LEUSTATIN. De estos, el 32,6% recibía terapia inmunosupresora concomitante (prednisona).
Datos de seguridad tras administración i.v./s.c. en pacientes con Esclerosis Múltiple
Aunque el uso de cladribina no puede recomendarse para indicaciones distintas de la Leucemia de Células Pilosas o la Leucemia Linfática Crónica, ni tampoco la vía de administración subcutánea, existen datos procedentes de investigaciones destinadas a evaluar la eficacia potencial del medicamento en la Esclerosis Múltiple.
En dos estudios en los que se utilizó la vía i.v., la cladribina se infundió a dosis variables entre
0,087 y 0,1 mg/kg/día durante 7 días, y este régimen se repitió durante 4-6 meses.
Las dosis acumuladas, por tanto, variaron entre 2,8 y 3,65 mg/kg. Además, en tres estudios que
utilizaron la vía s.c., la cladribina se administró a dosis entre 0,07 y 0,14 mg/kg/día durante 5
días, y este régimen se repitió durante 2-6 meses.
Las dosis acumuladas, por tanto, variaron entre 0,7 y 2,1 mg/kg.
El perfil de seguridad observado refleja el efecto linfocitotóxico y supresor de la médula esperado,
y es consistente con el perfil de seguridad atribuible a la vía de administración i.v. recomendada actualmente para el tratamiento de LCC y LLC.
En estos estudios, la mayoría de los eventos más frecuentemente notificados, incluidos los eventos
adversos graves, estuvieron típicamente asociados a la enfermedad de base. La mayoría ocurrió con frecuencia similar en pacientes tratados con placebo y con cladribina. Se observó inflamación y dolor en el sitio de inyección del medicamento. Los sujetos tratados con
cladribina mostraron una incidencia superior de infecciones de las vías respiratorias superiores,
purpura, hipertonía y debilidad muscular en comparación con los pacientes tratados con placebo. En ambos grupos, la diferencia en la incidencia de debilidad muscular se debió principalmente a los resultados obtenidos por un único investigador, con la excepción de una alta incidencia de trombocitopenia tras el re-tratamiento (8%) en comparación con el tratamiento inicial (4%); no se observaron diferencias en el perfil de eventos adversos entre el primer ciclo y ciclos posteriores en 78 pacientes tratados con más de un ciclo de cladribina.
Eventos adversos menos frecuentes, pero clínicamente relevantes, incluyeron aquellos debidos a
inmunosupresión y deterioro de la función inmunitaria (neumonía, anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia, Herpes Simplex y Zoster) y se presentaron tanto exclusivamente como con aumento de la incidencia o gravedad en pacientes que habían recibido una dosis de 2,8 mg/kg o superior, especialmente cuando la dosis total se administraba en un período corto (por ejemplo, 4 meses).
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de LEUSTATIN en niños no han sido establecidas.
El cumplimiento de las instrucciones contenidas en este prospecto reduce el riesgo de efectos
indeseados.
Notificación de efectos adversos
Si se produce algún efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Los efectos adversos también pueden notificarse directamente a través del sistema nacional de notificación en la dirección
www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. La notificación de efectos adversos contribuye a proporcionar mayor información sobre la seguridad de este medicamento.
CADUCIDAD Y CONSERVACIÓN
Caducidad: consulte la fecha de caducidad indicada en el envase.
La fecha de caducidad se refiere al producto en envase intacto y correctamente conservado.
Atención: no utilice el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
Los viales de LEUSTATIN deben conservarse en lugar refrigerado (2°-8°C) y protegidos
de la luz.
La congelación no afecta negativamente a la solución. En caso de congelación, descongele a temperatura ambiente. No calentar ni utilizar microondas. Una vez descongelado, el vial de LEUSTATIN es estable hasta la fecha de caducidad siempre que se conserve en nevera. No volver a congelar.
Una vez diluidas, las soluciones que contienen LEUSTATIN deben utilizarse rápidamente o conservarse en nevera (2°-8°C) durante un máximo de 8 horas.
Los medicamentos no deben eliminarse por las aguas residuales ni con la basura doméstica. Consulte al farmacéutico cómo desechar los medicamentos que ya no utilice. Esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Mantenga este medicamento fuera del alcance y de la vista de los niños.
COMPOSICIÓN
Cada vial de 10 ml contiene: principio activo: cladribina 10 mg.
Excipientes: cloruro sódico; ácido fosfórico y/o fosfato disódico heptahidratado; agua para preparaciones inyectables.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO
Solución para perfusión.
7 viales de 10 ml
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Atnahs Pharma Netherlands B.V.
Copenhagen Towers
Ørestads Boulevard 108, 5.tv
DK-2300 Copenhagen
Dinamarca
FABRICANTE
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica
REVISIÓN DEL PROSPECTO POR PARTE DE LA AGENCIA ITALIANA DEL MEDICAMENTO