Леустатин

ИНСТРУКЦИЯ: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОЛЬЗОВАТЕЛЯ

ЛЕУСТАТИН 10 мг/10 мл раствор для инфузий

Кладрибина
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Антиметаболиты, аналоги пурина
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ

• ЛЕУСТАТИН показан для лечения пациентов с лейкозом волосатых клеток (ЛВК).
• ЛЕУСТАТИН показан для лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) В-линии, у которых не наблюдалась ремиссия или заболевание прогрессировало во время или после лечения по меньшей мере одним стандартным протоколом, включающим алкилирующий агент.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ
ЛЕУСТАТИН — мощное цитостатическое средство, которое может вызывать тяжёлые токсические эффекты, такие как миелосупрессия, иммунодепрессия, лимфопения и оппортунистические инфекции.
Препарат должен применяться под строгим контролем квалифицированных специалистов,
имеющих опыт в использовании цитостатических препаратов.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
Пациенты, у которых заболевание прогрессировало во время лечения флударабином, вряд ли будут отвечать на терапию кладрибином. Поэтому применение ЛЕУСТАТИНА у таких пациентов не рекомендуется.
Сообщалось о тяжёлых побочных эффектах (например, респираторные инфекции, пневмония и вирусные инфекции кожи), включая летальные случаи (например, сепсис) (см. раздел «Побочные эффекты»).
Любые сопутствующие инфекции должны быть вылечены до начала терапии ЛЕУСТАТИНОМ.
Пациентам с положительной реакцией Кумбса необходимо тщательное наблюдение на предмет возможного гемолиза.
Пациенты с высоким числом лейкоцитов должны получать аллопуринол и достаточное количество жидкости для профилактики синдрома лизиса опухоли.
Пациенты с сопутствующей герпетической инфекцией должны получать ацикловир.
Пожилые пациенты должны лечиться после индивидуальной оценки с тщательным контролем показателей крови, а также функции почек и печени. Риск требует оценки в каждом конкретном случае.
В любое время во время или после лечения немедленно сообщите врачу или медсестре, если у вас появились:
неясное зрение, потеря зрения или двоение в глазах, затруднения речи, слабость в одной руке или ноге, изменения походки или нарушения равновесия, постоянное онемение, снижение чувствительности или её потеря, потеря памяти или спутанность сознания. Эти симптомы могут быть признаками тяжёлого, угрожающего жизни заболевания головного мозга — прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
Если у вас уже были такие симптомы до начала лечения кладрибином, сообщите врачу о любых изменениях в их характере.
Подавление костного мозга
Необходимо всегда учитывать подавляющее действие ЛЕУСТАТИНА на костный мозг, включая снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, а также развитие анемии. Обычно это обратимо и зависит от дозы.
Подавление костного мозга наиболее выражено в первый месяц после лечения.
Во время и после лечения показатели крови пациентов следует регулярно контролировать (особенно в первые 2 месяца) для оценки степени подавления кроветворения. Осторожность рекомендуется у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции костного мозга любой этиологии (см. раздел «Побочные эффекты»).
Из-за длительной иммуносупрессии, связанной с применением нуклеозидных аналогов, таких как ЛЕУСТАТИН, существует потенциальный риск развития вторичных опухолей. Первичные гематологические новообразования также являются фактором риска возникновения вторичных опухолей.
ЛЕЙКОЗ ВОЛОСАТЫХ КЛЕТОК
Во время и после лечения показатели крови пациентов следует регулярно контролировать (особенно в первые 2 месяца) для оценки степени подавления кроветворения.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
В течение первых двух циклов лечения ЛЕУСТАТИНОМ гематологические показатели достигают минимальных значений, обычно наблюдаемых во втором цикле. Похоже, что токсичность не увеличивается при последующих циклах терапии. Рекомендуется контроль гематологических показателей во время лечения ЛЕУСТАТИНОМ.
Нейротоксичность
При применении очень высоких доз (в 4–9 раз выше рекомендованных при ХЛЛ) наблюдались признаки необратимой неврологической токсичности (парапарез/тетрапарез). Нейротоксичность, по-видимому, зависит от дозы; однако у пациентов, получавших рекомендованные дозы (0,09 мг/кг/сут в течение 7 дней), признаки нейротоксичности возникали редко.
Врач должен рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения при появлении признаков нейротоксичности.
Лихорадка/Инфекции
ЛЕЙКОЗ ВОЛОСАТЫХ КЛЕТОК
В ходе клинических исследований лихорадочные эпизоды, связанные с применением ЛЕУСТАТИНА, наблюдались примерно у 72% (89/124) пациентов.
Большинство эпизодов лихорадки возникали в течение первого месяца лечения и не были связаны с подтверждённой инфекцией.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
Гипертермия отмечалась у 22–24% пациентов в течение первого цикла лечения и менее чем у 3% — в последующих циклах. По меньшей мере одна инфекция была зарегистрирована у 32,5% пациентов (40/123) в течение первого цикла. Инфекции, возникавшие как минимум у 5% пациентов: респираторные инфекции (8,9%), пневмония (7,3%), бактериальные инфекции (5,7%) и вирусные инфекции кожи (5,7%).
Около 70% пациентов имели как минимум одну инфекцию в течение всего периода клинических исследований, включая период лечения и последующий.
Поскольку большинство лихорадочных эпизодов возникало у пациентов с нейтропенией, таких пациентов следует тщательно наблюдать в течение первого месяца и при необходимости назначать антибактериальную терапию.
Лихорадочные эпизоды должны оцениваться с помощью соответствующих лабораторных и рентгенологических исследований.
Врач должен тщательно оценить риски и пользу от применения препарата у пациентов с активными инфекциями. Поскольку лихорадка может сопровождаться повышенной потерей жидкости, пациенты должны получать достаточное количество жидкости (см. раздел «Побочные эффекты»).
Синдром лизиса опухоли
Редкие случаи синдрома лизиса опухоли описаны у пациентов с другими злокачественными гематологическими заболеваниями с высокой опухолевой нагрузкой, получавших кладрибин.
Влияние на функцию печени и почек
Острая почечная недостаточность наблюдалась у некоторых пациентов, получавших высокие дозы ЛЕУСТАТИНА.
Поскольку отсутствуют достаточные данные о лечении пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, применение ЛЕУСТАТИНА у таких пациентов требует особой осторожности. Как и при применении других сильных цитостатиков, необходимо контролировать функцию печени и почек, особенно у пациентов с сопутствующими нарушениями функции почек и/или печени. При возникновении признаков нефротоксичности следует рассмотреть возможность прекращения лечения (см. раздел «Побочные эффекты»).
Лабораторные анализы
Во время и после лечения показатели крови следует регулярно контролировать для оценки степени подавления костного мозга.
Важная информация о некоторых вспомогательных веществах
ЛЕУСТАТИН содержит натрий.
Этот препарат содержит 38,2 мг натрия (основного компонента поваренной соли) на флакон. Это составляет 1,91% от максимального рекомендуемого суточного потребления натрия с пищей для взрослого.
Необходимо учитывать этот факт у пациентов с нарушением функции почек или соблюдающих диету с низким содержанием натрия.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Сообщите врачу или фармацевту, если вы недавно принимали какие-либо другие лекарства, включая безрецептурные.
Особую осторожность следует соблюдать при одновременном или последующем применении ЛЕУСТАТИНА с другими препаратами, токсичными для костного мозга.
После применения ЛЕУСТАТИНА следует проявлять особую осторожность при назначении других иммуносупрессивных или миелосупрессивных терапий.
Из-за схожего внутриклеточного метаболизма может возникнуть перекрёстная резистентность к другим аналогам нуклеотидов, таким как флударабин или 2'-дезоксикоформицин. Поэтому одновременное применение аналогов нуклеотидов с кладрибином не рекомендуется.
Поскольку возможны взаимодействия с препаратами, подвергающимися внутриклеточному фосфорилированию (например, противовирусными средствами или ингибиторами захвата аденозина, такими как диданозин, тенофовир, адефовир), одновременное применение с кладрибином не рекомендуется.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Беременность и лактация
Проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом перед применением любого лекарства.
ЛЕУСТАТИН не должен применяться во время беременности.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ЛЕУСТАТИНОМ и в течение 6 месяцев после последней дозы.
Если ЛЕУСТАТИН применялся во время беременности или пациентка забеременела во время лечения, её необходимо проинформировать о возможных рисках для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности.
ЛЕУСТАТИН обладает тератогенным действием у мышей и кроликов.
Неизвестно, выделяется ли препарат с молоком. Грудное вскармливание не должно применяться во время лечения ЛЕУСТАТИНОМ и в течение 6 месяцев после последней дозы.
Мужчинам, получающим ЛЕУСТАТИН, следует сообщить, что они не должны зачинать ребёнка в течение 6 месяцев после последней дозы. Планирование семьи должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае.
Канцерогенность/Мутагенность
Исследования канцерогенности на животных с кладрибином не проводились. Однако, учитывая доказанную генотоксичность кладрибина, потенциальный канцерогенный эффект исключать нельзя.
Кладрибин вызывал хромосомные нарушения в тесте на микроядра у мышей in vivo и in vitro в клетках CHO-WBL.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
С учётом клинического состояния пациентов и профиля безопасности ЛЕУСТАТИНА, следует соблюдать осторожность при выполнении пациентом деятельности, требующей внимания и бдительности.
ДОЗА, СПОСОБ И СРОКИ ПРИМЕНЕНИЯ
ЛЕЙКОЗ ВОЛОСАТЫХ КЛЕТОК
Рекомендуемая доза — один курс лечения продолжительностью 7 дней подряд с непрерывной внутривенной инфузией кладрибина в дозе 0,09 мг/кг/сут. Отклонения от этой схемы дозирования не рекомендуются.
Пациенты, не отвечающие на первый курс лечения, вряд ли получат пользу от последующих курсов.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
Рекомендуемая доза — 0,12 мг/кг/сут (4,8 мг/м²/сут), вводимая в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 2 часов в течение 5 дней подряд каждые 28 дней.
Рекомендуется проводить до 6 курсов лечения ЛЕУСТАТИНОМ у пациентов, отвечающих на терапию.
Пациентам, не отвечающим на лечение, рекомендуется не превышать двух курсов.
Содержимое флакона ЛЕУСТАТИНА должно быть разбавлено подходящим растворителем перед введением.
Поскольку препарат не содержит консервантов с бактериостатической или бактерицидной активностью, приготовление раствора должно проводиться в асептических условиях с соблюдением соответствующих мер предосторожности.
ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
ЛЕУСТАТИН должен быть разбавлен подходящим растворителем перед введением. Поскольку препарат не содержит антимикробных или бактериостатических консервантов, приготовление раствора должно проводиться с использованием асептических методов и соответствующих мер предосторожности.
Продукты для парентерального применения должны визуально проверяться перед использованием на наличие видимых частиц или изменений цвета.
При хранении ЛЕУСТАТИНА при низких температурах может образовываться осадок: его можно растворить, оставив флаконы на некоторое время при комнатной температуре, а затем энергично встряхнув. Не нагревать и не использовать микроволновую печь.
Особое внимание необходимо уделить обеспечению стерильности приготовленных растворов.
Разведённые растворы ЛЕУСТАТИНА должны вводиться в течение короткого времени или храниться в холодильнике (2–8 °C) не более 8 часов до использования.
Флаконы ЛЕУСТАТИНА предназначены для однократного использования. Остатки препарата, не использованные по назначению, должны быть уничтожены соответствующим образом.
Потенциальные риски, связанные с применением цитотоксических препаратов, хорошо известны, и при использовании и введении ЛЕУСТАТИНА должны соблюдаться соответствующие меры предосторожности. Рекомендуется использование одноразовых перчаток и защитной одежды. При попадании ЛЕУСТАТИНА на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно промыть поражённые участки большим количеством воды.
ЛЕЙКОЗ ВОЛОСАТЫХ КЛЕТОК
Приготовление суточной дозы
Отберите необходимую дозу ЛЕУСТАТИНА (0,09 мг/кг или 0,09 мл/кг) и перенесите в инфузионный пакет, содержащий от 100 до 500 мл физиологического раствора. Начните внутривенную инфузию и продолжайте её в течение 24 часов. Повторяйте ежедневно в течение 7 дней подряд.
Использование 5% раствора декстрозы в качестве растворителя не рекомендуется, поскольку он вызывает деградацию кладрибина.
Разведённый раствор ЛЕУСТАТИНА в обычных инфузионных пакетах из ПВХ при комнатной температуре и нормальном освещении люминесцентными лампами химически и физически стабилен в течение не менее 24 часов.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
Приготовление суточной дозы
Отберите необходимую дозу ЛЕУСТАТИНА (0,12 мг/кг или 4,8 мг/м²) и перенесите в инфузионный пакет, содержащий от 100 до 500 мл физиологического раствора. Начните внутривенную инфузию и продолжайте её в течение 2 часов. Повторяйте ежедневно в течение 5 дней подряд.
Использование 5% раствора декстрозы в качестве растворителя не рекомендуется, поскольку он вызывает деградацию кладрибина.
ПРЕДОЗИРОВКА
Признаки и симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, диарею, тяжёлую миелосупрессию (включая анемию, тромбоцитопению, лейкопению и агранулоцитоз), острую почечную недостаточность, необратимую нейротоксичность (парапарез/тетрапарез), развитие синдромов Гийена–Барре и Брауна–Секара. Описаны острые необратимые невро- и нефротоксичность у отдельных пациентов, получавших дозу, превышавшую рекомендованную при лейкозе волосатых клеток, в ≥ 4 раза.
Специфических антидотов нет.
При передозировке необходимо прекратить лечение ЛЕУСТАТИНОМ, тщательно наблюдать за пациентом и применять соответствующую поддерживающую терапию (переливание крови, диализ, гемофильтрация, противомикробная терапия и т.д.).
Гематологический профиль пациентов, получивших передозировку кладрибина, следует контролировать регулярно.
При случайном приёме или инъекции избыточной дозы ЛЕУСТАТИНА немедленно сообщите врачу или обратитесь в ближайшую больницу.
Если у вас возникли какие-либо сомнения по поводу применения ЛЕУСТАТИНА, обратитесь к врачу или фармацевту.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Как и все лекарства, ЛЕУСТАТИН может вызывать побочные эффекты, хотя они не проявляются у всех.
Лейкоз волосатых клеток (ЛВК)
Безопасность ЛЕУСТАТИНА была оценена у 576 пациентов с лейкозом волосатых клеток (ЛВК), получавших ЛЕУСТАТИН в рамках двух клинических исследований. Эти пациенты получили по меньшей мере одну инфузию ЛЕУСТАТИНА и предоставили данные о безопасности.
Наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции (частота ≥10%) включали: лихорадку (33%), утомляемость (31%), тошноту (22%), сыпь (16%), головную боль (14%) и реакции в месте введения (11%).
В таблице 1 приведены сводные данные о безопасности, полученные из сообщений о нежелательных реакциях при применении ЛЕУСТАТИНА у пациентов с ЛВК в клинических исследованиях и в пострегистрационный период (терапия не по целевому назначению). Нежелательные реакции перечислены ниже по системам органов и частоте согласно MedDRA. Частота классифицируется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Таблица 1: Нежелательные реакции в клинических исследованиях ЛВК и в пострегистрационный период

Сообщаемые как НР события в период после выхода на рынок.
Гемолитическая анемия включает аутоиммунную гемолитическую анемию.
Спутанность сознания включает дезориентацию.
Неврологическая токсичность включает периферическую сенсорную нейропатию, моторную нейропатию (паралич), полинейропатию и парапарез.
Интерстициальные легочные инфильтраты включают легочную инфильтрацию, интерстициальное заболевание легких, пневмонию и легочный фиброз.
Одышка включает одышку, одышку при физической нагрузке и свистящее дыхание.
Боли в животе включают абдоминальный дискомфорт, боли в животе, боли в верхней и нижней частях живота.
Сыпь включает эритему, кожные высыпания и сыпь (макулярную, макулопапулезную, папулезную, зудящую, пустулезную и эритематозную).
Боль включает боль, боль в спине, боль в груди, артралгию, костную боль и боль в конечностях.
Почечная недостаточность включает острую почечную недостаточность и нарушение функции почек.
Реакции в месте введения включают реакции в месте введения, реакции в области введения катетера (флегмону, эритему, кровотечение и боль) и реакции в месте инфузии (эритему, отек и боль).
Вторичные опухоли являются потенциальным риском вследствие длительной иммуносупрессии, связанной с применением нуклеозидных аналогов, таких как Леустатин. Первичные гематологические опухоли также являются фактором риска развития вторичных опухолей.
Следующие данные о безопасности получены на основании подгруппы из 124 пациентов с волосатоклеточным лейкозом (ВЛ), включенных в основное клиническое исследование. В первый месяц тяжелая нейтропения наблюдалась у 70% пациентов, инфекции — у 31% пациентов. Лихорадка отмечалась у 72% пациентов. Большинство не гематологических нежелательных явлений имели легкую или умеренную степень тяжести. Большинство случаев кожной сыпи были легкими по тяжести.

Подавление костного мозга
Миелосупрессия часто наблюдалась в течение первого месяца после начала терапии Леустатином. Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 500×10⁶/л) была выявлена у 69% пациентов, тогда как до начала лечения этот показатель составлял 25%. Также отмечалась тяжелая анемия (гемоглобин менее 8,5 г/дл) у 41% пациентов (в начале — 12%) и тромбоцитопения (тромбоциты менее 20×10⁹/л) у 15% пациентов (в начале — 5%).
Анализ лимфоцитов показывает, что лечение Леустатином связано с длительным снижением числа CD4 и временным снижением числа CD8.
Клиническое значение длительного снижения уровня CD4 неясно.
Отмечалась длительная гипоцеллюлярность костного мозга (<35%).

Лихорадка/инфекции
Лихорадка была часто наблюдаемым побочным эффектом в первый месяц исследования. В этот период у 12% пациентов наблюдалась лихорадка (t ≥ 40°C). Подтвержденные случаи инфекций отмечались менее чем в одной трети всех эпизодов лихорадки.
Из 124 обследованных пациентов у 11 был диагностирован подтвержденный случай инфекции в месяц до начала лечения. В течение месяца после лечения подтвержденная инфекция была зарегистрирована у 31% пациентов: у 13,7% — бактериальная инфекция, у 6,5% — вирусная и у 6,5% — грибковая. 70% этих пациентов получали эмпирическое лечение антибиотиками.
В течение первого месяца тяжелые инфекции (септицемия, пневмония) были зарегистрированы у 7% пациентов. Во второй месяц общая доля подтвержденных инфекций составила 8%; все эти инфекции были легкими или умеренными, системные инфекции не наблюдались.
После третьего месяца месячная заболеваемость инфекциями была равна или ниже, чем в месяцы непосредственно перед началом терапии Леустатином.
Среди 124 пациентов было зарегистрировано 6 случаев смерти. Из них одна смерть была вызвана инфекцией, две — предшествующими сердечными заболеваниями, две — сохраняющимся лейкозом с инфекционными осложнениями и одна — прогрессированием заболевания после лечения другим цитостатиком.

Хронический лимфолейкоз В-линии (ХЛЛ)
Безопасность Леустатина была оценена у 266 пациентов с хроническим лимфолейкозом В-линии (ХЛЛ), получавших Леустатин в двух основных клинических исследованиях. Эти пациенты получили по меньшей мере одну инъекцию Леустатина и предоставили данные о безопасности.
На основании объединенных данных о безопасности из клинических исследований ХЛЛ наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции (частота ≥10%) были следующими: лихорадка (28%), утомление (22%), реакции в месте введения (21%) и головная боль (11%).
В таблице 2 приведены кумулятивные данные о безопасности, полученные из отчетов о нежелательных реакциях при применении Леустатина у пациентов с ХЛЛ в клинических исследованиях, а также в период после выхода на рынок (терапия без указания конкретного показания).
Нежелательные реакции перечислены ниже по классификации по органам и системам и по категориям частоты. Частота классифицируется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).
Таблица 2: Нежелательные реакции при клинических исследованиях ХЛЛ и в период после выхода на рынок

Сообщаемые события в рамках послерегистрационного наблюдения как побочные реакции.
Гемолитическая анемия включает аутоиммунную гемолитическую анемию.
Спутанность сознания включает дезориентацию.
Неврологическая токсичность включает периферическую сенсорную нейропатию, моторную нейропатию (паралич), полинейропатию и парапарез.
Интерстициальные легочные инфильтраты включают легочные инфильтраты, интерстициальную легочную болезнь, пневмонию и легочный фиброз.
Одышка включает одышку, одышку при физической нагрузке и свистящее дыхание.
Сыпь включает сыпь (макулопапулезную, зудящую и пустулезную) и эритему.
Боль включает боль, артралгию, боль в спине, костную боль, миалгию и боль в конечностях.
Почечная недостаточность включает острую почечную недостаточность и нарушение функции почек.
Реакции в месте введения включают реакции в месте введения, реакции в области введения катетера (эритема и инфекция) и реакции в месте инфузии (целлюлит, эритема, раздражение, отек, боль, инфекция и флебит).
Вторичные опухоли являются потенциальным риском вследствие длительной иммуносупрессии, связанной с применением нуклеозидных аналогов, таких как *Леустатин*. Также первичные гематологические опухоли являются фактором риска развития вторичных опухолей.
Подавление костного мозга
У пациентов с ХЛЛ, получавших *Леустатин*, наблюдалось более выраженное миелосупрессивное действие в начале терапии по сравнению с пациентами с ЛКК; увеличение миелосупрессии отмечалось в течение циклов 1 и 2 лечения, достигая минимальных значений (nadir) ко второму циклу. Доля пациентов с уровнем гемоглобина < 8,5 г/дл составила 16,9% до начала лечения, 37,9% в первом цикле и 46,1% во втором цикле. Доля пациентов с количеством тромбоцитов < 20×10⁹/л составила 4% до начала лечения, 20,2% в первом цикле и 22,5% во втором цикле. Абсолютное количество нейтрофилов было < 500×10⁹/л у 18,5% пациентов до начала лечения, у 56,5% пациентов в цикле 1, у 61,8% в цикле 2, у 59,3% в цикле 3 и у 55,9% в цикле 4. При многократном введении курсов лечения признаков кумулятивной токсичности выявлено не было. Среди выраженных биохимических нарушений, выявленных в ходе исследования, некоторые были предшествующими, другие разрешились или были связаны со смертью от сопутствующих заболеваний.
Лихорадка/инфекции
В течение первого цикла лечения 23,6% пациентов имели эпизоды лихорадки и 32,5% — как минимум одну подтвержденную инфекцию. Инфекции, наблюдавшиеся более чем у 5% пациентов, получавших лечение в течение первого цикла, включали: респираторные инфекции/воспаления (8,9%); пневмонию (7,3%); бактериальные инфекции (5,6%); вирусные инфекции кожи (5,7%). С цикла 2 по цикл 9 у 71,3% пациентов была зарегистрирована как минимум одна инфекция. Инфекции, наблюдавшиеся более чем у 10% пациентов, включали: пневмонию (28,7%); бактериальные инфекции (21,8%); вирусные инфекции кожи (20,8%); инфекции верхних дыхательных путей (12,9%); другие кишечные инфекции/воспаления (12,9%); оральный кандидоз (11,9%); инфекции мочевыводящих путей (11,9%); другие кожные инфекции (11,9%). В целом, 72,4% пациентов имели как минимум одну инфекцию во время лечения *Леустатином*. Среди них 32,6% получали одновременную иммуносупрессивную терапию (преднизон).
Данные о безопасности при внутривенном/подкожном введении у пациентов с рассеянным склерозом
Хотя применение кладрибина не может быть рекомендовано для показаний, отличных от волосатоклеточного лейкоза или хронического лимфолейкоза, а также не может быть рекомендована подкожная форма введения, имеются данные исследований, целью которых было оценить потенциальную эффективность препарата при рассеянном склерозе.
В двух исследованиях с внутривенным введением кладрибин вводили в дозах от 0,087 до 0,1 мг/кг/сут в течение 7 дней, и такой режим повторяли каждые 4–6 месяцев. Совокупные дозы, таким образом, варьировались от 2,8 до 3,65 мг/кг. Кроме того, в трех исследованиях с подкожным введением кладрибин применяли в дозах от 0,07 до 0,14 мг/кг/сут в течение 5 дней, и такой режим повторяли каждые 2–6 месяцев. Совокупные дозы, таким образом, варьировались от 0,7 до 2,1 мг/кг.
Профиль безопасности, выявленный в этих исследованиях, отражает ожидаемое лимфоцитотоксическое и подавляющее костный мозг действие и согласуется с профилем безопасности, характерным для рекомендованного в настоящее время внутривенного введения при лечении ЛКК и ХЛЛ.
В этих исследованиях большинство наиболее часто сообщаемых событий, включая серьезные нежелательные реакции, были типично связаны с основным заболеванием. Большинство из них возникали с сопоставимой частотой у пациентов, получавших плацебо и кладрибин. Отмечались воспаление и боль в месте инъекции. У пациентов, получавших кладрибин, отмечалась более высокая частота инфекций верхних дыхательных путей, пурпуры, повышенного мышечного тонуса и мышечной слабости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Различия в частоте мышечной слабости между двумя группами были обусловлены в основном результатами одного исследователя, за исключением более высокой частоты тромбоцитопении после повторного лечения (8%) по сравнению с первоначальным лечением (4%). Не было выявлено различий в профилях нежелательных реакций при первом цикле лечения по сравнению с последующими циклами у 78 пациентов, получавших более одного курса кладрибина.
Менее частые, но клинически значимые нежелательные реакции включали те, которые были связаны с иммуносупрессией и нарушением иммунной функции (пневмония, апластическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения, герпес простого и опоясывающий лишай), и они возникали как исключительно, так и с увеличением частоты и тяжести у пациентов, получавших дозу 2,8 мг/кг или выше, особенно когда общая доза вводилась в короткий период времени (например, 4 месяца).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность *Леустатина* у детей не установлены.
Соблюдение инструкций, содержащихся в данном руководстве, снижает риск возникновения нежелательных эффектов.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возник какой-либо побочный эффект, включая те, которые не указаны в этой инструкции, сообщите об этом врачу или фармацевту. Побочные эффекты также можно сообщать напрямую через национальную систему уведомлений по адресу *www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili*. Сообщение о побочных эффектах способствует предоставлению дополнительной информации о безопасности данного лекарственного средства.
СРОК ГОДНОСТИ И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Срок годности: см. дату на упаковке.
Дата окончания срока годности относится к препарату, находящемуся в неповрежденной упаковке и правильно хранившемуся.
Внимание: не используйте лекарство после даты, указанной на упаковке.
Флаконы *Леустатина* следует хранить в прохладном месте (2–8 °C) и в защищенном от света месте.
Замораживание не оказывает негативного влияния на раствор. В случае замораживания размораживать при комнатной температуре. Не нагревать и не использовать микроволновую печь. После размораживания флакон *Леустатина* стабилен до даты окончания срока годности при условии хранения в холодильнике. Не подвергать повторному замораживанию.
После разведения растворы, содержащие *Леустатин*, должны использоваться немедленно или храниться в холодильнике (2–8 °C) не более 8 часов.
Лекарства не следует выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Спросите у фармацевта, как правильно утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Храните этот препарат в недоступном для детей месте.
СОСТАВ
Каждый флакон объемом 10 мл содержит:
действующее вещество: кладрибин — 10 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид; фосфорная кислота и/или динатрия фосфат гептагидрат; вода для инъекций.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОДЕРЖИМОЕ
Раствор для инфузий.
7 флаконов по 10 мл
ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА ВЫПУСК В СВОБОДНОЕ ОБРАЩЕНИЕ
Atnahs Pharma Netherlands B.V.
Copenhagen Towers
Ørestads Boulevard 108, 5.tv
DK-2300 Copenhagen
Дания
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Бельгия
ПЕРЕСМОТР ИНСТРУКЦИИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИТАЛЬЯНСКОЙ АГЕНЦИЕЙ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВАМ