LEUSTATIN

ULOTKA DOŁĄCZONA: INFORMACJE DLA UŻYTKOWNIKA

LEUSTATIN 10 mg/10 ml roztwór do wlewu

Cladribina
KATEGORIA FARMACOTERAPEUTYCZNA
Antymetabolity, analogi puryny
WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE

• LEUSTATIN jest wskazany w leczeniu pacjentów z białaczką włoszastą (BWH).
• LEUSTATIN jest wskazany w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytyczną (PBL) linii B, którzy nie odpowiadali na leczenie lub u których choroba postępowała podczas lub po zakończeniu co najmniej jednego standardowego protokołu terapeutycznego zawierającego środek alkilujący.

PRZECIewskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych.
OSTRZEGANIA I środki ostrożności przy użyciu
LEUSTATIN jest silnym lekiem przeciwnowotworowym i może powodować poważne działania toksyczne, takie jak
mieloimmunosupresja, trwała limfopenia i infekcje oportunistyczne.
Należy go stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarzy wyspecjalizowanych i doświadczonych
w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTYCZNA
Pacjenci, u których choroba postępowała podczas leczenia fludarabiną, rzadko odpowiadają na leczenie cladribiną. Stosowanie LEUSTATIN u tych pacjentów jest zatem niezalecane.
Zgłaszano poważne działania niepożądane (np. infekcje dróg oddechowych, zapalenie płuc, wirusowe infekcje skóry), w tym infekcje śmiertelne (np. sepsa) (patrz „Działania niepożądane”).
Wszystkie współistniejące infekcje należy wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia LEUSTATIN.
W przypadku dodatniego wyniku testu Coombs pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego hemolizy.
Pacjentów z wysoką liczbą białych krwinek należy leczyć allopurynolem i odpowiednio nawadniać w celu złagodzenia potencjalnych skutków zespołu lizy nowotworowej.
Pacjentów z współistniejącą infekcją wirusem Herpes należy leczyć acyklowirem.
Pacjentów starszych należy leczyć po indywidualnej ocenie i dokładnym monitorowaniu morfologii krwi oraz czynności nerek i wątroby. Ryzyko wymaga indywidualnej oceny przypadku.
W dowolnym momencie podczas lub po zakończeniu leczenia należy natychmiast poinformować lekarza lub
pielęgniarkę, jeśli wystąpią:
zamazane widzenie, utrata wzroku lub podwójne widzenie, trudności w mówieniu, osłabienie jednej ręki lub nogi, zmiany w chodzeniu lub problemy z równowagą, trwałe mrowienie, zmniejszenie wrażliwości lub utrata wrażliwości, utrata pamięci lub dezorientacja. Mogą to być objawy poważnej choroby mózgu, zagrażającej życiu, zwanej postępującą wielofocalną leukoencefalopatią (PML).
Jeśli przed leczeniem cladribiną występowały te objawy, należy poinformować lekarza o każdej zmianie ich nasilenia.
Depresja szpiku
Należy zawsze brać pod uwagę działanie depresyjne LEUSTATIN na aktywność szpiku kostnego, w tym zmniejszenie liczby neutrofili i płytek krwi oraz anemię. Zazwyczaj jest to zjawisko odwracalne i wydaje się zależne od dawki.
Współczesne działanie szpiku jest szczególnie widoczne w pierwszym miesiącu po leczeniu.
Parametry hematologiczne pacjentów należy zatem regularnie kontrolować (szczególnie w pierwszych 2 miesiącach) podczas i po zakończeniu leczenia w celu oceny nasilenia depresji hematopoezy. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami szpiku o dowolnym pochodzeniu (patrz rozdział DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE).
Z powodu długotrwałej immunosupresji związanej ze stosowaniem analogów nukleozydowych, takich jak LEUSTATIN, istnieje potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wtórnych. Nowotwory hematologiczne są również czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworów wtórnych.
BIAŁACZKA WŁOSZASTA
Parametry hematologiczne pacjentów należy regularnie kontrolować podczas i po zakończeniu leczenia (szczególnie w pierwszych 2 miesiącach) w celu oceny nasilenia depresji hematopoezy.
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTYCZNA
W pierwszych dwóch cyklach leczenia LEUSTATIN parametry hematologiczne osiągają najniższe wartości, które zazwyczaj obserwuje się w drugim cyklu. Wydaje się, że toksyczność nie wzrasta w kolejnych cyklach terapii. Zaleca się kontrolę parametrów hematologicznych podczas leczenia LEUSTATIN.
Neurotoksyczność
Przy stosowaniu bardzo wysokich dawek (4–9 razy wyższych niż zalecane w PBL) pojawiały się objawy nieodwracalnej toksyczności neurologicznej (parapareza/tetrapareza). Neurotoksyczność wydaje się być zależna od dawki; jednakże u pacjentów leczonych zalecanymi dawkami (0,09 mg/kg/dobę przez 7 dni) rzadko pojawiały się objawy neurotoksyczności.
Lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli pojawią się objawy neurotoksyczności.
Gorączka/Infekcje
BIAŁACZKA WŁOSZASTA
Podczas badań klinicznych epizody gorączki związane ze stosowaniem LEUSTATIN wystąpiły u około 72% (89/124) pacjentów.
Większość epizodów gorączki pojawiła się w pierwszym miesiącu leczenia i nie była związana z potwierdzoną infekcją.
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTYCZNA
Epizody hipertermii zgłaszano u 22–24% pacjentów w pierwszym cyklu leczenia i u mniej niż 3% w kolejnych cyklach. Co najmniej jedną infekcję w pierwszym cyklu zgłosiło 32,5% pacjentów (40/123). Infekcje występujące u co najmniej 5% pacjentów to: infekcje dróg oddechowych (8,9%), zapalenie płuc (7,3%), infekcje bakteryjne (5,7%) i wirusowe infekcje skóry (5,7%).
Około 70% pacjentów zgłosiło co najmniej jedną infekcję w całym okresie badań klinicznych, w tym podczas i po zakończeniu leczenia.
Ponieważ większość epizodów gorączki wystąpiła u pacjentów z neutropenią, należy ich dokładnie monitorować w pierwszym miesiącu i stosować leczenie antybiotykami, jeśli wskazane klinicznie.
Epizody gorączki należy ocenić za pomocą odpowiednich badań laboratoryjnych i radiologicznych.
Lekarz powinien bardzo starannie ocenić ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania leku u pacjentów z aktywnymi infekcjami. Ponieważ gorączka może być towarzyszona zwiększoną utratą płynów, pacjentów należy odpowiednio nawadniać (patrz „Działania niepożądane”).
Zespół lizy nowotworowej
Zgłoszono rzadkie przypadki zespołu lizy nowotworowej u pacjentów z innymi złośliwymi chorobami układu krwiotwórczego z dużym obciążeniem komórkowym i leczonych cladribiną.
Wpływ na czynność wątroby i nerek
Niewydolność nerek pojawiła się u niektórych pacjentów leczonych wysokimi dawkami LEUSTATIN.
Ponieważ brakuje odpowiednich danych dotyczących leczenia pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, należy zachować ostrożność przy podawaniu LEUSTATIN tym pacjentom.
Jak w przypadku innych silnych leków chemioterapeutycznych, należy monitorować czynność wątroby i nerek, szczególnie u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami nerek i/lub wątroby. W przypadku toksyczności nerek należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz „Działania niepożądane”).
Badania laboratoryjne
Parametry krwi należy regularnie kontrolować podczas i po zakończeniu leczenia w celu oceny nasilenia depresji szpiku.
Ważne informacje dotyczące niektórych składników pomocniczych
LEUSTATIN zawiera sod.
Lek ten zawiera 38,2 mg sodu (główny składnik soli kuchennej) w jednym fiolce. Odpowiada to 1,91% maksymalnego zalecanego dziennego spożycia z diety dla dorosłego.
Należy wziąć to pod uwagę u osób z obniżoną czynnością nerek lub stosujących dietę o niskiej zawartości sodu.
INTERAKCJE
Poinformuj lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś/aś inne leki, również te dostępne bez recepty.
Szczególna ostrożność jest wymagana, gdy LEUSTATIN jest stosowany po lub w połączeniu z innymi lekami toksycznymi dla szpiku.
Po podaniu LEUSTATIN należy zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem innych terapii immunosupresyjnych lub mielosupresyjnych.
Z powodu podobnego metabolizmu wewnątrzkomórkowego może wystąpić krzyżowa oporność na inne analogi nukleotydów, takie jak fludarabina lub 2’-desoksykoformycyna. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania analogów nukleotydów z cladribiną.
Ponieważ mogą wystąpić interakcje z lekami podlegającymi fosforylacji wewnątrzkomórkowej, takimi jak np. leki przeciwwirusowe lub inhibitory wychwytu adenozyny (np. didanosyna, tenofowir, adefovir), jednoczesne stosowanie z cladribiną nie jest zalecane.
OSTRZEŻENIA SZCZEGÓLNE
Ciąża i karmienie piersią
Poinformuj lekarza lub farmaceutę przed zażyciem jakiegokolwiek leku.
LEUSTATIN nie powinien być stosowany w czasie ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia LEUSTATIN i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce LEUSTATIN.
Jeśli LEUSTATIN zostanie podany w czasie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o możliwych ryzykach dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do unikania ciąży.
LEUSTATIN wykazuje działanie teratogenne u myszy i królików.
Nie wiadomo, czy lek wydzielany jest w mleku. Karmienie piersią nie powinno być rozpoczynane podczas leczenia LEUSTATIN i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce LEUSTATIN.
Mężczyźni leczeni LEUSTATIN powinni być ostrzeżeni, aby nie zapłodnić dziecka przez 6 miesięcy po ostatniej dawce LEUSTATIN. Planowanie rodziny należy omówić z pacjentami w zależności od przypadku.
Karcinogeneza/Mutageneza
Nie przeprowadzono badań karcinogenezy na zwierzętach z cladribiną. Jednakże, na podstawie wykazanej genotoksyczności cladribiny, potencjał kancerogenny nie może być wykluczony.
Cladribina wykazała działanie chromosomowe w teście mikrojąderek u myszy in vivo i in vitro w komórkach CHO-WBL.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
Ze względu na stan kliniczny pacjentów i profil bezpieczeństwa LEUSTATIN, należy zachować ostrożność, gdy pacjent podejmuje czynności wymagające uwagi i czujności.
DOZA, SPOSÓB I CZAS PODANIA
BIAŁACZKA WŁOSZASTA
Zalecana dawka to pojedynczy cykl leczenia trwający 7 kolejnych dni z ciągłym wlewem dożylnym 0,09 mg/kg/dobę cladribiny. Odchylenia od tego schematu dawkowania nie są zalecane.
Pacjenci, którzy nie odpowiadają po pierwszym cyklu leczenia, mało prawdopodobne, że odniosą korzyść z kolejnych cykli.
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTYCZNA
Zalecana dawka to 0,12 mg/kg/dobę (4,8 mg/m²/dobę) podawana w postaci ciągłego wlewu dożylnego przez 2 godziny przez 5 kolejnych dni co 28 dni.
Zaleca się leczenie pacjentów odpowiadających na leczenie do maksymalnie 6 cykli leczenia LEUSTATIN.
U pacjentów nie odpowiadających na leczenie zaleca się nie przekraczać dwóch cykli leczenia.
Zawartość fiolki LEUSTATIN należy rozcieńczyć odpowiednim rozcieńczalnikiem przed podaniem.
Ponieważ preparat nie zawiera żadnych środków konserwujących o działaniu bakteriostatycznym lub bakteriobójczym, przygotowanie roztworu należy wykonywać w warunkach aseptycznych i z odpowiednimi środkami ostrożności środowiskowych.
Dzieci:
Bezpieczeństwo i skuteczność LEUSTATIN u dzieci nie zostały ustalone.
INSTRUKCJE DOTYCZĄCE STOSOWANIA
LEUSTATIN należy rozcieńczyć odpowiednim rozcieńczalnikiem przed podaniem. Ponieważ lek nie zawiera żadnych środków konserwujących mikrobiologicznych ani bakteriostatycznych, przygotowanie roztworu należy wykonać z zastosowaniem technik aseptycznych i odpowiednich środków ostrożności środowiskowych.
Produkty przeznaczone do stosowania dożylnego należy wizualnie kontrolować, jeśli to możliwe, przed użyciem w celu wykrycia cząstek lub zmiany pierwotnego koloru.
Gdy LEUSTATIN jest przechowywany w niskich temperaturach, może pojawić się osad: można go rozpuścić, pozostawiając fiolki przez chwilę w temperaturze pokojowej, a następnie intensywnie wstrząsając. Nie należy podgrzewać i nie stosować mikrofal.
Należy zachować szczególną ostrożność, aby zagwarantować sterylność przygotowanych roztworów.
Po rozcieńczeniu roztwory LEUSTATIN należy podać w krótkim czasie lub przechować w lodówce (2–8°C) nie dłużej niż 8 godzin przed użyciem.
Fiolki LEUSTATIN są jednorazowego użytku. Cały niewykorzystany pozostały produkt należy zniszczyć w odpowiedni sposób.
Potencjalne ryzyka związane ze stosowaniem leków cytotoksycznych są dobrze znane i należy stosować odpowiednie środki ostrożności podczas przygotowywania i podawania LEUSTATIN. Zaleca się stosowanie jednorazowych rękawiczek i odzieży ochronnej. Jeśli LEUSTATIN dostanie się na skórę lub błony śluzowe, należy natychmiast przemyć dotknięte obszary dużą ilością wody.
BIAŁACZKA WŁOSZASTA
Przygotowanie pojedynczej dawki dziennego
Pobrać niezbędną dawkę LEUSTATIN (0,09 mg/kg lub 0,09 ml/kg) i przenieść do worka do wlewu zawierającego od 100 do 500 ml roztworu do wlewu. Rozpocząć wlew dożylny i kontynuować przez 24 godziny. Powtarzać codziennie przez 7 kolejnych dni.
Nie zaleca się stosowania 5% roztworu glukozy jako rozcieńczalnika, ponieważ powoduje on degradację cladribiny.
Rozcieńczony roztwór LEUSTATIN w standardowych workach do wlewu z PVC, w temperaturze pokojowej i przy normalnym oświetleniu lampami fluorescencyjnymi, jest chemicznie i fizycznie stabilny przez co najmniej 24 godziny.
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTYCZNA
Przygotowanie pojedynczej dawki dziennego
Pobrać niezbędną dawkę LEUSTATIN (0,12 mg/kg lub 4,8 mg/m²) i przenieść do worka do wlewu zawierającego od 100 do 500 ml roztworu do wlewu. Rozpocząć wlew dożylny i kontynuować przez 2 godziny. Powtarzać codziennie przez 5 kolejnych dni.
Nie zaleca się stosowania 5% roztworu glukozy jako rozcieńczalnika, ponieważ powoduje on degradację cladribiny.
PRZEDAWKOWANIE
Objawy przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty, biegunkę, ciężką mielosupresję (w tym anemię, trombocytopenię, leukopenię i agranulocytozę), ostre niewydolność nerek, nieodwracalną neurotoksyczność (paraparezę/tetraparezę), pojawienie się zespołów Guillaina-Barrégo i Brown-Séquarda. Opisano ostra, nieodwracalna neuro- i nefrotoksyczność u pojedynczych pacjentów leczonych dawką ≥ 4 razy wyższą niż zalecana w białaczce włoszastej.
Nie ma specyficznych przeciwdział.
W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie LEUSTATIN, dokładnie obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie terapie wspomagające (przetaczanie krwi, dializę, hemofiltrację, leczenie przeciwinfekcyjne itp.).
Profil hematologiczny pacjentów, którzy otrzymali przedawkowanie cladribiny, należy regularnie kontrolować.
W przypadku przypadkowego połknięcia lub przyjęcia nadmiarowej dawki LEUSTATIN należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
Jeśli masz jakiekolwiek wątpliwości dotyczące stosowania LEUSTATIN, skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Jak wszystkie leki, LEUSTATIN może powodować działania niepożądane, choć nie u wszystkich osób one występują.
Białaczka włoszasta (BWH)
Bezpieczeństwo LEUSTATIN oceniono u 576 pacjentów z białaczką włoszastą (BWH) leczonych LEUSTATIN w ramach dwóch badań klinicznych. Pacjenci ci otrzymali co najmniej jedną dawkę LEUSTATIN i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa.
Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane (częstość ≥10%) to: piressja (33%), zmęczenie (31%), nudności (22%), wysypka (16%), ból głowy (14%) i reakcje w miejscu podania (11%).
Tabela 1 zawiera skumulowane dane dotyczące bezpieczeństwa wynikające ze zgłaszania reakcji niepożądanych podczas stosowania LEUSTATIN u pacjentów leczonych z powodu BWH w badaniach klinicznych i w doświadczeniu pogwarancyjnym (terapia nieokreślona pod względem wskazań). Reakcje niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości według MedDRA. Częstość jest klasyfikowana jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1: Reakcje niepożądane w badaniach klinicznych BWH i w doświadczeniu pogwarancyjnym

Zgłoszone zdarzenia jako ADR w okresie po wprowadzeniu na rynek.
Anemia hemolityczna obejmuje autoimmunologiczną anemię hemolityczną.
Zamieszanie obejmuje dezorientację.
Toksykoza neurologiczna obejmuje neuropatię obwodową czuciową, neuropatię ruchową (paraliż), polineuropatię i paraparezę.
Infiltraty interpłucne obejmują infiltrację płucną, chorobę płucną interpłucną, zapalenie płuc i włóknienie płuc.
Duszność obejmuje duszność, duszność wysiłkową i świsty.
Ból brzucha obejmuje dyskomfort brzuszny, ból brzucha oraz ból brzucha w odcinku dolnym i górnym.
Wysypka obejmuje rumień, wypryski skórne oraz wysypkę (makularną, makulopapularną, papularną, świąd, pęcherzykową i rumieniową).
Ból obejmuje ból, ból pleców, ból w klatce piersiowej, ból stawowy, ból kości i ból kończyn.
Niewydolność nerek obejmuje ostre niewydolności nerek i uszkodzenie nerek.
Reakcje w miejscu podania obejmują reakcje w miejscu podania, reakcje w miejscu wkłucia cewnika (cellulitis, rumień, krwawienie i ból) oraz reakcję w miejscu infuzji (rumień, obrzęk i ból).
Nowotwory wtórne stanowią potencjalne ryzyko z powodu długotrwałego immunosupresji związanego z zastosowaniem analogów nukleozydowych, takich jak LEUSTATIN. Nowotwory hematologiczne pierwotne również stanowią czynnik ryzyka dla nowotworów wtórnych.
Poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa oparte są na podgrupie 124 pacjentów z białaczką z włoskimi limfocytami (HCL), którzy zostali zakwalifikowani do głównego badania klinicznego. W pierwszym miesiącu zaobserwowano ciężką neutropenię u 70% pacjentów oraz infekcje u 31% pacjentów. Gorączkę zaobserwowano u 72% pacjentów. Większość niehematologicznych działań niepożądanych była łagodna lub umiarkowana. Większość wysypek była łagodna.
Depresja szpiku
Mieloinhibicja występowała często w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia terapii LEUSTATIN. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili < 500x10⁶/L) wystąpiła u 69% pacjentów, podczas gdy przed rozpoczęciem leczenia stwierdzono ją u 25% przypadków. Stwierdzono również ciężką anemię (hemoglobina poniżej 8,5 g/dl) u 41% pacjentów (12% na początku) oraz trombocytopenię (płytki poniżej 20x10⁹/L) u 15% pacjentów (5% na początku).
Analiza limfocytów wskazuje, że leczenie LEUSTATIN wiąże się z długotrwałym zmniejszeniem liczby CD4 i przejściowym zmniejszeniem liczby CD8.
Znaczenie kliniczne długotrwałego zmniejszenia liczby CD4 nie jest jasne.
Zaobserwowano długotrwałą hipokomórkowość szpiku (<35%).
Gorączka/Infekcje
Gorączka była często obserwowanym efektem ubocznym w pierwszym miesiącu badania. W tym okresie gorączkę (t ≥ 40°C) stwierdzono u 12% pacjentów. Potwierdzone przypadki infekcji stwierdzono w mniej niż jednej trzeciej wszystkich epizodów gorączki.
Spośród 124 badanych pacjentów, 11 miało potwierdzoną infekcję w miesiącu poprzedzającym leczenie. W miesiącu po rozpoczęciu leczenia potwierdzoną infekcję stwierdzono u 31% pacjentów: u 13,7% pacjentów wystąpiła infekcja bakteryjna, u 6,5% infekcja wirusowa i u 6,5% infekcja grzybicza. 70% tych pacjentów leczono empirycznie antybiotykami.
W pierwszym miesiącu ciężkie infekcje (sepsa, zapalenie płuc) zgłoszono u 7% pacjentów. W drugim miesiącu ogólna liczba potwierdzonych infekcji wyniosła 8%; infekcje te były łagodne lub umiarkowane i nie wystąpiły infekcje systemowe.
Po trzecim miesiącu miesięczne zachorowanie na infekcje było równe lub niższe niż w miesiącach bezpośrednio poprzedzających rozpoczęcie terapii LEUSTATIN.
Spośród 124 pacjentów odnotowano 6 przypadków zgonu. Z tych przypadków jeden był spowodowany infekcją, dwa przez istniejące wcześniej zaburzenia serca, dwa przez trwającą białaczkę z powikłaniami infekcyjnymi, a ostatni przez postęp choroby po leczeniu innym lekiem chemioterapeutycznym.
Przewlekła białaczka limfocytarna linii B (CLL)
Bezpieczeństwo LEUSTATIN oceniano u 266 pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną linii B (CLL) leczonych LEUSTATIN w dwóch głównych badaniach klinicznych. Pacjenci ci otrzymali co najmniej jedną dawkę LEUSTATIN i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa.
Na podstawie skumulowanych danych dotyczących bezpieczeństwa z badań klinicznych u pacjentów z CLL najczęściej zgłaszane działania niepożądane (ADR) (częstość ≥10%) to: piressja (28%), zmęczenie (22%), reakcje w miejscu podania (21%) i ból głowy (11%).
Tabela 2 zawiera skumulowane dane dotyczące bezpieczeństwa, pochodzące z notyfikacji działań niepożądanych po zastosowaniu LEUSTATIN u pacjentów z CLL w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu na rynek (terapia nieokreślona pod względem wskazań).
Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji narządowej i grup częstości. Częstość sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2: Działania niepożądane w badaniach klinicznych CLL i w okresie po wprowadzeniu na rynek

Zgłoszone zdarzenia jako ADR w trakcie doświadczenia po wprowadzeniu na rynek.
Anemia hemolityczna obejmuje autoimmunologiczną anemię hemolityczną.
Zamieszanie obejmuje dezorientację.
Toksykozność neurologiczna obejmuje neuropatię obwodową czuciową, neuropatię ruchową (paraliż),
polineuropatię i paraparezę.
Infiltraty interpłucne obejmują infiltrację płucną, chorobę płucną
interpłucną, zapalenie płuc i włóknienie płuc.
Duszność obejmuje duszność, duszność wysiłkową i świsty.
Wysypka obejmuje wysypkę (makularną, pęcherzykową, swędzącą) i rumień.
Ból obejmuje ból, artralgię, ból pleców, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy
i ból kończyn.
Niewydolność nerek obejmuje ostrą niewydolność nerek i uszkodzenie nerek.
Reakcje w miejscu podania obejmują reakcje w miejscu podania, reakcje
w miejscu wkłucia cewnika (rumień i infekcja) oraz reakcję w miejscu infuzji
( cellulit, rumień, podrażnienie, obrzęk, ból, infekcja i zapalenie żył).
Nowotwory wtórne stanowią potencjalne ryzyko z powodu długotrwałego immunosupresji
związanego z użyciem analogów nukleozydowych, takich jak LEUSTATIN. Nowotwory hematologiczne
pierwotne również stanowią czynnik ryzyka dla nowotworów wtórnych.
Depresja szpiku
Pacjenci z CLL leczeni LEUSTATIN wykazali większą mieloinhibicję na początku
terapii w porównaniu z pacjentami z LCC; wzrost mieloinhibicji zaobserwowano
w trakcie cykli 1 i 2 leczenia, osiągając wartości nadirowe w drugim cyklu.
Odsetek pacjentów z poziomem hemoglobiny < 8,5 g/dl wynosił 16,9% przed
leczeniem, 37,9% w pierwszym cyklu i 46,1% w drugim cyklu. Odsetek pacjentów z liczbą płytek < 20x10⁹/L wynosił 4% przed leczeniem, 20,2% w pierwszym cyklu i 22,5% w drugim cyklu. Bezwzględna liczba neutrofili była < 500x10⁹/L u
18,5% pacjentów przed leczeniem, u 56,5% pacjentów w cyklu 1, u 61,8% w cyklu
2, u 59,3% w cyklu 3 i u 55,9% w cyklu 4. Nie wydaje się, by występowała toksyczność kumulacyjna
w wyniku podawania wielu cykli leczenia. Niektóre z istotnych zaburzeń hematologicznych stwierdzonych podczas badania występowały wcześniej, rozwiązały się lub były związane ze śmiercią z powodu współistniejących chorób.
Gorączka/Infekcje
W trakcie pierwszego cyklu leczenia 23,6% pacjentów doświadczyło epizodów gorączkowych, a 32,5% co najmniej jednej potwierdzonej infekcji. Infekcje obserwowane u ponad 5% pacjentów leczonych w trakcie cyklu 1 to: infekcje/zapalenia dróg oddechowych (8,9%); zapalenia płuc (7,3%); infekcje bakteryjne (5,6%); wirusowe infekcje skóry (5,7%). Od cyklu 2 do cyklu 9, 71,3% pacjentów doświadczyło co najmniej jednej infekcji. Infekcje obserwowane u ponad 10% pacjentów leczonych to: zapalenia płuc (28,7%); infekcje bakteryjne (21,8%); wirusowe infekcje skóry (20,8%); infekcje górnych dróg oddechowych (12,9%); inne infekcje/zapalenia jelit (12,9%); kandydoza jamy ustnej (11,9%); infekcje dróg moczowych (11,9%); inne infekcje skóry (11,9%). Łącznie 72,4% pacjentów doświadczyło co najmniej jednej infekcji podczas leczenia LEUSTATIN. Spośród nich 32,6% otrzymywało jednoczesną terapię immunosupresyjną (prednizolon).
Dane dotyczące bezpieczeństwa po podaniu i.v./s.c. u pacjentów z rozprzestrzenionym stwardnieniem
(MS)
Chociaż stosowanie kladybrydyny nie może być zalecane w wskazaniach innych niż Chłoniak włosowaty lub Przewlekła białaczka limfocytarna, ani też droga podania podskórna nie może być zalecana, dostępne są dane z badań mających na celu ocenę potencjalnej skuteczności leku w rozprzestrzenionym stwardnieniu.
W dwóch badaniach, w których stosowano drogę i.v., kladybrydynę podawano w dawkach od 0,087 do 0,1 mg/kg/dzień przez 7 dni, a ten schemat powtarzano przez 4-6 miesięcy.
Łączne dawki wahały się zatem od 2,8 do 3,65 mg/kg. Ponadto, w trzech badaniach, w których stosowano drogę s.c., kladybrydynę podawano w dawkach od 0,07 do 0,14 mg/kg/dzień przez 5 dni, a ten schemat powtarzano przez 2-6 miesięcy.
Łączne dawki wahały się zatem od 0,7 do 2,1 mg/kg.
Profil bezpieczeństwa wynika z oczekiwanego limfocytotoksycznego i supresyjnego działania na szpik i jest zgodny z profilem bezpieczeństwa związanym z zalecaną obecnie drogą podania i.v. w leczeniu CLL i CLL.
W tych badaniach większość najczęściej zgłaszanych zdarzeń, w tym poważne działania niepożądane, była typowo związana z chorobą podstawową. Większość wystąpiła z podobną częstością u pacjentów leczonych placebo i kladybrydyną. Zaobserwowano stan zapalny i ból w miejscu wstrzyknięcia leku. U pacjentów leczonych kladybrydyną odnotowano wyższe występowanie infekcji górnych dróg oddechowych, purpury, nadmiernego napięcia mięśniowego i osłabienia mięśni w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo. Różnica w częstości występowania osłabienia mięśni między grupami była głównie spowodowana wynikami jednego badacza, z wyjątkiem wysokiego odsetka trombocytopenii po ponownym leczeniu (8%) w porównaniu z początkowym leczeniem (4%); nie zaobserwowano różnic w profilu działań niepożądanych w pierwszym cyklu leczenia w porównaniu z kolejnymi cyklami u 78 pacjentów leczonych więcej niż jednym cyklem kladybrydyny.
Mniej częste, ale klinicznie istotne działania niepożądane obejmowały te spowodowane immunosupresją i zaburzeniem funkcji odpornościowej (zapalenie płuc, anemia aplastyczna, pancytopenia, trombocytopenia, Herpes Simplex i Zoster) i występowały zarówno wyłącznie, jak i z zwiększeniem częstości ciężkich przypadków u pacjentów, którzy otrzymali dawkę 2,8 mg/kg lub wyższą, szczególnie gdy całkowita dawka była podawana w krótkim okresie (np. 4 miesiące).
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność LEUSTATIN u dzieci nie zostały ustalone.
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Zgłaszanie działań niepożądanych
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, w tym tych nie wymienionych w niniejszej ulotce, należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Zgłaszanie działań niepożądanych przyczynia się do dostarczania dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku.
TERMIN WAŻNOŚCI I WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Termin ważności: patrz data ważności podana na opakowaniu.
Data ważności odnosi się do produktu w nienaruszonym opakowaniu, przechowywanego zgodnie z zaleceniami.
Uwaga: nie należy stosować leku po dacie ważności podanej na opakowaniu.
Butelki LEUSTATIN należy przechowywać w miejscu chłodzonym (2°-8°C) i chronionym przed światłem.
Zamrożenie nie wpływa negatywnie na roztwór. W przypadku zamrożenia należy odmrozić w temperaturze pokojowej. Nie należy podgrzewać ani używać mikrofalówki. Po odmrożeniu butelka LEUSTATIN jest stabilna do daty ważności, pod warunkiem że jest przechowywana w lodówce. Nie należy ponownie zamrażać.
Po rozcieńczeniu roztwory zawierające LEUSTATIN należy szybko wykorzystać lub przechowywać w lodówce (2°-8°C) przez maksymalnie 8 godzin.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do śmieci domowych. Należy zapytać farmaceuty, jak pozbyć się leków, których już nie używasz. To pomoże ochronić środowisko.
Trzymać ten lek poza zasięgiem i wzrokiem dzieci.
SKŁAD
Każda butelka 10 ml zawiera: substancję czynną: kladybrydynę mg 10.
Substancje pomocnicze: chloro sodu; kwas fosforowy i/lub fosforan sodu dwuwodny siedmiowodny; woda do wstrzykiwań.
POSTAĆ DAWKOWA I ZAWARTOŚĆ
Roztwór do wstrzykiwania.
7 butelek po 10 ml
WŁAŚCICIEL ZEZWOLENIA NA WPRAWIENIE W OBROT
Atnahs Pharma Netherlands B.V.
Copenhagen Towers
Ørestads Boulevard 108, 5.tv
DK-2300 Copenhagen
Dania
PRODUCENT
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgia
ZATWIERDZENIE ULOTKI PRZEZ AGENCJĘ LEKÓW WŁOSKICH