Дапагліфлозін Течніджен

КОРОТКІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРОДУКТУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Дапагліфлозін Течніджен 5 мг таблетки в оболонці
Дапагліфлозін Течніджен 10 мг таблетки в оболонці

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Дапагліфлозін Течніджен 5 мг таблетки в оболонці
Кожна таблетка містить дапагліфлозину пропандіол моногідрат, еквівалентний 5 мг дапагліфлозину.
Дапагліфлозін Течніджен 10 мг таблетки в оболонці
Кожна таблетка містить дапагліфлозину пропандіол моногідрат, еквівалентний 10 мг дапагліфлозину.
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ЛІКАРСЬКА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, дапагліфлозіну 5 мг — це круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, діаметром 7,0 мм ± 0,2 мм, з відбитою цифрою «5» з одного боку.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, дапагліфлозіну 10 мг — це овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, довжиною 11,5 мм ± 0,2 мм і шириною 7,0 мм ± 0,2 мм.

4. КЛІНІЧНІ ВІДОМОСТІ

4.1 Терапевтичні показання
Цукровий діабет 2 типу
Дапагліфлозін Течніджен показаний дорослим та дітям від 10 років і старше для лікування цукрового діабету 2 типу, який недостатньо контролюється, у поєднанні з дієтою та фізичними вправами:

• як монотерапія, коли застосування метформіну вважається несприйнятливим через непереносимість;
• у поєднанні з іншими лікарськими засобами для лікування цукрового діабету 2 типу.

Щодо результатів досліджень щодо поєднання з іншими ліками, впливу на глікемічний контроль, серцево-судинних та ниркових подій та досліджуваних популяцій, див. пункти 4.4, 4.5 та 5.1.
Серцева недостатність
Дапагліфлозін Течніджен показаний дорослим для лікування хронічної симптоматичної серцевої недостатності.
Хронічна хвороба нирок
Дапагліфлозін Течніджен показаний дорослим для лікування хронічної хвороби нирок.
4.2 Дозування та спосіб застосування
Дозування
Цукровий діабет 2 типу
Рекомендована доза — 10 мг дапагліфлозіну один раз на добу.
Коли дапагліфлозін застосовується у поєднанні з інсуліном або інсуліносекретагогом, таким як сульфонілсечовина, для зниження ризику гіпоглікемії можна розглянути застосування нижчої дози інсуліну або інсуліносекретагога (див. пункти 4.5 та 4.8).
Серцева недостатність
Рекомендована доза — 10 мг дапагліфлозіну один раз на добу.
Хронічна хвороба нирок
Рекомендована доза — 10 мг дапагліфлозіну один раз на добу.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції нирок
Корекція дози не потрібна на підставі функції нирок.
У пацієнтів із ШКФ < 25 мл/хв через обмежений досвід не рекомендується починати лікування дапагліфлозіном.
У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу гіпоглікемічна ефективність дапагліфлозіну знижується, коли швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 45 мл/хв, і, ймовірно, відсутня у пацієнтів із тяжким нирковим ураженням. Тому у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, якщо ШКФ знижується нижче 45 мл/хв і потрібен додатковий глікемічний контроль, слід розглянути додаткове гіпоглікемічне лікування (див. пункти 4.4, 4.8, 5.1 та 5.2).
Порушення функції печінки
Корекція дози не потрібна у пацієнтів із легким або помірним порушенням функції печінки.
У пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки рекомендована початкова доза — 5 мг. Якщо добре переноситься, дозу можна підвищити до 10 мг (див. пункти 4.4 та 5.2).
Літні люди (≥ 65 років)
Корекція дози не рекомендована на підставі віку.
Педіатрична популяція
Корекція дози не потрібна для лікування цукрового діабету 2 типу у дітей від 10 років і старше (див. пункти 5.1 та 5.2). Дані для дітей молодше 10 років відсутні.
Безпека та ефективність дапагліфлозіну для лікування серцевої недостатності або хронічної хвороби нирок у дітей < 18 років ще не встановлені. Дані відсутні.
Спосіб застосування
Дапагліфлозін Течніджен можна приймати перорально один раз на добу незалежно від прийому їжі в будь-який час доби. Таблетки слід ковтати цілими.
4.3 Протипоказання
Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
4.4 Особливі застереження та заходи обережності при застосуванні
Загальні положення
Дапагліфлозін не слід застосовувати у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу (див. «Діабетичний кетоацидоз» у розділі 4.4).
Порушення функції нирок
У пацієнтів із ШКФ < 25 мл/хв через обмежений досвід не рекомендується починати лікування дапагліфлозіном.
Гіпоглікемічна ефективність дапагліфлозіну залежить від функції нирок і знижується у пацієнтів із ШКФ < 45 мл/хв, а у пацієнтів із тяжким нирковим ураженням практично відсутня (див. пункти 4.2, 5.1 та 5.2).
У дослідженні пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та помірним порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв) у більшої кількості пацієнтів, які отримували дапагліфлозін, спостерігалися небажані реакції, такі як підвищення креатиніну, фосфору, паратиреоїдного гормону (ПТГ) та гіпотонія, порівняно з плацебо.
Порушення функції печінки
Досвід клінічних досліджень у пацієнтів із порушенням функції печінки обмежений. Експозиція дапагліфлозіну підвищується у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (див. пункти 4.2 та 5.2).
Застосування у пацієнтів із ризиком зневоднення та/або гіпотонії
Завдяки механізму дії дапагліфлозін збільшує діурез, що може призводити до незначного зниження артеріального тиску, що спостерігалося в клінічних дослідженнях (див. розділ 5.1). Цей ефект може бути вираженішим у пацієнтів із дуже високим рівнем глюкози в крові.
Слід дотримуватися обережності у пацієнтів, у яких зниження артеріального тиску, спричинене дапагліфлозіном, може становити ризик, наприклад, пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію з історією гіпотонії або літніх людей.
У разі супутніх станів, що можуть призводити до зневоднення (наприклад, захворювання шлунково-кишкового тракту), рекомендовано ретельне спостереження за станом об'єму (наприклад, клінічне обстеження, вимірювання артеріального тиску, лабораторні дослідження, включаючи гематокрит та електроліти). Рекомендовано тимчасове припинення лікування дапагліфлозіном у пацієнтів, у яких розвинулось зневоднення, доки стан не буде виправлений (див. розділ 4.8).
Діабетичний кетоацидоз
Рідко повідомлялися випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), включаючи потенційно смертельні та летальні випадки, у пацієнтів, які отримують інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2), включаючи дапагліфлозін. У ряді повідомлень стан мав атиповий характер із лише помірним підвищенням рівня глюкози в крові, нижчим за 14 ммоль/л (250 мг/дл).
Ризик діабетичного кетоацидозу слід враховувати при неспецифічних симптомах, таких як нудота, блювота, анорексія, біль у животі, надмірна спрага, утруднення дихання, сплутаність свідомості, незвичайна втома або сонливість. Якщо виникають ці симптоми, пацієнтів слід негайно обстежити на наявність кетоацидозу незалежно від рівня глюкози в крові.
У пацієнтів із підозрою на ДКА або підтвердженим діагнозом ДКА лікування дапагліфлозіном слід негайно припинити.
Лікування слід припинити у пацієнтів, яких госпіталізовано для проведення великого хірургічного втручання або при гострих тяжких захворюваннях. У цих пацієнтів рекомендовано моніторинг кетонів. Вимірювання рівня кетонів у крові є кращим, ніж у сечі.
Лікування дапагліфлозіном можна відновити, коли рівні кетонів стануть нормальними та стан пацієнта стабілізується.
Перед початком лікування дапагліфлозіном слід враховувати фактори в анамнезі пацієнта, що можуть сприяти розвитку кетоацидозу.
Пацієнти, які можуть мати підвищений ризик ДКА, включають пацієнтів із низьким функціональним резервом бета-клітин (наприклад, пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з низьким рівнем С-пептиду або з латентним аутоімунним діабетом дорослих (LADA, latent autoimmune diabetes in adults)), пацієнтів із станами, що призводять до зниженого прийому їжі або тяжкого зневоднення, пацієнтів, у яких дози інсуліну знижені, та пацієнтів із підвищеною потребою в інсуліні через гостре захворювання, хірургічне втручання або зловживання алкоголем. Інгібітори SGLT2 слід застосовувати з обережністю у цих пацієнтів.
Повторне застосування інгібіторів SGLT2 у пацієнтів із попереднім ДКА не рекомендовано, якщо не було виявлено інший провокуючий фактор та він не був усунений.
У дослідженнях із цукровим діабетом 1 типу з дапагліфлозіном ДКА повідомлявся з частотою «часто».
Дапагліфлозін не слід застосовувати для лікування пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу.
Некротизуючий фасцит перинею (гангрена Фурньє)
Після виходу на ринок повідомлялися випадки некротизуючого фасциту перинею (також відомого як гангрена Фурньє) у чоловіків та жінок, які отримували інгібітори SGLT2 (див. розділ 4.8). Це рідке, але серйозне та потенційно смертельне ускладнення, яке вимагає негайного хірургічного втручання та антибіотикотерапії.
Пацієнтів слід попередити про необхідність звернутися до лікаря, якщо вони відчувають комбінацію симптомів болю, болючості, еритеми або набряку в генітальній або перинеальній зоні, що супроводжується лихоманкою або загальним нездужанням. Слід пам'ятати, що некротизуючий фасцит може передувати урогенітальна інфекція або перинеальний абсцес. Якщо підозрюється гангрена Фурньє, слід припинити Дапагліфлозін Течніджен та розпочати негайне лікування (включаючи антибіотики та хірургічне видалення тканин).
Інфекції сечовивідних шляхів
Виділення глюкози з сечею може бути пов'язане з підвищеним ризиком інфекцій сечовивідних шляхів; тому слід розглянути тимчасове припинення дапагліфлозіну під час лікування пієлонефриту або сечової сепсису.
Літні люди (≥ 65 років)
Літні пацієнти можуть мати більший ризик зневоднення та частіше отримують діуретики.
Літні пацієнти частіше мають знижену функцію нирок і/або отримують антигіпертензивні засоби, що можуть впливати на функцію нирок, такі як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ, angiotensin converting enzyme) та блокатори рецепторів ангіотензина II типу 1 (БРА, angiotensin receptor blockers). Ті ж самі рекомендації щодо функції нирок стосуються літніх пацієнтів, що й усіх інших пацієнтів (див. пункти 4.2, 4.4, 4.8 та 5.1).
Серцева недостатність
Досвід із дапагліфлозіном у класах NYHA IV обмежений.
Інфільтративна кардіоміопатія
Пацієнтів із інфільтративною кардіоміопатією не досліджували.
Хронічна хвороба нирок
Для лікування хронічної хвороби нирок у пацієнтів без цукрового діабету, які не мають альбумінурії, досвід із дапагліфлозіном відсутній. Пацієнти з альбумінурією можуть отримувати більшу користь від лікування дапагліфлозіном.
Ампутації нижніх кінцівок
У тривалих клінічних дослідженнях із цукровим діабетом 2 типу спостерігалося збільшення випадків ампутацій нижніх кінцівок (переважно пальців ніг) при застосуванні інгібіторів SGLT2. Невідомо, чи є це класовим ефектом. Важливо радити пацієнтам із цукровим діабетом регулярно проводити профілактичний догляд за стопами.
Аналізи сечі
Завдяки механізму дії пацієнти, які приймають Дапагліфлозін Течніджен, будуть мати позитивний тест на глюкозу в сечі.
4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Фармакодинамічні взаємодії
Діуретики
Дапагліфлозін може посилювати діуретичний ефект тіазидних та петльових діуретиків та підвищувати ризик зневоднення та гіпотонії (див. розділ 4.4).
Інсулін та інсуліносекретагоги
Інсулін та інсуліносекретагоги, такі як сульфонілсечовини, можуть викликати гіпоглікемію. Тому може знадобитися нижча доза інсуліну або інсуліносекретагога для зниження ризику гіпоглікемії при їх застосуванні разом із дапагліфлозіном у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (див. пункти 4.2 та 4.8).
Фармакокінетичні взаємодії
Дапагліфлозін метаболізується переважно шляхом кон'югації з глюкуронідом за участю UDP-глюкуронозилтрансферази 1A9 (UGT1A9).
In vitro дапагліфлозін не інгібував і не індукував цитохром P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4.
Тому не очікується, що дапагліфлозін впливатиме на метаболічний кліренс інших ліків, які метаболізуються цими ферментами.
Вплив інших ліків на дапагліфлозін
Дослідження взаємодії у здорових суб'єктів, що використовували переважно схему з однократною дозою, свідчать, що фармакокінетичний профіль дапагліфлозіну не змінюється під впливом метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, воглібози, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану чи симвастатину.
Після спільного застосування дапагліфлозіну з рифампіцином (індуктором різних активних транспортерів та ферментів, що метаболізують ліки) спостерігалося зниження системної експозиції дапагліфлозіну (AUC) на 22%, але без клінічно значущого впливу на виділення глюкози з сечею протягом 24 годин. Корекція дози не рекомендована. Клінічно значущий ефект не очікується з іншими індукторами (наприклад, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом).
Після спільного застосування дапагліфлозіну з міфенаміновою кислотою (інгібітором UGT1A9) спостерігалося збільшення системної експозиції дапагліфлозіну на 55%, але без клінічно значущого впливу на виділення глюкози з сечею протягом 24 годин. Корекція дози не рекомендована.
Вплив дапагліфлозіну на інші ліки
Дапагліфлозін може підвищувати ниркове виділення літію, і рівні літію в крові можуть знижуватися. Після початку застосування дапагліфлозіну та зміни дози концентрацію літію в сироватці слід моніторити частіше. Рекомендується направити пацієнта до лікаря, який призначив літій, для моніторингу концентрації літію в сироватці.
У дослідженнях взаємодії у здорових суб'єктів, що використовували переважно схему з однократною дозою, дапагліфлозін не змінював фармакокінетичні профілі метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину (субстрату глікопротеїну P, P-gp) чи варфарину (S-варфарин, субстрат CYP2C9), а також антикоагулянтний ефект варфарину, виміряний за допомогою МНЗ. Спільне застосування однократної дози дапагліфлозіну 20 мг та симвастатину (субстрату CYP3A4) призвело до збільшення AUC симвастатину на 19% та AUC активної кислотної форми симвастатину на 31%. Збільшення експозиції симвастатину та кислотної форми симвастатину не вважається клінічно значущим.
Втручання у визначення 1,5-анідро-глюцитолу (1,5 AG)
Моніторинг глікемічного контролю за допомогою визначення 1,5 AG не рекомендовано, оскільки вимірювання 1,5 AG не є надійними для оцінки глікемічного контролю у пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2. Рекомендується використовувати альтернативні методи для моніторингу глікемічного контролю.
Педіатрична популяція
Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.
4.6 Фертильність, вагітність та годування груддю
Вагітність
Немає даних щодо застосування дапагліфлозіну у вагітних жінок. Дослідження на щурах показали токсичність під час розвитку нирок, що відповідає другому та третьому триместрам вагітності людини (див. розділ 5.3). Тому застосування дапагліфлозіну не рекомендовано під час другого та третього триместрів вагітності.
Після підтвердження вагітності лікування дапагліфлозіном слід припинити.
Годування груддю
Невідомо, чи виділяється дапагліфлозін і/або його метаболіти в грудне молоко. Дані фармакодинаміки/токсикології на тваринах показали виділення дапагліфлозіну/метаболітів у молоко та фармакологічно опосередковані ефекти у годованого потомства (див. розділ 5.3). Ризик для новонароджених/годуючих дітей не можна виключити. Дапагліфлозін не слід застосовувати під час годування груддю.
Фертильність
Вплив дапагліфлозіну на фертильність не досліджувався у людини. У щурів-самців та самок дапагліфлозін не виявив ефектів на фертильність при будь-якій дозі.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Дапагліфлозін Течніджен не змінює або змінює незначно здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії, коли дапагліфлозін застосовується разом із сульфонілсечовиною або інсуліном.
4.8 Небажані ефекти
Короткий огляд профілю безпеки
Цукровий діабет 2 типу
У клінічних дослідженнях із цукровим діабетом 2 типу більш як 15 000 пацієнтів отримували дапагліфлозін.
Основна оцінка безпеки та переносимості проводилася в агрегованому аналізі 13 короткотермінових (до 24 тижнів) плацебо-контрольованих досліджень, у яких 2360 пацієнтів отримували дапагліфлозін 10 мг та 2295 — плацебо.
У дослідженні серцево-судинних наслідків дапагліфлозіну при цукровому діабеті 2 типу (дослідження DECLARE, див. розділ 5.1) 8574 пацієнти отримували дапагліфлозін 10 мг та 8569 — плацебо протягом середнього часу експозиції 48 місяців. Загалом було 30 623 пацієнт-рік експозиції дапагліфлозіну.
Найчастіше повідомляні небажані реакції в клінічних дослідженнях — інфекції статевих органів.
Серцева недостатність
У дослідженні серцево-судинних наслідків дапагліфлозіну у пацієнтів із серцевою недостатністю із зниженою фракцією викиду (дослідження DAPA-HF) 2368 пацієнтів отримували дапагліфлозін 10 мг та 2368 — плацебо протягом медіанного часу експозиції 18 місяців. Популяція пацієнтів включала пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та без діабету, а також пацієнтів із еШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73 м². У дослідженні серцево-судинних наслідків дапагліфлозіну у пацієнтів із серцевою недостатністю із фракцією викиду лівого шлуночка > 40% (DELIVER) 3126 пацієнтів отримували дапагліфлозін 10 мг та 3127 — плацебо протягом медіанного часу експозиції 27 місяців. Популяція пацієнтів включала пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та без діабету, а також пацієнтів із еШКФ ≥ 25 мл/хв/1,73 м².
Загальний профіль безпеки дапагліфлозіну у пацієнтів із серцевою недостатністю був узгодженим із відомим профілем безпеки дапагліфлозіну.
Хронічна хвороба нирок
Результати дослідження ниркових наслідків дапагліфлозіну (DAPA-CKD), проведеного у пацієнтів із хронічною хворобою нирок: 2149 пацієнтів отримували дапагліфлозін 10 мг та 2149 — плацебо протягом медіанного часу експозиції 27 місяців. Популяція пацієнтів включала пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та без діабету, з еШКФ від ≥ 25 до ≤ 75 мл/хв/1,73 м² та альбумінурією (відношення альбуміну до креатиніну в сечі [ACR] ≥ 200 і ≤ 5000 мг/г). Лікування продовжувалося, якщо еШКФ знижувався нижче 25 мл/хв/1,73 м².
У пацієнтів із хронічною хворобою нирок загальний профіль безпеки дапагліфлозіну був узгодженим із відомим профілем безпеки дапагліфлозіну.
Таблиця небажаних реакцій
Наступні небажані реакції були виявлені в плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях та післявипусковому моніторингу. Жодна з них не була пов'язана з дозою. Наведені нижче небажані реакції класифіковані за частотою та системами органів (SOC).
Категорії частоти визначені за такою умовністю: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частота не може бути визначена на підставі наявних даних).
Таблиця 1. Небажані реакції, спостережені в плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях a та в досвіді після виходу на ринок

Опис вибраних побічних реакцій
Вульвовагініт, баланіт та пов’язані генітальні інфекції
У зведеному масиві 13 досліджень безпеки вульвовагініти, баланіти та пов’язані генітальні інфекції
повідомлялися у 5,5% та 0,6% суб’єктів, які отримували дапагліфлозін 10 мг та плацебо,
відповідно. Більшість інфекцій були від легкого до помірного ступеня тяжкості, і суб’єкти добре реагували
на початковий курс лікування, і рідко вони призводили до припинення лікування
дапагліфлозіном. Ці інфекції спостерігалися частіше у жінок (8,4% та 1,2% для дапагліфлозіну та
плацебо, відповідно), і суб’єкти з анамнезом інфекцій мали більшу ймовірність повторної інфекції.
У дослідженні DECLARE кількість пацієнтів із серйозними небажаними подіями, пов’язаними з генітальними інфекціями, була невеликою
та зрівноваженою: по 2 пацієнти в кожній групі дапагліфлозіну та плацебо.
У дослідженні DAPA-HF жоден пацієнт не повідомив про серйозні небажані події, пов’язані з генітальними інфекціями, у групі
дапагліфлозіну та один — у групі плацебо. Було 7 (0,3%) пацієнтів із небажаними подіями, які призвели
до припинення лікування через генітальні інфекції у групі дапагліфлозіну та жодного — у групі
плацебо. У дослідженні DELIVER один пацієнт (<0,1%) у кожній групі лікування повідомив про
серйозну небажану подію, пов’язану з генітальними інфекціями. Було 3 (0,1%) пацієнти із небажаними подіями, які
призвели до припинення лікування через генітальні інфекції у групі дапагліфлозіну та жодного
у групі плацебо.
У дослідженні DAPA-CKD було 3 (0,1%) пацієнти із серйозними небажаними подіями генітальних інфекцій
у групі дапагліфлозіну та жодного — у групі плацебо. Було 3 (0,1%) пацієнти із небажаними подіями, які
призвели до припинення лікування через генітальні інфекції у групі дапагліфлозіну та жодного — у групі
плацебо. Серйозні небажані події, пов’язані з генітальними інфекціями, або небажані події, що призвели до припинення лікування через генітальні інфекції, не повідомлялися серед пацієнтів без цукрового діабету.
Повідомлялися випадки фімозу/набутого фімозу, що супроводжувалися генітальними інфекціями, і в деяких випадках була необхідна обрізання.
Некротизуючий фасцит перинею (гангрена Фурньє)
Після виходу на ринок повідомлялися випадки гангрени Фурньє у пацієнтів, які отримували інгібітори SGLT2, включаючи дапагліфлозін (див. розділ 4.4).
У дослідженні DECLARE з 17 160 пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу та медіаною тривалості експозиції 48 місяців було зареєстровано загалом 6 випадків гангрени Фурньє — один у групі, яка отримувала дапагліфлозін, та п’ять — у групі плацебо.
Гіпоглікемія
Частота гіпоглікемії залежала від типу базисної терапії, що застосовувалася в клінічних дослідженнях із цукровим діабетом.
У дослідженнях дапагліфлозіну в монотерапії, як додаткової терапії до метформіну або як додаткової терапії до ситагліптину (з або без метформіну), частота мінорних епізодів гіпоглікемії була подібною (< 5%) між групами лікування, включаючи плацебо, протягом до 102 тижнів лікування. У всіх дослідженнях серйозні події гіпоглікемії були нечастими та порівнянними між групами, які отримували дапагліфлозін або плацебо. Дослідження додаткової терапії сульфонілсечовиною та інсуліном показали вищі показники гіпоглікемії (див. розділ 4.5).
У дослідженні додаткової терапії глімепіридом, мінорні епізоди гіпоглікемії повідомлялися частіше у групі, яка отримувала дапагліфлозін 10 мг разом з глімепіридом (6,0% та 7,9%, відповідно) на 24 та 48 тижнях, порівняно з групою, яка отримувала плацебо разом з глімепіридом (2,1% та 2,1%, відповідно).
У дослідженні додаткової терапії інсуліном, серйозні епізоди гіпоглікемії повідомлялися у 0,5% та 1,0% суб’єктів, які отримували дапагліфлозін 10 мг разом з інсуліном на 24 та 104 тижнях, та у 0,5% суб’єктів групи плацебо разом з інсуліном на 24 та 104 тижнях.
Мінорні епізоди гіпоглікемії повідомлялися на 24 та 104 тижнях відповідно у 40,3% та 53,1% суб’єктів, які отримували дапагліфлозін 10 мг разом з інсуліном, та у 34,0% та 41,6% суб’єктів, які отримували плацебо разом з інсуліном.
У дослідженні додаткової терапії метформіном та сульфонілсечовиною до 24 тижнів, серйозних епізодів гіпоглікемії не повідомляли. Мінорні епізоди гіпоглікемії повідомлялися у 12,8% суб’єктів, які отримували дапагліфлозін 10 мг разом з метформіном та сульфонілсечовиною, та у 3,7% суб’єктів, які отримували плацебо разом з метформіном та сульфонілсечовиною.
У дослідженні DECLARE не спостерігалося збільшення ризику тяжкої гіпоглікемії при лікуванні дапагліфлозіном порівняно з плацебо. Події тяжкої гіпоглікемії повідомлялися у 58 (0,7%) пацієнтів, які отримували дапагліфлозін, та у 83 (1,0%) пацієнтів, які отримували плацебо.
У дослідженні DAPA-HF серйозні події гіпоглікемії повідомлялися у 4 (0,2%) пацієнтів у кожній групі лікування дапагліфлозіном та плацебо. У дослідженні DELIVER серйозні події гіпоглікемії повідомлялися у 6 (0,2%) пацієнтів у групі дапагліфлозіну та у 7 (0,2%) у групі плацебо. Серйозні події гіпоглікемії спостерігалися лише у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.
У дослідженні DAPA-CKD серйозні події гіпоглікемії спостерігалися у 14 (0,7%) пацієнтів у групі дапагліфлозіну та у 28 (1,3%) пацієнтів у групі плацебо і лише у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.
Зниження об’єму рідини
У зведеному масиві 13 досліджень безпеки побічні реакції, що свідчать про зниження об’єму рідини (включаючи випадки дегідратації, гіповолемії або гіпотензії), повідомлялися у 1,1% та 0,7% суб’єктів, які отримували дапагліфлозін 10 мг та плацебо, відповідно. Серйозні реакції спостерігалися у < 0,2% суб’єктів, розподілених між групами дапагліфлозіну 10 мг та плацебо (див. розділ 4.4).
У дослідженні DECLARE кількість пацієнтів із подіями, що свідчать про зниження об’єму рідини, була зрівноваженою між групами лікування: 213 (2,5%) та 207 (2,4%) у групах дапагліфлозіну та плацебо, відповідно. У групі дапагліфлозіну та плацебо повідомлялося про 81 (0,9%) та 70 (0,8%) серйозних небажаних подій, відповідно. Події загалом були зрівноважені між групами лікування в різних підгрупах за віком, застосуванням діуретиків, артеріальним тиском та застосуванням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) / блокаторів рецепторів ангіотензину II типу 1 (БРА). У пацієнтів із вГФР < 60 мл/хв/1,73 м² на початку дослідження було 19 серйозних небажаних подій, що свідчать про зниження об’єму рідини, у групі дапагліфлозіну та 13 — у групі плацебо.
У дослідженні DAPA-HF кількість пацієнтів із подіями, що свідчать про зниження об’єму рідини, становила 170 (7,2%) у групі дапагліфлозіну та 153 (6,5%) у групі плацебо. У групі дапагліфлозіну було менше пацієнтів із серйозними подіями симптомів, що свідчать про зниження об’єму рідини (23 [1,0%]) порівняно з групою плацебо (38 [1,6%]). Результати були подібними незалежно від наявності цукрового діабету на початку дослідження та вГФР на початку дослідження. У дослідженні DELIVER кількість пацієнтів із серйозними подіями симптомів, що свідчать про зниження об’єму рідини, становила 35 (1,1%) у групі дапагліфлозіну та 31 (1,0%) у групі плацебо.
У дослідженні DAPA-CKD кількість пацієнтів із подіями, що свідчать про зниження об’єму рідини, становила 120 (5,6%) у групі дапагліфлозіну та 84 (3,9%) у групі плацебо. Було 16 (0,7%) пацієнтів із серйозними подіями симптомів, що свідчать про зниження об’єму рідини, у групі дапагліфлозіну та 15 (0,7%) пацієнтів — у групі плацебо.
Цукровий діабетичний кетоацидоз при цукровому діабеті 2 типу
У дослідженні DECLARE із середнім часом експозиції 48 місяців події КАД повідомлялися у 27 пацієнтів у групі дапагліфлозіну 10 мг та у 12 пацієнтів у групі плацебо. Події виникали рівномірно протягом усього періоду дослідження. З 27 пацієнтів із подіями КАД, 22 отримували супутнє лікування інсуліном на момент події. Фактори, що сприяли розвитку КАД, були такими, як очікувалося у популяції пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (див. розділ 4.4).
У дослідженні DAPA-HF події КАД повідомлялися у 3 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу у групі дапагліфлозіну та жодного — у групі плацебо. У дослідженні DELIVER події КАД повідомлялися у 2 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу у групі дапагліфлозіну та жодного — у групі плацебо.
У дослідженні DAPA-CKD події КАД не спостерігалися у жодного пацієнта у групі дапагліфлозіну та у 2 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу у групі плацебо.
Інфекції сечових шляхів
У зведеному масиві 13 досліджень безпеки інфекції сечових шляхів повідомлялися частіше при застосуванні дапагліфлозіну 10 мг порівняно з плацебо (відповідно 4,7% проти 3,5%; див. розділ 4.4). Більшість інфекцій були від легкого до помірного ступеня тяжкості, і суб’єкти добре реагували на початковий курс стандартного лікування, і рідко це призводило до припинення лікування дапагліфлозіном. Такі інфекції повідомлялися частіше у жінок, і суб’єкти з анамнезом мали більшу ймовірність повторної інфекції.
У дослідженні DECLARE серйозні небажані події інфекцій сечовивідних шляхів повідомлялися рідше при застосуванні дапагліфлозіну 10 мг порівняно з плацебо — 79 (0,9%) подій проти 109 (1,3%) подій, відповідно.
У дослідженні DAPA-HF кількість пацієнтів із серйозними небажаними подіями інфекцій сечовивідних шляхів становила 14 (0,6%) у групі дапагліфлозіну та 17 (0,7%) у групі плацебо. Було по 5 (0,2%) пацієнтів із небажаними подіями, що призвели до припинення лікування через інфекції сечовивідних шляхів, у групах дапагліфлозіну та плацебо. У дослідженні DELIVER кількість пацієнтів із серйозними небажаними подіями інфекцій сечовивідних шляхів становила 41 (1,3%) у групі дапагліфлозіну та 37 (1,2%) у групі плацебо. Було 13 (0,4%) пацієнтів із небажаними подіями, що призвели до припинення лікування через інфекції сечовивідних шляхів, у групі дапагліфлозіну та 9 (0,3%) — у групі плацебо.
У дослідженні DAPA-CKD кількість пацієнтів із серйозними небажаними подіями інфекцій сечовивідних шляхів становила 29 (1,3%) у групі дапагліфлозіну та 18 (0,8%) у групі плацебо. Було 8 (0,4%) пацієнтів із небажаними подіями, що призвели до припинення лікування через інфекції сечовивідних шляхів, у групі дапагліфлозіну та 3 (0,1%) — у групі плацебо. Кількість пацієнтів без цукрового діабету, у яких виникли серйозні небажані події інфекцій сечовивідних шляхів або небажані події, що призвели до припинення лікування через інфекції сечовивідних шляхів, була подібною між групами лікування (6 [0,9%] проти 4 [0,6%] для серйозних небажаних подій та 1 [0,1%] проти 0 для небажаних подій, що призвели до припинення, відповідно у групах дапагліфлозіну та плацебо).
Підвищення креатиніну
Побічні реакції, пов’язані з підвищенням креатиніну, були згруповані (наприклад, знижена кліренс креатиніну, порушення функції нирок, підвищення плазмового креатиніну та зниження швидкості клубочкової фільтрації). У зведеному масиві 13 досліджень безпеки ця група реакцій повідомлялася у 3,2% та 1,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозін 10 мг та плацебо, відповідно. У пацієнтів із нормальною функцією нирок або помірним порушенням функції нирок (вГФР на початку дослідження ≥ 60 мл/хв/1,73 м²) ця група реакцій повідомлялася у 1,3% та 0,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозін 10 мг та плацебо, відповідно. Ці реакції були частішими у пацієнтів із вГФР на початку дослідження ≥ 30 і < 60 мл/хв/1,73 м² (18,5% у пацієнтів, які отримували дапагліфлозін 10 мг, та 9,3% у тих, хто отримував плацебо).
Додаткове дослідження пацієнтів, у яких виникли небажані події, пов’язані з нирками, показало, що більшість з них мали зміни рівнів креатиніну в сироватці ≤ 44 мкмоль/л (≤ 0,5 мг/дл) від початкового рівня. Підвищення рівнів креатиніну були загалом тимчасовими під час постійного лікування або зворотними після припинення лікування.
У дослідженні DECLARE, що включало літніх пацієнтів і пацієнтів із порушенням функції нирок (вГФР < 60 мл/хв/1,73 м²), вГФР знижувався з часом у обох групах лікування. Через 1 рік середній рівень вГФР був трохи нижчим, а через 4 роки — трохи вищим у групі дапагліфлозіну порівняно з групою плацебо.
У дослідженнях DAPA-HF та DELIVER вГФР знижувався з часом як у групі дапагліфлозіну, так і в групі плацебо. У дослідженні DAPA-HF початкове зниження середнього вГФР становило -4,3 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозіну та -1,1 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо. Через 20 місяців зміна вГФР від початкового рівня була подібною між групами лікування: -5,3 мл/хв/1,73 м² для дапагліфлозіну та -4,5 мл/хв/1,73 м² для плацебо. У дослідженні DELIVER зниження середнього вГФР через 1 місяць становило -3,7 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозіну та -0,4 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо. Через 24 місяці зміна вГФР від початкового рівня була подібною між групами лікування:
-4,2 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозіну та -3,2 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо.
У дослідженні DAPA-CKD вГФР знижувався з часом як у групі дапагліфлозіну, так і в групі плацебо. Початкове зниження (на 14-й день) середнього вГФР становило -4,0 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозіну та -0,8 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо. Через 28 місяців зміна вГФР від початкового рівня становила -7,4 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозіну та -8,6 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо.
Педіатрична популяція
Профіль безпеки дапагліфлозіну, спостережений у клінічному дослідженні у дітей віком від 10 років і старше з цукровим діабетом 2 типу (див. розділ 5.1), був подібним до того, що спостерігався в дослідженнях у дорослих.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після отримання дозволу на лікарський засіб, є важливим, оскільки це дозволяє постійно контролювати співвідношення користі та ризику від застосування лікарського засобу.
Медичним працівникам рекомендується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень за адресою https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Передозування
Дапагліфлозін, застосований у разових дозах до 500 мг (у 50 разів більше максимальної рекомендованої дози людині) не виявив жодної токсичності у здорових суб’єктів. У цих суб’єктів виявлявся визначуваний рівень глюкози в сечі протягом часу, що залежить від дози (щонайменше 5 днів при дозі 500 мг), без випадків дегідратації, гіпотензії або електролітної дисбалансу, і без клінічно значущого впливу на інтервал QTc. Частота гіпоглікемії була подібною до плацебо. У клінічних дослідженнях, де застосовувалися щоденні разові дози до 100 мг (у 10 разів більше максимальної рекомендованої дози людині) протягом 2 тижнів у здорових суб’єктів та суб’єктів із цукровим діабетом 2 типу, частота гіпоглікемії була трохи вищою, ніж при плацебо, і не залежала від дози.
Частота побічних подій, включаючи дегідратацію та гіпотензію, була подібною до плацебо, і не було клінічно значущих дозозалежних змін лабораторних параметрів, включаючи рівні сироваткових електролітів та маркери функції нирок.
У разі передозування слід застосовувати відповідну підтримуючу терапію відповідно до клінічного стану пацієнта. Виведення дапагліфлозіну за допомогою гемодіалізу не досліджувалося.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості
Категорія фармакотерапевтична: Засоби, що використовуються при цукровому діабеті, інгібітори натрій-глюкозного котранспортера типу 2 (SGLT2), код АТС: A10BK01
Механізм дії
Дапагліфлозін є дуже потужним (Ki: 0,55 нМ), селективним і оборотним інгібітором SGLT2.
Інгібування SGLT2 дапагліфлозіном зменшує реабсорбцію глюкози з клубочкового фільтрату в проксимальних ниркових канальцях, що супроводжується зниженням реабсорбції натрію, що призводить до виведення глюкози з сечею та осмотичної діурези. Дапагліфлозін також збільшує вивільнення натрію на рівні дистального канальця, що посилює тубулогломерулярний зворотний зв'язок і знижує внутрішньогломерулярний тиск. Разом із осмотичною діурезою це призводить до зниження об'ємного навантаження, зниження артеріального тиску, зниження преднавантаження та постнавантаження, що може мати корисний вплив на кардіальне ремоделювання, діастолічну функцію та збереження ниркової функції. Кардіальні та ниркові переваги дапагліфлозіну не залежать виключно від гіпоглікемічного ефекту і не обмежені пацієнтами з діабетом, як показано в дослідженнях DAPA-HF, DELIVER та DAPA-CKD. Інші ефекти включають підвищення гематокриту та зниження маси тіла.
Дапагліфлозін покращує як глюкозу натще, так і після прийому їжі, зменшуючи ниркову реабсорбцію глюкози, що призводить до її виведення з сечею. Таке виведення глюкози (глікозуретичний ефект) спостерігається після першої дози, є постійним протягом 24 годин і зберігається протягом усього періоду лікування. Кількість глюкози, що виводиться нирками за цим механізмом, залежить від рівня глюкози в крові та ШКФ. Тому у осіб з нормальним рівнем глюкози в крові дапагліфлозін має низьку схильність до виклику гіпоглікемії. Дапагліфлозін не порушує нормального ендогенного утворення глюкози відповідно на гіпоглікемію. Дапагліфлозін діє незалежно від секреції інсуліну та від дії інсуліну. У клінічних дослідженнях із дапагліфлозіном спостерігалося поліпшення моделі оцінки гомеостазу функції β-клітин (HOMA beta-cell).
SGLT2 експресується селективно в нирках. Дапагліфлозін не інгібує інші важливі транспортери глюкози, що забезпечують транспорт глюкози в периферичних тканинах, і є більш ніж у 1 400 разів селективнішим до SGLT2, ніж до SGLT1 — основного транспортера в кишечнику, відповідального за абсорбцію глюкози.
Фармакодинамічні ефекти
Після застосування дапагліфлозіну спостерігалося збільшення кількості глюкози, що виводиться з сечею, у здорових осіб та осіб із цукровим діабетом 2 типу. Приблизно 70 г глюкози на добу виводилося з сечею (відповідає 280 ккал/добу) при дозі дапагліфлозіну 10 мг/добу у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу протягом 12 тижнів. Були отримані дані, що підтверджують тривале виведення глюкози з сечею у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували дозу дапагліфлозіну 10 мг/добу до 2 років.
Це виведення глюкози з сечею, спричинене дапагліфлозіном, також призводить до осмотичної діурези та збільшення об'єму сечі у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Збільшення об'єму сечі у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували 10 мг дапагліфлозіну, зберігалося до 12 тижнів і становило приблизно 375 мл/добу. Збільшення об'єму сечі було пов'язане з незначним та тимчасовим збільшенням виведення натрію з сечею, що не супроводжувалося змінами концентрації натрію в сироватці.
Також тимчасово (на 3–7 днів) збільшувалося виведення сечової кислоти з сечею, що супроводжувалося тривалим зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці. На 24 тижні зниження концентрації сечової кислоти в сироватці коливалося від –48,3 до –18,3 мкмоль/л (від –0,87 до –0,33 мг/дл).
Клінічна ефективність і безпека
Цукровий діабет 2 типу
Покращення гликемічного контролю та зниження серцево-судинних і ниркових ускладнень і смертності є невід'ємною частиною лікування цукрового діабету 2 типу.
Було проведено чотирнадцять рандомізованих клінічних досліджень з подвійним сліпим контролем у 7056 дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу для оцінки гликемічної ефективності та безпеки Дапагліфлозін Течніджен; у цих дослідженнях 4737 пацієнтів отримували дапагліфлозін. Дванадцять досліджень передбачали період лікування 24 тижні, 8 досліджень мали фази довготривалого продовження від 24 до 80 тижнів (до максимальної загальної тривалості дослідження 104 тижні), одне дослідження мали період лікування 28 тижнів, і одне дослідження мали тривалість 52 тижні з довготривалим продовженням на 52 і 104 тижні (загальна тривалість дослідження — 208 тижнів). Середня тривалість діабету становила від 1,4 до 16,9 років. 50% пацієнтів мали легке ниркове ураження, 11% — помірне. 51% пацієнтів були чоловіками, 84% — білошкірими, 8% — азіатами, 4% — чорношкірими, 4% — інших расових груп. 81% пацієнтів мали індекс маси тіла (ІМТ, body mass index) ≥ 27. Також було проведено два дослідження тривалістю 12 тижнів із плацебо-контролем у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, у яких не досягнуто адекватного контролю, і гіпертензією.
Одне дослідження щодо серцево-судинних наслідків (DECLARE) було проведено з дапагліфлозіном 10 мг порівняно з плацебо у 17 160 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з наявною або без наявної серцево-судинної патології для оцінки впливу на серцево-судинні та ниркові події.
Глікемічний контроль
Монотерапія
Було проведено клінічне дослідження з подвійним сліпим контролем проти плацебо тривалістю 24 тижні (з додатковим періодом продовження) для оцінки безпеки та ефективності монотерапії Дапагліфлозін Течніджен у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з недостатнім контролем. Лікування дапагліфлозіном один раз на добу призводило до статистично значущого зниження (р < 0,0001) глікованого гемоглобіну (HbA1c) порівняно з плацебо (Таблиця 2).
У фазі продовження зниження HbA1c зберігалося до 102 тижня (середнє скориговане змінення від початкового рівня становило відповідно –0,61% і –0,17% для дапагліфлозіну 10 мг і плацебо).
Таблиця 2. Результати на 24 тижні (LOCFa) у клінічному дослідженні дапагліфлозіну при монотерапії з контролем плацебо
Монотерапія
Дапагліфлозін Плацебо
10 мг
N 70 75
HbA1c (%)
Початковий (середній) 8,01 7,79
Зміна порівняно з початковим рівнемc –0,89 –0,23
Різниця порівняно з плацебоc –0,66*
(95% ДІ) (–0,96; –0,36)
Пацієнти (%) з досягненням:
HbA1c < 7%
Скориговано за початковими значеннями 50,8§ 31,6
Маса тіла (кг)
Початковий (середній) 94,13 88,77
Зміна порівняно з початковим рівнемc –3,16 –2,19
Різниця порівняно з плацебоc –0,97
(95% ДІ) (–2,20; 0,25)
Додаткова комбінована терапія (add-on)
У дослідженні не-інферіорності з активним контролем тривалістю 52 тижні (з періодами продовження 52 і 104 тижні) Дапагліфлозін Течніджен оцінювався як додаткова терапія до метформіну порівняно з сульфонілсечовиною (гліпізидом) як додатковою терапією до метформіну у пацієнтів із недостатнім гликемічним контролем (HbA1c > 6,5% і ≤ 10%). Результати показали подібне середнє зниження HbA1c від початкового рівня до 52 тижня порівняно з гліпізидом, що підтверджує не-інферіорність лікування (Таблиця 3). На 104 тижні зміна від початкового рівня середнього HbA1c становила –0,32% для дапагліфлозіну та –0,14% для гліпізиду. На 208 тижні зміна від початкового рівня середнього HbA1c становила –0,10% для дапагліфлозіну та 0,20% для гліпізиду. На 52, 104 і 208 тижнях значно менша кількість пацієнтів у групі дапагліфлозіну (відповідно 3,5%, 4,3% і 5,0%) мала хоча б одну гіпоглікемічну подію порівняно з групою гліпізиду (відповідно 40,8%, 47,0% і 50,0%). Відсоток пацієнтів, що залишилися у дослідженні на 104 і 208 тижнях, становив 56,2% і 39,7% у групі дапагліфлозіну та 50,0% і 34,6% у групі гліпізиду.
Таблиця 3. Результати на 52 тижні (LOCFa) у дослідженні з активним контролем, що порівнювало дапагліфлозін із гліпізидом як додаткову терапію до метформіну
Дапагліфлозін Гліпізид
+ метформін + метформін
Параметр
N 400 401
HbA1c (%)
Початковий (середній) 7,69 7,74
Зміна порівняно з початковим рівнем –0,52 –0,52
Різниця порівняно з
гліпізидом + метформін 0,00
(95% ДІ) (–0,11; 0,11)
Маса тіла (кг)
Початковий (середній) 88,44 87,60
Зміна порівняно з початковим рівнем –3,22 1,44
Різниця порівняно з
гліпізидом + метформін –4,65*
(95% ДІ) (–5,14; –4,17)
Дапагліфлозін у поєднанні з метформіном, глімепіридом, метформіном і сульфонілсечовиною, ситагліптином (з або без метформіну) або інсуліном призводив до статистично значущого зниження HbA1c на 24 тижні порівняно з плацебо (р < 0,0001; Таблиці 4, 5 і 6).
Зниження HbA1c, виявлені на 24 тижні, зберігалися у дослідженнях комбінованої терапії (глімепірид і інсулін) за даними на 48 тижні (глімепірид) і до 104 тижня (інсулін). На 48 тижні, коли додавали до ситагліптину (з або без метформіну), середні скориговані зміни від початкового рівня для дапагліфлозіну 10 мг і плацебо становили відповідно –0,30% і 0,38%. За даними дослідження додаткової терапії метформіном, зниження HbA1c зберігалося до 102 тижня (середнє скориговане змінення від початкового рівня становило відповідно –0,78% і 0,02% для 10 мг і плацебо). На 104 тижні для інсуліну (з або без поєднання з пероральними гіпоглікемізуючими засобами) середні зниження HbA1c від початкового рівня становили –0,71% і –0,06% відповідно для дапагліфлозіну 10 мг і плацебо. На 48 і 104 тижні доза інсуліну залишалася стабільною порівняно з початковим рівнем у пацієнтів, які отримували дапагліфлозін 10 мг у середній дозі 76 ОД/добу. У групі плацебо спостерігалося середнє збільшення від початкового рівня відповідно на 10,5 ОД/добу і 18,3 ОД/добу (середня доза 84 і 92 ОД/добу) на 48 і 104 тижні. Відсоток пацієнтів, що залишилися у дослідженні на 104 тижні, становив 72,4% для групи дапагліфлозіну 10 мг і 54,8% для групи плацебо.
Таблиця 4. Результати на 24 тижні (LOCF a ) клінічних досліджень дапагліфлозіну з контролем плацебо при додатковій комбінованій терапії метформіном або інгібіторами DPP-4 (ситагліптином) (з або без метформіну)
Додаткова комбінована терапія
Метформін Інгібітори DPP-4
(ситагліптин) ±
метформін
Дапагліфлозін Плацебо Дапагліфлозін Плацебо
10 мг 10 мг
N b 135 137 223 224
HbA1c (%)
Початковий (середній) 7,92 8,11 7,90 7,97
Зміна порівняно з
початковим рівнем –0,84 –0,30 –0,45 0,04
Різниця порівняно з
плацебо –0,54 –0,48
(95% ДІ) (–0,74; –0,34) (–0,62; –0,34)
Пацієнти (%) з досягненням:
HbA1c < 7%
Скориговано за початковими значеннями
Маса тіла (кг)
Початковий (середній) 86,28 87,74 91,02 89,23
Зміна порівняно з
початковим рівнем –2,86 –0,89 –2,14 –0,26
Різниця порівняно з
плацебо –1,97 –1,89
(95% ДІ) (–2,63; –1,31) (–2,37; –1,40)
Таблиця 5. Результати на 24 тижні у клінічному дослідженні з контролем плацебо щодо застосування дапагліфлозіну як додаткової комбінованої терапії з сульфонілсечовиною (глімепіридом) або метформіном і сульфонілсечовиною
Додаткова комбінована терапія
Сульфонілсечовина (глімепірид) Сульфонілсечовина + метформін2
Дапагліфлозін Плацебо Дапагліфлозін Плацебо
10 мг 10 мг
N 151 145 108 108
HbA1c (%)
Початковий (середній) 8,07 8,15 8,08 8,24
Зміна порівняно з
початковим рівнем –0,82 –0,13 –0,86 –0,17
Різниця порівняно з
плацебо –0,68* –0,69*
(95% ДІ) (–0,86; –0,51) (–0,89; –0,49)
Пацієнти (%) з досягненням:
HbA1c < 7%
(LOCF)
Скориговано за
початковими значеннями 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Маса тіла (кг)
(LOCF)
Початковий (середній) 80,56 80,94 88,57 90,07
Зміна порівняно з
початковим рівнем –2,26 –0,72 –2,65 –0,58
Різниця порівняно з
плацебо –1,54* –2,07*
(95% ДІ) (–2,17; –0,92) (–2,79; –1,35)
Таблиця 6. Результати на 24 тижні (LOCFa) у клінічному дослідженні з контролем плацебо щодо застосування дапагліфлозіну в комбінації з інсуліном (самостійно або з пероральними гіпоглікемізуючими засобами)
Дапагліфлозін 10 мг Плацебо
+ інсулін + інсулін
± пероральні гіпоглікемізуючі засоби ± пероральні гіпоглікемізуючі
Параметр засоби
N 194 193
HbA1c (%)
Початковий (середній) 8,58 8,46
Зміна порівняно з
початковим рівнем –0,90 –0,30
Різниця порівняно з
плацебо –0,60*
(95% ДІ) (–0,74; –0,45)
Маса тіла (кг)
Початковий (середній) 8,58 94,21
Зміна порівняно з
початковим рівнем –0,90 0,02
Різниця порівняно з
плацебо –0,60*
(95% ДІ) (–0,74; –0,45)
Середньодобова доза
інсуліну (ОД) 77,96 73,96
Початковий (середній) –1,16 5,08
Зміна порівняно з
початковим рівнем
Різниця порівняно з
плацебо –6,23*
(95% ДІ) (–8,84; –3,63)
Пацієнти зі зниженням
середньодобової дози
інсуліну щонайменше на 10% (%) 19,7** 11,0
У комбінації з метформіном у лікувально-наївних пацієнтів
У двох дослідженнях з активним контролем тривалістю 24 тижні брали участь 1236 лікувально-наївних пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з недостатнім контролем (HbA1c ≥ 7,5% і ≤ 12%) для оцінки ефективності та безпеки дапагліфлозіну (5 мг або 10 мг) у комбінації з метформіном порівняно з монокомпонентною терапією.
Лікування дапагліфлозіном 10 мг у комбінації з метформіном (до 2000 мг на добу) забезпечило значущі покращення HbA1c порівняно з окремими компонентами (Таблиця 7) і призвело до більшого зниження глюкози натще (FPG, fasting plasma glucose) (порівняно з окремими компонентами) та маси тіла (порівняно з метформіном).
Таблиця 7. Результати на 24 тижні (LOCF a ) у клінічному дослідженні з активним контролем щодо комбінованої терапії дапагліфлозіном і метформіном у лікувально-наївних пацієнтів
Дапагліфлозін 10 мг Дапагліфлозін 10 мг Метформін
+
Параметр метформін
N 211 219 208
HbA1c (%)
Початковий (середній) 9,10 9,03 9,03
Зміна порівняно з
початковим рівнемc –1,98 –1,45 –1,44
Різниця порівняно з
дапагліфлозіном –0,53*
(95% ДІ) (–0,74; –0,32)
Різниця порівняно з
метформіном –0,54* –0,01
(95% ДІ) (–0,75; –0,33) (–0,22; 0,20)
Комбінована терапія з екзенатидом з тривалим вивільненням
У контролюваному дослідженні тривалістю 28 тижнів з подвійним сліпим контролем і препаратом порівняння комбінація дапагліфлозіну та екзенатиду з тривалим вивільненням (агоніста рецептора GLP-1) порівнювалася з окремим застосуванням дапагліфлозіну та окремим застосуванням екзенатиду з тривалим вивільненням у пацієнтів із недостатнім гликемічним контролем при застосуванні лише метформіну (HbA1c ≥ 8% і ≤ 12%). Усі групи лікування показали зниження HbA1c порівняно з початковим рівнем.
Комбіноване лікування дапагліфлозіном 10 мг та екзенатидом з тривалим вивільненням показало більше зниження HbA1c від початкового рівня порівняно з окремим застосуванням дапагліфлозіну та окремим застосуванням екзенатиду з тривалим вивільненням (Таблиця 8).
Таблиця 8: Результати дослідження тривалістю 28 тижнів дапагліфлозіну та екзенатиду з тривалим вивільненням порівняно з окремим застосуванням дапагліфлозіну та окремим застосуванням екзенатиду з тривалим вивільненням у комбінації з метформіном (пацієнти «intent to treat»)
Дапагліфлозін 10 мг Дапагліфлозін 10 мг Екзенатид з
щодоби щодоби тривалим

• • вивільненням 2 мг
    екзенатид з тривалим плацебо щотижня щотижня
    вивільненням 2 мг +
    Параметр щотижня плацебо щодоби
    N 228 230 227
    HbA1c (%)
    Початковий (середній) 9,29 9,25 9,26
    Зміна порівняно з
    початковим рівнем –1,98 –1,39 –1,60
    Середня різниця зміни
    від початкового рівня між
    комбінацією та окремим –0,59* –0,38**
    препаратом (95% ДІ) (–0,84; –0,34) (–0,63; –0,13)
    Пацієнти (%) з досягненням 44,7 19,1 26,9
    HbA1c < 7%
    Маса тіла (кг)
    Початковий (середній) 92,13 90,87 89,12
    Зміна від початкового рівня –3,55 –2,22 –1,56
    Середня різниця зміни
    від початкового рівня між
    комбінацією та окремим –1,33* –2,00*
    препаратом (95% ДІ) (–2,12; –0,55) (–2,79; –1,20)
    Глюкоза натще
    Лікування дапагліфлозіном 10 мг як монотерапією або як додатковою терапією до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з або без метформіну) або інсуліну призводило до статистично значущого зниження FPG (від –1,90 до –1,20 ммоль/л [від –34,2 до –21,7 мг/дл]) порівняно з плацебо (від –0,33 до 0,21 ммоль/л [від –6,0 до 3,8 мг/дл]). Цей ефект спостерігався на 1 тижні лікування і зберігався в дослідженнях продовження до 104 тижня.
    Комбінована терапія дапагліфлозіном 10 мг та екзенатидом з тривалим вивільненням призводила до значно більшого зниження FPG на 28 тижні: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), порівняно з –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) для окремого застосування дапагліфлозіну (р < 0,001) та –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) для окремого застосування екзенатиду (р < 0,001).
    У спеціалізованому дослідженні у діабетиків із eGFR від ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м² лікування дапагліфлозіном показало зниження FPG на 24 тижні: –1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) порівняно з –0,27 ммоль/л (–4,87 мг/дл) для плацебо (р=0,001).
    Постпрандіальна глюкоза
    Лікування дапагліфлозіном 10 мг як додатковою комбінованою терапією до глімепіриду призводило на 24 тижні до статистично значущого зниження постпрандіальної глюкози, виміряної через 2 години, що зберігалося до 48 тижня.
    Лікування дапагліфлозіном 10 мг як додатковою комбінованою терапією до ситагліптину (з або без метформіну) призводило на 24 тижні до зниження постпрандіальної глюкози, виміряної через 2 години, що зберігалося до 48 тижня.
    Комбінована терапія дапагліфлозіном 10 мг та екзенатидом з тривалим вивільненням призводила до значно більшого зниження постпрандіальної глюкози через 2 години після прийому їжі на 28 тижні порівняно з окремим застосуванням іншого препарату.
    Маса тіла
    Дапагліфлозін 10 мг як додаткова комбінована терапія до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з або без метформіну) або інсуліну призводив до статистично значущого зниження маси тіла на 24 тижні (р < 0,0001, Таблиці 4 і 5). Ці ефекти зберігалися в довготривалих клінічних дослідженнях. На 48 тижні різниця для дапагліфлозіну в комбінації з ситагліптином (з або без метформіну) порівняно з плацебо становила –2,22 кг. На 102 тижні різниця для дапагліфлозіну в комбінації з метформіном порівняно з плацебо або в комбінації з інсуліном порівняно з плацебо становила відповідно –2,14 і –2,88 кг.
    Як додаткова терапія до метформіну в дослідженні не-інферіорності з активним контролем дапагліфлозін призводив до статистично значущого зниження маси тіла порівняно з гліпізидом на –4,65 кг на 52 тижні (р < 0,0001, Таблиця 3), що зберігалося на 104 і 208 тижнях (–5,06 кг і –4,38 кг відповідно).
    Комбінація дапагліфлозіну 10 мг та екзенатиду з тривалим вивільненням показала значно більше зниження маси тіла порівняно з окремим застосуванням іншого препарату (Таблиця 8).
    Клінічне дослідження тривалістю 24 тижні у 182 діабетиків із застосуванням рентгенівської абсорбціометрії подвійної енергії (DXA, X-ray absorptiometry) для оцінки складу маси тіла показало зниження маси тіла та жирової маси тіла при застосуванні дапагліфлозіну 10 мг у поєднанні з метформіном порівняно з плацебо у поєднанні з метформіном, виміряне за допомогою DXA, а не м'язової маси або втрати рідини. Лікування Дапагліфлозін Течніджен у поєднанні з метформіном призвело до числового зниження вісцерального жирового тканину порівняно з плацебо у поєднанні з метформіном у піддослідженні за допомогою магнітно-резонансної візуалізації.
    Артеріальний тиск
    У попередньо визначеному агрегованому аналізі 13 плацебо-контрольованих досліджень лікування дапагліфлозіном 10 мг призводило до зміни від початкового рівня систолічного артеріального тиску на –3,7 мм рт. ст. і діастолічного артеріального тиску на –1,8 мм рт. ст. порівняно з –0,5 мм рт. ст. (систолічний артеріальний тиск) і –0,5 мм рт. ст. (діастолічний артеріальний тиск) для групи плацебо на 24 тижні. Подібні зниження спостерігалися до 104 тижня.
    Комбінована терапія дапагліфлозіном 10 мг та екзенатидом з тривалим вивільненням призводила до значно більшого зниження систолічного артеріального тиску на 28 тижні (–4,3 мм рт. ст.) порівняно з окремим застосуванням дапагліфлозіну (–1,8 мм рт. ст., р < 0,05) та окремим застосуванням екзенатиду з тривалим вивільненням (–1,2 мм рт. ст., р < 0,01).
    У двох дослідженнях тривалістю 12 тижнів із контролем плацебо загалом 1062 пацієнти із цукровим діабетом 2 типу з недостатнім контролем і гіпертензією (незважаючи на попереднє стабільне лікування інгібіторами АПФ або БРА в одному дослідженні та інгібіторами АПФ або БРА плюс іншими антигіпертензивними засобами в іншому дослідженні) отримували дапагліфлозін 10 мг або плацебо. На 12 тижні в обох дослідженнях дапагліфлозін 10 мг у поєднанні зі звичайним антидіабетичним лікуванням призвів до покращення HbA1c і зниження систолічного артеріального тиску, скоригованого за плацебо, в середньому на 3,1 і 4,3 мм рт. ст. відповідно.
    У спеціалізованому дослідженні у діабетиків із eGFR від ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м² лікування дапагліфлозіном показало зниження систолічного артеріального тиску на 24 тижні: –4,8 мм рт. ст. порівняно з –1,7 мм рт. ст. для плацебо (р < 0,05).
    Глікемічний контроль у пацієнтів із помірним нирковим ураженням (ХХН 3А)
    (eGFR від ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м²)
    Ефективність дапагліфлозіну була оцінена в спеціалізованому дослідженні у діабетиків із eGFR ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м² з недостатнім гликемічним контролем на фоні звичайного лікування. Лікування дапагліфлозіном призвело до зниження HbA1c та маси тіла порівняно з плацебо (Таблиця 9).
    Таблиця 9. Результати на 24 тижні дослідження дапагліфлозіну з контролем плацебо у діабетиків із eGFR ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м²
    Дапагліфлозін Плацебо
    10 мг
    N 159 161
    HbA1c (%)
    Початковий рівень (середній) 8,35 8,03
    Зміна від початкового рівня –0,37 –0,03
    Різниця порівняно з плацебо –0,34*
    (95% ДІ) (–0,53; –0,15)
    Маса тіла (кг)
    Початковий рівень (середній) 92,51 88,30
    Відсоток зміни від –3,42 –2,02
    початкового рівня
    Різниця у відсотках –1,43*
    порівняно з плацебо (–2,15; –0,69)
    (95% ДІ)
    Пацієнти з HbA1c на початку дослідження ≥ 9%
    У попередньо визначеному аналізі пацієнтів із HbA1c на початку дослідження ≥ 9,0% лікування дапагліфлозіном 10 мг як монотерапією призводило до статистично значущого зниження HbA1c на 24 тижні (середнє скориговане змінення від початкового рівня: –2,04% і 0,19% для дапагліфлозіну 10 мг і плацебо відповідно) і в додатковій комбінованій терапії з метформіном (середнє скориговане змінення від початкового рівня:
    –1,32% і –0,53% для дапагліфлозіну і плацебо відповідно).
    Серцево-судинні та ниркові наслідки
    Вплив дапагліфлозіну на серцево-судинні події (DECLARE) — це міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, проведене для визначення ефекту дапагліфлозіну порівняно з плацебо на серцево-судинні наслідки при додаванні до наявної терапії. Усі пацієнти мали цукровий діабет 2 типу та щонайменше два додаткові серцево-судинні фактори ризику (вік ≥ 55 років у чоловіків або ≥ 60 років у жінок та один або більше з дисліпідемії, гіпертензії або куріння) або наявну серцево-судинну патологію.
    З 17 160 рандомізованих пацієнтів 6974 (40,6%) мали наявну серцево-судинну патологію, а 10 186 (59,4%) — ні. 8582 пацієнти були рандомізовані на дапагліфлозін 10 мг і 8578 — на плацебо, спостереження тривало в середньому 4,2 роки.
    Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 63,9 роки, 37,4% — жінки. Загалом, 22,4% пацієнтів діагноз діабету було поставлено ≤ 5 років тому, середня тривалість діабету — 11,9 років. Середній рівень HbA1c становив 8,3%, середній ІМТ — 32,1 кг/м².
    На початку дослідження 10,0% пацієнтів мали анамнез серцевої недостатності. Середній eGFR становив 85,2 мл/хв/1,73 м², у 7,4% пацієнтів eGFR був < 60 мл/хв/1,73 м², а у 30,3% — мікро- або макроальбумінурія (ACR ≥ 30 до ≤ 300 мг/г або > 300 мг/г відповідно).
    Багато пацієнтів (98%) використовували один або більше засобів для лікування діабету на початку дослідження, включаючи метформін (82%), інсулін (41%) та сульфонілсечовину (43%).
    Первинними кінцевими точками були час до першої події у складному показнику смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда або ішемічного інсульту (MACE) та час до першої події госпіталізації через серцеву недостатність або смерті від серцево-судинних причин. Вторинними кінцевими точками були складний нирковий показник і смертність від усіх причин.
    Серцево-судинні ускладнення
    Дапагліфлозін 10 мг продемонстрував не-інферіорність порівняно з плацебо за складним показником смерті від серцево-судинних причин, інфаркту міокарда та ішемічного інсульту (р за одностороннім критерієм < 0,001).
    Серцева недостатність і смерть від серцево-судинних причин
    Дапагліфлозін 10 мг продемонстрував перевагу порівняно з плацебо у профілактиці складного показника госпіталізації через серцеву недостатність або смерті від серцево-судинних причин (Рисунок 1). Різниця в терапевтичному ефекті була зумовлена госпіталізацією через серцеву недостатність, без різниці у смертності від серцево-судинних причин (Рисунок 2).
    Користь від лікування дапагліфлозіном порівняно з плацебо спостерігалася у пацієнтів із наявною або без наявної серцево-судинної патології та із серцевою недостатністю або без неї на початку дослідження, і була стабільною в усіх підгрупах, включаючи вік, стать, функцію нирок (eGFR) та регіон.
    Рисунок 1: Час до першої події госпіталізації через серцеву недостатність або смерті від серцево-судинних причин.

Пацієнти під ризиком — це кількість пацієнтів під ризиком на початку періоду.
HR = Hazard ratio, ДІ = Довірчий інтервал.
Результати первинних і вторинних кінцевих точок показані на Рисунку 2. Перевага дапагліфлозіну порівняно з плацебо не була продемонстрована за MACE (р=0,172). Складний нирковий показник і смертність від усіх причин не були, відповідно, перевірені в рамках процедури підтвердження.
Рисунок 2: Вплив лікування на складні первинні кінцеві точки та їх компоненти, а також вторинні кінцеві точки

Складний нирковий показник визначався як: стійке та підтверджене зниження eGFR ≥ 40% до eGFR <60 мл/хв/1,73 м² і/або термінальна стадія захворювання нирок (діаліз ≥ 90 днів або трансплантація нирки, стійке та підтверджене eGFR < 15 мл/хв/1,73 м²) і/або смерть від ниркових або серцево-судинних причин.
Значення р були двосторонніми. Значення р вторинних кінцевих точок і окремих компонентів — номінальні. Час до першої події аналізувався за моделлю пропорційних ризиків Кокса. Кількість перших небажаних подій для окремих компонентів — це фактична кількість перших подій для кожного компонента і не сумується до кількості подій у складному показнику.
ДІ = довірчий інтервал.
Нефропатія
Дапагліфлозін знизив частоту подій у складному показнику стійкого та підтвердженого зниження eGFR, термінальної стадії захворювання нирок, смерті від ниркових або серцево-судинних причин. Різниця між групами була зумовлена зниженням подій ниркових компонентів: стійкого зниження eGFR, термінальної стадії захворювання нирок і смерті від ниркових причин (Рисунок 2).
Відносний ризик (HR) для часу до нефропатії (стійке зниження eGFR, термінальна стадія захворювання нирок і смерть від ниркових причин) становив 0,53 (95% ДІ 0,43; 0,66) для дапагліфлозіну порівняно з плацебо.
Крім того, дапагліфлозін знизив нову появу стійкої альбумінурії (HR 0,79 [95% ДІ 0,72; 0,87]) і призвів до більшої регресії макроальбумінурії (HR 1,82 [95% ДІ 1,51; 2,20]) порівняно з плацебо.
Серцева недостатність
Дослідження DAPA-HF: Серцева недостатність із зниженою фракцією викиду (LVEF ≤ 40%)
Дапагліфлозін і профілактика несприятливих наслідків при серцевій недостатності (DAPA-HF) — це міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження у пацієнтів із серцевою недостатністю (функціональний клас Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA] II–IV) із зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [LVEF] ≤ 40%) для визначення ефекту дапагліфлозіну порівняно з плацебо при додаванні до базової терапії відповідно до стандарту догляду на частоту смерті від серцево-судинних причин і погіршення серцевої недостатності.
З 4744 пацієнтів 2373 були рандомізовані на дапагліфлозін 10 мг і 2371 — на плацебо, спостереження тривало в середньому 18 місяців. Середній вік пацієнтів становив 66 років, 77% — чоловіки.
На початку дослідження 67,5% пацієнтів були класифіковані як NYHA класу II, 31,6% — класу III, 0,9% — класу IV, медіана LVEF становила 32%, 56% серцевих недостатностей мали ішемічне походження, 36% — неішемічне, 8% — невідомої етіології. У кожній групі лікування 42% пацієнтів мали анамнез цукрового діабету 2 типу, і додаткові 3% пацієнтів у кожній групі були класифіковані як хворі на цукровий діабет 2 типу за HbA1c ≥ 6,5%, виміряним як під час відбору, так і під час рандомізації. Пацієнти отримували терапію відповідно до стандарту догляду за серцевою недостатністю; 94% пацієнтів отримували інгібі

Нефропатія
Було зареєстровано небагато подій із композитного ниркового ендпоінту (підтверджене та стійке зниження eGFR ≥ 50%, ЕСНД або ниркова смерть); частота склала 1,2% у групі дапагліфлозину та 1,6% у групі плацебо.
Дослідження DELIVER: серцева недостатність із фракцією викиду лівого шлуночка > 40%
Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) було міжнародним, багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, проведене у пацієнтів віком ≥ 40 років із серцевою недостатністю (класу NYHA II–IV) з ЛФВШ > 40% та ознаками структурної серцевої патології, з метою визначення впливу дапагліфлозину порівняно з плацебо на частоту серцево-судинної смерті та погіршення серцевої недостатності.
З 6263 пацієнтів 3131 було рандомізовано до прийому дапагліфлозину 10 мг, а 3132 — до прийому плацебо, з медіаною спостереження 28 місяців. Дослідження включало 654 (10%) пацієнтів із субгострою серцевою недостатністю (визначених як рандомізовані під час госпіталізації через серцеву недостатність або протягом 30 днів після виписки). Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 72 роки, 56% були чоловіками.
На початку дослідження 75% пацієнтів мали клас NYHA II, 24% — клас III та 0,3% — клас IV. Середня ЛФВШ становила 54%, у 34% пацієнтів ЛФВШ була ≤ 49%, у 36% — 50–59%, у 30% — ≥ 60%. У кожній групі лікування історія цукрового діабету 2 типу була в 45% пацієнтів. Базова терапія включала інгібітори АПФ/БРА/АРАНІ (77%), бета-блокатори (83%), діуретики (98%) та МРА (43%).
Середній рівень eGFR становив 61 мл/хв/1,73 м², у 49% пацієнтів eGFR була < 60 мл/хв/1,73 м², у 23% — < 45 мл/хв/1,73 м² та у 3% — < 30 мл/хв/1,73 м².
Дапагліфлозін Течніджен виявився переважним над плацебо у зниженні частоти первинного композитного ендпоінту, що включає серцево-судинну смерть, госпіталізацію через серцеву недостатність або невідкладний візит із приводу серцевої недостатності (HR 0,82 [95% ДІ 0,73; 0,92]; p=0,0008) (Рисунок 5).
Рисунок 5: Час до першої події композитного ендпоінту — серцево-судинна смерть, госпіталізація через серцеву недостатність або невідкладний візит із приводу серцевої недостатності

Невідкладний візит із приводу серцевої недостатності визначався як невідкладна, незапланована консультація лікаря, наприклад, у відділенні невідкладної допомоги, що вимагала лікування для

Терміновий візит із недостатністю серця визначався як термінова та незапланована оцінка лікарем, наприклад, у відділенні невідкладної допомоги, яка вимагала лікування через погіршення стану недостатності серця (окрім простого збільшення дози пероральних діуретиків).
Пацієнти підвищеного ризику: кількість пацієнтів підвищеного ризику на початку періоду.
На рисунку 6 показано внесок трьох компонентів первинного комбінованого кінцевого пункту в ефект лікування.
Рисунок 6: Ефекти лікування щодо первинного комбінованого кінцевого пункту та його компонентів

Терміновий візит із недостатністю серця визначався як термінова та незапланована оцінка лікарем, наприклад, у відділенні невідкладної допомоги, яка вимагала лікування через погіршення стану недостатності серця (окрім простого збільшення дози пероральних діуретиків).
Кількість перших подій для окремих компонентів — це фактична кількість перших подій для кожного компонента, і вона не підсумовується до загальної кількості подій у комбінованому кінцевому пункті.
Частота подій наведена як кількість пацієнтів із подією на 100 пацієнтів-рік спостереження ( follow-up ). Смерть від серцево-судинних причин, представлена тут як компонент первинного кінцевого пункту, також тестувалася під формальним контролем помилки першого роду як вторинний кінцевий пункт.
Дапагліфлозін Течніджен перевершував плацебо у зменшенні загальної кількості подій недостатності серця (визначених як госпіталізація, перша та повторні, або термінові візити із недостатністю серця) та смерті від серцево-судинних причин; у групі дапагліфлозіну відбулося 815 подій порівняно з 1057 подіями у групі плацебо (Rate Ratio 0,77 [95% ДІ 0,67, 0,89]; p=0,0003).
Користь від лікування дапагліфлозіном порівняно з плацебо щодо первинного кінцевого пункту спостерігалася у підгрупах пацієнтів із LVEF ≤ 49%, 50-59% та ≥ 60%. Ефекти були узгодженими також у інших ключових підгрупах, класифікованих, наприклад, за віком, статтю, класом NYHA, рівнем NT-proBNP, субгострим станом та наявністю цукрового діабету 2 типу.
Оцінка пацієнтом — симптоми недостатності серця
Лікування дапагліфлозіном забезпечило статистично значущу перевагу порівняно з плацебо щодо симптомів недостатності серця, що вимірювалося зміною у KCCQ-TSS на 8-му місяці порівняно з вихідним рівнем (Win Ratio 1,11 [95% ДІ 1,03, 1,21]; p=0,0086). Як частота симптомів, так і навантаження симптомів сприяли отриманим результатам.
У аналізах відповідачів відсоток пацієнтів, у яких відбулося помірне (≥ 5 балів) або значне (≥ 14 балів) погіршення KCCQ-TSS на 8-му місяці порівняно з вихідним рівнем, був нижчим у групі лікування дапагліфлозіном; у 24,1% пацієнтів, які отримували дапагліфлозін, порівняно з 29,1% у групі плацебо, відбулося помірне погіршення (Odds Ratio 0,78 [95% ДІ 0,64, 0,95]) та у 13,5% пацієнтів, які отримували дапагліфлозін, порівняно з 18,4% у групі плацебо — значне погіршення (Odds Ratio 0,70 [95% ДІ 0,55, 0,88]). Пропорція пацієнтів із малим або помірним (≥ 13 балів) або значним (≥ 17 балів) покращенням не відрізнялася між групами лікування.
Недостатність серця у дослідженнях DAPA-HF та DELIVER
У зведених аналізах досліджень DAPA-HF та DELIVER, HR для дапагліфлозіну порівняно з плацебо щодо комбінованого кінцевого пункту — смерть від серцево-судинних причин, госпіталізація через недостатність серця або терміновий візит із недостатністю серця — становив 0,78 (95% ДІ 0,72, 0,85), p < 0,0001. Ефект лікування був узгодженим у всьому діапазоні LVEF, без послаблення ефекту залежно від LVEF.
У попередньо визначеному на рівні пацієнта зведеному аналізі досліджень DAPA-HF та DELIVER, дапагліфлозін порівняно з плацебо знижував ризик смерті від серцево-судинних причин (HR 0,85 [95% ДІ 0,75, 0,96], p=0,0115). Обидва дослідження сприяли цьому ефекту.
Хронічна хвороба нирок
Дослідження з оцінки впливу дапагліфлозіну на ниркові показники та смертність від серцево-судинних причин у пацієнтів із хронічною хворобою нирок (DAPA-CKD) було міжнародним, багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, контрольованим плацебо дослідженням у пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) з eGFR від ≥ 25 до 75 мл/хв/1,73 м² та альбумінурією (ACR ≥ 200 і ≤ 5000 мг/г) з метою визначення, порівняно з плацебо, ефекту дапагліфлозіну, доданого до стандартної базової терапії, щодо частоти первинного комбінованого кінцевого пункту — стійке зниження eGFR ≥ 50%, термінальна стадія хвороби нирок (ESKD) (визначена як стійке eGFR < 15 мл/хв/1,73 м², хронічний діаліз або трансплантація нирки), смерть від серцево-судинних або ниркових причин.
З 4304 пацієнтів 2152 були рандомізовані на дапагліфлозін 10 мг та 2152 — на плацебо, спостереження тривало в середньому 28,5 місяця. Лікування продовжувалося, якщо під час дослідження eGFR знижувався до рівнів нижче 25 мл/хв/1,73 м², і могло продовжуватися у випадках, коли був необхідний діаліз.
Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 61,8 року, 66,9% були чоловіками. На початку дослідження середній eGFR становив 43,1 мл/хв/1,73 м², медіана ACR — 949,3 мг/г, 44,1% пацієнтів мали eGFR від 30 до < 45 мл/хв/1,73 м², 14,5% — eGFR < 30 мл/хв/1,73 м². 67,5% пацієнтів мали цукровий діабет 2 типу. Пацієнти отримували стандартну терапію (SOC); 97,0% пацієнтів отримували інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або блокатор рецепторів ангіотензину (БРА).
Дослідження було припинено достроково через ефективність до запланованого аналізу на підставі рекомендації Незалежного комітету з моніторингу даних. Дапагліфлозін Течніджен перевершував плацебо у профілактиці первинного комбінованого кінцевого пункту — стійке зниження eGFR ≥ 50%, досягнення термінальної стадії хвороби нирок, смерть від серцево-судинних або ниркових причин.
На підставі кривої Каплана-Мейєра ефект лікування щодо часу до першої події первинного комбінованого кінцевого пункту був помітним вже з 4-го місяця та зберігався до кінця дослідження (рисунок 7).
Рисунок 7: Час до досягнення первинного комбінованого кінцевого пункту — стійке зниження eGFR ≥ 50%, термінальна стадія хвороби нирок, смерть від серцево-судинних або ниркових причин

Усі чотири компоненти первинного комбінованого кінцевого пункту окремо сприяли ефекту лікування. Дапагліфлозін також знижував частоту комбінованого кінцевого пункту — стійке зниження eGFR ≥ 50%, термінальна стадія хвороби нирок або смерть від ниркових причин — та комбінованого кінцевого пункту — смерть від серцево-судинних причин та госпіталізація через недостатність серця. У пацієнтів із хронічною хворобою нирок лікування дапагліфлозіном покращувало загальну виживаність із істотним зниженням смертності від усіх причин (рисунок 8).
Рисунок 8: Ефекти лікування щодо первинних і вторинних комбінованих кінцевих пунктів, їх окремих компонентів та смертності від усіх причин

Користь від лікування дапагліфлозіном була узгодженою у пацієнтів із хронічною хворобою нирок із цукровим діабетом 2 типу та без нього. Дапагліфлозін знижував первинний комбінований кінцевий пункт — стійке зниження eGFR ≥ 50%, термінальна стадія хвороби нирок, смерть від серцево-судинних або ниркових причин — з HR 0,64 (95% ДІ 0,52; 0,79) у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та 0,50 (95% ДІ 0,35; 0,72) у пацієнтів без цукрового діабету.
Користь від лікування дапагліфлозіном порівняно з плацебо щодо первинного кінцевого пункту була узгодженою також у інших ключових підгрупах, включаючи рівні eGFR, вік, стать та регіон.
Педіатрична популяція
Цукровий діабет 2 типу
У клінічному дослідженні з участю дітей та підлітків віком від 10 до 24 років із цукровим діабетом 2 типу 39 пацієнтів були рандомізовані на дапагліфлозін 10 мг та 33 — на плацебо, додатково до метформіну, інсуліну або комбінації метформіну та інсуліну. На момент рандомізації 74% пацієнтів були молодші 18 років. Середнє скориговане зниження HbA1c для дапагліфлозіну порівняно з плацебо від початкового рівня до 24-го тижня становило -0,75% (95% ДІ -1,65, 0,15).
У групі віком < 18 років середнє скориговане зниження HbA1c для дапагліфлозіну порівняно з плацебо становило -0,59% (95% ДІ -1,66, 0,48). У групі віком ≥ 18 років середнє зниження HbA1c порівняно з початковим рівнем становило -1,52% у групі, яка отримувала дапагліфлозін (n=9), та 0,17% у групі плацебо (n=6). Ефективність та безпека були подібними до тих, що спостерігалися в дорослої популяції, яка отримувала дапагліфлозін. Безпека та переносимість були подальше підтверджені в 28-тижневому розширенні дослідження з оцінки безпеки.
Недостатність серця та хронічна хвороба нирок
Європейське агентство з лікарських засобів передбачило звільнення від обов’язку подання результатів досліджень з дапагліфлозіном у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів із хронічною недостатністю серця та лікування хронічної хвороби нирок (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у педіатричній популяції).
5.2 Фармакокінетичні властивості
Всмоктування
Дапагліфлозін швидко та ефективно всмоктується після перорального прийому. Максимальні плазмові концентрації (Cmax) дапагліфлозіну досягаються зазвичай протягом 2 годин після прийому на голодний шлунок. Середнє геометричне значення Cmax та AUCτ дапагліфлозіну у стані постійної рівноваги після щоденного прийому дапагліфлозіну 10 мг становить відповідно 158 нг/мл та 628 нг·год/мл. Абсолютна пероральна біодоступність дапагліфлозіну після прийому дози 10 мг — 78%. Прийом разом із високожирною їжею знижує Cmax дапагліфлозіну до максимум 50% та подовжує Tmax приблизно на 1 годину, але не змінює AUC порівняно з прийомом на голодний шлунок. Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Тому Дапагліфлозін Течніджен можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Дапагліфлозін зв’язується з білками приблизно на 91%. Зв’язування з білками не змінюється за наявності різних станів захворювань (наприклад, порушення функції нирок або печінки). Середній об’єм розподілу дапагліфлозіну у стані постійної рівноваги становить 118 літрів.
Біотрансформація
Дапагліфлозін широко метаболізується, головним чином до дапагліфлозіну 3-O-глюкуроніду, який є неактивним метаболітом. Дапагліфлозіну 3-O-глюкуронід або інші метаболіти не сприяють гіпоглікемічним ефектам. Утворення дапагліфлозіну 3-O-глюкуроніду опосередковується UGT1A9 — ферментом, присутнім у печінці та нирках, а метаболічний процес, опосередкований CYP, є вторинним шляхом кліренсу у людини.
Виведення
Середня термінальна плазмова напіввиведення (t1/2) дапагліфлозіну становить 12,9 години після прийому однієї дози дапагліфлозіну 10 мг перорально у здорових суб’єктів. Середній загальний системний кліренс дапагліфлозіну після внутрішньовенного введення становив 207 мл/хв. Дапагліфлозін та його метаболіти виводяться переважно з сечею, менше 2% у незміненому вигляді. Після прийому дози [ 14 C]-дапагліфлозіну 50 мг було відновлено 96%, з яких 75% — у сечі та 21% — у калі. У калі приблизно 15% дози було виведено у вигляді вихідного препарату.
Лінійність
Експозиція дапагліфлозіну зростає пропорційно до дози в діапазоні 0,1–500 мг, а його фармакокінетичний профіль не змінюється з часом після повторних щоденних прийомів до 24 тижнів.
Особливі популяції
Порушення функції нирок
У стані постійної рівноваги (20 мг дапагліфлозіну щодня протягом 7 днів) суб’єкти із цукровим діабетом 2 типу та легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок (визначеним за кліренсом іоексолу) мали середню системну експозицію дапагліфлозіну відповідно на 32%, 60% та понад 87% вищу, ніж пацієнти із цукровим діабетом 2 типу та нормальною функцією нирок. Виведення глюкози з сечею за 24 години у стані постійної рівноваги сильно залежало від функції нирок, і у суб’єктів із цукровим діабетом 2 типу та нормальною функцією нирок або легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок було виведено відповідно 85, 52, 18 та 11 г глюкози/добу. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозіну невідомий. Вплив зниженої функції нирок на системну експозицію був оцінений у фармакокінетичній моделі популяції. У відповідності з попередніми результатами, AUC, передбачена моделлю, була вищою у пацієнтів із хронічною хворобою нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, і не відрізнялася суттєво між пацієнтами з хронічною хворобою нирок із цукровим діабетом 2 типу та без нього.
Порушення функції печінки
У суб’єктів із легким або помірним порушенням функції печінки (класи Child-Pugh A та B) середні значення Cmax та AUC дапагліфлозіну були відповідно до 12% та 36% вищими, ніж у здорових контрольних суб’єктів. Ці відмінності не вважалися клінічно значущими. У суб’єктів із тяжким порушенням функції печінки (клас Child-Pugh C) середні значення Cmax та AUC дапагліфлозіну були відповідно на 40% та 67% вищими, ніж у здорових контрольних суб’єктів.
Літні люди (≥ 65 років)
Не спостерігається клінічно значущого зростання експозиції виключно через вік у суб’єктів до 70 років. Однак можна очікувати зростання експозиції через вікове зниження функції нирок. Недостатньо даних для висновків щодо експозиції у пацієнтів віком > 70 років.
Педіатрична популяція
Фармакокінетичний та фармакодинамічний профілі (глікозурія) у дітей із цукровим діабетом 2 типу віком 10–17 років були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих із цукровим діабетом 2 типу.
Стать
Середнє значення AUCss дапагліфлозіну у жінок оцінювалося приблизно на 22% вищим, ніж у чоловіків.
Етнічна приналежність
Не виявлено клінічно значущих відмінностей у системній експозиції між суб’єктами білої, чорної або азіатської етнічної приналежності.
Маса тіла
Виявлено, що експозиція дапагліфлозіну знижується із зростанням маси тіла. Відповідно, пацієнти з низькою масою тіла можуть мати підвищену експозицію, а пацієнти з високою масою тіла — знижену. Однак відмінності в експозиції не вважалися клінічно значущими.
5.3 Попередні клінічні дані щодо безпеки
Попередні клінічні дані не виявили особливих ризиків для людини на підставі звичайних досліджень: фармакологія безпеки, токсичність при повторному застосуванні, генотоксичність, канцерогенний потенціал та фертильність. Дапагліфлозін не викликає пухлин у щурів або мишей при будь-яких дозах, досліджених у дворічних дослідженнях канцерогенності.
Репродуктивна та розвивальна токсичність
Пряме введення дапагліфлозіну молодим щурам відразу після відлучення та непряма експозиція під час останньої фази вагітності (періоди, що відповідають другому та третьому триместрам вагітності щодо розвитку нирок у людини) та під час годування груддю кожна окремо пов’язані з підвищеною частотою і/або тяжкістю розширення ниркових канальців та ниркової миски у потомстві.
У межах одного дослідження токсичності на молодих тваринах, коли дапагліфлозін вводився молодим щурам з 21-го по 90-й день після народження, розширення ниркових канальців та миски спостерігалося при всіх рівнях доз; експозиція молодняку при найнижчій дозі була ≥ 15-кратною максимальною рекомендованою дозою у людини. Ці результати були пов’язані з дозозалежним збільшенням маси нирок та макроскопічним збільшенням нирок при всіх дозах. Розширення ниркової миски та канальців, виявлені у молодих тварин, не повністю зникли протягом приблизно місячного періоду відновлення.
У окремому дослідженні пренатального та постнатального розвитку деяким матерям-щурям лікування проводилося з 6-го дня вагітності до 21-го дня після народження, тоді як потомство піддавалося непрямій експозиції in utero та протягом усього періоду годування груддю (було проведено супутнє дослідження для оцінки експозиції дапагліфлозіну у молоці та потомстві). Було виявлено підвищення частоти або тяжкості розширення ниркової миски у дорослому потомстві лікованих матерів, хоча лише при найвищій дозі (експозиція матері та потомства була відповідно 1415-кратною та 137-кратною від людської при максимально рекомендованій дозі). Додаткова токсичність, пов’язана з розвитком, була обмежена дозозалежним зниженням маси тіла потомства та спостерігалася лише при дозах ≥ 15 мг/кг/ добу (пов’язаних з експозицією потомства, що була ≥ 29-кратною від людської при максимально рекомендованій дозі). Токсичність у матерів була виявлена лише при найвищій дозі та обмежувалася тимчасовим зниженням маси тіла та споживанням їжі під час введення дози. Рівень без спостережуваних шкідливих ефектів (NOAEL) для токсичності на розвиток при найнижчій дозі пов’язаний з материнською системною експозицією, що в 19 разів перевищує людське значення при максимально рекомендованій дозі.
У додаткових дослідженнях ембріо-фетальної розвивальної токсичності на щурах та кроликах дапагліфлозін вводився в інтервали, що відповідають найважливішим фазам органогенезу для кожної виду. У кроликів не було виявлено жодної токсичності у матерів або розвитку при будь-якій дозі; найвища доза була пов’язана з системною експозицією, що в 1191 раз перевищує максимально рекомендовану дозу у людини. У щурів дапагліфлозін не був ембріолетальним чи тератогенним при експозиції до 1441-кратної максимально рекомендованої дози у людини.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

6.1 Перелік допоміжних речовин
Ядро таблетки
Мікрокристалічна силіційована целюлоза (тип SMCC 50)
Кросповідон
Манітол (тип M 100)
Тальк
Стеарат магнію
Плівкове вкриття
Полівініловий спирт
Діоксид титану (E171)
Макрогол/поліетиленгліколь
Тальк
Оксид заліза жовтий (E172).
6.2 Несумісність
Не застосовується.
6.3 Термін придатності
2 роки
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання.
6.5 Природа та вміст упаковки
Складний блістер OPA з матовим сірим покриттям (поліамід 25 мкм + алюміній 45 мкм + ПВХ 60 мкм),
герметично запечатаний аркушем алюмінію 20 мкм.
Дапагліфлозін Течніджен 5 мг таблетки вкриті плівковою оболонкою
Упаковки по 14 та 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Дапагліфлозін Течніджен 10 мг таблетки вкриті плівковою оболонкою
Упаковки по 14 та 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Можливо, що не всі упаковки доступні в продажу.
6.6 Особливі заходи щодо утилізації
Не використаний лікарський засіб та відходи від нього повинні утилізовуватися відповідно до
чинних місцевих нормативних вимог.

7. ВЛАСНИК ДОЗВОЛУ НА ВИСУВАННЯ НА РИНОК

Tecnigen S.r.l.
Via Galileo Galilei 40
Cinisello Balamo 20092 MI - Італія

8. НОМЕР(И) ДОЗВОЛУ НА ПРОМИСЛОВЕ ВИРОБНИЦТВО

051232015 - "таблетки від 5 мг із плівковим вкриттям" 14 таблеток у блістерах OPA/AL/PVC
051232027 - "таблетки від 5 мг із плівковим вкриттям" 28 таблеток у блістерах OPA/AL/PVC
051232039 - "таблетки від 10 мг із плівковим вкриттям" 14 таблеток у блістерах OPA/AL/PVC
051232041 - "таблетки від 10 мг із плівковим вкриттям" 28 таблеток у блістерах OPA/AL/PVC

9. ДАТА ПЕРШОГО НАДАННЯ ДОЗВОЛУ/ПОНОВЛЕННЯ ДОЗВОЛУ

Дата першого надання дозволу:

10. ДАТА ОНОВЛЕННЯ ТЕКСТУ