Дапаглифлозин Текниджен

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Дапаглифлозин Текниджен 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Дапаглифлозин Текниджен 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Дапаглифлозин Текниджен 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит дапаглифлозина пропандиол моногидрат, эквивалентный 5 мг дапаглифлозина.
Дапаглифлозин Текниджен 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит дапаглифлозина пропандиол моногидрат, эквивалентный 10 мг дапаглифлозина.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (таблетки).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Дапаглифлозин 5 мг, представляют собой круглые, желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 7,0 мм ± 0,2 мм, с выбитой цифрой «5» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Дапаглифлозин 10 мг, представляют собой овальные, желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, длиной 11,5 мм ± 0,2 мм и шириной 7,0 мм ± 0,2 мм.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа
Дапаглифлозин Текниджен показан взрослым и детям в возрасте от 10 лет и старше, у которых диабет 2 типа недостаточно контролируется, в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам:

• в монотерапии, когда применение метформина считается нецелесообразным из-за непереносимости;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета 2 типа.

Для результатов исследований по комбинациям с другими препаратами, влиянию на гликемический контроль, сердечно-сосудистые и почечные события, а также изучаемые популяции — см. пункты 4.4, 4.5 и 5.1.
Сердечная недостаточность
Дапаглифлозин Текниджен показан у взрослых для лечения хронической симптоматической сердечной недостаточности.
Хроническая болезнь почек
Дапаглифлозин Текниджен показан у взрослых для лечения хронической болезни почек.

4.2 Способ применения и дозы
Дозировка
Сахарный диабет 2 типа
Рекомендуемая доза составляет 10 мг дапаглифлозина один раз в день.
Когда дапаглифлозин применяется в сочетании с инсулином или препаратом, стимулирующим секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), для снижения риска гипогликемии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы инсулина или препарата, стимулирующего секрецию инсулина (см. пункты 4.5 и 4.8).
Сердечная недостаточность
Рекомендуемая доза составляет 10 мг дапаглифлозина один раз в день.
Хроническая болезнь почек
Рекомендуемая доза составляет 10 мг дапаглифлозина один раз в день.

Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Коррекция дозы на основании функции почек не требуется.
У пациентов со СКФ < 25 мл/мин из-за ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином.
У пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект дапаглифлозина снижается при СКФ < 45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поэтому у пациентов с диабетом 2 типа, если СКФ снижается ниже 45 мл/мин и требуется дополнительный контроль гликемии, следует рассмотреть возможность назначения дополнительной гипогликемической терапии (см. пункты 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).
Нарушение функции печени
Коррекция дозы у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. При хорошей переносимости дозу можно увеличить до 10 мг (см. пункты 4.4 и 5.2).
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Коррекция дозы по возрасту не рекомендуется.
Детская популяция
Коррекция дозы при лечении диабета 2 типа у детей в возрасте от 10 лет и старше не требуется (см. пункты 5.1 и 5.2). Данные по детям младше 10 лет отсутствуют.
Безопасность и эффективность дапаглифлозина при лечении сердечной недостаточности или хронической болезни почек у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Дапаглифлозин Текниджен можно принимать перорально один раз в день независимо от приёма пищи в любое время суток. Таблетки следует проглатывать целиком.

4.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1.

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении
Общие положения
Дапаглифлозин не должен применяться у пациентов с диабетом 1 типа (см. «Диабетический кетоацидоз» в пункте 4.4).

Нарушение функции почек
У пациентов со СКФ < 25 мл/мин из-за ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином.
Гипогликемический эффект дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов со СКФ < 45 мл/мин, а при тяжелой почечной недостаточности практически отсутствует (см. пункты 4.2, 5.1 и 5.2).
В исследовании у пациентов с диабетом 2 типа и умеренным нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин) у пациентов, получавших дапаглифлозин, чаще, чем в группе плацебо, наблюдались нежелательные реакции, такие как повышение креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и артериальной гипотензии.

Нарушение функции печени
Опыт клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина повышается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. пункты 4.2 и 5.2).

Применение у пациентов с риском обезвоживания и/или артериальной гипотензии
Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает диурез, что может привести к умеренному снижению артериального давления, наблюдаемому в клинических исследованиях (см. пункт 5.1). Это снижение может быть более выраженным у пациентов с очень высоким уровнем глюкозы в крови.
Следует соблюдать осторожность у пациентов, у которых снижение артериального давления, вызванное дапаглифлозином, может представлять риск, например у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, с анамнезом гипотензии или пожилых пациентов.
При сопутствующих состояниях, которые могут привести к обезвоживанию (например, желудочно-кишечные заболевания), рекомендуется тщательный мониторинг состояния объема (например, медицинский осмотр, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая гематокрит и электролиты). Рекомендуется временная отмена дапаглифлозина у пациентов, у которых развилось обезвоживание, до его устранения (см. пункт 4.8).

Диабетический кетоацидоз
Редко, включая потенциально смертельные и летальные случаи, сообщалось о диабетическом кетоацидозе (ДКА) у пациентов, получающих ингибиторы ко-транспортера натрия-глюкозы 2 типа (SGLT2), включая дапаглифлозин. Во многих случаях клиническая картина была атипичной, с лишь умеренным повышением уровня глюкозы в крови, ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл).
Риск диабетического кетоацидоза следует учитывать при появлении неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднённое дыхание, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При появлении этих симптомов пациенты должны быть немедленно обследованы на кетоацидоз независимо от уровня глюкозы в крови.
При подозрении или подтверждении ДКА лечение дапаглифлозином должно быть немедленно прекращено.
Лечение следует прекратить у пациентов, госпитализированных для проведения крупных хирургических вмешательств или при острых тяжелых заболеваниях. У таких пациентов рекомендуется мониторинг кетонов. Измерение уровня кетонов в крови предпочтительнее, чем в моче.
Лечение дапаглифлозином можно возобновить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.
Перед началом лечения дапаглифлозином следует учитывать факторы анамнеза, которые могут предрасполагать к кетоацидозу.
Пациенты с повышенным риском ДКА включают пациентов с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA)), пациентов с состояниями, сопровождающимися снижением потребления пищи или тяжелым обезвоживанием, пациентов, получающих сниженные дозы инсулина, и пациентов с повышенной потребностью в инсулине из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Повторное применение ингибиторов SGLT2 у пациентов, перенесших ранее ДКА, не рекомендуется, если только не выявлен и устранён другой провоцирующий фактор.
В исследованиях по диабету 1 типа с дапаглифлозином ДКА отмечался с частотой «часто».
Дапаглифлозин не должен применяться для лечения пациентов с диабетом 1 типа.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)
После выхода на рынок сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у мужчин и женщин, получавших ингибиторы SGLT2 (см. пункт 4.8). Это редкое, но тяжелое и потенциально смертельное состояние, требующее срочного хирургического вмешательства и антибактериальной терапии.
Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при появлении сочетания боли, болезненности, эритемы или отека в области гениталий или промежности, в сочетании с лихорадкой или общим недомоганием. Следует помнить, что некротизирующий фасциит может предшествовать урогенитальной инфекции или перианальному абсцессу. При подозрении на гангрену Фурнье следует прекратить Дапаглифлозин Текниджен и начать немедленное лечение (включая антибиотики и хирургическое удаление тканей).

Инфекции мочевыводящих путей
Выделение глюкозы с мочой может быть связано с повышенным риском инфекций мочевыводящих путей; поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены дапаглифлозина при лечении пиелонефрита или уросепсиса.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Пожилые пациенты могут быть более подвержены риску обезвоживания и чаще получают диуретики.
У пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек и/или применение антигипертензивных препаратов, которые могут вызывать изменения функции почек, таких как ингибиторы АПФ (angiotensin converting enzyme, АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 (ARB, angiotensin receptor blockers). Те же рекомендации по функции почек применимы к пожилым пациентам, что и ко всем пациентам (см. пункты 4.2, 4.4, 4.8 и 5.1).

Сердечная недостаточность
Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с классом NYHA IV ограничен.

Инфильтративная кардиомиопатия
Пациенты с инфильтративной кардиомиопатией не изучались.

Хроническая болезнь почек
Опыт применения дапаглифлозина при лечении хронической болезни почек у пациентов без диабета и без альбуминурии отсутствует. Пациенты с альбуминурией могут извлекать большую пользу от лечения дапаглифлозином.

Ампутации нижних конечностей
В долгосрочных клинических исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа, получавших ингибиторы SGLT2, отмечалось увеличение числа случаев ампутаций нижних конечностей (в основном пальцев стоп). Неизвестно, является ли это эффектом класса. Важно рекомендовать пациентам с диабетом регулярно проводить профилактический уход за стопами.

Анализы мочи
Из-за механизма действия у пациентов, принимающих Дапаглифлозин Текниджен, тест мочи на глюкозу будет положительным.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Диуретики
Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков и повышать риск обезвоживания и артериальной гипотензии (см. пункт 4.4).
Инсулин и препараты, стимулирующие секрецию инсулина
Инсулин и препараты, стимулирующие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, могут вызывать гипогликемию. Поэтому может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, стимулирующего секрецию инсулина, для снижения риска гипогликемии при их применении в сочетании с дапаглифлозином у пациентов с диабетом 2 типа (см. пункты 4.2 и 4.8).

Фармакокинетические взаимодействия
Дапаглифлозин метаболизируется в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной UDP-глюкуронозилтрансферазой 1A9 (UGT1A9).
In vitro дапаглифлозин не ингибировал и не индуцировал цитохром P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, а также не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
Следовательно, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс сопутствующих препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин
Исследования взаимодействия, проведенные у здоровых добровольцев, в основном по однофазному дизайну, показали, что фармакокинетический профиль дапаглифлозина не изменяется при совместном применении с метформином, пиоглитазоном, ситаглиптином, глимепиром, воглибозой, гидрохлоротиазидом, буметанидом, валсартаном или симвастатином.
При совместном применении дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарства) наблюдалось снижение системной экспозиции дапаглифлозина (AUC) на 22%, но без клинически значимого влияния на выведение глюкозы с мочой за 24 часа. Коррекция дозы не требуется. Клинически значимое взаимодействие с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
При совместном применении дапаглифлозина с мелоксикамом (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55%, но без клинически значимого влияния на выведение глюкозы с мочой за 24 часа. Коррекция дозы не требуется.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства
Дапаглифлозин может увеличивать почечную экскрецию лития, и уровни лития в крови могут снижаться. После начала приема дапаглифлозина и изменения дозы концентрацию лития в сыворотке следует контролировать чаще. Пациенту следует порекомендовать обратиться к врачу, назначившему литий, для контроля концентрации лития в сыворотке.
В исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев, в основном по однофазному дизайну, дапаглифлозин не изменял фармакокинетические профили метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепира, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата гликопротеина P, P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат CYP2C9), а также антикоагулянтное действие варфарина, измеренное по МНО. При одновременном приеме однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) наблюдалось увеличение AUC симвастатина на 19% и AUC кислоты симвастатина на 31%. Увеличение экспозиции симвастатина и кислоты симвастатина не считается клинически значимым.

Влияние на анализ 1,5-анhydro-глюцитола (1,5-AG)
Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа 1,5-AG не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-AG недостоверны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы мониторинга гликемического контроля.

Детская популяция
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

4.6 Фертильность, беременность и кормление грудью
Беременность
Нет данных об использовании дапаглифлозина у беременных женщин. Исследования на крысах показали токсичность в период развития почек, соответствующем второму и третьему триместрам беременности у человека (см. пункт 5.3). В связи с этим применение дапаглифлозина не рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности.
При подтверждении беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные на животных показали выделение дапаглифлозина/метаболитов с молоком, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства, находящегося на грудном вскармливании (см. пункт 5.3). Риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён. Дапаглифлозин не должен применяться во время кормления грудью.

Фертильность
Влияние дапаглифлозина на фертильность у человека не изучалось. У самцов и самок крыс дапаглифлозин не оказывал влияния на фертильность при всех исследованных дозах.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Дапаглифлозин Текниджен не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует сообщить о риске гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

4.8 Нежелательные эффекты
Краткое описание профиля безопасности
Сахарный диабет 2 типа
В клинических исследованиях по диабету 2 типа более чем 15 000 пациентов получали дапаглифлозин.
Основная оценка безопасности и переносимости была проведена в предварительно определённом объединённом анализе 13 краткосрочных исследований (до 24 недель), контролируемых плацебо, с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, и 2295 пациентов, получавших плацебо.
В исследовании по сердечно-сосудистым исходам при диабете 2 типа (исследование DECLARE, см. пункт 5.1) 8574 пациента получали дапаглифлозин 10 мг и 8569 — плацебо в течение среднего времени экспозиции 48 месяцев. Всего было 30 623 пациента-год экспозиции к дапаглифлозину.
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были генитальные инфекции.

Сердечная недостаточность
В исследовании по сердечно-сосудистым исходам дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали дапаглифлозин 10 мг и 2368 — плацебо в течение медианы времени экспозиции 18 месяцев. Популяция пациентов включала пациентов с диабетом 2 типа и без диабета, а также пациентов с eGFR ≥ 30 мл/мин/1,73 м². В исследовании по сердечно-сосудистым исходам дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка > 40% (DELIVER) 3126 пациентов получали дапаглифлозин 10 мг и 3127 — плацебо в течение медианы времени экспозиции 27 месяцев. Популяция пациентов включала пациентов с диабетом 2 типа и без диабета, а также пациентов с eGFR ≥ 25 мл/мин/1,73 м².
Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническая болезнь почек
В результатах почечного исследования дапаглифлозина (DAPA-CKD), проведенного у пациентов с хронической болезнью почек, 2149 пациентов получали дапаглифлозин 10 мг и 2149 — плацебо в течение медианы времени экспозиции 27 месяцев. Популяция пациентов включала пациентов с диабетом 2 типа и без диабета, с eGFR от ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (отношение альбумина к креатинину в моче [ACR] ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г). Лечение продолжалось, если eGFR снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м².
У пациентов с хронической болезнью почек общий профиль безопасности дапаглифлозина соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Таблица нежелательных реакций
Следующие нежелательные реакции были выявлены в контролируемых плацебо клинических исследованиях и при последующем наблюдении после выхода на рынок. Ни одна из них не была связана с дозой. Перечисленные ниже нежелательные реакции классифицированы по частоте и по системам органов (SOC).
Категории частоты определены по следующей конвенции: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).
Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в контролируемых плацебо клинических исследованиях a и в пострегистрационном опыте

Описание выбранных побочных реакций
Вульвовагинит, баланит и связанные генитальные инфекции
В объединённой группе из 13 исследований по безопасности вульвовагинит, баланит и связанные генитальные инфекции были зарегистрированы у 5,5% и 0,6% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. Большинство инфекций были лёгкой или умеренной степени тяжести, пациенты хорошо реагировали на начальный курс лечения, и инфекции редко приводили к прекращению терапии дапаглифлозином. Эти инфекции чаще возникали у женщин (8,4% и 1,2% для дапаглифлозина и плацебо соответственно), а у пациентов с анамнезом подобных инфекций вероятность рецидива была выше.
В исследовании DECLARE число пациентов с серьёзными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.
В исследовании DAPA-HF ни один пациент в группе дапаглифлозина не сообщил о серьёзных нежелательных явлениях в виде генитальных инфекций, и один — в группе плацебо. Было 7 (0,3%) пациентов с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения из-за генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо. В исследовании DELIVER по одному пациенту (<0,1%) в каждой группе лечения сообщили о серьёзном нежелательном явлении в виде генитальной инфекции. Было 3 (0,1%) пациента с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения из-за генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD было 3 (0,1%) пациента с серьёзными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо. Было 3 (0,1%) пациента с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения из-за генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо. Ни у одного пациента без диабета не было зарегистрировано серьёзных нежелательных явлений в виде генитальных инфекций или нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения из-за генитальных инфекций.
Сообщалось о случаях фимоза/приобретённого фимоза в сочетании с генитальными инфекциями, в некоторых случаях требовалась циркумцизия.
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)
После выхода на рынок были зарегистрированы случаи гангрены Фурнье у пациентов, получавших ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел 4.4).
В исследовании DECLARE с участием 17 160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и медианой времени экспозиции 48 месяцев было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей дапаглифлозин, и пять — в группе плацебо.
Гипогликемия
Частота гипогликемии зависела от типа базисной терапии, применяемой в клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом.
В исследованиях дапаглифлозина в монотерапии, в комбинации с метформином или в комбинации с ситаглиптином (с метформином или без него) частота лёгких эпизодов гипогликемии была схожей (< 5%) между группами лечения, включая плацебо, в течение до 102 недель лечения. Во всех исследованиях тяжёлые эпизоды гипогликемии были нечастыми и сопоставимыми между группами, получавшими дапаглифлозин или плацебо. Исследования, в которых дапаглифлозин добавляли к сульфонилмочевинам и инсулину, показали более высокие показатели гипогликемии (см. раздел 4.5).
В исследовании добавления к глимепириду лёгкие эпизоды гипогликемии регистрировались чаще в группе, получавшей дапаглифлозин 10 мг + глимепирид (6,0% и 7,9% на 24 и 48 неделе соответственно), по сравнению с группой плацебо + глимепирид (2,1% и 2,1% соответственно).
В исследовании добавления к инсулину тяжёлые эпизоды гипогликемии были зарегистрированы у 0,5% и 1,0% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг + инсулин, на 24 и 104 неделе соответственно, и у 0,5% пациентов в группе плацебо + инсулин на 24 и 104 неделе.
Лёгкие эпизоды гипогликемии регистрировались на 24 и 104 неделе соответственно у 40,3% и 53,1% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг + инсулин, и у 34,0% и 41,6% пациентов, получавших плацебо + инсулин.
В исследовании добавления к метформину и сульфонилмочевине в течение до 24 недель тяжёлых эпизодов гипогликемии зарегистрировано не было. Лёгкие эпизоды гипогликемии были зарегистрированы у 12,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг + метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо + метформин и сульфонилмочевину.
В исследовании DECLARE не было выявлено увеличения риска тяжёлой гипогликемии при лечении дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Случаи тяжёлой гипогликемии были зарегистрированы у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.
В исследовании DAPA-HF тяжёлые эпизоды гипогликемии были зарегистрированы у 4 (0,2%) пациентов в обеих группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследовании DELIVER тяжёлые эпизоды гипогликемии были зарегистрированы у 6 (0,2%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 7 (0,2%) — в группе плацебо. Тяжёлые эпизоды гипогликемии наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
В исследовании DAPA-CKD тяжёлые эпизоды гипогликемии наблюдались у 14 (0,7%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 28 (1,3%) пациентов в группе плацебо и только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Дегидратация (обезвоживание)
В объединённой группе из 13 исследований по безопасности реакции, указывающие на дегидратацию (включая случаи обезвоживания, гиповолемии или артериальной гипотензии), были зарегистрированы у 1,1% и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. Серьёзные реакции возникали менее чем у 0,2% пациентов и были сбалансированы между группами дапаглифлозина 10 мг и плацебо (см. раздел 4.4).
В исследовании DECLARE число пациентов с событиями, указывающими на дегидратацию, было сбалансированным между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Было зарегистрировано 81 (0,9%) и 70 (0,8%) серьёзных нежелательных явлений в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. События были в целом сбалансированы между группами лечения в различных подгруппах по возрасту, приёму диуретиков, артериальному давлению и применению ингибиторов АПФ (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). У пациентов с исходным eGFR < 60 мл/мин/1,73 м² было 19 серьёзных нежелательных явлений, указывающих на дегидратацию, в группе дапаглифлозина и 13 — в группе плацебо.
В исследовании DAPA-HF число пациентов с событиями, указывающими на дегидратацию, составило 170 (7,2%) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. Меньшее число пациентов с серьёзными событиями, указывающими на дегидратацию, было в группе дапаглифлозина (23 [1,0%]) по сравнению с группой плацебо (38 [1,6%]). Результаты были схожими независимо от наличия диабета и исходного eGFR. В исследовании DELIVER число пациентов с серьёзными событиями, указывающими на дегидратацию, составило 35 (1,1%) в группе дапаглифлозина и 31 (1,0%) в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD число пациентов с событиями, указывающими на дегидратацию, составило 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. Было 16 (0,7%) пациентов с серьёзными событиями, указывающими на дегидратацию, в группе дапаглифлозина и 15 (0,7%) пациентов — в группе плацебо.
Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа
В исследовании DECLARE с медианой времени экспозиции 48 месяцев события диабетического кетоацидоза (ДКА) были зарегистрированы у 27 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и у 12 пациентов в группе плацебо. События возникали равномерно в течение всего периода исследования. Из 27 пациентов с событиями ДКА у 22 в момент события проводилась сопутствующая терапия инсулином. Факторы, способствующие развитию ДКА, были типичными для популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел 4.4).
В исследовании DAPA-HF события ДКА были зарегистрированы у 3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни у одного — в группе плацебо. В исследовании DELIVER события ДКА были зарегистрированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни у одного — в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD события ДКА не были зарегистрированы ни у одного пациента в группе дапаглифлозина и у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе плацебо.
Инфекции мочевыводящих путей
В объединённой группе из 13 исследований по безопасности инфекции мочевыводящих путей регистрировались чаще при применении дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо (соответственно 4,7% против 3,5%; см. раздел 4.4). Большинство инфекций были лёгкой или умеренной степени тяжести, пациенты хорошо реагировали на начальный курс стандартного лечения и редко прекращали терапию дапаглифлозином. Такие инфекции чаще регистрировались у женщин, а пациенты с анамнезом инфекций имели более высокий риск рецидива.
В исследовании DECLARE серьёзные нежелательные явления в виде инфекций мочевыводящих путей регистрировались реже при применении дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо: 79 (0,9%) событий против 109 (1,3%) событий соответственно.
В исследовании DAPA-HF число пациентов с серьёзными нежелательными явлениями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. Было по 5 (0,2%) пациентов с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, в обеих группах дапаглифлозина и плацебо. В исследовании DELIVER число пациентов с серьёзными нежелательными явлениями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 41 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 37 (1,2%) в группе плацебо. Было 13 (0,4%) пациентов с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей в группе дапаглифлозина и 9 (0,3%) — в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD число пациентов с серьёзными нежелательными явлениями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 29 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8%) в группе плацебо. Было 8 (0,4%) пациентов с нежелательными явлениями, приведшими к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей в группе дапаглифлозина и 3 (0,1%) — в группе плацебо. Число пациентов без диабета, у которых возникли серьёзные нежелательные явления в виде инфекций мочевыводящих путей или нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, было схожим между группами лечения (6 [0,9%] против 4 [0,6%] для серьёзных нежелательных явлений и 1 [0,1%] против 0 для нежелательных явлений, приведших к прекращению, соответственно в группах дапаглифлозина и плацебо).
Повышение креатинина
Нежелательные реакции, связанные с повышением креатинина, были объединены (например, снижение клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение плазменного креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации). В объединённой группе из 13 исследований по безопасности эта группа реакций была зарегистрирована у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или умеренным нарушением функции почек (исходный eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м²) эта группа реакций была зарегистрирована у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции были более частыми у пациентов с исходным eGFR ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м² (18,5% у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, и 9,3% у пациентов, получавших плацебо).
Дополнительная оценка пациентов с нежелательными явлениями, связанными с почками, показала, что у большинства из них изменения уровня креатинина в сыворотке были ≤ 44 мкмоль/л (≤ 0,5 мг/дл) от исходного уровня. Повышение уровня креатинина было, как правило, преходящим при продолжении лечения или обратимым после прекращения терапии.
В исследовании DECLARE, включавшем пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (eGFR < 60 мл/мин/1,73 м²), eGFR снижался со временем в обеих группах лечения. Через 1 год среднее значение eGFR было немного ниже, а через 4 года — немного выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.
В исследованиях DAPA-HF и DELIVER eGFR снижался со временем как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DAPA-HF начальное снижение среднего eGFR составило –4,3 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и –1,1 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 20 месяцев изменение от исходного уровня eGFR было схожим между группами лечения: –5,3 мл/мин/1,73 м² для дапаглифлозина и –4,5 мл/мин/1,73 м² для плацебо. В исследовании DELIVER снижение среднего eGFR через 1 месяц составило –3,7 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и –0,4 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 24 месяца изменение от исходного уровня eGFR было схожим между группами лечения: –4,2 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и –3,2 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD eGFR снижался со временем как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Начальное снижение (на 14-й день) среднего eGFR составило –4,0 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и –0,8 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение от исходного уровня eGFR составило –7,4 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и –8,6 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.
Педиатрическая популяция
Профиль безопасности дапаглифлозина, наблюдавшийся в одном клиническом исследовании у детей в возрасте от 10 лет и старше с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел 5.1), был схожим с профилем, наблюдавшимся у взрослых.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникающих после регистрации лекарственного препарата, важно, поскольку позволяет непрерывно отслеживать соотношение пользы и риска. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомления по адресу: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Передозировка
Дапаглифлозин, введённый в однократных пероральных дозах до 500 мг (в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу у человека), не вызывал токсических эффектов у здоровых добровольцев. У этих пациентов в течение времени, зависящего от дозы (не менее 5 дней при дозе 500 мг), определялся глюкозурия, без случаев обезвоживания, гипотензии или электролитного дисбаланса, и без клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота гипогликемии была сопоставима с плацебо. В клинических исследованиях, в которых однократные суточные дозы до 100 мг (в 10 раз превышающие максимальную рекомендуемую дозу у человека) вводились в течение 2 недель здоровым добровольцам и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота гипогликемии была немного выше, чем при плацебо, и не зависела от дозы. Частота нежелательных явлений, включая обезвоживание и гипотензию, была сопоставима с плацебо, и не было клинически значимых дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая уровни сывороточных электролитов и маркеры функции почек.
В случае передозировки необходимо проводить соответствующую поддерживающую терапию в зависимости от клинического состояния пациента. Удаление дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Препараты, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы ко-транспортера натрия-глюкозы 2-го типа (SGLT2), код АТС: A10BK01
Механизм действия
Дапаглифлозин Текниджен — это очень мощный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор SGLT2.
Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином приводит к снижению реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах, с одновременным снижением реабсорбции натрия, что вызывает выделение глюкозы с мочой и осмотический диурез. Дапаглифлозин также увеличивает выделение натрия в дистальных канальцах, усиливая тубулогломерулярную обратную связь и снижая внутригломерулярное давление. Все это, в сочетании с осмотическим диурезом, приводит к уменьшению объемной перегрузки, снижению артериального давления, снижению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца, диастолическую функцию и сохранять почечную функцию. Кардиальные и почечные преимущества дапаглифлозина не зависят исключительно от гипогликемического эффекта и не ограничены пациентами с диабетом, как показано в исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.
Дапаглифлозин улучшает как уровень глюкозы натощак, так и после еды, снижая почечную реабсорбцию глюкозы и способствуя её выведению с мочой. Такое выведение глюкозы (гликозурический эффект) наблюдается уже после первой дозы, сохраняется в течение 24 часов и поддерживается на протяжении всего периода лечения. Количество глюкозы, выводимой почками этим механизмом, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин имеет низкую склонность к вызыванию гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальную эндогенную продукцию глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции инсулина и действия инсулина. В клинических исследованиях с дапаглифлозином наблюдалось улучшение показателя оценки гомеостаза функции бета-клеток (HOMA beta-cell).
SGLT2 экспрессируется преимущественно в почках. Дапаглифлозин не ингибирует другие важные для транспорта глюкозы в периферических тканях транспортеры глюкозы и обладает селективностью к SGLT2 более чем в 1400 раз выше, чем к SGLT1 — основному транспортеру в кишечнике, ответственному за всасывание глюкозы.
Фармакодинамические эффекты
После применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выделяемой с мочой, у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При суточной дозе дапаглифлозина 10 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель с мочой выводилось около 70 г глюкозы в день (что соответствует 280 ккал/сутки). Были получены данные о продолжительном выведении глюкозы с мочой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в течение до 2 лет.
Это вызванное дапаглифлозином выведение глюкозы с мочой также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших 10 мг дапаглифлозина, сохранялось до 12 недель и составляло приблизительно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи коррелировало с незначительным и кратковременным повышением выведения натрия с мочой, которое не сопровождалось изменениями сывороточной концентрации натрия.
Выделение мочевой кислоты с мочой также временно увеличивалось (в течение 3–7 дней) и сопровождалось длительным снижением сывороточной концентрации мочевой кислоты. Через 24 недели снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность
Сахарный диабет 2 типа
Улучшение контроля гликемии, снижение сердечно-сосудистых и почечных коморбидных состояний и смертности являются неотъемлемыми частями лечения сахарного диабета 2 типа.
Было проведено 14 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки гликемической эффективности и безопасности Дапаглифлозина Текниджен; в этих исследованиях 4737 пациентов получали дапаглифлозин. Двенадцать исследований включали 24-недельный период лечения, 8 исследований имели фазы длительного расширения от 24 до 80 недель (максимальная общая продолжительность исследования — до 104 недель), одно исследование имело 28-недельный период лечения, и одно исследование имело продолжительность 52 недели с возможностью длительного расширения на 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования — 208 недель). Средняя продолжительность диабета составляла от 1,4 до 16,9 лет. У 50% пациентов наблюдалась легкая почечная недостаточность, у 11% — умеренная. 51% пациентов были мужчинами, 84% — белой расы, 8% — азиатами, 4% — негроидной расы, 4% — других расовых групп. У 81% пациентов индекс массы тела (ИМТ, body mass index) составлял ≥ 27. Два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования были проведены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с недостаточным контролем и артериальной гипертензией.
Одно исследование сердечно-сосудистых исходов (DECLARE) было проведено с дапаглифлозином 10 мг по сравнению с плацебо у 17 160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с наличием или отсутствием подтвержденной сердечно-сосудистой патологии для оценки влияния на сердечно-сосудистые и почечные события.
Контроль гликемии
Монотерапия
Было проведено одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом расширения) для оценки безопасности и эффективности монотерапии Дапаглифлозином Текниджен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с недостаточным контролем. Лечение дапаглифлозином один раз в день приводило к статистически значимому снижению (p < 0,0001) гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с плацебо (Таблица 2).
В фазе расширения снижение HbA1c сохранялось до 102-й недели (среднее скорректированное изменение от исходного уровня составило –0,61% и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).
Таблица 2. Результаты на 24-й неделе (LOCFa) в клиническом исследовании дапаглифлозина в режиме монотерапии, контролируемом плацебо
Монотерапия
Дапаглифлозин Плацебо
10 мг
N 70 75
HbA1c (%)
Исходное (среднее) 8,01 7,79
Изменение от исходного уровня –0,89 –0,23
Разница по сравнению с плацебо –0,66*
(95% ДИ) (–0,96; –0,36)
Пациенты (%) достигли:
HbA1c < 7%
Скорректировано по исходным значениям 50,8§ 31,6
Масса тела (кг)
Исходное (среднее) 94,13 88,77
Изменение от исходного уровня –3,16 –2,19
Разница по сравнению с плацебо –0,97
(95% ДИ) (–2,20; 0,25)
Дополнительная комбинированная терапия (add-on)
В 52-недельном исследовании неinferiorности с активным контролем Дапаглифлозин Текниджен оценивался как дополнительная терапия к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизидом) в качестве дополнительной терапии к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c > 6,5% и ≤ 10%). Результаты показали сопоставимое среднее снижение HbA1c от исходного уровня к 52-й неделе по сравнению с глипизидом, что подтвердило неinferiorность лечения (Таблица 3). На 104-й неделе изменение от исходного уровня среднего HbA1c составило –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. На 208-й неделе изменение от исходного уровня среднего HbA1c составило –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. На 52-й, 104-й и 208-й неделях значительно меньшая доля пациентов в группе дапаглифлозина (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно) имела хотя бы одно гипогликемическое событие по сравнению с группой глипизида (40,8%, 47,0% и 50,0% соответственно). Доля пациентов, оставшихся в исследовании на 104-й и 208-й неделях, составила 56,2% и 39,7% в группе дапаглифлозина и 50,0% и 34,6% в группе глипизида.
Таблица 3. Результаты на 52-й неделе (LOCFa) в исследовании с активным контролем, сравнивающем дапаглифлозин с глипизидом в качестве дополнительной терапии к метформину
Дапаглифлозин Глипизид
+ метформин + метформин
Параметр
N 400 401
HbA1c (%)
Исходное (среднее) 7,69 7,74
Изменение от исходного уровня –0,52 –0,52
Разница по сравнению с
глипизидом + метформин 0,00
(95% ДИ) (–0,11; 0,11)
Масса тела (кг)
Исходное (среднее) 88,44 87,60
Изменение от исходного уровня –3,22 1,44
Разница по сравнению с
глипизидом + метформин –4,65*
(95% ДИ) (–5,14; –4,17)
Дапаглифлозин в комбинации с метформином, глимепиридом, метформином и сульфонилмочевиной, ситаглиптином (с или без метформина) или инсулином приводил к статистически значимому снижению HbA1c на 24-й неделе по сравнению с плацебо (p < 0,0001; Таблицы 4, 5 и 6).
Снижение HbA1c, наблюдавшееся на 24-й неделе, сохранялось в исследованиях комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) по данным на 48-й неделе (глимепирид) и до 104-й недели (инсулин). На 48-й неделе, при добавлении к ситаглиптину (с или без метформина), средние скорректированные изменения от исходного уровня для дапаглифлозина 10 мг и плацебо составили –0,30% и 0,38% соответственно. Согласно исследованию дополнительной терапии к метформину, снижение HbA1c сохранялось до 102-й недели (среднее скорректированное изменение от исходного уровня составило –0,78% и 0,02% для 10 мг и плацебо соответственно). На 104-й неделе при комбинации с инсулином (с или без пероральных гипогликемических средств) среднее снижение HbA1c от исходного уровня составило –0,71% и –0,06% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно. На 48-й и 104-й неделях доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг в средней дозе 76 ЕД/сут. В плацебо-группе наблюдалось среднее увеличение от исходного уровня на 10,5 ЕД/сут и 18,3 ЕД/сут (средняя доза 84 и 92 ЕД/сут) на 48-й и 104-й неделях соответственно. Доля пациентов, оставшихся в исследовании на 104-й неделе, составила 72,4% в группе дапаглифлозина 10 мг и 54,8% в плацебо-группе.
Таблица 4. Результаты на 24-й неделе (LOCF a ) плацебо-контролируемых клинических исследований дапаглифлозина в режиме дополнительной комбинированной терапии с метформином или ингибиторами ДПП-4 (ситаглиптин)
(с или без метформина)
Дополнительная комбинированная терапия
Метформин Ингибиторы ДПП-4
(ситаглиптин) ±
метформин
Дапаглифлозин Плацебо Дапаглифлозин Плацебо
10 мг 10 мг
N b 135 137 223 224
HbA1c (%)
Исходное (среднее) 7,92 8,11 7,90 7,97
Изменение от
исходного уровня –0,84 –0,30 –0,45 0,04
Разница по сравнению с
плацебо –0,54 –0,48
(95% ДИ) (–0,74; –0,34) (–0,62; –0,34)
Пациенты (%) достигли:
HbA1c < 7%
Скорректировано по исходным значениям 40,6 25,9
Масса тела (кг)
Исходное (среднее) 86,28 87,74 91,02 89,23
Изменение от
исходного уровня –2,86 –0,89 –2,14 –0,26
Разница по сравнению с
плацебо –1,97 –1,89
(95% ДИ) (–2,63; –1,31) (–2,37; –1,40)
Таблица 5. Результаты на 24-й неделе в плацебо-контролируемом клиническом исследовании применения дапаглифлозина в дополнительной комбинированной терапии с сульфонилмочевиной (глимепиридом) или метформином и сульфонилмочевиной
Дополнительная комбинированная терапия
Сульфонилмочевина (глимепирид) Сульфонилмочевина + метформин
Дапаглифлозин Плацебо Дапаглифлозин Плацебо
10 мг 10 мг
N 151 145 108 108
HbA1c (%)
Исходное (среднее) 8,07 8,15 8,08 8,24
Изменение от
исходного уровня –0,82 –0,13 –0,86 –0,17
Разница по сравнению с
плацебо –0,68* –0,69*
(95% ДИ) (–0,86; –0,51) (–0,89; –0,49)
Пациенты (%) достигли:
HbA1c < 7%
(LOCF)
Скорректировано по
исходным значениям 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Масса тела (кг)
(LOCF)
Исходное (среднее) 80,56 80,94 88,57 90,07
Изменение от
исходного уровня –2,26 –0,72 –2,65 –0,58
Разница по сравнению с
плацебо –1,54* –2,07*
(95% ДИ) (–2,17; –0,92) (–2,79; –1,35)
Таблица 6. Результаты на 24-й неделе (LOCFa) в плацебо-контролируемом клиническом исследовании применения дапаглифлозина в комбинации с инсулином (в монотерапии или с пероральными гипогликемическими средствами)
Дапаглифлозин 10 мг Плацебо
+ инсулин + инсулин
± пероральные гипогликемические средства ± пероральные гипогликемические средства
Параметр
N 194 193
HbA1c (%)
Исходное (среднее) 8,58 8,46
Изменение от
исходного уровня –0,90 –0,30
Разница по сравнению с
плацебо –0,60*
(95% ДИ) (–0,74; –0,45)
Масса тела (кг)
Исходное (среднее) 8,58 94,21
Изменение от
исходного уровня –0,90 0,02
Разница по сравнению с
плацебо –0,60*
(95% ДИ) (–0,74; –0,45)
Средняя суточная доза
инсулина (ЕД) 77,96 73,96
Исходное (среднее) –1,16 5,08
Изменение от
исходного уровня
Разница по сравнению с
плацебо –6,23*
(95% ДИ) (–8,84; –3,63)
Пациенты с
снижением средней
суточной дозы инсулина
не менее чем на 10% (%) 19,7** 11,0
В комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших терапию
В двух 24-недельных исследованиях с активным контролем участвовали 1236 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших терапию и с недостаточным контролем (HbA1c ≥ 7,5% и ≤ 12%), для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином по сравнению с монокомпонентной терапией.
Лечение дапаглифлозином 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в день) обеспечивало значительное улучшение HbA1c по сравнению с каждым компонентом в отдельности (Таблица 7) и приводило к большему снижению уровня глюкозы натощак (FPG, fasting plasma glucose) (по сравнению с каждым компонентом отдельно) и массы тела (по сравнению с метформином).
Таблица 7. Результаты на 24-й неделе (LOCF a ) в плацебо-контролируемом клиническом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у пациентов, ранее не получавших терапию
Дапаглифлозин 10 мг Дапаглифлозин 10 мг Метформин
+
Параметр метформин
N 211 219 208
HbA1c (%)
Исходное (среднее) 9,10 9,03 9,03
Изменение от
исходного уровня –1,98 –1,45 –1,44
Разница по сравнению с
дапаглифлозином –0,53*
(95% ДИ) (–0,74; –0,32)
Разница по сравнению с
метформином –0,54* –0,01
(95% ДИ) (–0,75; –0,33) (–0,22; 0,20)
Комбинированная терапия с пролонгированным экзенатидом
В одном контролируемом, 28-недельном, двойном слепом исследовании с препаратом сравнения комбинация дапаглифлозина и пролонгированного экзенатида (агониста рецептора GLP-1) сравнивалась с монотерапией дапаглифлозином и пролонгированным экзенатидом у пациентов с недостаточным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином (HbA1c ≥ 8% и ≤ 12%). Все группы терапии показали снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и пролонгированным экзенатидом показала большее снижение HbA1c от исходного уровня по сравнению с монотерапией дапаглифлозином и пролонгированным экзенатидом (Таблица 8).
Таблица 8: Результаты 28-недельного исследования дапаглифлозина и пролонгированного экзенатида в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и пролонгированным экзенатидом в комбинации с метформином (пациенты «intent to treat»)
Дапаглифлозин 10 мг Дапаглифлозин 10 мг Пролонгированный экзенатид 2 мг
+ пролонгированный экзенатид 2 мг + плацебо QW + плацебо QD
Параметр QD QW QW
N 228 230 227
HbA1c (%)
Исходное (среднее) 9,29 9,25 9,26
Изменение от
исходного уровня –1,98 –1,39 –1,60
Средняя разница изменения от
исходного уровня между
комбинацией и монотерапией –0,59* –0,38**
(95% ДИ) (–0,84; –0,34) (–0,63; –0,13)
Пациенты (%) достигли
HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9
Масса тела (кг)
Исходное (среднее) 92,13 90,87 89,12
Изменение от
исходного уровня –3,55 –2,22 –1,56
Средняя разница изменения от
исходного уровня между
комбинацией и монотерапией –1,33* –2,00*
(95% ДИ) (–2,12; –0,55) (–2,79; –1,20)
Глюкоза натощак
Лечение дапаглифлозином 10 мг в режиме монотерапии или в качестве дополнительной терапии к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с или без метформина) или инсулину приводило к статистически значимому снижению FPG (от –1,90 до –1,20 ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался уже на 1-й неделе лечения и сохранялся в расширенных исследованиях до 104-й недели.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и пролонгированным экзенатидом приводила к значительно большему снижению FPG на 28-й неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), по сравнению с –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) при монотерапии дапаглифлозином (p < 0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) при монотерапии экзенатидом (p < 0,001).
В специальном исследовании у диабетических пациентов с eGFR от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м² лечение дапаглифлозином показало снижение FPG на 24-й неделе: –1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) по сравнению с –0,27 ммоль/л (–4,87 мг/дл) в плацебо-группе (p=0,001).
Постпрандиальная гликемия
Лечение дапаглифлозином 10 мг в качестве дополнительной терапии к глимепириду приводило на 24-й неделе к статистически значимому снижению постпрандиальной гликемии, измеренной через 2 часа после еды, которое сохранялось до 48-й недели.
Лечение дапаглифлозином 10 мг в качестве дополнительной терапии к ситаглиптину (с или без метформина) приводило на 24-й неделе к снижению постпрандиальной гликемии, измеренной через 2 часа после еды, которое сохранялось до 48-й недели.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и пролонгированным экзенатидом приводила к значительно большему снижению постпрандиальной гликемии через 2 часа после еды на 28-й неделе по сравнению с монотерапией другим препаратом.
Масса тела
Дапаглифлозин 10 мг в качестве дополнительной терапии к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с или без метформина) или инсулину приводил к статистически значимому снижению массы тела на 24-й неделе (p < 0,0001, Таблицы 4 и 5). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных клинических исследованиях. На 48-й неделе разница для дапаглифлозина в комбинации с ситаглиптином (с или без метформина) по сравнению с плацебо составила –2,22 кг. На 102-й неделе разница для дапаглифлозина в комбинации с метформином по сравнению с плацебо, или в комбинации с инсулином по сравнению с плацебо, составила –2,14 и –2,88 кг соответственно.
В исследовании неinferiorности с активным контролем в качестве дополнительной терапии к метформину дапаглифлозин приводил к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с глипизидом на –4,65 кг на 52-й неделе (p < 0,0001, Таблица 3), что сохранялось на 104-й и 208-й неделях (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно).
Комбинация дапаглифлозина 10 мг и пролонгированного экзенатида показала значительно большее снижение массы тела по сравнению с монотерапией другим препаратом (Таблица 8).
В 24-недельном клиническом исследовании у 182 диабетических пациентов с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA, X-ray absorptiometry) для оценки состава тела было показано снижение массы тела и жировой массы тела под действием дапаглифлозина 10 мг в комбинации с метформином по сравнению с плацебо в комбинации с метформином, измеренное с помощью DXA, а не за счет мышечной массы или потери жидкости. Лечение Дапаглифлозином Текниджен в комбинации с метформином приводило к численному снижению висцерального жира по данным МРТ в подисследовании.
Артериальное давление
В предварительно определенном объединенном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований лечение дапаглифлозином 10 мг приводило к изменению от исходного уровня систолического артериального давления на –3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления на –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. (систолическое АД) и –0,5 мм рт. ст. (диастолическое АД) в плацебо-группе на 24-й неделе. Подобные снижения наблюдались до 104-й недели.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и пролонгированным экзенатидом приводила к значительно большему снижению систолического артериального давления на 28-й неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с монотерапией дапаглифлозином (–1,8 мм рт. ст., p < 0,05) и пролонгированным экзенатидом (–1,2 мм рт. ст., p < 0,01).
В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях 1062 пациента с сахарным диабетом 2 типа с недостаточным контролем и артериальной гипертензией (несмотря на стабильную предварительную терапию ИАПФ или БРА в одном исследовании и ИАПФ или БРА плюс другое антигипертензивное средство в другом) получали дапаглифлозин 10 мг или плацебо. На 12-й неделе в обоих исследованиях дапаглифлозин 10 мг в комбинации с обычной антидиабетической терапией приводил к улучшению HbA1c и снижению систолического артериального давления, скорректированного по плацебо, в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.
В специальном исследовании у диабетических пациентов с eGFR от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м² лечение дапаглифлозином показало снижение систолического артериального давления на 24-й неделе: –4,8 мм рт. ст. по сравнению с –1,7 мм рт. ст. в плацебо-группе (p < 0,05).
Контроль гликемии у пациентов с умеренным нарушением функции почек (ХБП 3A)
(eGFR от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м²)
Эффективность дапаглифлозина была оценена в специальном исследовании у диабетических пациентов с eGFR от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м² и недостаточным контролем гликемии на фоне обычной терапии. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (Таблица 9).
Таблица 9. Результаты на 24-й неделе плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у диабетических пациентов с eGFR от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м²
Дапаглифлозин Плацебо
10 мг
N 159 161
HbA1c (%)
Исходное (среднее) 8,35 8,03
Изменение от исходного уровня –0,37 –0,03
Разница по сравнению с плацебо –0,34*
(95% ДИ) (–0,53; –0,15)
Масса тела (кг)
Исходное (среднее) 92,51 88,30
Процентное изменение от
исходного уровня –3,42 –2,02
Процентная разница по
сравнению с плацебо –1,43*
(95% ДИ) (–2,15; –0,69)
Пациенты с исходным HbA1c ≥ 9%
В предварительно определенном анализе пациентов с исходным HbA1c ≥ 9,0% лечение дапаглифлозином 10 мг в режиме монотерапии приводило к статистически значимому снижению HbA1c на 24-й неделе (среднее скорректированное изменение от исходного уровня: –2,04% и 0,19% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно) и в дополнительной комбинированной терапии с метформином (среднее скорректированное изменение от исходного уровня: –1,32% и –0,53% для дапаглифлозина и плацебо соответственно).
Сердечно-сосудистые и почечные исходы
Исследование влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) — это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и как минимум два дополнительных сердечно-сосудистых фактора риска (возраст ≥ 55 лет у мужчин или ≥ 60 лет у женщин и один или более из дислипидемии, артериальной гипертензии или курения) или подтвержденную сердечно-сосудистую патологию.
Из 17 160 рандомизированных пациентов 6974 (40,6%) имели подтвержденную сердечно-сосудистую патологию, а 10 186 (59,4%) — не имели. 8582 пациента были рандомизированы на дапаглифлозин 10 мг и 8578 — на плацебо, и наблюдались в среднем 4,2 года.
Средний возраст участников исследования составил 63,9 года, 37,4% были женщинами. Всего 22,4% пациентов имели диагноз диабета ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета — 11,9 лет. Средний уровень HbA1c составил 8,3%, средний ИМТ — 32,1 кг/м².
На исходном уровне 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Средний уровень СКФ составил 85,2 мл/мин/1,73 м², у 7,4% пациентов СКФ < 60 мл/мин/1,73 м², и у 30,3% пациентов была микро- или макроальбуминурия (ACR ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).
Многие пациенты (98%) использовали один или более препаратов для лечения диабета на исходном уровне, включая метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевины (43%).
Первичными конечными точками были время до первого события в составе сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (MACE) и время до первого события госпитализации по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Вторичные конечные точки включали комбинированную почечную конечную точку и смертность от всех причин.
Большие сердечно-сосудистые события
Дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал неinferiorность по сравнению с плацебо по комбинированной конечной точке сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и ишемического инсульта (одностороннее p < 0,001).
Сердечная недостаточность и сердечно-сосудистая смерть
Дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в профилактике комбинированной конечной точки госпитализации по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти (Рисунок 1). Разница в терапевтическом эффекте была обусловлена госпитализацией по поводу сердечной недостаточности, без различий в сердечно-сосудистой смерти (Рисунок 2).
Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с наличием или отсутствием подтвержденной сердечно-сосудистой патологии и с наличием или отсутствием сердечной недостаточности на исходном уровне, и было согласованным в подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (СКФ) и регион.
Рисунок 1: Время до первого события госпитализации по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти.

Число пациентов под риском — это число пациентов под риском в начале периода.
HR = отношение рисков, ДИ = доверительный интервал.
Результаты первичных и вторичных конечных точек представлены на Рисунке 2. Превосходство дапаглифлозина по сравнению с плацебо не было продемонстрировано для MACE (p=0,172). Комбинированная почечная конечная точка и смертность от всех причин, соответственно, не были протестированы в рамках процедуры подтверждающего тестирования.
Рисунок 2: Влияние лечения на комбинированные первичные конечные точки и их компоненты, а также вторичные конечные точки

Комбинированная почечная конечная точка определялась как: подтвержденное и стойкое снижение СКФ ≥ 40% до СКФ <60 мл/мин/1,73 м² и/или конечная стадия почечной болезни (диализ ≥ 90 дней или трансплантация почки, подтвержденное и стойкое СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²) и/или почечная или сердечно-сосудистая смерть.
Значения p были двусторонними. Значения p для вторичных конечных точек и отдельных компонентов являются номинальными. Время до первого события анализировалось с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Количество первых неблагоприятных событий для отдельных компонентов — это фактическое количество первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий в комбинированной конечной точке.
ДИ = доверительный интервал.
Нефропатия
Дапаглифлозин снизил частоту событий в составе комбинированной конечной точки: подтвержденное и стойкое снижение СКФ, конечная стадия почечной болезни, почечная или сердечно-сосудистая смерть. Разница между группами была обусловлена снижением почечных компонентов: подтвержденным и стойким снижением СКФ, конечной стадией почечной болезни и почечной смертью (Рисунок 2).
Отношение рисков (HR) для времени развития нефропатии (стойкое снижение СКФ, конечная стадия почечной болезни и почечная смерть) составило 0,53 (95% ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.
Кроме того, дапаглифлозин снизил частоту нового возникновения стойкой альбуминурии (HR 0,79 [95% ДИ 0,72; 0,87]) и способствовал большей регрессии макроальбуминурии (HR 1,82 [95% ДИ 1,51; 2,20]) по сравнению с плацебо.
Сердечная недостаточность
Исследование DAPA-HF: Сердечная недостаточность с сохраненным фракцией выброса (LVEF ≤ 40%)
Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) — это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA] II–IV) с сохраненным фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [LVEF] ≤ 40%) для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к базисной терапии по стандарту лечения на частоту сердечно-сосудистой смерти и ухудшения сердечной недостаточности.
Из 4744 пациентов 2373 были рандомизированы на дапаглифлозин 10 мг и 2371 — на плацебо и наблюдались в среднем 18 месяцев. Средний возраст участников исследования составил 66 лет, 77% были мужчинами.
На исходном уровне 67,5% пациентов были классифицированы как NYHA класс II, 31,6% — класс III и 0,9% — класс IV, медиана LVEF составила 32%, 56% случаев сердечной недостаточности имели ишемическое происхождение, 36% — неишемическое и 8% — неизвестную этиологию. В каждой группе лечения 42% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, и дополнительно 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как имеющие сахарный диабет 2 типа на основании HbA1c ≥ 6,5%, измеренного при поступлении и рандомизации. Пациенты получали терапию по стандарту лечения сердечной недостаточности; 94% пациентов получали ИАПФ, БРА или ингибитор рецептора ангиотензина-нейпилизина (ARNI, 11%), 96% — бета-блокаторы, 71% — антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA), 93% — диуретики и 26% имели имплантируемое устройство (с функцией дефибриллятора).
Пациенты с СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² были включены в исследование на момент поступления. Средний СКФ составил 66 мл/мин/1,73 м², у 41% пациентов СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² и у 15% — СКФ < 45 мл/мин/1,73 м².
Сердечно-сосудистая смерть и ухудшение сердечной недостаточности
Дапаглифлозин превосходил плацебо в профилактике первичной комбинированной конечной точки: сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или экстренный визит по поводу сердечной недостаточности (HR 0,74 [95% ДИ 0,65; 0,85], p < 0,0001). Эффект наблюдался рано и сохранялся на протяжении всего исследования (Рисунок 3).
Рисунок 3: Время до первого события комбинированной конечной точки: сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или экстренный визит по поводу сердечной недостаточности

Пациенты с событием (%)
Месяцы после рандомизации
Все три компонента первичной комбинированной конечной точки вносили индивидуальный вклад в эффект лечения (Рисунок 4). Было мало экстренных визитов по поводу сердечной недостаточности.
Рисунок 4: Влияние лечения на первичную комбинированную конечную точку, ее компоненты и смертность от всех причин

Дапаглифлозин также снизил общее количество событий госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первые и рецидивирующие) и сердечно-сосудистой смерти; было 567 событий в группе дапаглифлозина против 742 событий в группе плацебо (Rate Ratio 0,75 [95% ДИ 0,65; 0,88]; p=0,0002).
Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Дапаглифлозин снизил первичную комбинированную конечную точку по сердечно-сосудистой смерти и ухудшению сердечной недостаточности с HR 0,75 (95% ДИ 0,63; 0,90) у пациентов с диабетом и 0,73 (95% ДИ 0,60; 0,88) у пациентов без диабета.
Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо по первичной конечной точке было согласованным и в других ключевых подгруппах, включая пациентов, получающих сопутствующую терапию сердечной недостаточности, функцию почек (СКФ), возраст, пол и регион.
Сообщаемый пациентом исход — симптомы сердечной недостаточности
Влияние лечения дапаглифлозином на симптомы сердечной недостаточности оценивалось с помощью общего симптоматического балла опросника Кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ-TSS), который количественно оценивает частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, включая утомляемость, периферические отеки, одышку и ортопноэ. Балл варьирует от 0 до 100, более высокие значения указывают на лучшее состояние здоровья.
Лечение дапаглифлозином привело к статистически и клинически значимому улучшению симптомов сердечной недостаточности по сравнению с плацебо, измеренному по изменению от исходного уровня до 8-го месяца по KCCQ-TSS (Win Ratio 1,18 [95% ДИ 1,11; 1,26]; p < 0,0001).
Как частота, так и тяжесть симптомов внесли вклад в результаты. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в профилактике их ухудшения.
В анализе пациентов, ответивших на лечение, доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS от исходного уровня к 8-му месяцу, определяемым как увеличение на 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо. Доля пациентов с клинически значимым ухудшением, определяемым как снижение на 5 баллов или более, была ниже в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо. Преимущества, наблюдаемые с дапаглифлозином, сохранялись при применении более консервативных критериев клинически более значимого изменения (Таблица 10).
Таблица 10. Количество и процент пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением по KCCQ-TSS на 8-м месяце

Нефропатия
Было зарегистрировано небольшое количество случаев по составному почечному конечному пункту (подтверждённое и стойкое снижение СКФ ≥ 50%, развитие терминальной стадии почечной болезни (ESKD) или смерть от почечной недостаточности); заболеваемость составила 1,2% в группе дапаглифлозина и 1,6% в группе плацебо.

Исследование DELIVER: сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка > 40%
Исследование Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) представляло собой международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проводившееся у пациентов в возрасте ≥ 40 лет с сердечной недостаточностью (класс NYHA II–IV), имеющих ЛФВЛЖ > 40% и признаки структурной сердечной патологии, с целью определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на частоту сердечно-сосудистой смерти и ухудшения сердечной недостаточности.

Из 6 263 пациентов 3 131 был рандомизирован в группу дапаглифлозина 10 мг, а 3 132 — в группу плацебо; наблюдение продолжалось в среднем 28 месяцев. В исследование вошли 654 (10%) пациента с подострой сердечной недостаточностью (определённых как рандомизированные во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки). Средний возраст участников исследования составил 72 года, 56% были мужчинами.

На исходном уровне 75% пациентов имели II класс NYHA, 24% — III класс и 0,3% — IV класс. Средняя ЛФВЛЖ составляла 54%, у 34% пациентов ЛФВЛЖ была ≤ 49%, у 36% — от 50% до 59%, у 30% — ≥ 60%. В каждой группе лечения 45% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа. Базисная терапия включала ИАПФ/АРА/АРАН (77%), бета-блокаторы (83%), диуретики (98%) и МРА (43%).

Средняя СКФ составляла 61 мл/мин/1,73 м², у 49% пациентов СКФ была < 60 мл/мин/1,73 м², у 23% — < 45 мл/мин/1,73 м² и у 3% — < 30 мл/мин/1,73 м².

Дапаглифлозин оказался превосходящим плацебо в снижении частоты первичного составного конечного пункта, включающего сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или неотложный визит по поводу сердечной недостаточности (ОШ 0,82 [95% ДИ 0,73; 0,92]; p=0,0008) (Рисунок 5).

Рисунок 5: Время до первого наступления события по составному показателю сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или неотложного визита по поводу сердечной недостаточности

Неотложный визит по поводу сердечной недостаточности определялся как экстренная, незапланированная консультация врача, например, в отделении неотложной помощи, требующая назначения лечения для

Срочное обращение из-за сердечной недостаточности определялось как неотложная и незапланированная оценка состояния врачом, например, в отделении неотложной помощи, требующая лечения ухудшения сердечной недостаточности (в отличие от простого увеличения дозы оральных диуретиков).
Пациенты под риском: число пациентов под риском в начале периода.
На рисунке 6 показан вклад трёх компонентов первичной комбинированной конечной точки в эффект лечения.
Рисунок 6: Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки и её компонентов

Срочное обращение из-за сердечной недостаточности определялось как неотложная и незапланированная оценка состояния врачом, например, в отделении неотложной помощи, требующая лечения ухудшения сердечной недостаточности (в отличие от простого увеличения дозы оральных диуретиков).
Число первых событий по отдельным компонентам представляет собой фактическое число первых событий для каждого компонента и не суммируется с числом событий в комбинированной конечной точке.
Частоты событий представлены как число пациентов с событием на 100 пациентов-лет наблюдения ( follow-up ). Сердечно-сосудистая смерть, представленная здесь как компонент первичной конечной точки, оценивалась под формальным контролем ошибки I рода также как вторичная конечная точка.
Дапаглифлозин Текниджен оказался превосходящим плацебо в снижении общего числа событий, связанных с сердечной недостаточностью (определённых как госпитализация, первая и повторные, из-за сердечной недостаточности или срочные обращения из-за сердечной недостаточности) и сердечно-сосудистой смерти; в группе дапаглифлозина произошло 815 событий по сравнению с 1057 событиями в группе плацебо (Rate Ratio 0,77 [95% ДИ 0,67, 0,89]; p=0,0003).
Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо по первичной конечной точке наблюдалось у подгрупп пациентов с ЛФЛЖ ≤ 49%, 50–59% и ≥ 60%. Эффекты были согласованными также в других ключевых подгруппах, классифицированных, например, по возрасту, полу, классу NYHA, уровню NT-proBNP, подострому состоянию и наличию сахарного диабета 2 типа.
Оценка пациентом состояния — симптомы сердечной недостаточности
Лечение дапаглифлозином привело к статистически значимому улучшению симптомов сердечной недостаточности по сравнению с плацебо, измеренному по изменению в KCCQ-TSS на 8-м месяце по сравнению с исходным уровнем (Win Ratio 1,11 [95% ДИ 1,03, 1,21]; p=0,0086). Вклад в результат внесли как частота симптомов, так и их тяжесть.
В анализах по откликам, доля пациентов, у которых наблюдалось умеренное (≥ 5 баллов) или значительное (≥ 14 баллов) ухудшение KCCQ-TSS на 8-м месяце по сравнению с исходным уровнем, была ниже в группе лечения дапаглифлозином; у 24,1% пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 29,1% в группе плацебо, наблюдалось умеренное ухудшение (Odds Ratio 0,78 [95% ДИ 0,64, 0,95]), и у 13,5% пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 18,4% в группе плацебо — значительное ухудшение (Odds Ratio 0,70 [95% ДИ 0,55, 0,88]). Доля пациентов с небольшим или умеренным (≥ 13 баллов) или значительным (≥ 17 баллов) улучшением не различалась между группами лечения.
Сердечная недостаточность в исследованиях DAPA-HF и DELIVER
В объединённом анализе исследований DAPA-HF и DELIVER, HR для дапаглифлозина по сравнению с плацебо по комбинированной конечной точке — сердечно-сосудистая смерть, госпитализация из-за сердечной недостаточности или срочное обращение из-за сердечной недостаточности — составил 0,78 (95% ДИ 0,72, 0,85), p < 0,0001. Эффект лечения был согласованным по всему диапазону ЛФЛЖ, без ослабления эффекта в зависимости от ЛФЛЖ.
В предварительно определённом объединённом анализе на уровне пациентов исследований DAPA-HF и DELIVER, дапаглифлозин по сравнению с плацебо снижал риск сердечно-сосудистой смерти (HR 0,85 [95% ДИ 0,75, 0,96], p=0,0115). Оба исследования внесли вклад в эффект.
Хроническая болезнь почек
Исследование по оценке влияния дапаглифлозина на почечные исходы и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) представляло собой международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) с СКФ от ≥ 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (АК/Кр ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г) с целью определения по сравнению с плацебо эффекта дапаглифлозина в добавлении к стандартной базисной терапии на частоту комбинированной первичной конечной точки, включающей стойкое снижение СКФ ≥ 50%, развитие терминальной стадии болезни почек (ТСБП) (определённой как стойкое СКФ < 15 мл/мин/1,73 м², хроническое диализное лечение или трансплантация почки), сердечно-сосудистую или почечную смерть.
Из 4304 пациентов 2152 были рандомизированы на дапаглифлозин 10 мг и 2152 — на плацебо и наблюдались в среднем 28,5 месяцев. Лечение продолжалось, если во время исследования СКФ снижался до уровней ниже 25 мл/мин/1,73 м², и могло продолжаться в случаях, когда требовался диализ.
Средний возраст обследуемой популяции составил 61,8 года, 66,9% были мужчинами. При исходном состоянии средний СКФ составлял 43,1 мл/мин/1,73 м², медиана АК/Кр — 949,3 мг/г, у 44,1% пациентов СКФ был от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м² и у 14,5% — СКФ < 30 мл/мин/1,73 м². У 67,5% пациентов был сахарный диабет 2 типа. Пациенты получали стандартную терапию (SOC); 97,0% пациентов получали ингибитор АПФ (иАПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина (БРА).
Исследование было преждевременно остановлено из-за эффективности до запланированного анализа на основании рекомендации Независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин Текниджен оказался превосходящим плацебо в профилактике первичной комбинированной конечной точки — стойкое снижение СКФ ≥ 50%, достижение терминальной стадии болезни почек, сердечно-сосудистая или почечная смерть.
На основе кривой Каплана-Мейера, эффект лечения по времени до первого достижения первичной комбинированной конечной точки был очевиден уже с 4-го месяца и сохранялся до конца исследования (рисунок 7).
Рисунок 7: Время до достижения первичной комбинированной конечной точки — стойкое снижение СКФ ≥ 50%, терминальная стадия болезни почек, сердечно-сосудистая или почечная смерть

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки вносили индивидуальный вклад в эффект лечения. Дапаглифлозин также снижал частоту комбинированной конечной точки — стойкое снижение СКФ ≥ 50%, терминальная стадия болезни почек или почечная смерть, и комбинированной конечной точки — сердечно-сосудистая смерть и госпитализация из-за сердечной недостаточности. У пациентов с хронической болезнью почек лечение дапаглифлозином улучшало общую выживаемость, с существенным снижением смертности от всех причин (рисунок 8).
Рисунок 8: Эффекты лечения по первичным и вторичным комбинированным конечным точкам, их отдельным компонентам и смертности от всех причин

Преимущество лечения дапаглифлозином было согласованным у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без него. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку — стойкое снижение СКФ ≥ 50%, терминальная стадия болезни почек, сердечно-сосудистая или почечная смерть — с HR 0,64 (95% ДИ 0,52; 0,79) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 0,50 (95% ДИ 0,35; 0,72) у пациентов без диабета.
Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо по первичной конечной точке было согласованным также в других ключевых подгруппах, включая уровни СКФ, возраст, пол и регион.
Педиатрическая популяция
Сахарный диабет 2 типа
В одном клиническом исследовании у детей и подростков в возрасте от 10 до 24 лет с сахарным диабетом 2 типа 39 пациентов были рандомизированы на дапаглифлозин 10 мг, а 33 — на плацебо в дополнение к метформину, инсулину или комбинации метформина и инсулина. На момент рандомизации 74% пациентов было младше 18 лет. Среднее скорректированное изменение HbA1c для дапаглифлозина по сравнению с плацебо от исходного уровня к 24-й неделе составило -0,75% (95% ДИ -1,65, 0,15).
В группе возраста < 18 лет среднее скорректированное изменение HbA1c для дапаглифлозина по сравнению с плацебо составило -0,59% (95% ДИ -1,66, 0,48). В группе возраста ≥ 18 лет среднее изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -1,52% в группе, получавшей дапаглифлозин (n=9), и 0,17% в группе, получавшей плацебо (n=6). Эффективность и безопасность были схожи с таковыми, наблюдавшимися у взрослой популяции, получавшей дапаглифлозин. Безопасность и переносимость дополнительно подтверждены в 28-недельном расширении исследования по безопасности.
Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек
Европейское агентство лекарственных средств предусмотрело освобождение от обязательства представлять результаты исследований с дапаглифлозином во всех подгруппах педиатрической популяции по профилактике сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и при лечении хронической болезни почек (см. раздел 4.2 для информации об использовании у детей).
5.2 Фармакокинетические свойства
Всасывание
Дапаглифлозин быстро и эффективно всасывается после перорального приёма. Максимальные плазменные концентрации (Cmax) дапаглифлозина достигаются обычно в течение 2 часов после приёма натощак. Геометрическое среднее значений Cmax и AUCτ дапаглифлозина в равновесном состоянии, определённых после однократного ежедневного приёма дапаглифлозина 10 мг, составляют соответственно 158 нг/мл и 628 нг·ч/мл. Абсолютная оральная биодоступность дапаглифлозина после приёма дозы 10 мг составляет 78%. Приём одновременно с жирной пищей снижает Cmax дапаглифлозина до максимум 50% и удлиняет Tmax примерно на 1 час, но не изменяет AUC по сравнению с приёмом натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Следовательно, Дапаглифлозин Текниджен можно принимать независимо от приёма пищи.
Распределение
Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. Связывание с белками не изменяется при различных состояниях заболевания (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объём распределения дапаглифлозина в равновесном состоянии составляет 118 литров.
Биотрансформация
Дапаглифлозин подвергается обширному метаболизму, главным образом до дапаглифлозин 3-O-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид и другие метаболиты не вносят вклада в гипогликемический эффект. Образование дапаглифлозин 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом, присутствующим в печени и почках, а метаболический путь, опосредованный CYP, представляет собой второстепенный путь элиминации у человека.
Выведение
Средний конечный период полувыведения (t1/2) дапаглифлозина в плазме составил 12,9 часа после однократного перорального приёма дозы дапаглифлозина 10 мг у здоровых субъектов. Средняя общая системная клиренс дапаглифлозина при внутривенном введении составлял 207 мл/мин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, менее 2% в неизменённом виде. После приёма дозы [ 14 C]-дапаглифлозина 50 мг было восстановлено 96%, из которых 75% — с мочой и 21% — с калом. В кале около 15% дозы было выведено в виде исходного препарата.
Линейность
Экспозиция дапаглифлозина увеличивалась пропорционально повышению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, и его фармакокинетический профиль не изменялся во времени при повторных ежедневных приёмах в течение до 24 недель.
Особые популяции
Нарушение функции почек
В равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в день в течение 7 дней) субъекты с сахарным диабетом 2 типа и лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (по клиренсу йоэксола) имели средние системные экспозиции дапаглифлозина соответственно на 32%, 60% и более чем на 87% выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек. Экскреция глюкозы с мочой за 24 часа в равновесном состоянии сильно зависела от функции почек, и у субъектов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек или лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции почек было выделено соответственно 85, 52, 18 и 11 г глюкозы/сутки. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно. Влияние сниженной функции почек на системную экспозицию оценивалось с помощью популяционной фармакокинетической модели. В соответствии с предыдущими результатами, AUC, предсказанная моделью, была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и не существенно различалась у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без него.
Нарушение функции печени
У субъектов с лёгким или умеренным нарушением функции печени (классы Child-Pugh A и B) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно до 12% и 36% выше, чем у сопоставимых здоровых контрольных субъектов. Эти различия не считались клинически значимыми. У субъектов с тяжёлым нарушением функции печени (класс Child-Pugh C) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40% и 67% выше по сравнению с сопоставимыми здоровыми контролями.
Пожилые (≥ 65 лет)
Не наблюдается клинически значимого увеличения экспозиции только по возрасту у субъектов до 70 лет. Однако можно ожидать увеличения экспозиции из-за возрастного снижения функции почек. Недостаточно данных для выводов об экспозиции у пациентов старше 70 лет.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетический и фармакодинамический профиль (гликозурия) у детей 10–17 лет с сахарным диабетом 2 типа был схож с таковым у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.
Пол
Средняя AUCss дапаглифлозина у женщин оценивалась примерно на 22% выше, чем у мужчин.
Этническая принадлежность
Не выявлено клинически значимых различий в системной экспозиции у субъектов белой, чёрной или азиатской этнической принадлежности.
Масса тела
Установлено, что экспозиция дапаглифлозина уменьшается с увеличением массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иногда иметь повышенную экспозицию, а пациенты с высокой массой тела — пониженную. Однако различия в экспозиции не считаются клинически значимыми.
5.3 Предклинические данные по безопасности
Предклинические данные не выявили специфических рисков для человека на основе стандартных исследований токсикологии безопасности, повторной токсичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и фертильности. Дапаглифлозин не вызывает опухолей у мышей или крыс при любых дозах, оцениваемых в двухлетних исследованиях канцерогенности.
Репродуктивная и развитие-токсичность
Прямое введение дапаглифлозина молодым крысам, только что отлучённым от груди, и непрямое воздействие в поздние сроки беременности (периоды, соответствующие второму и третьему триместрам беременности у человека по развитию почек) и в период лактации связано с увеличением частоты и/или тяжести расширений почечных канальцев и почечной лоханки у потомства.
В рамках одного исследования токсичности у молодых животных, когда дапаглифлозин вводился молодым крысам с 21-го по 90-й день после рождения, расширения почечных канальцев и лоханки наблюдались при всех уровнях доз; экспозиция детёнышей при самой низкой испытанной дозе была ≥ 15-кратной максимальной рекомендуемой дозы у человека. Эти результаты были связаны с дозозависимым увеличением массы почек и макроскопическим увеличением почек при всех дозах. Расширения почечной лоханки и канальцев, наблюдавшиеся у молодых животных, не полностью исчезали в течение приблизительно месячного периода восстановления.
В отдельном исследовании пренатального и постнатального развития некоторые материнские крысы получали лечение с 6-го дня беременности до 21-го дня после родов, в то время как потомство подвергалось непрямому воздействию in utero и в течение всего периода лактации (было проведено спутниковое исследование для оценки экспозиции дапаглифлозина в молоке и потомстве). Было отмечено увеличение частоты или тяжести расширения почечной лоханки у взрослого потомства обработанных матерей, хотя и только при максимальной испытанной дозе (экспозиция матерей и потомства дапаглифлозину составляла соответственно 1415 и 137-кратную величину у человека при максимальной рекомендуемой дозе). Дополнительная токсичность в отношении развития ограничивалась дозозависимым снижением массы тела потомства и наблюдалась только при дозах ≥ 15 мг/кг/ сут (связанных с экспозицией потомства, ≥ 29-кратной величине у человека при максимальной рекомендуемой дозе). Токсичность у матерей была очевидна только при максимальной испытанной дозе и ограничивалась кратковременным снижением массы тела и потребления пищи при введении дозы. Уровень без наблюдаемого вредного эффекта (NOAEL) для токсичности развития при минимальной испытанной дозе связан с множественной системной экспозицией матери, составляющей около 19-кратной величины у человека при максимальной рекомендуемой дозе.
В дополнительных исследованиях эмбриофетальной токсичности у крыс и кроликов дапаглифлозин вводился в периоды, соответствующие наиболее важным фазам органогенеза у каждой из видов. У кроликов не наблюдалось никакой токсичности у матерей или в развитии при любых испытанных дозах; максимальная испытанная доза была связана с системной экспозицией, кратной примерно 1191-кратной максимальной рекомендуемой дозе у человека. У крыс дапаглифлозин не проявлял эмбриолетальности или тератогенности при экспозициях до 1441-кратной максимальной рекомендуемой дозы у человека.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

6.1 Перечень вспомогательных веществ
Ядро таблетки
Микрокристаллическая целлюлоза, силицилированная (тип SMCC 50)
Кросповидон
Маннитол (тип M 100)
Тальк
Стеарат магния
Плёнчатое покрытие
Поливиниловый спирт
Диоксид титана (Е171)
Макрогол/полиэтиленгликоль
Тальк
Оксид железа жёлтый (Е172).
6.2 Несовместимость
Не применимо.
6.3 Срок годности
2 года
6.4 Особые указания по хранению
Данное лекарственное средство не требует особых условий хранения.
6.5 Вид и состав упаковки
Сложный блистер из непрозрачного серого ОРА (полиамид 25 мкм + алюминий 45 мкм + ПВХ 60 мкм),
запаянный алюминиевой фольгой толщиной 20 мкм.
Дапаглифлозин Текниджен 5 мг, таблетки, покрытые плёнчатой оболочкой
Упаковки по 14 и 28 таблеток, покрытых плёнчатой оболочкой.
Дапаглифлозин Текниджен 10 мг, таблетки, покрытые плёнчатой оболочкой
Упаковки по 14 и 28 таблеток, покрытых плёнчатой оболочкой.
Возможно, что не все упаковки представлены в продаже.
6.6 Особые указания по утилизации
Неиспользованное лекарственное средство и отходы, образовавшиеся от его применения, должны утилизироваться в соответствии с действующими местными нормативными требованиями.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ НАДЛЕЖАЩЕГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВПУСК В ОБРАЩЕНИЕ

Tecnigen S.r.l.
Via Galileo Galilei 40
Cinisello Balamo 20092 MI - Италия

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

051232015 - «таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг» 14 таблеток в блистерах ОРА/АL/ПВХ
051232027 - «таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг» 28 таблеток в блистерах ОРА/АL/ПВХ
051232039 - «таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг» 14 таблеток в блистерах ОРА/АL/ПВХ
051232041 - «таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг» 28 таблеток в блистерах ОРА/АL/ПВХ

9. ДАТА ПЕРВОГО ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ/ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого предоставления разрешения:

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА