Dapagliflozina Tecnigen

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Dapagliflozina Tecnigen 5 mg comprimidos recubiertos con película
Dapagliflozina Tecnigen 10 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Dapagliflozin Tecnigen 5 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido contiene dapagliflozina propanodiol monohidrato equivalente a 5 mg de dapagliflozina.
Dapaglifozin Tecnigen 10 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido contiene dapagliflozina propanodiol monohidrato equivalente a 10 mg de dapagliflozina.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).
Los comprimidos recubiertos con película de Dapagliflozin 5 mg se describen como comprimidos recubiertos con película redondos, amarillos, con un diámetro de 7,0 mm ± 0,2 mm, con el número "5" grabado en un lado.
Los comprimidos recubiertos con película de Dapagliflozin 10 mg se describen como comprimidos recubiertos con película ovalados, amarillos, con una longitud de 11,5 mm ± 0,2 mm y una anchura de 7,0 mm ± 0,2 mm.

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1 Indicaciones terapéuticas
Diabetes mellitus tipo 2
Dapaglifozin Tecnigen está indicado en adultos y niños a partir de 10 años de edad que no están adecuadamente
controlados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, en adición a la dieta y al ejercicio:

• en monoterapia cuando el uso de metformina se considera inapropiado debido a intolerancia.
• en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Para los resultados de los estudios respecto a combinaciones con otros medicamentos, efectos sobre el control glucémico,
eventos cardiovasculares y renales, y poblaciones estudiadas, véanse los apartados 4.4, 4.5 y 5.1.
Insuficiencia cardíaca
Dapaglifozin Tecnigen está indicado en adultos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica
sintomática.
Enfermedad renal crónica
Dapaglifozin Tecnigen está indicado en adultos para el tratamiento de la enfermedad renal crónica.

4.2 Posología y forma de administración
Posología
Diabetes mellitus tipo 2
La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozin una vez al día.
Cuando dapagliflozin se utiliza en combinación con insulina o un medicamento secretagogo de insulina, como
una sulfonilurea, para reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse la administración de una dosis más
baja de insulina o del medicamento secretagogo de insulina (véanse los apartados 4.5 y 4.8).
Insuficiencia cardíaca
La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozin una vez al día.
Enfermedad renal crónica
La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozin una vez al día.
Poblaciones especiales
Alteración renal
No se requiere ajuste de la dosis en función de la función renal.
En pacientes con FGR < 25 mL/min, debido a la experiencia limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento
con dapagliflozin.
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la eficacia hipoglucemiante de dapagliflozin se reduce cuando la
tasa de filtración glomerular (FGR) es < 45 mL/min, y probablemente esté ausente en pacientes con
insuficiencia renal grave. Por lo tanto, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, si la FGR desciende por debajo
de 45 mL/min y se requiere un mayor control glucémico, debe considerarse un tratamiento hipoglucemiante adicional (véanse los apartados 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
Alteración hepática
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada.
En pacientes con alteración hepática grave, se recomienda una dosis inicial de 5 mg. Si es bien tolerada,
la dosis puede aumentarse a 10 mg (véanse los apartados 4.4 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
No se recomienda ajuste de la dosis en función de la edad.
Población pediátrica
No se requiere ajuste de la dosis para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en niños a partir de 10 años
(consúltese los apartados 5.1 y 5.2). No hay datos disponibles para niños menores de 10 años.
La seguridad y eficacia de dapagliflozin para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca o de la enfermedad renal crónica en niños menores de 18 años aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Forma de administración
Dapaglifozin Tecnigen puede tomarse por vía oral una vez al día, independientemente de las comidas, en cualquier momento del día. Las tabletas deben tragarse enteras.

4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en el apartado 6.1.

4.4 Advertencias especiales y precauciones de empleo
General
Dapagliflozin no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (véase “Cetoacidosis diabética” en el apartado 4.4).
Alteración renal
En pacientes con FGR < 25 mL/min, debido a la experiencia limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento
con dapagliflozin.
La eficacia hipoglucemiante de dapagliflozin depende de la función renal y se reduce en pacientes con FGR
< 45 mL/min, siendo prácticamente ausente en pacientes con alteración renal severa
(véanse los apartados 4.2, 5.1 y 5.2).
En un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alteración renal moderada (FGR
< 60 mL/min), una proporción mayor de pacientes tratados con dapagliflozin presentó reacciones adversas
como aumento de creatinina, fósforo, hormona paratiroidea (PTH) e hipotensión, en comparación con placebo.
Alteración hepática
La experiencia en estudios clínicos en pacientes con alteración hepática es limitada. La exposición a
dapagliflozin aumenta en pacientes con alteración hepática grave (véanse los apartados 4.2 y 5.2).
Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen y/o hipotensión
Gracias a su mecanismo de acción, dapagliflozin aumenta la diuresis, lo que puede provocar una reducción moderada de la presión arterial observada en estudios clínicos (véase el apartado 5.1). Este efecto puede ser más pronunciado en pacientes con concentraciones muy elevadas de glucosa en sangre.
Debe tenerse precaución en pacientes en los que una disminución de la presión arterial inducida por dapagliflozin pueda suponer un riesgo, como pacientes en tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes ancianos.
En caso de condiciones concurrentes que puedan provocar depleción de volumen (por ejemplo, enfermedades
gastrointestinales), se recomienda un seguimiento cuidadoso del estado de volumen (por ejemplo, exploración clínica, mediciones de la presión arterial, análisis de laboratorio que incluyan hematocrito y electrolitos). Se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con dapagliflozin en pacientes que desarrollen depleción de volumen hasta que se corrija dicha depleción (véase el apartado 4.8).
Cetoacidosis diabética
Se han notificado casos raros, incluyendo casos potencialmente letales y fatales, de cetoacidosis diabética (CAD) en pacientes en tratamiento con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), incluido dapagliflozin. En varios informes, la condición clínica se presentó de forma atípica, con solo un aumento moderado de los niveles sanguíneos de glucosa, inferiores a 14 mmol/L (250 mg/dL).
Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis diabética ante síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evaluarse inmediatamente para descartar cetoacidosis, independientemente de los niveles sanguíneos de glucosa.
En pacientes en los que se sospeche o se diagnostique CAD, el tratamiento con dapagliflozin debe interrumpirse inmediatamente.
El tratamiento debe interrumpirse en pacientes hospitalizados por intervenciones quirúrgicas mayores o enfermedades graves agudas. En estos pacientes se recomienda el monitoreo de cuerpos cetónicos. La medición de cuerpos cetónicos en sangre es preferible a la de orina.
El tratamiento con dapagliflozin puede reanudarse cuando los niveles de cuerpos cetónicos sean normales y el estado del paciente se haya estabilizado.
Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozin, deben considerarse los factores en la historia clínica del paciente que puedan predisponer a la cetoacidosis.
Los pacientes que pueden tener mayor riesgo de CAD incluyen aquellos con baja reserva funcional de células beta (por ejemplo, pacientes con diabetes tipo 2 con péptido C bajo o diabetes autoinmune latente del adulto (LADA, latent autoimmune diabetes in adults)), pacientes con condiciones que impliquen una ingesta reducida de alimentos o deshidratación severa, pacientes en los que se reduzcan las dosis de insulina, y pacientes con un mayor requerimiento de insulina debido a enfermedad aguda, intervención quirúrgica o abuso de alcohol. Los inhibidores de SGLT2 deben usarse con precaución en estos pacientes.
La reanudación del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en pacientes con antecedente de CAD no se recomienda, a menos que se haya identificado otro factor desencadenante y este haya sido resuelto.
En estudios sobre diabetes mellitus tipo 1 con dapagliflozin, la CAD se notificó con frecuencia común.
Dapagliflozin no debe utilizarse para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1.
Fascitis necrotizante del periné (gangrena de Fournier)
Desde la comercialización se han notificado casos de fascitis necrotizante del periné (también conocida como gangrena de Fournier) en pacientes de ambos sexos tratados con inhibidores de SGLT2 (véase el apartado 4.8). Se trata de un evento raro pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica y tratamiento antibiótico urgente.
Los pacientes deben ser advertidos de que contacten con su médico si presentan una combinación de síntomas como dolor, sensibilidad, eritema o hinchazón en la zona genital o perineal, asociados a fiebre o malestar general. Debe tenerse en cuenta que la fascitis necrotizante puede preceder a una infección urogenital o un absceso perineal. Si se sospecha gangrena de Fournier, debe interrumpirse Dapaglifozin Tecnigen y comenzar un tratamiento inmediato (incluyendo antibióticos y desbridamiento quirúrgico del tejido afectado).
Infecciones del tracto urinario
La excreción urinaria de glucosa puede asociarse con un mayor riesgo de infección del tracto urinario; por lo tanto, debe considerarse la interrupción temporal de dapagliflozin durante el tratamiento de pielonefritis o sepsis urinaria.
Ancianos (≥ 65 años)
Los pacientes ancianos pueden tener mayor riesgo de depleción de volumen y es más probable que estén en tratamiento con diuréticos.
Los pacientes ancianos tienen mayor probabilidad de presentar función renal reducida y/o de estar en tratamiento con medicamentos antihipertensivos que pueden causar alteraciones de la función renal, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA, angiotensin converting enzyme) y bloqueantes del receptor de angiotensina II tipo 1 (BRA, angiotensin receptor blockers). Las mismas recomendaciones sobre la función renal aplican a pacientes ancianos como a todos los pacientes (véanse los apartados 4.2, 4.4, 4.8 y 5.1).
Insuficiencia cardíaca
La experiencia con dapagliflozin en pacientes de clase NYHA IV es limitada.
Cardiomiopatía infiltrativa
No se han estudiado pacientes con cardiomiopatía infiltrativa.
Enfermedad renal crónica
No existe experiencia con dapagliflozin para el tratamiento de la enfermedad renal crónica en pacientes sin diabetes y sin albuminuria. Los pacientes con albuminuria pueden obtener mayores beneficios del tratamiento con dapagliflozin.
Amputaciones de extremidades inferiores
Se ha observado un aumento en los casos de amputaciones de extremidades inferiores (principalmente dedos del pie) en estudios clínicos a largo plazo con inhibidores de SGLT2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
No se sabe si esto constituye un efecto de clase. Es importante aconsejar a los pacientes con diabetes que realicen cuidados preventivos regulares de los pies.
Análisis de orina
Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que toman Dapaglifozin Tecnigen darán positivo en las pruebas de glucosa en orina.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Diuréticos
Dapagliflozin puede aumentar el efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión (véase el apartado 4.4).
Insulina y medicamentos secretagogos de insulina
La insulina y los medicamentos secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia. Por lo tanto, puede requerirse una dosis más baja de insulina o de un medicamento secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con dapagliflozin en pacientes con diabetes tipo 2 (véanse los apartados 4.2 y 4.8).
Interacciones farmacocinéticas
Dapagliflozin se metaboliza principalmente mediante conjugación con glucurónido mediada por la UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).
En estudios in vitro, dapagliflozin no inhibió ni indujo el citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni indujo CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.
Por lo tanto, no se espera que dapagliflozin altere la depuración metabólica de otros medicamentos coadministrados que sean metabolizados por estos enzimas.
Efecto de otros medicamentos sobre dapagliflozin
Estudios de interacción realizados en sujetos sanos, utilizando principalmente un diseño de dosis única, sugieren que el perfil farmacocinético de dapagliflozin no se altera por metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán o simvastatina.
Tras la coadministración de dapagliflozin con rifampicina (un inductor de varios transportadores activos y enzimas que metabolizan medicamentos), se observó una reducción del 22% en la exposición sistémica de dapagliflozin (AUC), pero sin efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa en 24 horas. No se recomienda ajuste de la dosis. No se espera un efecto clínicamente relevante con otros inductores (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).
Tras la coadministración de dapagliflozin con ácido mefenámico (un inhibidor de UGT1A9), se observó un aumento del 55% en la exposición sistémica de dapagliflozin, pero sin efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa en 24 horas. No se recomienda ajuste de la dosis.
Efecto de dapagliflozin sobre otros medicamentos
Dapagliflozin puede aumentar la excreción renal de litio y los niveles sanguíneos de litio pueden disminuir. Tras el inicio de dapagliflozin y cambios en la dosis, debe monitorizarse con mayor frecuencia la concentración sérica de litio. Se recomienda derivar al paciente al médico que recetó el litio para monitorizar la concentración sérica de litio.
En estudios de interacción realizados en sujetos sanos, utilizando principalmente un diseño de dosis única, dapagliflozin no alteró los perfiles farmacocinéticos de metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, digoxina (un sustrato de la glicoproteína P, P-gp) ni de warfarina (S-warfarina, un sustrato del CYP2C9), ni los efectos anticoagulantes de warfarina medidos mediante el INR. La asociación de una dosis única de dapagliflozin 20 mg y simvastatina (un sustrato del CYP3A4) provocó un aumento del 19% en el AUC de simvastatina y un incremento del 31% en el AUC de ácido simvastatínico. El aumento en la exposición a simvastatina y ácido simvastatínico no se considera clínicamente relevante.
Interferencia con el análisis de 1,5-anhidro-glucitol (1,5 AG)
No se recomienda el monitoreo del control glucémico mediante el análisis de 1,5 AG, ya que las mediciones de 1,5 AG no son fiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores de SGLT2. Se recomienda el uso de métodos alternativos para monitorear el control glucémico.
Población pediátrica
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos sobre el uso de dapagliflozin en mujeres embarazadas. Estudios en ratas han mostrado toxicidad durante la fase de desarrollo renal que corresponde al segundo y tercer trimestre del embarazo en humanos (véase el apartado 5.3). En consecuencia, no se recomienda el uso de dapagliflozin durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
Cuando se confirme el embarazo, debe interrumpirse el tratamiento con dapagliflozin.
Lactancia
No se sabe si dapagliflozin y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de dapagliflozin/metabolitos en la leche, así como efectos farmacológicamente mediados en la descendencia lactante (véase el apartado 5.3). El riesgo para neonatos/lactantes no puede excluirse. Dapagliflozin no debe usarse durante la lactancia.
Fertilidad
El efecto de dapagliflozin sobre la fertilidad no ha sido estudiado en humanos. En ratas macho y hembra, dapagliflozin no mostró efectos sobre la fertilidad a cualquier dosis ensayada.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
Dapaglifozin Tecnigen no altera o altera de forma despreciable la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de hipoglucemia cuando dapagliflozin se usa en combinación con una sulfonilurea o insulina.

4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Diabetes mellitus tipo 2
En estudios clínicos en diabetes tipo 2, más de 15.000 pacientes fueron tratados con dapagliflozin.
La evaluación primaria de seguridad y tolerabilidad se realizó en un análisis agregado predefinido de 13 estudios a corto plazo (hasta 24 semanas) controlados con placebo, con 2.360 sujetos tratados con dapagliflozin 10 mg y 2.295 con placebo.
En el estudio de dapagliflozin sobre resultados cardiovasculares en diabetes mellitus tipo 2 (estudio DECLARE, véase el apartado 5.1), 8.574 pacientes recibieron dapagliflozin 10 mg y 8.569 recibieron placebo durante un tiempo medio de exposición de 48 meses. En total, hubo 30.623 pacientes-año de exposición a dapagliflozin.
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los estudios clínicos fueron infecciones genitales.
Insuficiencia cardíaca
En el estudio sobre resultados cardiovasculares de dapagliflozin en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (estudio DAPA-HF), 2.368 pacientes fueron tratados con dapagliflozin 10 mg y 2.368 con placebo durante un tiempo mediano de exposición de 18 meses. La población incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin diabetes, y pacientes con eFG ≥ 30 mL/min/1,73 m². En el estudio sobre resultados cardiovasculares de dapagliflozin en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección ventricular izquierda > 40% (DELIVER), 3.126 pacientes fueron tratados con dapagliflozin 10 mg y 3.127 con placebo durante un tiempo mediano de exposición de 27 meses. La población incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin diabetes, y pacientes con eFG ≥ 25 mL/min/1,73 m².
El perfil de seguridad global de dapagliflozin en pacientes con insuficiencia cardíaca fue coherente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozin.
Enfermedad renal crónica
Los resultados del estudio renal con dapagliflozin (DAPA-CKD), realizado en pacientes con enfermedad renal crónica, mostraron que 2.149 pacientes fueron tratados con dapagliflozin 10 mg y 2.149 con placebo durante un tiempo mediano de exposición de 27 meses. La población incluyó pacientes con y sin diabetes mellitus tipo 2, con eFG entre ≥ 25 y ≤ 75 mL/min/1,73 m² y albuminuria (relación albúmina/creatinina urinaria [ACR] ≥ 200 y ≤ 5000 mg/g). El tratamiento continuó si el eFG descendía por debajo de 25 mL/min/1,73 m².
En pacientes con enfermedad renal crónica, el perfil de seguridad global de dapagliflozin fue coherente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozin.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se identificaron en estudios clínicos controlados con placebo y en la vigilancia posterior a la comercialización. Ninguna mostró relación con la dosis. Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se clasifican según la frecuencia y por clasificación de sistemas y órganos (SOC).
Las categorías de frecuencia se definen según la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000) y no conocido (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1. Reacciones adversas observadas en estudios clínicos controlados con placebo a y en la experiencia posterior a la comercialización

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas
En el conjunto agrupado de 13 estudios de seguridad, se notificaron vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas en el 5,5% y el 0,6% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de las infecciones fueron de leve a moderada, y los sujetos respondieron a un tratamiento inicial, resolviéndose raramente con la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres (8,4% y 1,2% para dapagliflozina y placebo, respectivamente), y los sujetos con antecedentes previos tenían mayor probabilidad de presentar infecciones recurrentes.
En el estudio DECLARE, el número de pacientes con eventos adversos graves de infecciones genitales fue bajo y equilibrado: 2 pacientes en cada grupo de dapagliflozina y placebo.
En el estudio DAPA-HF, ningún paciente notificó eventos adversos graves de infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y uno en el grupo placebo. Hubo 7 (0,3%) pacientes con eventos adversos que llevaron a la suspensión del tratamiento debido a infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, un paciente (<0,1%) en cada grupo de tratamiento notificó un evento adverso grave de infecciones genitales. Hubo 3 (0,1%) pacientes con eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo.
En el estudio DAPA-CKD, hubo 3 (0,1%) pacientes con eventos adversos graves de infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo. Hubo 3 (0,1%) pacientes con eventos adversos que llevaron a la interrupción por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo. No se notificaron eventos adversos graves de infecciones genitales ni eventos adversos que llevaron a la interrupción por infecciones genitales en ningún paciente sin diabetes.
Se han notificado casos de fimosis/fimosis adquirida asociados a infecciones genitales y, en algunos casos, fue necesaria la circuncisión.
Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)
Tras la comercialización, se han notificado casos de gangrena de Fournier en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2, incluida la dapagliflozina (ver sección 4.4).
En el estudio DECLARE, con 17.160 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una mediana de tiempo de exposición de 48 meses, se notificaron un total de 6 casos de gangrena de Fournier, uno en el grupo tratado con dapagliflozina y cinco en el grupo placebo.
Hipoglucemia
La frecuencia de hipoglucemia dependía del tipo de terapia basal utilizada en los estudios clínicos con diabetes mellitus.
En los estudios con dapagliflozina en monoterapia, como terapia adicional a metformina o como terapia adicional a sitagliptina (con o sin metformina), la frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre los grupos de tratamiento, incluido el placebo, hasta 102 semanas de tratamiento. En todos los estudios, los eventos graves de hipoglucemia fueron poco frecuentes y comparables entre los grupos tratados con dapagliflozina o placebo. Los estudios con terapias adicionales con sulfonilureas e insulina mostraron tasas más altas de hipoglucemia (ver sección 4.5).
En un estudio de terapia adicional con glimepirida, se notificaron episodios menores de hipoglucemia con mayor frecuencia en el grupo tratado con dapagliflozina 10 mg más glimepirida (6,0% y 7,9%, respectivamente) en las semanas 24 y 48, en comparación con el grupo tratado con placebo más glimepirida (2,1% y 2,1%, respectivamente).
En un estudio de terapia adicional con insulina, se notificaron episodios de hipoglucemia grave en el 0,5% y 1,0% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina en las semanas 24 y 104, respectivamente, y en el 0,5% de los sujetos del grupo placebo más insulina en las semanas 24 y 104. Se notificaron episodios de hipoglucemia menor en las semanas 24 y 104, respectivamente, en el 40,3% y 53,1% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más insulina y en el 34,0% y 41,6% de los sujetos que recibieron placebo más insulina.
En un estudio de terapia adicional con metformina y una sulfonilurea hasta 24 semanas, no se notificaron episodios de hipoglucemia grave. Se notificaron episodios de hipoglucemia menor en el 12,8% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más metformina y una sulfonilurea y en el 3,7% de los sujetos que recibieron placebo más metformina y una sulfonilurea.
En el estudio DECLARE, no se observó un aumento del riesgo de hipoglucemia grave con el tratamiento con dapagliflozina en comparación con placebo. Se notificaron eventos de hipoglucemia grave en 58 (0,7%) pacientes tratados con dapagliflozina y 83 (1,0%) pacientes tratados con placebo.
En el estudio DAPA-HF, los eventos de hipoglucemia grave se notificaron en 4 (0,2%) pacientes en ambos grupos de tratamiento con dapagliflozina y placebo. En el estudio DELIVER, los eventos graves de hipoglucemia se notificaron en 6 (0,2%) pacientes en el grupo de dapagliflozina y en 7 (0,2%) en el grupo placebo. Los eventos graves de hipoglucemia solo se observaron en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
En el estudio DAPA-CKD, se observaron eventos graves de hipoglucemia en 14 (0,7%) pacientes en el grupo de dapagliflozina y en 28 (1,3%) pacientes en el grupo placebo, observándose únicamente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Depleción de volumen
En el conjunto agrupado de 13 estudios de seguridad, se notificaron reacciones indicativas de depleción de volumen (incluyendo casos de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en el 1,1% y el 0,7% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. Se produjeron reacciones graves en < 0,2% de los sujetos, equilibradas entre dapagliflozina 10 mg y placebo (ver sección 4.4).
En el estudio DECLARE, el número de pacientes con eventos indicativos de depleción de volumen fue equilibrado entre los grupos de tratamiento: 213 (2,5%) y 207 (2,4%) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Se notificaron 81 (0,9%) y 70 (0,8%) eventos adversos graves en el grupo de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Los eventos fueron generalmente equilibrados entre los grupos de tratamiento en los distintos subgrupos de edad, uso de diuréticos, presión sanguínea y uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)/bloqueantes del receptor de la angiotensina II tipo 1 (BRA). En pacientes con FGe < 60 mL/min/1,73 m² al inicio, hubo 19 eventos adversos graves indicativos de depleción de volumen en el grupo con dapagliflozina y 13 en el grupo con placebo.
En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con eventos indicativos de depleción de volumen fue de 170 (7,2%) en el grupo de dapagliflozina y 153 (6,5%) en el grupo placebo. Hubo un menor número de pacientes con eventos graves de síntomas indicativos de depleción de volumen en el grupo de dapagliflozina (23 [1,0%]) en comparación con el grupo placebo (38 [1,6%]). Los resultados fueron similares independientemente de la presencia de diabetes basal y del FGe basal. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con eventos graves con síntomas indicativos de depleción de volumen fue de 35 (1,1%) en el grupo de dapagliflozina y 31 (1,0%) en el grupo placebo.
En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con eventos indicativos de depleción de volumen fue de 120 (5,6%) en el grupo de dapagliflozina y 84 (3,9%) en el grupo placebo. Hubo 16 (0,7%) pacientes con eventos graves de síntomas indicativos de depleción de volumen en el grupo de dapagliflozina y 15 (0,7%) pacientes en el grupo placebo.
Cetoacidosis diabética en la diabetes mellitus tipo 2
En el estudio DECLARE, con un tiempo medio de exposición de 48 meses, se notificaron eventos de CAD en 27 pacientes en el grupo con 10 mg de dapagliflozina y en 12 pacientes en el grupo con placebo. Los eventos ocurrieron de forma uniforme durante el periodo del estudio. De los 27 pacientes con eventos de CAD, 22 recibían tratamiento concomitante con insulina en el momento del evento. Los factores precipitantes de la CAD fueron los esperados en una población con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.4).
En el estudio DAPA-HF, se notificaron eventos de CAD en 3 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, se notificaron eventos de CAD en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo.
En el estudio DAPA-CKD, no se observaron eventos de CAD en ningún paciente en el grupo de dapagliflozina y en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo placebo.
Infecciones del tracto urinario
En el conjunto de 13 estudios de seguridad agrupados, se notificaron infecciones del tracto urinario con mayor frecuencia con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo (4,7% frente a 3,5%, respectivamente; ver sección 4.4). La mayoría de las infecciones fueron de leve a moderada, y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento estándar, y rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones se notificaron con mayor frecuencia en mujeres y los sujetos con antecedentes previos tenían mayor probabilidad de presentar infecciones recurrentes.
En el estudio DECLARE, se notificaron eventos adversos graves de infecciones del tracto urinario con menor frecuencia con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo: 79 (0,9%) eventos frente a 109 (1,3%) eventos, respectivamente.
En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con eventos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 14 (0,6%) en el grupo de dapagliflozina y 17 (0,7%) en el grupo placebo. Hubo 5 (0,2%) pacientes con eventos adversos que llevaron a la suspensión del tratamiento por infecciones del tracto urinario tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con eventos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 41 (1,3%) en el grupo de dapagliflozina y 37 (1,2%) en el grupo placebo. Hubo 13 (0,4%) pacientes con eventos adversos que llevaron a la suspensión del tratamiento por infecciones del tracto urinario en el grupo de dapagliflozina y 9 (0,3%) en el grupo placebo.
En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con eventos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 29 (1,3%) en el grupo de dapagliflozina y 18 (0,8%) en el grupo placebo. Hubo 8 (0,4%) pacientes con eventos adversos que llevaron a interrupciones debido a infecciones del tracto urinario en el grupo de dapagliflozina y 3 (0,1%) en el grupo placebo. El número de pacientes sin diabetes que presentaron eventos adversos graves de infecciones del tracto urinario o eventos adversos que llevaron a la interrupción por infecciones del tracto urinario fue similar entre los grupos de tratamiento (6 [0,9%] frente a 4 [0,6%] para eventos graves y 1 [0,1%] frente a 0 para eventos que llevaron a la interrupción, respectivamente en los grupos de dapagliflozina y placebo).
Creatinina elevada
Las reacciones adversas relacionadas con el aumento de la creatinina se agruparon (por ejemplo, reducción del aclaramiento renal de la creatinina, deterioro renal, aumento de la creatinina plasmática y reducción de la velocidad de filtración glomerular). En el conjunto de 13 estudios de seguridad, este grupo de reacciones se notificó en el 3,2% y el 1,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o deterioro renal moderado (FGe basal ≥ 60 mL/min/1,73 m²), este grupo de reacciones se notificó en el 1,3% y el 0,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. Estas reacciones fueron más frecuentes en pacientes con FGe basal ≥ 30 y < 60 mL/min/1,73 m² (18,5% en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y 9,3% en pacientes tratados con placebo).
Una evaluación adicional de los pacientes que presentaron reacciones adversas relacionadas con el riñón mostró que la mayoría tuvo cambios en los niveles de creatinina sérica de ≤ 44 micromoles/L (≤ 0,5 mg/dL) respecto al valor basal. Los aumentos en los niveles de creatinina fueron generalmente transitorios durante el tratamiento continuo o reversibles tras la interrupción del tratamiento.
En el estudio DECLARE, que incluyó pacientes ancianos y pacientes con deterioro renal (FGe inferior a 60 mL/min/1,73 m²), el FGe disminuyó con el tiempo en ambos grupos de tratamiento. A 1 año, la media de FGe fue ligeramente inferior, y a 4 años, la media de FGe fue ligeramente superior en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo placebo.
En los estudios DAPA-HF y DELIVER, el FGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. En el estudio DAPA-HF, la disminución inicial media del FGe fue de -4,3 mL/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y de -1,1 mL/min/1,73 m² en el grupo placebo. A los 20 meses, el cambio respecto al valor basal del FGe fue similar entre los grupos de tratamiento: -5,3 mL/min/1,73 m² para dapagliflozina y -4,5 mL/min/1,73 m² para placebo. En el estudio DELIVER, la disminución media del FGe a un mes fue de -3,7 mL/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y de -0,4 mL/min/1,73 m² en el grupo placebo. A los 24 meses, el cambio respecto al valor basal del FGe fue similar entre los grupos de tratamiento: -4,2 mL/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y -3,2 mL/min/1,73 m² en el grupo placebo.
En el estudio DAPA-CKD, el FGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. La disminución inicial (día 14) del FGe medio fue de -4,0 mL/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y de -0,8 mL/min/1,73 m² en el grupo placebo. A los 28 meses, el cambio respecto al valor basal del FGe fue de -7,4 mL/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y de -8,6 mL/min/1,73 m² en el grupo placebo.
Población pediátrica
El perfil de seguridad de dapagliflozina observado en un estudio clínico en niños de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 5.1) fue similar al observado en estudios en adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite la monitorización continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación en la dirección https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sobredosificación
La dapagliflozina administrada en dosis orales únicas de hasta 500 mg (50 veces la dosis máxima recomendada en humanos) no mostró ninguna forma de toxicidad en sujetos sanos. Estos sujetos presentaron niveles detectables de glucosa en orina durante un periodo de tiempo dependiente de la dosis (al menos 5 días con una dosis de 500 mg), sin casos de deshidratación, hipotensión o desequilibrio electrolítico, y sin efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc. La incidencia de hipoglucemia fue similar a la del placebo. En estudios clínicos con dosis orales diarias únicas de hasta 100 mg (10 veces la dosis máxima recomendada en humanos) durante 2 semanas en sujetos sanos y con diabetes mellitus tipo 2, la incidencia de hipoglucemia fue ligeramente superior a la del placebo y no fue dependiente de la dosis. Las tasas de frecuencia de eventos adversos, incluyendo deshidratación o hipotensión, fueron similares al placebo, y no hubo alteraciones clínicamente relevantes dependientes de la dosis en los parámetros de laboratorio, incluyendo niveles séricos de electrolitos y marcadores de función renal.
En caso de sobredosificación, se debe aplicar un tratamiento de soporte adecuado según las condiciones clínicas del paciente. La eliminación de dapagliflozina mediante hemodiálisis no ha sido estudiada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas
Categoría farmacoterapéutica: Medicamentos utilizados en la diabetes, inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), código ATC: A10BK01
Mecanismo de acción
Dapagliflozina es un inhibidor muy potente (Ki: 0,55 nM), selectivo y reversible del SGLT2.
La inhibición del SGLT2 por dapagliflozina reduce la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular en el túbulo renal proximal, con una reducción concomitante de la reabsorción de sodio, lo que conduce a la excreción urinaria de glucosa y a la diuresis osmótica. Dapagliflozina aumenta además la liberación de sodio a nivel del túbulo distal, lo que incrementa la retroalimentación tubuloglomerular y reduce la presión intraglomerular. Todo ello, junto con la diuresis osmótica, conduce a una reducción de la sobrecarga de volumen, reducción de la presión sanguínea, reducción de la precarga y poscarga, lo que puede tener efectos beneficiosos sobre el remodelado cardíaco y la función diastólica, y preservar la función renal. Los beneficios cardíacos y renales de dapagliflozina no dependen exclusivamente del efecto de reducción de la glucemia y no se limitan a pacientes con diabetes, como se ha demostrado en los estudios DAPA-HF, DELIVER y DAPA-CKD. Otros efectos incluyen un aumento del hematocrito y la reducción del peso corporal.
Dapagliflozina mejora tanto la glucemia en ayunas como la posprandial, reduciendo la reabsorción renal de glucosa, lo que conduce a la excreción urinaria de glucosa. Esta excreción de glucosa (efecto glucosúrico) se observa tras la primera dosis, es continua durante un intervalo de 24 horas y se mantiene durante toda la duración del tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón mediante este mecanismo depende de la concentración sanguínea de glucosa y del FGR. Por tanto, en sujetos con niveles normales de glucosa en sangre, dapagliflozina tiene una baja propensión a causar hipoglucemia. Dapagliflozina no compromete la producción endógena normal de glucosa en respuesta a la hipoglucemia. Dapagliflozina actúa independientemente de la secreción de insulina y de la acción de la insulina. En estudios clínicos con dapagliflozina, se observó una mejora en el modelo de evaluación de la homeostasis de la función de las células beta (HOMA beta-cell).
El SGLT2 se expresa selectivamente en el riñón. Dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa en tejidos periféricos y es > 1.400 veces más selectivo para SGLT2 que para SGLT1, el transportador principal en el intestino responsable de la absorción de glucosa.
Efectos farmacodinámicos
Se han observado aumentos en la cantidad de glucosa excretada en la orina de sujetos sanos y con diabetes mellitus tipo 2 tras la administración de dapagliflozina. Aproximadamente 70 g de glucosa al día se excretaron en la orina (equivalente a 280 kcal/día) con una dosis de dapagliflozina de 10 mg/día en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas. Se han obtenido evidencias que confirman una excreción prolongada de glucosa en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron una dosis de 10 mg/día de dapagliflozina hasta 2 años.
Esta excreción urinaria de glucosa inducida por dapagliflozina provoca también una diuresis osmótica y aumentos del volumen urinario en sujetos con diabetes mellitus tipo 2. Los aumentos del volumen urinario en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con 10 mg de dapagliflozina se mantuvieron hasta 12 semanas y correspondieron aproximadamente a 375 mL/día. El incremento del volumen urinario estuvo relacionado con un aumento escaso y transitorio de la excreción urinaria de sodio, que no se asoció con alteraciones en las concentraciones séricas de sodio.
Asimismo, la excreción urinaria de ácido úrico aumentó temporalmente (3-7 días) y estuvo asociada a una disminución prolongada de la concentración sérica de ácido úrico. A las 24 semanas, las reducciones de las concentraciones séricas de ácido úrico oscilaron entre -48,3 y -18,3 micromoles/L (de -0,87 a -0,33 mg/dL).
Eficacia y seguridad clínica
Diabetes mellitus tipo 2
La mejora del control glucémico y la reducción de la comorbilidad cardiovascular y renal y de la mortalidad son partes integrantes del tratamiento de la diabetes tipo 2.
Se realizaron catorce estudios clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego, en 7.056 adultos con diabetes mellitus tipo 2 para evaluar la eficacia glucémica y la seguridad de Dapaglifozina Tecnigen; en estos estudios, 4.737 sujetos fueron tratados con dapagliflozina. Doce estudios incluyeron un período de tratamiento de 24 semanas, ocho estudios tenían fases de extensión a largo plazo de 24 a 80 semanas (hasta una duración total máxima del estudio de 104 semanas), un estudio tenía un período de tratamiento de 28 semanas, y otro estudio tenía una duración de 52 semanas con extensión a largo plazo de 52 y 104 semanas (duración total del estudio de 208 semanas). La duración media de la diabetes osciló entre 1,4 y 16,9 años. El 50% de los sujetos presentaba deterioro renal leve y el 11% deterioro renal moderado. El 51% de los sujetos eran de sexo masculino, el 84% eran de raza blanca, el 8% asiáticos, el 4% de raza negra y el 4% pertenecían a otros grupos raciales. El 81% de los sujetos tenía un índice de masa corporal (IMC, body mass index) ≥ 27. Dos estudios controlados con placebo de 12 semanas se realizaron además en pacientes con diabetes tipo 2 no adecuadamente controlada e hipertensión.
Un estudio de resultados cardiovasculares (DECLARE) se realizó con dapagliflozina 10 mg frente a placebo en 17.160 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con o sin enfermedad cardiovascular establecida para evaluar el efecto sobre eventos cardiovasculares y renales.
Control glucémico
Monoterapia
Se realizó un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas (con un período de extensión adicional) para evaluar la seguridad y eficacia de la monoterapia con Dapaglifozina Tecnigen en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 no adecuadamente controlada. El tratamiento con dapagliflozina una vez al día produjo reducciones estadísticamente significativas (p < 0,0001) de hemoglobina glucosilada (HbA1c) frente al placebo (Tabla 2).
En la fase de extensión, las reducciones de HbA1c se mantuvieron hasta la semana 102 (cambio medio ajustado desde el valor basal de -0,61% y -0,17% con dapagliflozina 10 mg y con placebo, respectivamente).
Tabla 2. Resultados observados en la semana 24 (LOCFa) en un estudio clínico con dapagliflozina en monoterapia controlado con placebo
Monoterapia
Dapagliflozina Placebo
10 mg
N 70 75
HbA1c (%)
Basal (media) 8,01 7,79
Cambio respecto al basal^c -0,89 -0,23
Diferencia respecto al placebo^c -0,66*
(IC 95%) (-0,96; -0,36)
Sujetos (%) que alcanzaron:
HbA1c < 7%
Ajustado por valores basales 50,8§ 31,6
Peso corporal (kg)
Basal (medio) 94,13 88,77
Cambio respecto al basal^c -3,16 -2,19
Diferencia respecto al placebo^c -0,97
(IC 95%) (-2,20; 0,25)
Terapia de combinación adicional (add-on)
En un estudio de no inferioridad con control activo, de 52 semanas (con períodos de extensión de 52 y 104 semanas), Dapaglifozina Tecnigen se evaluó como terapia adicional a metformina en comparación con una sulfonilurea (glipizida) como terapia adicional a metformina, en sujetos con control glucémico inadecuado (HbA1c > 6,5% y ≤ 10%). Los resultados mostraron una reducción media similar de HbA1c desde el basal hasta la semana 52 frente a glipizida, demostrando así la no inferioridad del tratamiento (Tabla 3). En la semana 104, el cambio respecto al basal de la media de HbA1c fue de –0,32% para dapagliflozina y –0,14% para glipizida. En la semana 208, el cambio respecto al basal de la media de HbA1c fue de –0,10% para dapagliflozina y 0,20% para glipizida. En las semanas 52, 104 y 208, una proporción significativamente menor de sujetos en el grupo tratado con dapagliflozina (3,5%, 4,3% y 5,0%, respectivamente) presentó al menos un episodio hipoglucémico frente al grupo tratado con glipizida (40,8%, 47,0% y 50,0%, respectivamente). El porcentaje de sujetos presentes en el estudio en la semana 104 y en la semana 208 fue del 56,2% y 39,7% para el grupo tratado con dapagliflozina y del 50,0% y 34,6% para el grupo tratado con glipizida.
Tabla 3. Resultados observados en la semana 52 (LOCFa) en un estudio con control activo que comparó dapagliflozina frente a glipizida como terapia adicional a metformina
Dapagliflozina Glipizida
+ metformina + metformina
Parámetro
N 400 401
HbA1c (%)
Basal (media) 7,69 7,74
Cambio respecto al basal -0,52 -0,52
Diferencia respecto a glipizida + metformina 0,00
(IC 95%) (-0,11; 0,11)
Peso corporal (kg)
Basal (medio) 88,44 87,60
Cambio respecto al basal -3,22 1,44
Diferencia respecto a glipizida + metformina -4,65*
(IC 95%) (-5,14; -4,17)
Dapagliflozina añadida a metformina, glimepirida, metformina y una sulfonilurea, sitagliptina (con o sin metformina) o insulina produjo reducciones estadísticamente significativas de HbA1c en la semana 24, en comparación con lo observado en sujetos que recibieron placebo (p < 0,0001; Tablas 4, 5 y 6).
Las reducciones de HbA1c observadas en la semana 24 se mantuvieron en los estudios sobre terapia de combinación (glimepirida e insulina) según datos de la semana 48 (glimepirida) y hasta la semana 104 (insulina). En la semana 48, cuando se añadió a sitagliptina (con o sin metformina), los cambios medios ajustados respecto al basal para dapagliflozina 10 mg y para placebo fueron de -0,30% y 0,38%, respectivamente. Según el estudio sobre terapia adicional a metformina, las reducciones de HbA1c se mantuvieron hasta la semana 102 (cambio medio ajustado desde el basal de -0,78% y 0,02% para 10 mg y placebo, respectivamente). En la semana 104 para insulina (con o sin asociación de hipoglucemiantes orales), las reducciones medias de HbA1c respecto al basal fueron de -0,71% y -0,06% respectivamente para dapagliflozina 10 mg y placebo. En las semanas 48 y 104, la dosis de insulina se mantuvo estable respecto al basal en sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg con una dosis media de 76 UI/día. En el grupo placebo hubo un incremento medio desde el basal de 10,5 UI/día y 18,3 UI/día (media de la dosis media de 84 y 92 UI/día) en las semanas 48 y 104. El porcentaje de sujetos presentes en el estudio en la semana 104 fue del 72,4% para el grupo tratado con dapagliflozina 10 mg y del 54,8% para el grupo placebo.
Tabla 4. Resultados observados en la semana 24 (LOCF a ) en estudios clínicos de dapagliflozina controlados con placebo en terapia de combinación adicional con metformina o sitagliptina (con o sin metformina)
Terapia de combinación adicional
Metformina Inhibidores de DPP-4
(sitagliptina) ±
metformina
Dapagliflozina Placebo Dapagliflozina Placebo
10 mg 10 mg
N b 135 137 223 224
HbA1c (%)
Basal (media) 7,92 8,11 7,90 7,97
Cambio respecto al basal -0,84 -0,30 -0,45 0,04
Diferencia respecto al placebo -0,54 -0,48
(IC 95%) (-0,74; -0,34) (-0,62; -0,34)
Sujetos (%) que alcanzaron:
HbA1c < 7%
Ajustado por valores basales 40,6 25,9
Peso corporal (kg)
Basal (medio) 86,28 87,74 91,02 89,23
Cambio respecto al basal -2,86 -0,89 -2,14 -0,26
Diferencia respecto al placebo -1,97 -1,89
(IC 95%) (-2,63; -1,31) (-2,37; -1,40)
Tabla 5. Resultados observados en la semana 24 en un estudio clínico controlado con placebo sobre el uso de dapagliflozina en combinación adicional con sulfonilurea (glimepirida) o metformina y una sulfonilurea
Terapia de combinación adicional
Sulfonilurea (glimepirida) Sulfonilurea + metformina²
Dapagliflozina Placebo Dapagliflozina Placebo
10 mg 10 mg
N 151 145 108 108
HbA1c (%)
Basal (media) 8,07 8,15 8,08 8,24
Cambio respecto al basal -0,82 -0,13 -0,86 -0,17
Diferencia respecto al placebo -0,68* −0,69*
(IC 95%) (-0,86; -0,51) (−0,89; −0,49)
Sujetos (%) que
alcanzaron:
HbA1c < 7%
(LOCF)
Ajustado por valores basales 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Peso corporal (kg)
(LOCF)
Basal (medio) 80,56 80,94 88,57 90,07
Cambio respecto al basal -2,26 -0,72 -2,65 -0,58
Diferencia respecto al placebo -1,54* −2,07*
(IC 95%) (-2,17; -0,92) (−2,79; −1,35)
Tabla 6. Resultados observados en la semana 24 (LOCFa) en un estudio clínico controlado con placebo sobre el uso de dapagliflozina en combinación con insulina (sola o con hipoglucemiantes orales)
Dapagliflozina 10 mg Placebo
+ insulina + insulina
± hipoglucemiantes orales ± hipoglucemiantes orales
Parámetro
N 194 193
HbA1c (%)
Basal (media) 8,58 8,46
Cambio respecto al basal -0,90 -0,30
Diferencia respecto al placebo -0,60*
(IC 95%) (-0,74; -0,45)
Peso corporal (kg)
Basal (medio) 8,58 94,21
Cambio respecto al basal -0,90 0,02
Diferencia respecto al placebo -0,60*
(IC 95%) (-0,74; -0,45)
Dosis diaria media de insulina (UI)
Basal (media) 77,96 73,96
Cambio respecto al basal -1,16 5,08
Diferencia respecto al placebo -6,23*
(IC 95%) (-8,84; -3,63)
Sujetos con reducción de la dosis diaria media de insulina al menos en un 10% (%) 19,7** 11,0
En combinación con metformina en pacientes naïve al tratamiento
Un total de 1.236 pacientes naïve al tratamiento con diabetes tipo 2 no adecuadamente controlada (HbA1c ≥ 7,5% y ≤ 12%) participaron en dos estudios controlados con fármaco activo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de dapagliflozina (5 mg o 10 mg) en combinación con metformina en pacientes naïve al tratamiento frente a monoterapia.
El tratamiento con dapagliflozina 10 mg en combinación con metformina (hasta 2.000 mg/día) proporcionó mejoras significativas en HbA1c frente a los componentes individuales (Tabla 7) y condujo a una mayor reducción de la glucemia en ayunas (FPG, fasting plasma glucose) (frente a los componentes individuales) y del peso corporal (frente a metformina).
Tabla 7. Resultados observados en la semana 24 (LOCF a ) en un estudio clínico controlado con fármaco activo sobre la terapia combinada de dapagliflozina y metformina en pacientes naïve al tratamiento
Dapagliflozina 10 mg Dapagliflozina 10 mg Metformina
+ metformina
Parámetro
N 211 219 208
HbA1c (%)
Basal (media) 9,10 9,03 9,03
Cambio respecto al basal -1,98 -1,45 -1,44
Diferencia respecto a dapagliflozina -0,53*
(IC 95%) (−0,74; −0,32)
Diferencia respecto a metformina -0,54* −0,01
(IC 95%) (−0,75; −0,33) (−0,22; 0,20)
Terapia combinada con exenatida de liberación prolongada
En un estudio controlado, doble ciego, de 28 semanas, con fármaco comparador, la combinación de dapagliflozina y exenatida de liberación prolongada (un agonista del receptor GLP-1) se comparó con dapagliflozina sola y exenatida de liberación prolongada sola en pacientes con control glucémico inadecuado con metformina sola (HbA1c ≥ 8% y ≤ 12%). Todos los grupos de tratamiento mostraron una reducción de HbA1c respecto al basal.
El tratamiento combinado con dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada mostró una reducción superior de HbA1c desde el basal frente a dapagliflozina sola y exenatida de liberación prolongada sola (Tabla 8).
Tabla 8: Resultados de un estudio de 28 semanas de dapagliflozina y exenatida de liberación prolongada frente a dapagliflozina sola y exenatida de liberación prolongada sola, en combinación con metformina (pacientes “intención de tratar”)
Dapagliflozina 10 mg Dapagliflozina 10 mg Exenatida de liberación prolongada 2 mg
+ exenatida de liberación prolongada 2 mg + placebo QW + placebo QD
QD
Parámetro
N 228 230 227
HbA1c (%)
Basal (medio) 9,29 9,25 9,26
Cambio respecto al basal -1,98 -1,39 -1,60
Diferencia media del cambio desde el basal entre combinación y fármaco individual -0,59* -0,38**
(IC 95%) (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13)
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9
Peso corporal (kg)
Basal (medio) 92,13 90,87 89,12
Cambio desde el basal -3,55 -2,22 -1,56
Diferencia media del cambio desde el basal entre combinación y fármaco individual -1,33* -2,00*
(IC 95%) (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20)
Glucemia en ayunas
El tratamiento con dapagliflozina 10 mg como monoterapia o como terapia adicional a metformina, glimepirida, metformina y una sulfonilurea, sitagliptina (con o sin metformina) o insulina produjo reducciones estadísticamente significativas de la FPG (de -1,90 a -1,20 mmol/L [de -34,2 a -21,7 mg/dL]) frente al placebo (de -0,33 a 0,21 mmol/L [de -6,0 a 3,8 mg/dL]). Este efecto se observó en la semana 1 de tratamiento y persistió en estudios de extensión hasta la semana 104.
La terapia combinada de dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada produjo reducciones significativamente mayores de FPG en la semana 28: -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), frente a -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) con dapagliflozina sola (p < 0,001) y -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) con exenatida sola (p < 0,001).
En un estudio específico, en pacientes diabéticos con un FGe ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m², el tratamiento con dapagliflozina mostró una reducción de FPG en la semana 24: -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) frente a -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) con placebo (p=0,001).
Glucemia posprandial
El tratamiento con dapagliflozina 10 mg como terapia de combinación adicional a glimepirida produjo en la semana 24 reducciones estadísticamente significativas de la glucemia posprandial medida a las 2 horas, que persistieron hasta la semana 48.
El tratamiento con dapagliflozina 10 mg como terapia de combinación adicional a sitagliptina (con o sin metformina) produjo en la semana 24 reducciones de la glucemia posprandial medida a las 2 horas que persistieron hasta la semana 48.
La terapia combinada de dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada produjo reducciones significativamente mayores de la glucemia posprandial a las 2 horas después de la comida en la semana 28 frente a otro fármaco solo.
Peso corporal
Dapagliflozina 10 mg como terapia de combinación adicional a metformina, glimepirida, metformina y una sulfonilurea, sitagliptina (con o sin metformina) o insulina produjo una disminución estadísticamente significativa del peso corporal en la semana 24 (p < 0,0001, Tablas 4 y 5). Estos efectos persistieron en estudios clínicos a largo plazo. A las 48 semanas, la diferencia para dapagliflozina en combinación con sitagliptina (con o sin metformina) frente al placebo fue de -2,22 kg. A las 102 semanas, la diferencia para dapagliflozina en combinación con metformina frente al placebo, o en combinación con insulina frente al placebo fue de –2,14 y –2,88 kg, respectivamente.
Como terapia adicional a metformina en un estudio de no inferioridad con control activo, dapagliflozina produjo una disminución estadísticamente significativa del peso corporal frente a glipizida de –4,65 kg en la semana 52 (p < 0,0001, Tabla 3) que persistió en las semanas 104 y 208 (–5,06 kg y –4,38 kg, respectivamente).
La combinación de dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada mostró reducciones de peso corporal significativamente mayores frente a otro fármaco solo (Tabla 8).
Un estudio clínico de 24 semanas en 182 sujetos diabéticos utilizando absorciometría de rayos X de doble energía (DXA, X-ray absorptiometry) para evaluar la composición de la masa corporal mostró una reducción con dapagliflozina 10 mg más metformina frente a placebo más metformina, respectivamente, del peso corporal y de la masa grasa corporal, medida mediante DXA, más que de la masa magra o pérdida de líquidos. El tratamiento con Dapaglifozina Tecnigen más metformina produjo una reducción numérica en el tejido adiposo visceral frente a placebo más metformina en un subestudio mediante imágenes de resonancia magnética.
Presión sanguínea
En un análisis agrupado predefinido de 13 estudios controlados con placebo, el tratamiento con dapagliflozina 10 mg produjo un cambio desde el basal de -3,7 mmHg en la presión arterial sistólica y -1,8 mmHg en la presión arterial diastólica frente a -0,5 mmHg (presión arterial sistólica) y -0,5 mmHg (presión arterial diastólica) con placebo en la semana 24. Se observaron reducciones similares hasta la semana 104.
La terapia combinada de dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada produjo una reducción en la presión sanguínea sistólica en la semana 28 significativamente mayor (-4,3 mmHg) frente a dapagliflozina sola (-1,8 mmHg, p < 0,05) y exenatida de liberación prolongada sola (-1,2 mmHg, p < 0,01).
En dos estudios de 12 semanas controlados con placebo, un total de 1.062 pacientes con diabetes tipo 2 no adecuadamente controlada e hipertensión (a pesar del tratamiento antihistamínico estable preexistente con IECA o ARA-II en un estudio y IECA o ARA-II más otro tratamiento antihipertensivo en el otro estudio) fueron tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo. En la semana 12, en ambos estudios, dapagliflozina 10 mg más tratamiento antidiabético habitual produjo una mejora de HbA1c y redujo la presión sanguínea sistólica corregida por placebo en promedio de 3,1 y 4,3 mmHg, respectivamente.
En un estudio específico, en pacientes diabéticos con un FGe de ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m², el tratamiento con dapagliflozina mostró una reducción de la presión arterial sistólica en la semana 24: -4,8 mmHg frente a -1,7 mmHg con placebo (p < 0,05).
Control glucémico en pacientes con deterioro renal moderado CKD 3A (FGe de ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m²)
La eficacia de dapagliflozina se evaluó en un estudio específico en pacientes diabéticos con FGe ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m² con control glucémico inadecuado con tratamiento habitual. El tratamiento con dapaglifozina produjo una disminución de HbA1c y del peso corporal frente al placebo (Tabla 9).
Tabla 9. Resultados en la semana 24 de un estudio con dapaglifozina controlado con placebo en pacientes diabéticos con un FGe ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m²
Dapagliflozina Placebo
10 mg
N 159 161
HbA1c (%)
Valor basal (medio) 8,35 8,03
Cambio desde el basal -0,37 -0,03
Diferencia frente al placebo -0,34*
(IC 95%) (-0,53; -0,15)
Peso corporal (kg)
Valor basal (medio) 92,51 88,30
Porcentaje de cambio respecto al basal -3,42 -2,02
Diferencia porcentual frente al placebo -1,43*
(IC 95%) (-2,15; -0,69)
Pacientes con HbA1c basal ≥ 9%
En un análisis predefinido de sujetos con HbA1c basal ≥ 9,0%, el tratamiento con dapagliflozina 10 mg como monoterapia produjo reducciones estadísticamente significativas de HbA1c en la semana 24 (cambio medio ajustado desde el basal: -2,04% y 0,19% para dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente) y en combinación adicional con metformina (cambio medio ajustado desde el basal: -1,32% y -0,53% para dapagliflozina y placebo, respectivamente).
Resultados cardiovasculares y renales
Efectos de dapagliflozina sobre eventos cardiovasculares (DECLARE) fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado para determinar el efecto de dapagliflozina frente a placebo sobre resultados cardiovasculares cuando se añade al tratamiento habitual. Todos los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2 y al menos dos factores de riesgo cardiovascular adicionales (edad ≥ 55 años en hombres o ≥ 60 años en mujeres y uno o más de dislipidemia, hipertensión o consumo de tabaco) o enfermedad cardiovascular establecida.
De los 17.160 pacientes aleatorizados, 6.974 (40,6%) tenían enfermedad cardiovascular establecida y 10.186 (59,4%) no tenían enfermedad cardiovascular conocida. 8.582 pacientes fueron aleatorizados a dapagliflozina 10 mg y 8.578 a placebo, y fueron seguidos durante una media de 4,2 años.
La edad media de la población del estudio fue de 63,9 años, el 37,4% eran mujeres. En total, el 22,4% habían sido diagnosticados con diabetes ≤ 5 años, la duración media de la diabetes fue de 11,9 años. La media de HbA1c fue del 8,3% y la media de IMC fue de 32,1 kg/m².
En basal, el 10,0% de los pacientes tenían antecedentes de insuficiencia cardíaca. La media de FGe fue de 85,2 mL/min/1,73 m², el 7,4% de los pacientes tenían un FGe < 60 mL/min/1,73 m² y el 30,3% de los pacientes tenían micro- o macroalbuminuria (ACR ≥ 30 a ≤ 300 mg/g o > 300 mg/g, respectivamente).
Muchos pacientes (98%) usaban uno o más medicamentos para la diabetes en basal, incluyendo metformina (82%), insulina (41%) y sulfonilurea (43%).
Los endpoints primarios fueron el tiempo hasta el primer evento del compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico (MACE) y del tiempo hasta el primer evento de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular. Los endpoints secundarios fueron un endpoint renal compuesto y mortalidad por todas las causas.
Eventos cardiovasculares adversos mayores
Dapagliflozina 10 mg demostró no inferioridad frente a placebo para el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus isquémico (p unilateral < 0,001).
Insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular
Dapagliflozina 10 mg demostró superioridad frente a placebo en la prevención del compuesto de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular (Figura 1). La diferencia en el efecto terapéutico fue impulsada por la hospitalización por insuficiencia cardíaca, sin diferencias en la muerte cardiovascular (Figura 2).
El beneficio del tratamiento con dapagliflozina frente a placebo se observó en pacientes con o sin enfermedad cardiovascular establecida y con o sin insuficiencia cardíaca basal, y fue consistente a través de subgrupos incluyendo edad, género, función renal (FGe) y región.
Figura 1: Tiempo hasta el primer evento de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular.

Pacientes en riesgo es el número de pacientes en riesgo al inicio del período.
HR=Hazard ratio IC=Intervalo de confianza.
Los resultados de los endpoints primarios y secundarios se ilustran en la Figura 2. No se demostró superioridad de dapagliflozina frente a placebo para MACE (p=0,172). El endpoint renal compuesto y la mortalidad por todas las causas no fueron, por tanto, evaluados dentro del procedimiento de prueba de confirmación.
Figura 2: Efectos del tratamiento sobre los endpoints compuestos primarios y sus componentes, y endpoints secundarios

El endpoint renal compuesto se definió como: disminución sostenida y confirmada ≥ 40% del FGe a FGe <60 mL/min/1,73 m² y/o enfermedad renal en estadio terminal (diálisis ≥ 90 días o trasplante de riñón, FGe sostenido y confirmado < 15 mL/min/1,73 m²) y/o muerte renal o cardiovascular.
Los valores de p fueron bilaterales. Los valores de p de los endpoints secundarios y de los componentes individuales son nominales. El tiempo hasta el primer evento se analizó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. El número de primeros eventos adversos para cada componente es el número real de primeros eventos para cada componente y no suma al número de eventos en el endpoint compuesto.
IC=intervalo de confianza.
Nefropatía
Dapagliflozina redujo la incidencia de eventos del compuesto de disminución sostenida y confirmada del FGe, enfermedad renal en estadio terminal, muerte renal o cardiovascular. La diferencia entre grupos fue impulsada por las reducciones en los componentes renales: disminución sostenida de FGe, enfermedad renal en estadio terminal y muerte renal (Figura 2).
El hazard ratio (HR) para el tiempo de nefropatía (disminución sostenida de FGe, enfermedad renal en estadio terminal y muerte renal) fue de 0,53 (IC 95% 0,43; 0,66) para dapagliflozina frente a placebo.
Además, dapaglifozina redujo la aparición nueva de albuminuria sostenida (HR 0,79 [IC 95% 0,72; 0,87]) y condujo a una mayor regresión de macroalbuminuria (HR 1,82 [IC 95% 1,51; 2,20]) comparado con placebo.
Insuficiencia cardíaca
Estudio DAPA-HF: Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (LVEF ≤ 40%)
Dapagliflozina y prevención de resultados adversos en insuficiencia cardíaca (DAPA-HF) fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca (New York Heart Association [NYHA] clase funcional II-IV) con fracción de eyección reducida (fracción de eyección ventricular izquierda [LVEF] ≤ 40%) para determinar el efecto de dapagliflozina frente a placebo, cuando se añade al tratamiento basal según estándar de atención, sobre la incidencia de muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
De los 4.744 pacientes, 2.373 fueron aleatorizados a dapagliflozina 10 mg y 2.371 a placebo y fueron seguidos durante un tiempo mediano de 18 meses. La edad media de la población estudiada fue de 66 años, el 77% eran de género masculino.
En basal, el 67,5% de los pacientes fueron clasificados como NYHA clase II, el 31,6% clase III y el 0,9% clase IV, la mediana de LVEF fue del 32%, el 56% de las insuficiencias cardíacas fueron de origen isquémico, el 36% de origen no isquémico y el 8% de etiología desconocida. En cada grupo de tratamiento, el 42% de los pacientes tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, y un 3% adicional en cada grupo fue clasificado como diabético tipo 2 basado en un HbA1c ≥ 6,5% medido tanto al reclutamiento como a la aleatorización. Los pacientes estaban en tratamiento según estándar de atención para insuficiencia cardíaca; el 94% de los pacientes recibían IECA, ARA-II o inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI, 11%), el 96% con betabloqueante, el 71% con antagonista del receptor de mineralcorticoides (MRA), el 93% con diurético y el 26% tenía un dispositivo implantable (con función de desfibrilador).
Se incluyeron pacientes con FGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² en el momento del reclutamiento. El FGe medio fue de 66 mL/min/1,73 m², el 41% de los pacientes tenía FGe < 60 mL/min/1,73 m² y el 15% tenía FGe < 45 mL/min/1,73 m².
Muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca
Dapagliflozina fue superior al placebo en la prevención del endpoint compuesto primario de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente por insuficiencia cardíaca (HR 0,74 [IC 95% 0,65; 0,85], p < 0,0001). El efecto se observó precozmente y se mantuvo durante toda la duración del estudio (Figura 3).
Figura 3: Tiempo hasta el primer evento del endpoint compuesto de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente por insuficiencia cardíaca

Pacientes con evento (%)
Meses desde la aleatorización
Los tres componentes del endpoint compuesto primario contribuyeron individualmente al efecto del tratamiento (Figura 4). Hubo pocas visitas urgentes por insuficiencia cardíaca.
Figura 4: Efectos del tratamiento sobre el endpoint compuesto primario, sus componentes y la mortalidad por todas las causas

Dapagliflozina también redujo el número total de eventos de hospitalización por insuficiencia cardíaca (primero y recurrentes) y muerte cardiovascular; hubo 567 eventos en el grupo dapagliflozina frente a 742 eventos en el grupo placebo (Ratio de tasas 0,75 [IC 95% 0,65; 0,88]; p=0,0002).
El beneficio del tratamiento con dapagliflozina se observó en pacientes con insuficiencia cardíaca con y sin diabetes mellitus tipo 2. Dapagliflozina redujo el endpoint compuesto primario de incidencia de muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con un HR de 0,75 (IC 95% 0,63; 0,90) en pacientes con diabetes y 0,73 (IC 95% 0,60; 0,88) en pacientes sin diabetes.
El beneficio del tratamiento con dapagliflozina frente a placebo sobre el endpoint primario fue coherente también en otros subgrupos clave, incluyendo aquellos con terapia concomitante para insuficiencia cardíaca, función renal (FGe), edad, género y región.
Resultado reportado por el paciente - síntomas de insuficiencia cardíaca
El efecto del tratamiento con dapagliflozina sobre los síntomas de insuficiencia cardíaca se evaluó mediante el Puntaje Total de Síntomas del Cuestionario de Cardiopatía de Kansas City (KCCQ-TSS), que cuantifica la frecuencia y severidad de los síntomas de insuficiencia cardíaca, incluyendo fatiga, edema periférico, disnea y ortopnea. La puntuación varía de 0 a 100, con puntuaciones más altas que representan un mejor estado de salud.
El tratamiento con dapagliflozina produjo un beneficio estadísticamente significativo y clínicamente significativo frente a placebo en los síntomas de insuficiencia cardíaca, medido por el cambio desde el basal al mes 8 en el KCCQ-TSS (Win Ratio 1,18 [IC 95% 1,11; 1,26]; p < 0,0001).
Tanto la frecuencia como la severidad de los síntomas contribuyeron a los resultados. El beneficio se observó tanto en la mejora de los síntomas de insuficiencia cardíaca como en la prevención del empeoramiento de los mismos.
En el análisis de pacientes con respuesta al tratamiento, la proporción de pacientes con una mejora clínicamente significativa en el KCCQ-TSS respecto al basal a los 8 meses, definida como un aumento de 5 puntos o más, fue mayor en el grupo tratado con dapagliflozina frente al placebo. La proporción de pacientes con un deterioro clínicamente significativo, definido como una reducción de 5 puntos o más, fue menor en el grupo tratado con dapagliflozina frente al placebo. Los beneficios observados con dapagliflozina se mantuvieron al aplicar límites más conservadores para un cambio clínicamente más significativo (Tabla 10).
Tabla 10. Número y porcentaje de pacientes con mejora clínicamente significativa y deterioro en el KCCQ-TSS a los 8 meses

Nefropatía
Se han observado pocos eventos en el criterio de valoración renal compuesto (una disminución confirmada y sostenida del FGRe ≥ 50 %, EERR o muerte renal); la incidencia fue del 1,2 % en el grupo de dapagliflozina y del 1,6 % en el grupo placebo.
Estudio DELIVER: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40 %
Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en pacientes de ≥ 40 años con insuficiencia cardíaca (clase NYHA II-IV) con FEVI > 40 % y evidencia de cardiopatía estructural, para determinar el efecto de dapagliflozina frente a placebo sobre la incidencia de muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
De los 6.263 pacientes, 3.131 fueron aleatorizados a dapagliflozina 10 mg y 3.132 a placebo y se les siguió durante una mediana de 28 meses. El estudio incluyó a 654 (10 %) pacientes con insuficiencia cardíaca subaguda (definidos como aleatorizados durante la hospitalización por insuficiencia cardíaca o dentro de los 30 días posteriores al alta). La edad media de la población estudiada fue de 72 años y el 56 % eran hombres.
Al inicio del estudio, el 75 % de los pacientes se clasificó como clase NYHA II, el 24 % como clase III y el 0,3 % como clase IV. La FEVI mediana era del 54 %, el 34 % de los pacientes tenían una FEVI ≤ 49 %, el 36 % tenían una FEVI entre 50-59 % y el 30 % tenían una FEVI ≥ 60 %. En cada grupo de tratamiento, el 45 % tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2. La terapia basal incluía IECA/ARA/ARNI (77 %), betabloqueantes (83 %), diuréticos (98 %) y ARA (43 %).
El FGRe medio era de 61 mL/min/1,73 m², el 49 % de los pacientes tenían un FGRe < 60 mL/min/1,73 m², el 23 % tenían un FGRe < 45 mL/min/1,73 m² y el 3 % tenían un FGRe < 30 mL/min/1,73 m².
Dapagliflozina resultó superior al placebo en la reducción de la incidencia del criterio de valoración primario compuesto de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente por insuficiencia cardíaca (HR 0,82 [IC 95 % 0,73; 0,92]; p = 0,0008) (Figura 5).
Figura 5: Tiempo hasta la primera ocurrencia del compuesto de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente por insuficiencia cardíaca

Una visita urgente por insuficiencia cardíaca se definió como una evaluación urgente y no planificada por un médico, por ejemplo, en un servicio de urgencias, que requiriera un tratamiento para la

Una visita urgente por insuficiencia cardíaca se definió como una evaluación urgente y no planificada realizada por un médico, por ejemplo, en un servicio de urgencias, que requiriera un tratamiento por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (diferente de un simple aumento de diuréticos orales).
Pacientes en riesgo: número de pacientes en riesgo al inicio del período.
La Figura 6 muestra la contribución de los tres componentes del criterio principal compuesto al efecto del tratamiento.
Figura 6: Efectos del tratamiento en el criterio principal compuesto y en sus componentes

Una visita urgente por insuficiencia cardíaca se definió como una evaluación urgente y no planificada realizada por un médico, por ejemplo, en un servicio de urgencias, que requiriera un tratamiento por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (diferente de un simple aumento de diuréticos orales).
El número de primeros eventos para cada componente individual es el número real de primeros eventos para cada componente y no suma al número total de eventos en el criterio compuesto.
Las tasas de eventos se presentan como el número de sujetos con evento por 100 pacientes-año de seguimiento (follow-up). La muerte cardiovascular, aquí presentada como componente del criterio principal, fue evaluada bajo control formal del error tipo 1 también como criterio secundario.
Dapagliflozina resultó superior al placebo en la reducción del número total de eventos de insuficiencia cardíaca (definidos como hospitalización, primera y recurrente, por insuficiencia cardíaca o visitas urgentes por insuficiencia cardíaca) y muerte cardiovascular; se produjeron 815 eventos en el grupo de dapagliflozina frente a 1057 eventos en el grupo placebo (Ratio de tasas 0,77 [IC 95% 0,67, 0,89]; p=0,0003).
El beneficio del tratamiento con dapagliflozina frente al placebo en el criterio principal se observó en los subgrupos de pacientes con FEVI ≤ 49%, 50-59% y ≥ 60%. Los efectos fueron coherentes también en otros subgrupos clave clasificados, por ejemplo, por edad, sexo, clase NYHA, nivel de NT-proBNP, estado subagudo y estado de diabetes mellitus tipo 2.
Resultado informado por el paciente: síntomas de insuficiencia cardíaca
El tratamiento con dapagliflozina produjo un beneficio estadísticamente significativo frente al placebo en los síntomas de insuficiencia cardíaca, medido mediante el cambio en el KCCQ-TSS al mes 8 respecto al basal (Win Ratio 1,11 [IC 95% 1,03, 1,21]; p=0,0086). Tanto la frecuencia como la carga de los síntomas contribuyeron a estos resultados.
En los análisis de respuesta, el porcentaje de pacientes que presentaron un deterioro moderado (≥ 5 puntos) o amplio (≥ 14 puntos) del KCCQ-TSS al mes 8 respecto al basal fue menor en el grupo tratado con dapagliflozina; el 24,1% de los pacientes tratados con dapagliflozina frente al 29,1% con placebo presentaron un deterioro moderado (Odds Ratio 0,78 [IC 95% 0,64, 0,95]) y el 13,5% de los pacientes tratados con dapagliflozina frente al 18,4% con placebo presentaron un deterioro amplio (Odds Ratio 0,70 [IC 95% 0,55, 0,88]). La proporción de pacientes con una mejora pequeña a moderada (≥ 13 puntos) o una mejora amplia (≥ 17 puntos) no difería entre los grupos de tratamiento.
Insuficiencia cardíaca en los estudios DAPA-HF y DELIVER
En un análisis agregado de DAPA-HF y DELIVER, la HR para dapagliflozina frente al placebo en el criterio compuesto de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente por insuficiencia cardíaca fue de 0,78 (IC 95% 0,72, 0,85), p < 0,0001. El efecto del tratamiento fue coherente en todo el rango de FEVI, sin atenuación del efecto en función de la FEVI.
En un análisis agregado preespecificado a nivel individual de los estudios DAPA-HF y DELIVER, dapagliflozina frente al placebo redujo el riesgo de muerte cardiovascular (HR 0,85 [IC 95% 0,75, 0,96], p=0,0115). Ambos estudios contribuyeron al efecto.
Enfermedad renal crónica
El estudio para evaluar el efecto de dapagliflozina sobre los resultados renales y la mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica (DAPA-CKD) fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) con FGRe ≥ 25 a 75 mL/min/1,73 m² y albuminuria (ACR ≥ 200 y ≤ 5000 mg/g), para determinar, frente al placebo, el efecto de dapagliflozina, cuando se añade al tratamiento estándar basal, sobre la incidencia del objetivo (endpoint) compuesto de descenso sostenido ≥ 50% del FGRe, enfermedad renal en estadio terminal (ERET) (definida como FGRe sostenido < 15 mL/min/1,73 m², tratamiento crónico de diálisis o trasplante renal), muerte cardiovascular o renal.
De los 4.304 pacientes, 2.152 fueron aleatorizados a dapagliflozina 10 mg y 2.152 a placebo y seguidos durante una mediana de 28,5 meses. El tratamiento se mantuvo si, durante el estudio, el FGRe descendía por debajo de 25 mL/min/1,73 m² y podía continuar en los casos en que fuera necesaria la diálisis.
La edad media de la población estudiada fue de 61,8 años, el 66,9% eran hombres. Al inicio del estudio, el FGRe medio fue de 43,1 mL/min/1,73 m² y la ACR mediana fue de 949,3 mg/g; el 44,1% de los pacientes tenían un FGRe entre 30 y < 45 mL/min/1,73 m² y el 14,5% tenían FGRe < 30 mL/min/1,73 m². El 67,5% de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2. Los pacientes recibían tratamiento estándar (SOC); el 97,0% de los pacientes fue tratado con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de la angiotensina (BRA).
El estudio se interrumpió prematuramente por eficacia antes del análisis planificado, según recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos. Dapagliflozina resultó superior al placebo en la prevención del objetivo (endpoint) compuesto primario de descenso sostenido ≥ 50% del FGRe, progresión a estadio terminal de la enfermedad renal, muerte cardiovascular o renal.
Según la curva de Kaplan-Meier, el tiempo hasta el primer logro del objetivo (endpoint) compuesto primario, el efecto del tratamiento fue evidente a partir de los 4 meses y se mantuvo hasta el final del estudio (Figura 7).
Figura 7: Tiempo hasta el logro del objetivo ( endpoint ) compuesto primario, definido como descenso sostenido ≥ 50% del FGRe, enfermedad renal en estadio terminal, muerte cardiovascular o renal

Cada uno de los cuatro componentes del objetivo (endpoint) compuesto primario contribuyó individualmente al efecto del tratamiento. Dapagliflozina también redujo la incidencia del objetivo (endpoint) compuesto de descenso sostenido ≥ 50% del FGRe, enfermedad renal en estadio terminal o muerte renal y el objetivo (endpoint) compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca. En pacientes con enfermedad renal crónica, el tratamiento con dapagliflozina mejoró la supervivencia global, con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (Figura 8).
Figura 8: Efectos del tratamiento en los objetivos ( endpoints ) compuestos primarios y secundarios, sus componentes individuales y la mortalidad por todas las causas

El beneficio del tratamiento con dapagliflozina fue coherente en pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes mellitus tipo 2. Dapagliflozina redujo el objetivo (endpoint) compuesto primario de descenso sostenido ≥ 50% del FGRe, enfermedad renal en estadio terminal, muerte cardiovascular o renal con una HR de 0,64 (IC 95% 0,52; 0,79) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y de 0,50 (IC 95% 0,35; 0,72) en pacientes sin diabetes.
El beneficio del tratamiento con dapagliflozina frente al placebo en el objetivo (endpoint) primario fue también coherente en otros subgrupos clave, incluyendo niveles de FGRe, edad, sexo y región.
Población pediátrica
Diabetes mellitus tipo 2
En un estudio clínico en niños y adolescentes de 10 a 24 años con diabetes mellitus tipo 2, 39 pacientes fueron aleatorizados a dapagliflozina 10 mg y 33 a placebo, además de metformina, insulina o una combinación de metformina e insulina. En el momento de la aleatorización, el 74% de los pacientes tenían menos de 18 años. El cambio ajustado medio de HbA1c con dapagliflozina respecto al placebo desde el basal hasta la semana 24 fue de -0,75% (IC 95% -1,65, 0,15).
En el grupo de edad < 18 años, el cambio ajustado medio de HbA1c con dapagliflozina respecto al placebo fue de -0,59% (IC 95% -1,66, 0,48). En el grupo de edad ≥ 18 años, el cambio medio respecto al basal de HbA1c fue -1,52% en el grupo tratado con dapagliflozina (n=9) y 0,17% en el grupo tratado con placebo (n=6). La eficacia y seguridad fueron similares a las observadas en la población adulta tratada con dapagliflozina. La seguridad y tolerabilidad se confirmaron adicionalmente en una extensión de seguridad de 28 semanas del estudio.
Insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica
La Agencia Europea de Medicamentos ha previsto la exención del requisito de presentar resultados de estudios con dapagliflozina en todos los subgrupos de población pediátrica para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y en el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Dapagliflozina se absorbe de forma rápida y eficaz tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de dapagliflozina se alcanzan generalmente dentro de las 2 horas tras la administración en ayunas. La media geométrica de los valores de Cmax y AUCτ de dapagliflozina en estado estacionario, tras la administración de una dosis única diaria de dapagliflozina 10 mg, es de 158 ng/mL y 628 ng·h/mL, respectivamente. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina tras una dosis de 10 mg es del 78%. La administración concomitante con una comida rica en grasas reduce la Cmax de dapagliflozina hasta un máximo del 50% y prolonga el Tmax aproximadamente 1 hora, pero no altera la AUC en comparación con la administración en ayunas. Estas variaciones no se consideran clínicamente significativas. Por tanto, Dapaglifozin Tecnigen puede tomarse con o sin alimentos.
Distribución
Dapagliflozina está unido a proteínas en aproximadamente un 91%. La unión a proteínas no se altera en presencia de diversos estados patológicos (por ejemplo, deterioro renal o hepático). El volumen medio de distribución de dapagliflozina en estado estacionario es de 118 litros.
Biotransformación
Dapagliflozina se metaboliza ampliamente, principalmente a dapagliflozina 3-O-glucurónido, que es un metabolito inactivo. Dapagliflozina 3-O-glucurónido y otros metabolitos no contribuyen a los efectos hipoglucemiantes. La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está mediada por UGT1A9, una enzima presente en hígado y riñón, y el metabolismo mediado por CYP representa una vía secundaria de eliminación en humanos.
Eliminación
La semivida plasmática terminal media (t1/2) de dapagliflozina fue de 12,9 horas tras la administración de una dosis oral única de dapagliflozina 10 mg en sujetos sanos. La depuración sistémica media total de dapagliflozina tras administración intravenosa fue de 207 mL/min. Dapagliflozina y sus metabolitos se eliminan principalmente por excreción urinaria, con menos del 2% como dapagliflozina sin modificar. Tras la administración de una dosis de [ 14 C]-dapagliflozina 50 mg, se recuperó el 96%, el 75% en orina y el 21% en heces. En heces, aproximadamente el 15% de la dosis se excretó como fármaco progenitor.
Linealidad
La exposición a dapagliflozina aumenta de forma proporcional al incremento de la dosis en el rango de 0,1-500 mg y su perfil farmacocinético no cambia con administraciones diarias repetidas hasta un máximo de 24 semanas.
Poblaciones especiales
Deterioro renal
En estado estacionario (20 mg de dapagliflozina una vez al día durante 7 días), sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y deterioro renal leve, moderado o grave (según la depuración plasmática de ioexol) mostraron exposiciones sistémicas medias a dapagliflozina del 32%, 60% y más del 87%, respectivamente, en comparación con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas en estado estacionario depende fuertemente de la función renal y en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal o deterioro leve, moderado o grave se excretaron 85, 52, 18 y 11 g de glucosa/día, respectivamente. No se conoce el impacto de la hemodiálisis sobre la exposición a dapagliflozina. El efecto de la disminución de la función renal sobre la exposición sistémica se evaluó mediante un modelo farmacocinético poblacional. De acuerdo con los resultados anteriores, el AUC previsto por el modelo fue mayor en pacientes con enfermedad renal crónica que en pacientes con función renal normal y no fue significativamente diferente entre pacientes con enfermedad renal crónica con o sin diabetes mellitus tipo 2.
Deterioro hepático
En sujetos con deterioro hepático leve o moderado (clases Child-Pugh A y B), los valores medios de Cmax y AUC de dapagliflozina fueron hasta un 12% y 36% mayores, respectivamente, que en sujetos sanos de control emparejados. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. En sujetos con deterioro hepático grave (clase Child-Pugh C), los valores medios de Cmax y AUC de dapagliflozina fueron un 40% y 67% superiores, respectivamente, que en los controles sanos emparejados.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
No se observa un aumento clínicamente relevante en la exposición únicamente por edad en sujetos hasta 70 años. Sin embargo, puede preverse un aumento de la exposición debido a la disminución de la función renal relacionada con la edad. No hay datos suficientes para extraer conclusiones sobre la exposición en pacientes mayores de 70 años.
Población pediátrica
El perfil farmacocinético y farmacodinámico (glucosuria) en niños con diabetes mellitus tipo 2 de 10-17 años fue similar al observado en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Sexo
La AUCss media de dapagliflozina en mujeres se estimó un 22% superior a la observada en hombres.
Etnia
No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica entre sujetos de etnia blanca, negra o asiática.
Peso corporal
Se ha observado que la exposición a dapagliflozina disminuye con el aumento del peso corporal. Por tanto, los pacientes con bajo peso corporal pueden tener ocasionalmente una exposición aumentada y los sujetos con alto peso corporal pueden tener ocasionalmente una exposición reducida. Sin embargo, estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Los datos preclínicos no revelan riesgos particulares para el ser humano basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y fertilidad. Dapagliflozina no induce tumores en ratones ni en ratas a ninguna de las dosis evaluadas en estudios de carcinogenicidad de dos años.
Toxicidad reproductiva y del desarrollo
La administración directa de dapagliflozina a ratas jóvenes recién destetadas y la exposición indirecta durante la última fase del embarazo (períodos correspondientes al segundo y tercer trimestre del embarazo respecto al desarrollo renal humano) y durante la lactancia se asociaron cada una con un aumento de la incidencia y/o gravedad de dilataciones tubulares y pelvianas renales en la descendencia.
En un estudio de toxicidad en animales jóvenes, cuando dapagliflozina se administró directamente a ratas jóvenes desde el día 21 hasta el día 90 tras el nacimiento, se observaron dilataciones tubulares y pelvianas renales en todos los niveles de dosis; las exposiciones en las crías a la dosis más baja evaluada fueron ≥ 15 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Estos hallazgos se asociaron con aumentos dependientes de la dosis del peso renal y engrosamiento macroscópico del riñón observado en todos los niveles de dosis. Las dilataciones pelvianas y tubulares renales observadas en animales jóvenes no desaparecieron completamente tras un período de recuperación aproximado de 1 mes.
En un estudio aislado de desarrollo prenatal y posnatal, algunas madres ratas fueron tratadas desde el día 6 de gestación hasta el día 21 tras el parto, mientras que la descendencia fue expuesta indirectamente in utero y durante todo el período de lactancia (se realizó un estudio satélite para evaluar las exposiciones a dapagliflozina en la leche y en la descendencia). Se observó un aumento de la incidencia o gravedad de la dilatación de la pelvis renal en la descendencia adulta de madres tratadas, aunque solo a la dosis máxima evaluada (las exposiciones maternas y de la descendencia a dapagliflozina fueron 1.415 veces y 137 veces, respectivamente, los valores observados en humanos a la dosis máxima recomendada). La toxicidad adicional relacionada con el desarrollo se limitó a reducciones dependientes de la dosis del peso corporal de la descendencia y solo se observó a dosis ≥ 15 mg/kg/día (asociadas a exposiciones de la descendencia ≥ 29 veces los valores observados en humanos a la dosis máxima recomendada). La toxicidad en las madres solo fue evidente a la dosis máxima evaluada y se limitó a reducciones transitorias del peso corporal y del consumo de alimento tras la administración. El nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) para la toxicidad en el desarrollo, a la dosis mínima evaluada, se asoció con una exposición sistémica materna múltiple de aproximadamente 19 veces el valor humano a la dosis máxima recomendada en humanos.
En estudios adicionales de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, dapagliflozina se administró en intervalos coincidentes con las fases más importantes de la organogénesis en cada especie. No se observó toxicidad materna ni en el desarrollo en conejos a ninguna dosis evaluada; la dosis máxima evaluada se asoció con una exposición sistémica múltiple de aproximadamente 1.191 veces la dosis máxima recomendada en humanos. En ratas, dapagliflozina no fue embriotóxica ni teratogénica a exposiciones de hasta 1.441 veces la dosis máxima recomendada en humanos.

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina silicificada (tipo SMCC 50)
Crospovidona
Mannitol (tipo M 100)
Talco
Estearato de magnesio
Recubrimiento filmógeno
Alcohol polivinílico
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol/ polietilenglicol
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172).
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Período de validez
2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster compuesto de OPA gris opaco (poliamida de 25 µm + aluminio de 45 µm + PVC de 60 µm)
sellado con lámina de aluminio de 20 µm.
Dapagliflozina Tecnigen 5 mg comprimidos recubiertos con película
Envases de 14 y 28 comprimidos recubiertos con película.
Dapagliflozina Tecnigen 10 mg comprimidos recubiertos con película
Envases de 14 y 28 comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no todos los envases estén comercializados.
6.6 Precauciones especiales para la eliminación
El medicamento no utilizado y los residuos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con
la normativa local vigente.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Tecnigen S.r.l.
Via Galileo Galilei 40
Cinisello Balamo 20092 MI - Italia

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE PUESTA EN CIRCULACIÓN

051232015 - "Comprimidos recubiertos con película de 5 mg" 14 comprimidos en blíster OPA/AL/PVC
051232027 - "Comprimidos recubiertos con película de 5 mg" 28 comprimidos en blíster OPA/AL/PVC
051232039 - "Comprimidos recubiertos con película de 10 mg" 14 comprimidos en blíster OPA/AL/PVC
051232041 - "Comprimidos recubiertos con película de 10 mg" 28 comprimidos en blíster OPA/AL/PVC

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENUEVA DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO