Золгенсма
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗОЛГЕНСМА (ZOLGENSMA)
Состав:
Действующее вещество: онасемноген абепарвовек;
1 мл суспензии содержит 2 × 1013 вг/мл (вектор геномов/мл) онасемногена абепарвовека;
Вспомогательные вещества: трометамин; магния хлорид, гексагидрат; натрия хлорид; полоксамер 188; кислота соляная разведенная; вода для инъекций.
Лекарственная форма. Суспензия для внутривенной инфузии.
Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка мутный, бесцветный или слегка белый раствор без видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Другие средства, применяемые при патологии опорно-двигательного аппарата.
Код АТХ M09A X09.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Золгенсма — это лекарственное средство для генной терапии на основе вектора аденозависимого вируса (ААВ) в виде суспензии для внутривенной инфузии. Это рекомбинантный вектор AAV9, не способный к репликации, содержащий трансген, кодирующий белок выживания моторного нейрона человека (SMN) под контролем цитомегаловирусного энхансера/гибридного промотора куриного
β-актина.
Лекарственное средство Золгенсма имеет номинальную концентрацию 2,0 × 1013 вг/мл. Один флакон содержит объём, пригодный для отбора, не менее 5,5 или 8,3 мл, а также вспомогательные вещества: 20 мМ Трис (pH 8,0), 1 мМ хлорида магния (MgCl2), 200 мМ хлорида натрия (NaCl) и 0,005 % полоксамера 188. Лекарственное средство Золгенсма расфасовано в виде стерильной суспензии без консервантов.
Онасемноген абепарвовек — это лекарственное средство для генной терапии на основе рекомбинантного AAV9, доставляющего копию гена, кодирующего белок SMN человека. Спинальная мышечная атрофия (СМА) вызывается биаллельной мутацией в гене SMN1, приводящей к недостаточной экспрессии белка SMN. В двух исследованиях с участием людей после внутривенного введения лекарственного средства Золгенсма наблюдалась клеточная трансдукция и экспрессия белка SMN (см. раздел «Фармакокинетика»).
Клинически значимые данные по фармакодинамике онасемногена абепарвовека отсутствуют.
Фармакокинетика.
Выделение вектора после инфузии онасемногена абепарвовека изучали в различные моменты времени в ходе исследования 2. Образцы слюны, мочи и кала собирали на следующий день после инфузии, еженедельно до 30-го дня, а затем ежемесячно до 12-го месяца и далее каждые 3 месяца. Образцы от 5 пациентов использовали для анализа ДНК вектора онасемногена абепарвовека до визита на 18-м месяце.
ДНК вектора выделялась со слюной, мочой и калом после инфузии онасемногена абепарвовека, причём концентрация ДНК вектора в кале была значительно выше, чем в слюне или моче. Концентрация ДНК вектора в слюне была низкой на 1-й день после инфузии и снижалась до уровней, не поддающихся обнаружению, в течение 3 недель. В моче концентрация ДНК вектора была очень низкой на 1-й день после инфузии и снижалась до уровней, не поддающихся обнаружению, в течение 1–2 недель. В кале концентрация ДНК вектора была значительно выше, чем в слюне или моче, в течение 1–2 недель после инфузии и снижалась до уровней, не поддающихся обнаружению, через 1–2 месяца после инфузии.
Биораспределение оценивали у двух пациентов, скончавшихся через 5,7 и 1,7 месяца после инфузии онасемногена абепарвовека в дозе 1,1 × 1014 вг/кг. Оба случая показали, что самые высокие уровни ДНК вектора были обнаружены в печени. ДНК вектора также выявляли в селезёнке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нервах, почках, лёгких, кишечнике, половых железах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунное окрашивание белка SMN продемонстрировало генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейрональных и глиальных клетках мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других исследованных тканях.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования на животных для оценки влияния онасемногена абепарвовека на канцерогенез, мутагенез или нарушение фертильности не проводились.
Токсикология и/или фармакология у животных
В токсикологических исследованиях у новорождённых мышей после внутривенного введения онасемногена абепарвовека наблюдалась дозозависимая сердечная и печеночная токсичность. Поражения миокарда, связанные с онасемногеном абепарвовеком в дозах 7,9 × 1013 вг/кг и выше, включали мононуклеарное клеточное воспаление от незначительной до лёгкой степени, сопровождавшееся отёком, фиброз от незначительной до лёгкой степени и рассеянную дегенерацию/регенерацию клеток миокарда. Дополнительные кардиологические проявления при дозах 1,5 × 1014 вг/кг и выше включали минимальный или умеренный тромбоз предсердий и незначительное или выраженное расширение предсердий. Поражения печени включали гепатоцеллюлярную гипертрофию, активацию клеток Купфера, перинуклеарную вакуолизацию и рассеянный гепатоцеллюлярный некроз. Токсичность для органов-мишеней (сердце и печень) была связана со смертностью у мышей при дозах 2,4 × 1014 вг/кг и выше, что примерно в 2,2 раза превышает рекомендованную клиническую дозу.
В 6-месячном токсикологическом исследовании у молодых приматов однократное внутривенное введение онасемногена абепарвовека в рекомендованной клинической дозе 1,1 × 1014 вг/кг, с лечением кортикостероидами или без него, приводило к микроскопическим находкам в ганглиях спинных корешков (ГСК), тройничных ганглиях (ТГ), спинном мозге, стволе мозга и печени. Через 6 недель после введения микроскопические проявления включали минимальное или незначительное воспаление мононуклеарных клеток и нейрональную дегенерацию в ГСК и ТГ; аксональную дегенерацию и глиоз в спинном мозге; смешанное клеточное воспаление, глиоз и дегенерацию аксонов в стволе мозга; а также гиперплазию овальных клеток в печени. Эти микроскопические находки сохранялись через 6 месяцев, но с меньшей тяжестью и частотой.
Клинические исследования
Эффективность применения лекарственного средства Золгенсма у педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет со СМА и биаллельными мутациями в гене SMN1 оценивали в ходе открытого клинического исследования с одной группой (исследование 1, NCT03306277), а также открытого клинического исследования с восходящей дозой и одной группой (исследование 2, NCT02122952). У пациентов развивались клинические симптомы, соответствующие СМА, до 6-месячного возраста. У всех пациентов были генетически подтверждены биаллельные делеции гена SMN1, 2 копии гена SMN2 и отсутствие модификации c.859G>C в экзоне 7 гена SMN2 (что прогнозирует более мягкий фенотип). У всех пациентов исходные титры антител к AAV9 были < 1:50, измеренные с помощью ELISA. В обоих исследованиях лекарственное средство Золгенсма вводили в виде однократной внутривенной инфузии.
Эффективность устанавливали на основе выживаемости и достижения этапов моторного развития, таких как сидение без поддержки. Выживаемость определяли как время от рождения до смерти или перевода на постоянную вентиляцию лёгких. Постоянную вентиляцию лёгких определяли как потребность в инвазивной вентиляции (трахеостомия) или искусственном дыхании в течение 16 или более часов в сутки (включая неинвазивную вспомогательную вентиляцию) непрерывно в течение 14 или более дней при отсутствии острого обратимого заболевания, за исключением периоперационной вентиляции. Эффективность также подтверждали на основании оценки потребности в искусственной вентиляции лёгких, поддержки питания и показателей теста на нейромышечные расстройства у новорождённых Детской больницы Филадельфии (CHOP-INTEND). CHOP-INTEND — это оценка двигательных навыков у пациентов со СМА, развившейся в раннем детском возрасте.
В исследование 1 было включено 21 пациент (10 мужчин и 11 женщин) со СМА, развившейся в раннем детском возрасте. До применения лекарственного средства Золгенсма ни один из 21 пациента не нуждался в неинвазивной вентиляции лёгких (НИВЛ), и все пациенты могли питаться исключительно перорально (то есть не нуждались в непероральном питании). Средний балл CHOP-INTEND на исходном уровне составил 31,0 (диапазон от 18 до 47). Все пациенты получали лекарственное средство Золгенсма в дозе 1,1 × 1014 вг/кг. Средний возраст 21 пациента на момент лечения составил 3,9 месяца (диапазон от 0,5 до 5,9 месяца).
На дату окончания сбора данных в мае 2019 года 19 пациентов были живы, не нуждались в постоянной вентиляции лёгких (то есть выживаемость без событий) и продолжали участвовать в исследовании, тогда как один пациент умер в возрасте 7,8 месяца из-за прогрессирования заболевания, а один выбыл из исследования в возрасте 11,9 месяца. 19 пациентов, выживших и продолжавших участие в исследовании, имели возраст от 9,4 до 18,5 месяца. На дату окончания сбора данных 13 из 19 пациентов, продолжавших участие в исследовании, достигли 14-месячного возраста без потребности в постоянной вентиляции лёгких, что является одной из основных конечных точек эффективности исследования. Помимо выживаемости, оценка другой первичной конечной точки эффективности показала, что 10 из 21 пациента (47,6 %) достигли способности сидеть без поддержки в течение более 30 секунд в возрасте от 9,2 до 16,9 месяца (средний возраст — 12,1 месяца). В то время как, с учётом естественного течения заболевания, маловероятно, что дети со СМА, соответствующие критериям включения в исследование, достигли бы способности сидеть без поддержки, и лишь около 25 % из них выжили бы (то есть жили без постоянной вентиляции лёгких) после 14-месячного возраста. Кроме того, 16 из 19 пациентов не нуждались в ежедневном применении НИВЛ.
Сравнение результатов исследования 1 с имеющимися данными естественного анамнеза пациентов со СМА, развившейся в раннем детском возрасте, предоставляет первичные доказательства эффективности лекарственного средства Золгенсма.
В исследование 2 было включено 15 пациентов (6 мужчин и 9 женщин) со СМА, развившейся в раннем детском возрасте: 3 пациента — в когорту низких доз и 12 — в когорту высоких доз. На момент лечения средний возраст пациентов в когорте низких доз составил 6,3 месяца (диапазон от 5,9 до 7,2 месяца), а в когорте высоких доз — 3,4 месяца (диапазон от 0,9 до 7,9 месяца). Дозировка, полученная пациентами в когорте низких доз, составляла приблизительно одну треть от дозы в когорте высоких доз. Однако точные дозы лекарственного средства Золгенсма, полученные пациентами в этом завершённом клиническом исследовании, неизвестны из-за изменения метода измерения концентрации лекарственного средства Золгенсма и снижения концентрации препарата при хранении со временем. Ретроспективно оцененный диапазон доз в когорте высоких доз составляет приблизительно от
1,1 × 1014 до 1,4 × 1014 вг/кг.
Через 24 месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма один пациент в когорте низких доз достиг конечной точки постоянной вентиляции лёгких; все 12 пациентов в когорте высоких доз были живы без потребности в постоянной вентиляции лёгких. Ни один из пациентов в когорте низких доз не мог сидеть без поддержки, стоять или ходить; в когорте высоких доз 9 из 12 пациентов (75,0 %) могли сидеть без поддержки в течение более 30 секунд, а 2 пациента (16,7 %) могли стоять и ходить без посторонней помощи. Сравнение результатов между когортами низких и высоких доз демонстрирует зависимость «доза–ответ», подтверждающую эффективность лекарственного средства Золгенсма.
Клинические характеристики.
Показания.
Золгенсма – это лекарственное средство для генной терапии на основе вектора аденозависимого вируса (AAV), предназначенное для лечения детей в возрасте до 2 лет со спинальной мышечной атрофией (СМА) с биаллельными мутациями в гене выживания моторного нейрона 1 (SMN1).
Противопоказания.
Отсутствуют.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При необходимости график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом сопутствующего применения кортикостероидов до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Некоторые вакцины, например, против кори, паротита и краснухи (КПК) и ветряной оспы, противопоказаны пациентам, получающим иммуносупрессивные дозы стероидов (т.е. ежедневное применение преднизолона или его эквивалента в дозе 20 мг или 2 мг/кг массы тела в течение ≥ 2 недель). Рекомендуется сезонная профилактика респираторно-синцитиального вируса (РСВ).
Особенности применения.
Безопасность и эффективность повторного введения лекарственного средства Золгенсма не изучались (см. раздел «Побочные реакции»).
Применение лекарственного средства Золгенсма у пациентов с поздней стадией СМА (например, полный паралич конечностей, постоянная зависимость от аппарата искусственной вентиляции лёгких) не изучалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Лабораторные исследования и мониторинг для оценки безопасности
Перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма следует провести исходный тест на наличие антител к AAV9. Повторное тестирование может быть выполнено, если титры антител к AAV9 составляют > 1:50 (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В начале проводят следующие тесты:
- Функция печени (клиническое обследование, АСТ, АЛТ, общий билирубин, альбумин, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время [ЧТВ] и международное нормализованное отношение [МНО]) на исходном уровне. Функцию печени (АСТ, АЛТ, общий билирубин, протромбиновое время, МНО) следует контролировать еженедельно в течение первого месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма и в течение периода снижения дозы кортикостероидов (28 дней или дольше при необходимости). Если состояние пациента клинически стабильно со значениями в пределах нормы (нормальные показатели клинического обследования, общего билирубина, протромбина и МНО, а также уровни АЛТ и АСТ ниже 2 × ВГН) в конце периода снижения дозы кортикостероидов, мониторинг функции печени продолжают каждые две недели в течение ещё одного месяца.
- Количество тромбоцитов: еженедельно в течение первого месяца, а затем раз в неделю во втором и третьем месяцах, пока количество тромбоцитов не вернётся к исходному уровню.
- Тропонин I: еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно во втором и третьем месяцах, пока уровень тропонина I не вернётся к исходному уровню.
Острое серьёзное поражение печени, острая печеночная недостаточность или повышение уровня аминотрансфераз
Острое серьёзное поражение печени, острая печеночная недостаточность и повышение уровня аминотрансфераз могут возникать при применении лекарственного средства Золгенсма. Гепатотоксичность (которая может быть иммунно-опосредованной), как правило, проявляется в виде повышения уровня АЛТ и/или АСТ. При применении лекарственного средства Золгенсма сообщалось о случаях острого серьёзного поражения печени и острой печеночной недостаточности, включая со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Для того чтобы смягчить влияние потенциального повышения уровня аминотрансфераз, всем пациентам следует назначать системные кортикостероиды до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Иммунно-опосредованная гепатотоксичность может потребовать коррекции режима лечения кортикостероидами, включая продолжительность, увеличение дозы или продление постепенного снижения дозы кортикостероидов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с имеющимся нарушением функции печени или острой вирусной инфекцией печени могут быть подвержены более высокому риску острого серьёзного поражения печени/острой печеночной недостаточности. Пациенты с уровнями АЛТ, АСТ или общего билирубина (за исключением неонатальной желтухи) > 2 × ВГН не участвовали в клинических исследованиях лекарственного средства Золгенсма. Следует тщательно взвешивать риски и пользу терапии лекарственным средством Золгенсма у пациентов с имеющимся нарушением функции печени.
Хотя в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговый период очень часто сообщалось о бессимптомном повышении уровня аминотрансфераз (см. раздел «Побочные реакции»), в программе контролируемого доступа и в постмаркетинговых условиях сообщалось о случаях острого серьёзного поражения печени и острой печеночной недостаточности, включая со смертельным исходом. У некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ и АСТ > 20 раз ВГН, удлинение протромбинового времени и наличие симптомов (например, рвота, желтуха), что требовало применения кортикостероидов, иногда в течение длительного времени и/или в более высоких дозах. При подозрении на острое серьёзное поражение печени или острую печеночную недостаточность следует немедленно проконсультироваться с детским гастроэнтерологом или гепатологом.
Перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма у пациента следует оценить функцию печени путём клинического обследования и лабораторных тестов (печеночные аминотрансферазы [АСТ и АЛТ], уровень общего билирубина, альбумина, протромбинового времени, ЧТВ и МНО). Функцию печени (АСТ, АЛТ, общий билирубин, протромбиновое время, МНО) следует продолжать контролировать в течение как минимум 3 месяцев после инфузии лекарственного средства Золгенсма и далее по клиническим показаниям.
Следует немедленно оценивать состояние и проводить тщательное наблюдение за пациентами, у которых ухудшаются результаты анализов функции печени и/или появляются признаки или симптомы острого заболевания (например, рвота, ухудшение самочувствия). В случае подозрения на поражение печени рекомендуются дополнительные тесты на уровень альбумина, ЧТВ и МНО.
Функцию печени следует контролировать еженедельно в течение первого месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма и в течение периода снижения дозы кортикостероидов (28 дней или дольше при необходимости). Если состояние пациента клинически стабильно со значениями показателей функции печени в пределах нормы в конце периода снижения дозы кортикостероидов, мониторинг функции печени продолжают каждые две недели в течение ещё одного месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может повысить уровень печеночных ферментов и вызвать острое серьёзное поражение печени или острую печеночную недостаточность и смерть. Также необходимо сообщить опекунам, что пациенты будут получать кортикостероиды перорально до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма, а также будут проходить регулярные анализы крови для мониторинга функции печени.
Опекунам следует рекомендовать немедленно проконсультироваться с медицинским работником, если кожа пациента и/или белки глаз кажутся желтоватыми, если пациент пропустил(-а) дозу кортикостероида, если после приёма дозы происходит рвота или если у пациента наблюдается необычное снижение активности (см. раздел «Особенности применения»).
Системный иммунный ответ
Вследствие активации гуморального и клеточного иммунитета после инфузии лекарственного средства Золгенсма пациенты с наличием активной острой (например, респираторной, желудочно-кишечной) или хронической неконтролируемой инфекцией (например, хронический активный гепатит В) могут подвергаться повышенному риску серьёзного системного иммунного ответа, который потенциально может привести к более тяжёлому клиническому течению инфекции. Серьёзный системный иммунный ответ может проявляться различными признаками (такими как высокая температура, гипотензия и др.). Пациенты с инфекцией были исключены из клинических испытаний лекарственного средства Золгенсма. Рекомендуется тщательный мониторинг, профилактика и лечение инфекций до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма.
Для уменьшения риска серьёзного и угрожающего жизни системного иммунного ответа лекарственное средство Золгенсма назначают пациентам с клинически стабильным общим исходным состоянием здоровья (например, состояние адекватной гидратации и питания, отсутствие инфекции) перед проведением инфузии. Применение лекарственного средства Золгенсма следует отложить у пациентов с инфекциями, пока инфекция не пройдёт и состояние пациента не стабилизируется. Клинические признаки или симптомы инфекции должны отсутствовать во время инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется сезонная профилактика гриппа и РС-вируса, а также проведение всех необходимых прививок до введения лекарственного средства Золгенсма.
Опекуны и лица, которые тесно контактируют с пациентами, должны соблюдать меры профилактики инфекций (например, гигиена рук, гигиена при кашле/чихании, ограничение возможных контактов). Ухаживающих следует информировать о признаках возможной инфекции, таких как кашель, хрипы, чихание, насморк, боль в горле или лихорадка. Опекуны должны немедленно проконсультироваться с медицинским работником, если у пациента появляются любые симптомы, указывающие на инфекцию, до или после инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Особенности применения»).
Тромбоцитопения
Временные снижения количества тромбоцитов, некоторые из которых соответствовали критериям тромбоцитопении, обычно наблюдались в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма.
Количество тромбоцитов следует проверять перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма и регулярно после этого (не менее еженедельно в течение первого месяца, а затем раз в неделю во втором и третьем месяцах или пока количество тромбоцитов не вернётся к исходному уровню) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может снизить количество тромбоцитов в крови и увеличить риск синяков или кровотечений. Также опекунам необходимо сообщить, что тромбоцитопения обычно возникает в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Опекунам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если у пациента появляются неожиданные синяки или кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).
Тромботическая микроангиопатия
В постмаркетинговых условиях наблюдались случаи тромботической микроангиопатии (ТМА), как правило, в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Побочные реакции»). ТМА характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией и острым поражением почек. В некоторых случаях отмечалось влияние на иммунную систему (например, при инфекции, вакцинации).
Рекомендуется немедленный мониторинг признаков и симптомов ТМА, поскольку ТМА может привести к угрожающим жизни или летальным последствиям.
Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов в течение первых двух недель после инфузии и регулярно после этого (см. «Тромбоцитопения» выше), а также проявления признаков и симптомов ТМА, таких как гипертония, повышенная частота появления синяков, судороги или снижение диуреза. Если эти признаки и симптомы возникают на фоне тромбоцитопении, следует немедленно провести дальнейшее диагностическое обследование на наличие гемолитической анемии и нарушения функции почек. При появлении клинических признаков, симптомов и/или результатов лабораторных тестов, указывающих на ТМА, следует немедленно проконсультироваться с детским гематологом и/или нефрологом для лечения в соответствии с клиническими показаниями.
Следует сообщить опекунам, что лекарственное средство Золгенсма может снизить количество тромбоцитов и эритроцитов в крови, вызвать острое поражение почек и увеличить риск синяков или кровотечений, что может свидетельствовать о ТМА. Необходимо сообщить лицам, ухаживающим за больными, что ТМА обычно возникает в течение первых двух недель после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Необходимо посоветовать лицам, ухаживающим за больными, немедленно обратиться за медицинской помощью, если у пациента неожиданно появились синяки или кровотечение, судороги или снижение выделения мочи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Повышение уровня тропонина I
Во время клинических испытаний после инфузии лекарственного средства Золгенсма наблюдалось повышение уровня сердечного тропонина I (до 0,176 мкг/л). Клиническая значимость этих данных неизвестна. Однако в исследованиях на животных наблюдалась кардиотоксичность (см. «Неклиническая токсикология» в разделе «Фармакокинетика»). Уровень тропонина I следует проверять перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма и регулярно в течение как минимум 3 месяцев после этого (еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно во втором и третьем месяцах, пока уровень тропонина I не вернётся к исходному уровню). Если повышение уровня тропонина сопровождается клиническими признаками или симптомами (такими как изменения частоты сердечных сокращений, цианоз, тахипноэ и респираторный дистресс), следует рассмотреть целесообразность консультации с кардиологом (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Интеграция ААV-векторов и риск канцерогенности
Существует теоретический риск канцерогенности вследствие интеграции ДНК ААV-векторов в геном. Лекарственное средство Золгенсма состоит из рекомбинантного нереплицирующегося вектора AAV9, ДНК которого сохраняется в основном в эписомальной форме. Случайная интеграция ДНК рекомбинантного ААV-вектора в ДНК человека при применении лекарственного средства Золгенсма была описана в публикациях по другим методам генной терапии на основе ААV. Клиническая значимость отдельных случаев интеграции неизвестна, но признаётся, что отдельные случаи интеграции могут потенциально способствовать повышению риска канцерогенности. Сообщалось о случаях развития опухолей у пациентов, получавших лекарственное средство Золгенсма после регистрации препарата. Причинно-следственная связь не была установлена на основании анализа опухоли. Однако в некоторых случаях была доступна ограниченная информация. В случае развития опухоли у пациента, получающего лекарственное средство Золгенсма, медицинские работники должны обратиться в компанию Новартис Джен Терапис Инк. и сообщить о развитии такой опухоли.
Следует сообщить опекунам о том, что существует теоретический риск опухолеобразования при лечении ААV, таким как лекарственное средство Золгенсма.
Необходимо посоветовать опекунам обратиться к своему медицинскому работнику и в Новартис Джен Терапис Инк., если у пациента, получавшего лекарственное средство Золгенсма, развивается опухоль (см. раздел «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность
Следует тщательно оценивать целесообразность терапии лекарственным средством Золгенсма для пациентов с нарушением функции печени. Сообщалось о случаях острого серьёзного поражения печени и острой печеночной недостаточности при применении лекарственного средства Золгенсма у пациентов с имеющимися нарушениями функции печени. В ходе клинических испытаний после инфузии лекарственного средства Золгенсма у пациентов наблюдалось повышение уровня аминотрансфераз (см. раздел «Особенности применения»).
Выделение вектора
Временное выделение вектора лекарственного средства Золгенсма происходит в основном через физиологические отходы организма. Опекунов следует проинструктировать о надлежащих манипуляциях с фекалиями пациента. Рекомендуемые процедуры включают запечатывание одноразовых подгузников в одноразовые мешки для мусора, которые затем выбрасывают в обычное мусорное ведро. Опекунов и членов семьи следует информировать о надлежащих процедурах гигиены рук при непосредственном контакте с физиологическими отходами пациента. Этих профилактических мер следует придерживаться в течение одного месяца после инфузии лекарственного средства Золгенсма.
Вакцинация до и после инфузии лекарственного средства Золгенсма
Опекунам следует рекомендовать проконсультироваться с медицинским работником, чтобы определить необходимость корректировки графика вакцинации пациента во время применения кортикостероидов. Опекунов следует информировать о том, что график вакцинации следует, если возможно, соответствующим образом скорректировать на период лечения кортикостероидами. Перед введением лекарственного средства Золгенсма рекомендуется провести профилактику гриппа и РС-вируса, а также все необходимые прививки. Следует обязательно проконсультироваться с медицинским работником (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Содержание натрия
Это лекарственное средство содержит 4,6 мг натрия на 1 мл, что эквивалентно 0,23 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, составляющей 2 г. Каждый флакон объёмом 5,5 мл содержит 25,3 мг натрия, а флакон объёмом 8,3 мл содержит 38,2 мг натрия.
Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Обобщение риска
Данные по применению лекарственного средства Золгенсма беременным женщинам отсутствуют. Исследования влияния лекарственного средства Золгенсма на фертильность или репродуктивную функцию животных не проводились.
В общей популяции в США ориентировочный базовый риск серьёзных врождённых пороков развития и выкидышей при клинически подтверждённых беременностях составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно.
Период кормления грудью
Обобщение риска
Данные по проникновению лекарственного средства Золгенсма в грудное молоко, влиянию на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или влиянию на выработку молока отсутствуют. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка следует оценивать с учётом клинической потребности матери в применении лекарственного средства Золгенсма и любого потенциального неблагоприятного влияния лекарственного средства или существующего заболевания матери на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.
Нет информации о том, следует ли ограничивать кормление грудью женщинам, которые могут быть серопозитивными к антителам к AAV9.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Онасемноген абепарвовек не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Лекарственное средство Золгенсма доступно в виде суспензии для внутривенной инфузии.
Лекарственное средство Золгенсма поставляется в комплекте, содержащем от 2 до 14 флаконов. Флаконы поставляются в двух объемах наполнения: 5,5 мл или 8,3 мл.
Золгенсма имеет номинальную концентрацию 2,0 × 1013 вг/мл. Один флакон содержит извлекаемый объем не менее 5,5 или 8,3 мл.
Внутривенная доза определяется по массе тела пациента; рекомендуемая доза для детей составляет 1,1 × 1014 вг/кг.
Только для однократной внутривенной инфузии.
Таблица 1: Дозировка
| Диапазон массы тела пациента (кг) |
Объём дозыa (мл) |
| 2,6–3,0 |
16,5 |
| 3,1–3,5 |
19,3 |
| 3,6–4,0 |
22,0 |
| 4,1–4,5 |
24,8 |
| 4,6–5,0 |
27,5 |
| 5,1–5,5 |
30,3 |
| 5,6–6,0 |
33,0 |
| 6,1–6,5 |
35,8 |
| 6,6–7,0 |
38,5 |
| 7,1–7,5 |
41,3 |
| 7,6–8,0 |
44,0 |
| 8,1–8,5 |
46,8 |
| 8,6–9,0 |
49,5 |
| 9,1–9,5 |
52,3 |
| 9,6–10,0 |
55,0 |
| 10,1–10,5 |
57,8 |
| 10,6–11,0 |
60,5 |
| 11,1–11,5 |
63,3 |
| 11,6–12,0 |
66,0 |
| 12,1–12,5 |
68,8 |
| 12,6–13,0 |
71,5 |
| 13,1–13,5 |
74,3 |
| 13,6–14,0 |
77,0 |
| 14,1–14,5 |
79,8 |
| 14,6–15,0 |
82,5 |
| 15,1–15,5 |
85,3 |
| 15,6–16,0 |
88,0 |
| 16,1–16,5 |
90,8 |
| 16,6–17,0 |
93,5 |
| 17,1–17,5 |
96,3 |
| 17,6–18,0 |
99,0 |
| 18,1–18,5 |
101,8 |
| 18,6–19,0 |
104,5 |
| 19,1–19,5 |
107,3 |
| 19,6–20,0 |
110,0 |
| 20,1–20,5 |
112,8 |
| 20,6–21,0 |
115,5 |
a Объем дозы рассчитывается с использованием верхней границы диапазона массы тела пациента для детей в возрасте до 2 лет и массой тела от 2,6 до 21,0 кг.
Перед проведением инфузии лекарственного средства Золгенсма
С учетом повышенного риска серьезной системной иммунной реакции лекарственное средство Золгенсма назначают пациентам с клинически стабильным общим исходным состоянием здоровья (в частности, адекватная гидратация и питание, отсутствие инфекции) перед проведением инфузии. Применение лекарственного средства Золгенсма следует отложить у пациентов с инфекциями до тех пор, пока инфекция не пройдет и состояние пациента не стабилизируется клинически. Клинические признаки или симптомы инфекции должны отсутствовать во время инфузии лекарственного средства Золгенсма (см. раздел «Особенности применения»).
Следует провести оценку функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).
Следует определить уровень креатинина, провести общий анализ крови (включая показатели гемоглобина и тромбоцитов) и оценить уровень тропонина I (см. разделы «Способ применения и дозы», « Особенности применения»).
Следует провести исходное обследование на наличие антител к AAV9 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).
Начиная за один день до инфузии лекарственного средства Золгенсма, следует вводить системные кортикостероиды в дозе, эквивалентной пероральному приему преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки (мг/кг/сут), в течение 30 дней.
Лекарственное средство Золгенсма следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии через венозный катетер.
Для проведения инфузии следует соблюдать следующие процедуры:
- Установить первичный катетер в вену (обычно в периферическую вену руки или ноги). Рекомендуется установка резервного катетера.
- Запрограммировать шприцевой насос для заполнения физиологическим раствором или заполнить трубки физиологическим раствором вручную.
- Ввести лекарственное средство Золгенсма в виде медленной инфузии в течение 60 минут. НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО СТРУЙНО ИЛИ БОЛЮСНО.
- Промыть линию физиологическим раствором после завершения инфузии.
Следует регулярно проверять функцию печени путем клинического обследования и лабораторных тестов в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В конце 30-дневного периода лечения системными кортикостероидами следует проверить функцию печени путем клинического обследования и оценки уровней АЛТ, АСТ, общего билирубина, протромбинового времени и МНО.
Следует немедленно оценивать состояние и тщательно наблюдать за пациентами, у которых ухудшаются показатели функции печени и/или появляются признаки или симптомы острого заболевания (например, рвота, ухудшение самочувствия) (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов с показателями в пределах нормы (нормальные результаты клинического обследования, значения общего билирубина, протромбинового времени, МНО, АЛТ и АСТ менее чем вдвое превышающие верхнюю границу нормы [ВГН]) дозу кортикостероидов следует постепенно снижать в течение последующих 28 дней. Системные кортикостероиды следует отменять постепенно (см. раздел «Особенности применения»).
Если признаки нарушения функции печени сохраняются, следует продолжать применение системных кортикостероидов (эквивалент перорального приема преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут), пока значения АСТ и АЛТ не снизятся до уровня менее 2 × ВГН, а все остальные показатели не вернутся в нормальный диапазон, а затем постепенно снижать дозу кортикостероидов в течение последующих 28 дней или дольше, если необходимо. Системные кортикостероиды следует отменять постепенно (см. раздел «Особенности применения»).
Если признаки нарушения функции печени сохраняются на уровне > 2 × ВГН после 30-дневного периода применения системных кортикостероидов, следует немедленно проконсультироваться с детским гастроэнтерологом или гепатологом (см. раздел «Особенности применения»).
В случае непереносимости терапии пероральными кортикостероидами следует рассмотреть возможность внутривенного введения кортикостероидов в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Особенности применения»).
Подготовка к проведению инфузии
- Разморозить лекарственное средство Золгенсма перед использованием. Содержимое упаковки размораживается примерно в течение 16 часов в холодильнике или примерно в течение 6 часов при комнатной температуре. При размораживании в холодильнике препарат извлекают из холодильника в день введения.
- После размораживания лекарственное средство Золгенсма представляет собой прозрый или слегка мутный, бесцветный или слегка белый раствор без видимых частиц. Содержимое флаконов визуально проверяют на наличие твердых частиц и изменение цвета перед проведением инфузии. Флаконы не следует использовать при наличии частиц или изменения цвета.
- НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
- Набрать соответствующий объем дозы из всех флаконов в шприц, удалить воздух из шприца, закрыть шприц колпачком и доставить при комнатной температуре к месту инфузии пациенту.
- Использовать лекарственное средство Золгенсма в течение 8 часов с момента набора в шприц. Утилизировать шприц с суспензией, если она не была введена в течение 8 часов.
НЕ ПОВТОРНО ЗАМОРАЖИВАТЬ.
Дети.
Безопасность применения лекарственного средства Золгенсма изучали у педиатрических пациентов, которым инфузию этого препарата проводили в возрасте от 0,3 до 7,9 месяцев (диапазон массы тела пациентов от 3,0 до 8,4 кг). Безопасность также изучали в исследовании 3 (пострегистрационное исследование) у пациентов с массой тела от 9,5 кг до 20,2 кг (см. раздел «Побочные реакции»).
Эффективность применения лекарственного средства Золгенсма изучали у педиатрических пациентов, которым инфузию этого препарата проводили в возрасте от 0,5 до 7,9 месяцев (диапазон массы тела от 3,6 до 8,4 кг) (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение лекарственного средства Золгенсма недоношенным новорожденным до достижения ими полного гестационного возраста не рекомендуется, поскольку сопутствующее лечение кортикостероидами может негативно повлиять на неврологическое развитие. Следует отложить инфузию лекарственным средством Золгенсма до достижения полного гестационного возраста.
Передозировка.
Данные клинических исследований о передозировке онасемногена абепарвовеку отсутствуют.
Рекомендуется коррекция дозы преднизолона, тщательное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных параметров (включая клиническую химию и гематологию) для выявления системной иммунной реакции (см. раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции
Наиболее частыми побочными реакциями (частота > 5 %) были повышение уровня аминотрансфераз и рвота.
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, невозможно напрямую сравнивать с частотой, наблюдаемой во время исследований другого препарата. Кроме того, зарегистрированная частота побочных реакций может не отражать ту, которая наблюдается на практике.
Данные о безопасности, описанные в этом разделе, отражают экспозицию лекарственного средства Золгенсма в ходе 5 исследований, в которых в общей сложности приняли участие 68 пациентов. К ним относятся четыре проспективных открытых клинических исследования [NCT03306277 (исследование 1), NCT02122952 (исследование 2), NCT03505099, NCT04851873 (исследование 3)] и одно долгосрочное наблюдательное исследование [NCT03421977]. Возраст пациентов в исследованиях NCT03306277, NCT03505099 и NCT02122952 колебался от 0,3 месяца до 7,9 месяцев на момент инфузии (средний показатель — 3,3 месяца), диапазон массы тела — от 3,0 кг до 8,4 кг (средний показатель — 5,5 кг) (см. раздел «Фармакологические свойства»).
В открытом пострегистрационном клиническом исследовании (исследование 3, NCT04851873) безопасность применения лекарственного средства Золгенсма оценивали у 24 детей в возрасте от 1,5 до 9,1 года (средний возраст — 4,9 года), диапазон массы тела — от ≥ 8,5 кг до ≤ 21 кг (средний показатель — 15,8 кг). Только одному из 24 пациентов на момент введения лекарственного средства Золгенсма было менее 2 лет. Пациенты в исследовании 3 имели от 2 до 4 копий SMN2. Перед применением лекарственного средства Золгенсма 21 пациент прекратил предыдущее лечение нусинерсеном или рисдипламом. Типы побочных реакций, наблюдавшихся в исследовании 3, соответствовали таковым в исследованиях 1 и 2. Повышение уровня ферментов печени в исследовании 3 происходило с более высокой частотой по сравнению с предыдущими 4 исследованиями. Повышение АСТ или АЛТ > 2 × ВГН наблюдалось у большинства пациентов (23 из 24 пациентов), включая 21 пациента с повышением АЛТ > 3 × ВГН и 5 пациентов с повышением АЛТ > 20 × ВГН. Эти пациенты были клинически бессимптомными, а уровень билирубина не был повышен. Повышение уровней АСТ и АЛТ контролировали с помощью кортикостероидов, которые, как правило, применяли в течение длительного времени и/или в более высоких дозах (см. раздел «Особенности применения»). Транзиторное снижение количества тромбоцитов, соответствовавшее критериям тромбоцитопении, наблюдалось у 20 из 24 пациентов. У четырёх пациентов количество тромбоцитов было менее 50 000 в 1 мкл (см. раздел «Особенности применения»).
Наиболее частые побочные реакции (частота ≥ 5 %) и повышение уровня аланинаминотрансферазы в 4 исследованиях (последняя дата: 27 сентября 2018 г.) обобщены в таблице 2.
Таблица 2: Побочные реакции и повышение АЛТ* после применения лекарственного средства Золгенсма
Побочные реакции |
Пациенты, n (%) |
| Повышение уровня аминотрансфераз |
12 (27,3 %) |
| Повышение АЛТ > 3 × ВГН |
7 (16 %) |
| Повышение АЛТ > 20 × ВГН |
4 (9 %) |
| Рвота |
3 (6,8 %) |
Сокращение: ВГН – верхняя граница нормы. АЛТ – аланинаминотрансфераза.
* Лабораторное исследование.
В завершённом клиническом исследовании за пределами США (NCT03461289) один пациент, получивший лекарственное средство Золгенсма в возрасте 5 месяцев (6 кг), скончался. Через 12 дней после инфузии лекарственного средства Золгенсма у пациента первоначально развилась дыхательная недостаточность, в выделениях из дыхательных путей был выявлен РС-вирус и парагрипп. У пациента наблюдались эпизоды тяжёлой артериальной гипотензии, сопровождавшиеся судорогами, и была выявлена лейкоэнцефалопатия (дефекты белого вещества головного мозга) примерно через 30 дней после инфузии лекарственного средства Золгенсма. Пациент скончался через 52 дня после инфузии лекарственного средства Золгенсма после отключения системы жизнеобеспечения.
Иммуногенность
В ходе клинических исследований лекарственного средства Золгенсма пациенты должны были иметь исходный титр антител к AAV9 < 1:50, определённый с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Свидетельства более высокой предшествующей экспозиции к AAV9 были редкими. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Золгенсма у пациентов с титрами антител к AAV9 выше 1:50 не оценивались. Перед инфузией лекарственного средства Золгенсма следует провести исходное тестирование на наличие антител к AAV9. Повторное тестирование может быть проведено, если титры антител к AAV9 превышают 1:50 (см. раздел «Способ применения и дозы»).
После инфузии лекарственного средства Золгенсма повышение титров антител к AAV9 по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у всех пациентов. В исследовании 2 титры антител к AAV9 достигали как минимум 1:102 400 у каждого пациента, а у большинства пациентов эти значения превышали 1:819 200. Повторное введение лекарственного средства Золгенсма при наличии высокого титра антител к AAV9 не оценивалось.
Постмаркетинговый опыт
Нижеуказанные побочные реакции выявлялись в ходе постмаркетингового применения лекарственного средства Золгенсма. Поскольку о них сообщалось добровольно, часто невозможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
Поражения со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромботическая микроангиопатия, тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»).
Поражения со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность (летальная и нелетальная), острое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства и реакции в месте введения: пирексия.
Лабораторные исследования: повышение уровня тропонина (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Лекарственное средство поставляется и отгружается в замороженном виде (≤ -60 °C) в прозрачных флаконах.
После получения упаковку следует немедленно поместить в холодильник с температурным режимом 2–8 °C.
Лекарственное средство Золгенсма стабильно в течение 14 дней с момента получения при условии хранения при температуре от 2 до 8 °C.
Не замораживать повторно.
Лекарственное средство следует использовать в течение 14 дней после получения.
Использовать препарат Золгенсма следует в течение 8 часов с момента набора в шприц. Утилизировать шприц с суспензией, если она не была введена в течение 8 часов.
Упаковка.
По 2 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 1 флакон объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 2 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 3 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 2 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 3 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 4 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 3 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 4 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 5 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 4 флакона объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 5 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 6 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 5 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 6 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 7 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 6 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 7 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 8 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 7 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 8 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 9 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 8 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 9 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 10 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 9 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 10 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 11 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 10 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 11 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 12 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 11 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 12 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 13 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 2 флакона объёмом 5,5 мл и 12 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 1 флакону объёмом 5,5 мл и 13 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке;
или по 14 флаконов объёмом 8,3 мл в картонной коробке.
Лекарственное средство Золгенсма поставляется в замороженном виде (≤ -60 °C) во флаконах объёмом 10 мл с двумя объёмами наполнения (5,5 мл или 8,3 мл).
Лекарственное средство Золгенсма поставляется в индивидуальной упаковке в соответствии с требованиями дозирования для каждого пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»); каждая упаковка содержит от двух (2) до четырнадцати (14) флаконов лекарственного средства Золгенсма (см. ниже).
Размеры упаковок приведены в таблице 3.
Таблица 3: Размеры упаковок лекарственного средства Золгенсма
| Масса тела пациента (кг) |
Флакон с объемом наполнения 5,5 млa |
Флакон с объемом наполнения 8,3 млb |
Количество флаконов в упаковке |
| 2,6–3,0 |
0 |
2 |
2 |
| 3,1–3,5 |
2 |
1 |
3 |
| 3,6–4,0 |
1 |
2 |
3 |
| 4,1–4,5 |
0 |
3 |
3 |
| 4,6–5,0 |
2 |
2 |
4 |
| 5,1–5,5 |
1 |
3 |
4 |
| 5,6–6,0 |
0 |
4 |
4 |
| 6,1–6,5 |
2 |
3 |
5 |
| 6,6–7,0 |
1 |
4 |
5 |
| 7,1–7,5 |
0 |
5 |
5 |
| 7,6–8,0 |
2 |
4 |
6 |
| 8,1–8,5 |
1 |
5 |
6 |
| 8,6–9,0 |
0 |
6 |
6 |
| 9,1–9,5 |
2 |
5 |
7 |
| 9,6–10,0 |
1 |
6 |
7 |
| 10,1–10,5 |
0 |
7 |
7 |
| 10,6–11,0 |
2 |
6 |
8 |
| 11,1–11,5 |
1 |
7 |
8 |
| 11,6–12,0 |
0 |
8 |
8 |
| 12,1–12,5 |
2 |
7 |
9 |
| 12,6–13,0 |
1 |
8 |
9 |
| 13,1–13,5 |
0 |
9 |
9 |
| 13,6–14,0 |
2 |
8 |
10 |
| 14,1–14,5 |
1 |
9 |
10 |
| 14,6–15,0 |
0 |
10 |
10 |
| 15,1–15,5 |
2 |
9 |
11 |
| 15,6–16,0 |
1 |
10 |
11 |
| 16,1–16,5 |
0 |
11 |
11 |
| 16,6–17,0 |
2 |
10 |
12 |
| 17,1–17,5 |
1 |
11 |
12 |
| 17,6–18,0 |
0 |
12 |
12 |
| 18,1–18,5 |
2 |
11 |
13 |
| 18,6–19,0 |
1 |
12 |
13 |
| 19,1–19,5 |
0 |
13 |
13 |
| 19,6–20,0 |
2 |
12 |
14 |
| 20,1–20,5 |
1 |
13 |
14 |
| 20,6–21,0 |
0 |
14 |
14 |
aНоминальная концентрация в флаконе 2 × 1013 вг/мл, флакон содержит объём, подлежащий отбору, не менее 5,5 мл.
b Номинальная концентрация в флаконе 2 × 1013 вг/мл, флакон содержит объём, подлежащий отбору, не менее 8,3 мл.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Новартис Джен Терапис, Инк.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
2512 С. ТриЦентер Блвд., Дарем, Северная Каролина (СК) 27713, Соединённые Штаты (США).