Zolgensma
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZOLGENSMA (ZOLGENSMA)
Composizione:
Principio attivo: onasemnogene abeparvovec;
1 ml di sospensione contiene 2 × 1013 vg/ml (vettori genomici/ml) di onasemnogene abeparvovec;
Eccipienti: trometamolo; cloruro di magnesio esaidrato; cloruro di sodio; poloxamero 188; acido cloridrico diluito; acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Sospensione per infusione endovenosa.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente biancastra, priva di particelle visibili.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sull'apparato muscolo-scheletrico. Altri agenti utilizzati nelle patologie dell'apparato muscolo-scheletrico.
Codice ATC M09A X09.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Zolgensma è un medicinale per terapia genica basato su un vettore virale adeno-associato (AAV) sotto forma di sospensione per infusione endovenosa. Si tratta di un vettore ricombinante AAV9 non replicante, contenente un transgene che codifica per la proteina di sopravvivenza dei motoneuroni umana (SMN) sotto il controllo di un enhancer citomegalovirale / promotore ibrido di actina beta di pollo.
Il medicinale Zolgensma ha una concentrazione nominale di 2,0 × 1013 vg/ml. Un flaconcino contiene un volume estraibile di almeno 5,5 o 8,3 ml e contiene i seguenti eccipienti: 20 mM Tris (pH 8,0), 1 mM cloruro di magnesio (MgCl2), 200 mM cloruro di sodio (NaCl) e 0,005 % polossamero 188. Il medicinale Zolgensma è fornito come sospensione sterile senza conservanti.
Onasemnogene abeparvovec è un medicinale per terapia genica basato su un vettore ricombinante AAV9 che veicola una copia del gene che codifica per la proteina SMN umana. L’atrofia muscolare spinale (SMA) è causata da una mutazione biallelica nel gene SMN1, che determina una insufficiente espressione della proteina SMN. In due studi clinici, dopo la somministrazione endovenosa di Zolgensma, è stata osservata la trasduzione cellulare e l’espressione della proteina SMN (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Non sono disponibili dati farmacodinamici clinicamente significativi per onasemnogene abeparvovec.
Farmacocinetica.
L’escrezione del vettore dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec è stata valutata in diversi momenti durante lo studio 2. Sono stati raccolti campioni di saliva, urine e feci il giorno successivo all’infusione, settimanalmente fino al giorno 30, poi mensilmente fino al mese 12 e successivamente ogni 3 mesi. I campioni di 5 pazienti sono stati utilizzati per analizzare il DNA del vettore onasemnogene abeparvovec fino alla visita al mese 18.
Il DNA del vettore è stato escretato con saliva, urine e feci dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec, con concentrazioni di DNA del vettore nelle feci significativamente più elevate rispetto a saliva o urine. La concentrazione di DNA del vettore nella saliva era bassa al giorno 1 dopo l’infusione e diminuiva fino a livelli non rilevabili entro 3 settimane. Nelle urine, la concentrazione di DNA del vettore era molto bassa al giorno 1 dopo l’infusione e diminuiva fino a livelli non rilevabili entro 1-2 settimane. Nelle feci, la concentrazione di DNA del vettore era significativamente più alta rispetto a saliva o urine entro 1-2 settimane dall’infusione e diminuiva fino a livelli non rilevabili entro 1-2 mesi dopo l’infusione.
La distribuzione biologica è stata valutata in due pazienti deceduti rispettivamente a 5,7 e 1,7 mesi dopo l’infusione di onasemnogene abeparvovec alla dose di 1,1 × 1014 vg/kg. In entrambi i casi, i livelli più elevati di DNA del vettore sono stati rilevati nel fegato. Il DNA del vettore è stato inoltre rilevato in milza, cuore, pancreas, linfonodi inguinali, muscoli scheletrici, nervi periferici, reni, polmoni, intestino, ghiandole sessuali, midollo spinale, cervello e timo. La colorazione immunoistochimica della proteina SMN ha dimostrato un’espressione generalizzata di SMN nei motoneuroni del midollo spinale, nelle cellule neuronali e gliali del cervello, nonché nel cuore, fegato, muscoli scheletrici e altri tessuti esaminati.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, alterazione della fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare l’effetto di onasemnogene abeparvovec sulla carcinogenesi, mutagenesi o alterazione della fertilità.
Tossicologia e/o farmacologia negli animali
Negli studi tossicologici su topi neonati, dopo la somministrazione endovenosa di onasemnogene abeparvovec si è osservata una tossicità cardiaca ed epatica dose-dipendente. I reperti miocardici associati a onasemnogene abeparvovec alle dosi di 7,9 × 1013 vg/kg e superiori includevano un’infiammazione monocellulare da lieve a minima, accompagnata da edema, fibrosi da lieve a minima e degenerazione/riparazione disseminata delle cellule miocardiche. Ulteriori reperti cardiologici alle dosi di 1,5 × 1014 vg/kg e superiori includevano trombosi minima o moderata delle camere atriali e dilatazione minima o marcata degli atri. Gli effetti epatici includevano ipertrofia epatocellulare, attivazione delle cellule di Kupffer, vacuolizzazione perinucleare e necrosi epatocellulare disseminata. La tossicità sugli organi bersaglio (cuore e fegato) è stata associata alla mortalità nei topi alle dosi di 2,4 × 1014 vg/kg e superiori, circa 2,2 volte superiore alla dose clinica raccomandata.
In uno studio tossicologico di 6 mesi su primati giovani, la somministrazione endovenosa singola di onasemnogene abeparvovec alla dose clinica raccomandata di 1,1 × 1014 vg/kg, con o senza trattamento con corticosteroidi, ha determinato reperti microscopici nei gangli delle radici dorsali (DRG), gangli trigeminali (TG), midollo spinale, tronco encefalico e fegato. A 6 settimane dall’infusione, i reperti microscopici includevano infiammazione monocellulare minima o lieve e degenerazione neuronale nei DRG e TG; degenerazione assonale e gliosi nel midollo spinale; infiammazione cellulare mista, gliosi e degenerazione assonale nel tronco encefalico; e iperplasia delle cellule ovali nel fegato. Questi reperti microscopici erano ancora presenti a 6 mesi, sebbene con minore gravità e frequenza.
Studi clinici
L’efficacia di Zolgensma in pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni con SMA e mutazioni bialleliche nel gene SMN1 è stata valutata in uno studio clinico aperto con singolo braccio (studio 1, NCT03306277) e in uno studio clinico aperto dose-escalation con singolo braccio (studio 2, NCT02122952). Nei pazienti, i sintomi clinici compatibili con SMA si erano manifestati entro i 6 mesi di vita. Tutti i pazienti avevano una conferma genetica di delezione biallelica del gene SMN1, 2 copie del gene SMN2 e assenza della modifica c.859G>C nell’esone 7 del gene SMN2 (che predice un fenotipo più lieve). Tutti i pazienti avevano titoli di anticorpi anti-AAV9 < 1:50, misurati mediante ELISA. In entrambi gli studi, Zolgensma è stato somministrato come singola infusione endovenosa.
L’efficacia è stata determinata sulla base della sopravvivenza e del raggiungimento di traguardi dello sviluppo motorio, come sedersi senza supporto. La sopravvivenza è stata definita come il tempo dalla nascita alla morte o all’avvio di ventilazione polmonare permanente. La ventilazione polmonare permanente è stata definita come necessità di ventilazione invasiva (tramite tracheostomia) o ventilazione assistita per 16 o più ore al giorno (inclusa la ventilazione non invasiva) ininterrottamente per 14 o più giorni in assenza di una malattia acuta reversibile, esclusa la ventilazione perioperatoria. L’efficacia è stata inoltre confermata valutando la necessità di ventilazione artificiale, il supporto nutrizionale e i punteggi nel test CHOP-INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders). CHOP-INTEND è una valutazione delle capacità motorie in pazienti con SMA sviluppata nell’infanzia.
Nello studio 1 sono stati arruolati 21 pazienti (10 di sesso maschile e 11 di sesso femminile) con SMA sviluppata nell’infanzia. Prima della somministrazione di Zolgensma, nessuno dei 21 pazienti richiedeva ventilazione non invasiva (NIV) e tutti erano in grado di nutrirsi esclusivamente per via orale (cioè non richiedevano alimentazione non orale). Il punteggio medio CHOP-INTEND al basale era di 31,0 (intervallo da 18 a 47). Tutti i pazienti hanno ricevuto Zolgensma alla dose di 1,1 × 1014 vg/kg. L’età media dei 21 pazienti al momento del trattamento era di 3,9 mesi (intervallo da 0,5 a 5,9 mesi).
Alla data di chiusura del reclutamento dati nel maggio 2019, 19 pazienti erano vivi, non richiedevano ventilazione polmonare permanente (cioè sopravvivenza senza eventi) e continuavano a partecipare allo studio, mentre un paziente era deceduto all’età di 7,8 mesi a causa del progresso della malattia e un altro si era ritirato dallo studio all’età di 11,9 mesi. I 19 pazienti sopravvissuti e ancora nello studio avevano un’età compresa tra 9,4 e 18,5 mesi. Alla data di chiusura del reclutamento dati, 13 dei 19 pazienti ancora nello studio avevano raggiunto l’età di 14 mesi senza necessità di ventilazione polmonare permanente, uno degli endpoint primari di efficacia dello studio. Oltre alla sopravvivenza, la valutazione di un altro endpoint primario di efficacia ha mostrato che 10 dei 21 pazienti (47,6 %) hanno raggiunto la capacità di sedersi senza supporto per oltre 30 secondi, con un’età compresa tra 9,2 e 16,9 mesi (età media di 12,1 mesi). Considerando invece il decorso naturale della malattia, è improbabile che bambini con SMA che soddisfano i criteri di inclusione nello studio raggiungano la capacità di sedersi senza supporto, e solo circa il 25 % di loro sarebbe sopravvissuto (cioè avrebbe vissuto senza ventilazione polmonare permanente) oltre i 14 mesi. Inoltre, 16 dei 19 pazienti non richiedevano l’uso quotidiano di NIV.
Il confronto dei risultati dello studio 1 con i dati disponibili sul decorso naturale della SMA nell’infanzia fornisce prove preliminari dell’efficacia di Zolgensma.
Nello studio 2 sono stati arruolati 15 pazienti (6 di sesso maschile e 9 di sesso femminile) con SMA sviluppata nell’infanzia: 3 pazienti nel gruppo a bassa dose e 12 nel gruppo ad alta dose. L’età media al momento del trattamento era di 6,3 mesi (intervallo da 5,9 a 7,2 mesi) nel gruppo a bassa dose e di 3,4 mesi (intervallo da 0,9 a 7,9 mesi) nel gruppo ad alta dose. La dose ricevuta dai pazienti nel gruppo a bassa dose era di circa un terzo rispetto a quella ricevuta dai pazienti nel gruppo ad alta dose. Tuttavia, le dosi esatte di Zolgensma ricevute dai pazienti in questo studio clinico concluso non sono note a causa del cambiamento del metodo di misurazione della concentrazione di Zolgensma e della riduzione della concentrazione del medicinale durante lo stoccaggio nel tempo. Il range retrospettivamente stimato delle dosi nel gruppo ad alta dose è compreso approssimativamente tra 1,1 × 1014 e 1,4 × 1014 vg/kg.
A 24 mesi dall’infusione di Zolgensma, un paziente nel gruppo a bassa dose ha raggiunto l’endpoint della ventilazione polmonare permanente; tutti e 12 i pazienti nel gruppo ad alta dose erano vivi e non richiedevano ventilazione polmonare permanente. Nessun paziente nel gruppo a bassa dose è stato in grado di sedersi senza supporto, stare in piedi o camminare; nel gruppo ad alta dose, 9 dei 12 pazienti (75,0 %) sono stati in grado di sedersi senza supporto per oltre 30 secondi e 2 pazienti (16,7 %) sono stati in grado di stare in piedi e camminare senza assistenza. Il confronto dei risultati tra i gruppi a bassa e ad alta dose dimostra una relazione dose-risposta, confermando l’efficacia di Zolgensma.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Zolgensma è un medicinale per terapia genica basato su un vettore di adeno-associato virus (AAV), destinato al trattamento di bambini di età inferiore ai 2 anni affetti da atrofia muscolare spinale (SMA) con mutazioni bialleliche nel gene di sopravvivenza del motoneurone 1 (SMN1).
Controindicazioni.
Assenti.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Se opportuno, il calendario vaccinale del paziente dovrebbe essere adeguato in considerazione dell’uso concomitante di corticosteroidi prima e dopo l’infusione del medicinale Zolgensma (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Alcuni vaccini, come quello contro morbillo, parotite e rosolia (MPR) e quello contro la varicella, sono controindicati nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive di steroidi (cioè somministrazione giornaliera di prednisolone o equivalente pari a 20 mg oppure 2 mg/kg di peso corporeo per ≥ 2 settimane). Si raccomanda la profilassi stagionale contro il virus respiratorio sinciziale (VRS).
Caratteristiche d'uso.
La sicurezza e l'efficacia di un'ulteriore somministrazione del medicinale Zolgensma non sono state studiate (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
L'uso del medicinale Zolgensma in pazienti con SMA in stadio avanzato (ad esempio, paralisi completa degli arti, dipendenza permanente da ventilazione meccanica) non è stato studiato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Esami di laboratorio e monitoraggio per la valutazione della sicurezza
Prima dell'infusione del medicinale Zolgensma, deve essere effettuato un test di riferimento per la ricerca di anticorpi anti-AAV9. Un ulteriore test può essere eseguito se i titoli degli anticorpi anti-AAV9 sono > 1:50 (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
All'inizio devono essere effettuati i seguenti esami:
- Funzionalità epatica (esame clinico, AST, ALT, bilirubina totale, albumina, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale [TTP] e rapporto internazionale normalizzato [INR]) a livello basale. La funzionalità epatica (AST, ALT, bilirubina totale, tempo di protrombina, INR) deve essere monitorata settimanalmente per il primo mese dopo l'infusione del medicinale Zolgensma e durante il periodo di riduzione della dose di corticosteroidi (28 giorni o più, se necessario). Se il paziente è clinicamente stabile con valori entro i limiti normali (esame clinico normale, bilirubina totale, protrombina e INR normali, e livelli di ALT e AST inferiori a 2 × LSN) alla fine del periodo di riduzione della dose di corticosteroidi, il monitoraggio della funzionalità epatica prosegue ogni due settimane per un ulteriore mese.
- Conteggio delle piastrine: settimanalmente per il primo mese, poi settimanalmente durante il secondo e terzo mese fino a quando il conteggio delle piastrine non ritorna al livello basale.
- Troponina I: settimanalmente per il primo mese, poi mensilmente durante il secondo e terzo mese fino a quando il livello di troponina I non ritorna al livello basale.
Danno epatico acuto grave, insufficienza epatica acuta o aumento delle transaminasi
Danno epatico acuto grave, insufficienza epatica acuta e aumento delle transaminasi possono verificarsi con l'uso del medicinale Zolgensma. La epatotossicità (che può essere mediata dal sistema immunitario) si manifesta generalmente con un aumento dei livelli di ALT e/o AST. Con l'uso del medicinale Zolgensma sono stati riportati casi di danno epatico acuto grave e di insufficienza epatica acuta, inclusi casi con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per mitigare l'impatto di un potenziale aumento delle transaminasi, tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi sistemici prima e dopo l'infusione del medicinale Zolgensma. L'epatotossicità mediata dal sistema immunitario può richiedere un aggiustamento del regime di corticosteroidi, inclusa la durata, l'aumento della dose o un prolungamento della riduzione graduale della dose di corticosteroidi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
I pazienti con compromissione preesistente della funzionalità epatica o con infezione epatica virale acuta possono essere a maggior rischio di danno epatico acuto grave/insufficienza epatica acuta. I pazienti con livelli di ALT, AST o bilirubina totale (esclusa la jaundice neonatale) > 2 × LSN non sono stati inclusi negli studi clinici con il medicinale Zolgensma. I rischi e i benefici del trattamento con il medicinale Zolgensma devono essere attentamente valutati nei pazienti con compromissione preesistente della funzionalità epatica.
Sebbene negli studi clinici e nel periodo post-marketing siano stati riportati frequentemente aumenti asintomatici delle transaminasi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), nel programma di accesso controllato e in condizioni post-marketing sono stati riportati casi di danno epatico acuto grave e di insufficienza epatica acuta, inclusi casi con esito fatale. In alcuni pazienti sono stati osservati aumenti di ALT e AST > 20 volte il LSN, allungamento del tempo di protrombina e sintomi (ad esempio vomito, jaundice), che hanno richiesto l'uso di corticosteroidi, talvolta per periodi prolungati e/o a dosi più elevate. In caso di sospetto di danno epatico acuto grave o di insufficienza epatica acuta, è necessario consultare immediatamente un gastroenterologo pediatrico o un epatologo.
Prima dell'infusione del medicinale Zolgensma, la funzionalità epatica del paziente deve essere valutata mediante esame clinico e test di laboratorio (transaminasi epatiche [AST e ALT], livello di bilirubina totale, albumina, tempo di protrombina, TTP e INR). La funzionalità epatica (AST, ALT, bilirubina totale, tempo di protrombina, INR) deve essere continuamente monitorata per almeno 3 mesi dopo l'infusione del medicinale Zolgensma e successivamente in base alle indicazioni cliniche.
I pazienti con peggioramento dei test di funzionalità epatica e/o con segni o sintomi di malattia acuta (ad esempio vomito, malessere generale) devono essere immediatamente valutati e attentamente monitorati. In caso di sospetto danno epatico, si raccomandano ulteriori test per il livello di albumina, TTP e INR.
La funzionalità epatica deve essere monitorata settimanalmente per il primo mese dopo l'infusione del medicinale Zolgensma e durante il periodo di riduzione della dose di corticosteroidi (28 giorni o più, se necessario). Se il paziente è clinicamente stabile con valori dei parametri di funzionalità epatica entro i limiti normali alla fine del periodo di riduzione della dose di corticosteroidi, il monitoraggio della funzionalità epatica prosegue ogni due settimane per un ulteriore mese (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
I caregiver devono essere informati che il medicinale Zolgensma può aumentare i livelli degli enzimi epatici e causare danno epatico acuto grave o insufficienza epatica acuta e morte. Devono inoltre essere informati che i pazienti riceveranno corticosteroidi per via orale prima e dopo l'infusione del medicinale Zolgensma e dovranno effettuare regolari esami del sangue per monitorare la funzionalità epatica.
Ai caregiver deve essere raccomandato di consultare immediatamente un operatore sanitario se la pelle del paziente e/o la sclera degli occhi appaiono gialle, se il paziente ha saltato una dose di corticosteroide, se vomita dopo l'assunzione della dose o se presenta una riduzione insolita dell'attività (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).
Risposta immunitaria sistemica
A causa dell'attivazione dell'immunità umorale e cellulare dopo l'infusione del medicinale Zolgensma, i pazienti con infezione acuta attiva (ad esempio respiratoria, gastrointestinale) o cronica non controllata (ad esempio epatite B cronica attiva) possono essere esposti a un rischio maggiore di una grave risposta immunitaria sistemica, che potenzialmente può portare a un decorso clinico più grave dell'infezione. Una grave risposta immunitaria sistemica può manifestarsi con diversi segni (come febbre alta, ipotensione, ecc.). I pazienti con infezione sono stati esclusi dagli studi clinici con il medicinale Zolgensma. Si raccomanda un attento monitoraggio, la profilassi e il trattamento delle infezioni prima e dopo l'infusione del medicinale Zolgensma.
Per ridurre il rischio di una grave e potenzialmente letale risposta immunitaria sistemica, il medicinale Zolgensma viene somministrato a pazienti con uno stato di salute basale clinicamente stabile (ad esempio, adeguata idratazione e nutrizione, assenza di infezione) prima dell'infusione. L'uso del medicinale Zolgensma deve essere rinviato nei pazienti con infezioni fino a quando l'infezione non sia risolta e lo stato del paziente sia clinicamente stabilizzato. Segni clinici o sintomi di infezione devono essere assenti al momento dell'infusione del medicinale Zolgensma (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Si raccomanda la profilassi stagionale contro l'influenza e il virus respiratorio sinciziale (RSV), nonché la somministrazione di tutti i vaccini necessari prima dell'infusione del medicinale Zolgensma.
I caregiver e le persone che hanno un contatto stretto con i pazienti devono seguire misure di prevenzione delle infezioni (ad esempio igiene delle mani, igiene della tosse/starnuti, limitazione dei contatti potenziali). I caregiver devono essere informati sui segni di possibile infezione, come tosse, sibili, starnuti, rinite, mal di gola o febbre. I caregiver devono consultare immediatamente un operatore sanitario se il paziente presenta sintomi che indicano un'infezione, prima o dopo l'infusione del medicinale Zolgensma (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).
Trombocitopenia
Diminuzioni temporanee del conteggio delle piastrine, alcune delle quali soddisfacevano i criteri di trombocitopenia, sono state generalmente osservate entro le prime due settimane dopo l'infusione del medicinale Zolgensma.
Il conteggio delle piastrine deve essere verificato prima dell'infusione del medicinale Zolgensma e regolarmente dopo (almeno settimanalmente per il primo mese, poi settimanalmente durante il secondo e terzo mese o fino a quando il conteggio delle piastrine non ritorna al livello basale) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
I caregiver devono essere informati che il medicinale Zolgensma può ridurre il numero di piastrine nel sangue e aumentare il rischio di ematomi o emorragie. Devono inoltre essere informati che la trombocitopenia si verifica generalmente entro le prime due settimane dopo l'infusione del medicinale Zolgensma. Ai caregiver deve essere raccomandato di cercare assistenza medica se il paziente presenta ematomi o emorragie inaspettate (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).
Microangiopatia trombotica
In condizioni post-marketing sono stati osservati casi di microangiopatia trombotica (MAT), generalmente entro le prime due settimane dopo l'infusione del medicinale Zolgensma (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La MAT si caratterizza per trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto. In alcuni casi è stato osservato un impatto sul sistema immunitario (ad esempio in seguito a infezione, vaccinazione).
Si raccomanda un monitoraggio immediato dei segni e sintomi di MAT, poiché la MAT può portare a conseguenze potenzialmente letali o fatali.
Il conteggio delle piastrine deve essere attentamente controllato entro le prime due settimane dopo l'infusione e regolarmente successivamente (vedere «Trombocitopenia» sopra), così come la comparsa di segni e sintomi di MAT, come ipertensione, aumento della formazione di ematomi, convulsioni o riduzione della diuresi. Se questi segni e sintomi si verificano in presenza di trombocitopenia, deve essere immediatamente effettuata un'ulteriore valutazione diagnostica per anemia emolitica e alterazione della funzionalità renale. In caso di comparsa di segni clinici, sintomi e/o risultati di laboratorio che indicano MAT, è necessario consultare immediatamente un ematologo pediatrico e/o un nefrologo per il trattamento in base alle indicazioni cliniche.
I caregiver devono essere informati che il medicinale Zolgensma può ridurre il numero di piastrine ed eritrociti nel sangue, causare danno renale acuto e aumentare il rischio di ematomi o emorragie, che possono indicare MAT. Ai caregiver deve essere comunicato che la MAT si verifica generalmente entro le prime due settimane dopo l'infusione del medicinale Zolgensma. Ai caregiver deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica se il paziente presenta improvvisamente ematomi o emorragie, convulsioni o riduzione dell'eliminazione di urina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Aumento del livello di troponina I
Negli studi clinici, dopo l'infusione del medicinale Zolgensma, è stato osservato un aumento del livello di troponina cardiaca I (fino a 0,176 µg/l). Il significato clinico di questi dati è sconosciuto. Tuttavia, negli studi sugli animali è stata osservata cardiotoxicità (vedere «Tossicologia non clinica» nella sezione «Farmacocinetica»). Il livello di troponina I deve essere verificato prima dell'infusione del medicinale Zolgensma e regolarmente per almeno 3 mesi dopo (settimanalmente per il primo mese, poi mensilmente durante il secondo e terzo mese, fino a quando il livello di troponina I non ritorna al livello basale). Se l'aumento del livello di troponina è accompagnato da segni o sintomi clinici (come variazioni della frequenza cardiaca, cianosi, tachipnea e distress respiratorio), deve essere considerata l'opportunità di una consulenza cardiologica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Integrazione dei vettori AAV e rischio di cancerogenesi
Esiste un rischio teorico di cancerogenesi a causa dell'integrazione del DNA del vettore AAV nel genoma. Il medicinale Zolgensma è costituito da un vettore ricombinante AAV9 non replicante, il cui DNA è principalmente mantenuto in forma episomale. L'integrazione casuale del DNA del vettore ricombinante AAV nel DNA umano con l'uso del medicinale Zolgensma è stata descritta in pubblicazioni riguardanti altre terapie geniche basate su AAV. Il significato clinico di singoli casi di integrazione è sconosciuto, ma si riconosce che singoli eventi di integrazione potrebbero potenzialmente contribuire a un aumento del rischio di cancerogenesi. Sono stati riportati casi di sviluppo di tumori in pazienti che hanno ricevuto il medicinale Zolgensma dopo la registrazione del prodotto. Un rapporto di causalità non è stato stabilito in base all'analisi del tumore. Tuttavia, in alcuni casi le informazioni disponibili erano limitate. In caso di sviluppo di un tumore in un paziente che riceve il medicinale Zolgensma, gli operatori sanitari devono contattare Novartis Gene Therapies Inc. e segnalare lo sviluppo di tale tumore.
I caregiver devono essere informati che esiste un rischio teorico di tumorigenesi con le terapie geniche basate su AAV, come il medicinale Zolgensma.
Ai caregiver deve essere raccomandato di contattare il proprio operatore sanitario e Novartis Gene Therapies Inc. se un paziente che ha ricevuto il medicinale Zolgensma sviluppa un tumore (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).
Insufficienza epatica
Deve essere attentamente valutata l'opportunità di un trattamento con il medicinale Zolgensma nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Sono stati riportati casi di danno epatico acuto grave e di insufficienza epatica acuta con l'uso del medicinale Zolgensma in pazienti con compromissione preesistente della funzionalità epatica. Negli studi clinici, dopo l'infusione del medicinale Zolgensma, nei pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di transaminasi (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).
Eliminazione del vettore
L'eliminazione temporanea del vettore del medicinale Zolgensma avviene principalmente attraverso i rifiuti fisiologici. I caregiver devono essere istruiti sulle corrette procedure di manipolazione delle feci del paziente. Le procedure raccomandate includono la sigillatura dei pannolini monouso in sacchetti monouso per rifiuti, che vengono poi gettati nel normale contenitore dei rifiuti. I caregiver e i membri della famiglia devono essere informati sulle corrette procedure di igiene delle mani in caso di contatto diretto con i rifiuti fisiologici del paziente. Queste precauzioni devono essere osservate per un mese dopo l'infusione del medicinale Zolgensma.
Vaccinazione prima e dopo l'infusione del medicinale Zolgensma
Ai caregiver deve essere raccomandato di consultare un operatore sanitario per determinare la necessità di adeguare il calendario vaccinale del paziente durante il trattamento con corticosteroidi. I caregiver devono essere informati che il calendario vaccinale deve essere, se possibile, adeguatamente modificato durante il periodo di trattamento con corticosteroidi. Prima dell'infusione del medicinale Zolgensma è raccomandata la profilassi contro l'influenza e il virus respiratorio sinciziale (RSV), nonché tutti i vaccini necessari. È necessario consultare un operatore sanitario (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 4,6 mg di sodio per 1 ml, pari allo 0,23% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per il consumo di sodio in un adulto, pari a 2 g. Ogni flaconcino da 5,5 ml contiene 25,3 mg di sodio, e un flaconcino da 8,3 ml contiene 38,2 mg di sodio.
Deve essere usata cautela nell'uso in pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Riepilogo del rischio
Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale Zolgensma in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Zolgensma sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva negli animali.
Nella popolazione generale negli Stati Uniti, il rischio di base stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei durante gravidanze clinicamente confermate è rispettivamente del 2%-4% e del 15%-20%.
Allattamento
Riepilogo del rischio
Non sono disponibili dati sulla escrezione del medicinale Zolgensma nel latte materno, sul suo effetto sul neonato allattato al seno o sul suo effetto sulla produzione di latte. I benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino devono essere valutati in relazione al fabbisogno clinico della madre di usare il medicinale Zolgensma e a qualsiasi potenziale effetto avverso del medicinale o della malattia materna sul bambino allattato.
Non ci sono informazioni sulla necessità di limitare l'allattamento al seno per le donne che potrebbero essere sieropositive per gli anticorpi anti-AAV9.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Onasemnogene abeparvovec non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Modalità e dosaggio
Il medicinale Zolgensma è disponibile come sospensione per infusione endovenosa.
Il medicinale Zolgensma è fornito in un kit contenente da 2 a 14 fiale. Le fiale sono disponibili in due volumi di riempimento: 5,5 ml o 8,3 ml.
Zolgensma ha una concentrazione nominale di 2,0 × 1013 vg/ml. Una fiala contiene un volume estraibile non inferiore a 5,5 o 8,3 ml.
La somministrazione endovenosa è basata sul peso corporeo del paziente; la dose raccomandata nei bambini è di 1,1 × 1014 vg/kg.
Solo per infusione endovenosa singola monouso.
Tabella 1: Dosaggio
| Intervallo di peso corporeo del paziente (kg) |
Volume della dosea (ml) |
| 2,6–3,0 |
16,5 |
| 3,1–3,5 |
19,3 |
| 3,6–4,0 |
22,0 |
| 4,1–4,5 |
24,8 |
| 4,6–5,0 |
27,5 |
| 5,1–5,5 |
30,3 |
| 5,6–6,0 |
33,0 |
| 6,1–6,5 |
35,8 |
| 6,6–7,0 |
38,5 |
| 7,1–7,5 |
41,3 |
| 7,6–8,0 |
44,0 |
| 8,1–8,5 |
46,8 |
| 8,6–9,0 |
49,5 |
| 9,1–9,5 |
52,3 |
| 9,6–10,0 |
55,0 |
| 10,1–10,5 |
57,8 |
| 10,6–11,0 |
60,5 |
| 11,1–11,5 |
63,3 |
| 11,6–12,0 |
66,0 |
| 12,1–12,5 |
68,8 |
| 12,6–13,0 |
71,5 |
| 13,1–13,5 |
74,3 |
| 13,6–14,0 |
77,0 |
| 14,1–14,5 |
79,8 |
| 14,6–15,0 |
82,5 |
| 15,1–15,5 |
85,3 |
| 15,6–16,0 |
88,0 |
| 16,1–16,5 |
90,8 |
| 16,6–17,0 |
93,5 |
| 17,1–17,5 |
96,3 |
| 17,6–18,0 |
99,0 |
| 18,1–18,5 |
101,8 |
| 18,6–19,0 |
104,5 |
| 19,1–19,5 |
107,3 |
| 19,6–20,0 |
110,0 |
| 20,1–20,5 |
112,8 |
| 20,6–21,0 |
115,5 |
a Il volume della dose viene calcolato utilizzando il limite superiore della gamma di peso corporeo per i pazienti di età inferiore a 2 anni e con un peso corporeo compreso tra 2,6 e 21,0 kg.
Prima dell'infusione del medicinale Zolgensma
A causa del rischio aumentato di una grave risposta immunitaria sistemica, il medicinale Zolgensma deve essere somministrato a pazienti con uno stato di salute basale clinicamente stabile (inclusi adeguati stato di idratazione e nutrizione, assenza di infezione) prima dell'infusione. L'uso del medicinale Zolgensma deve essere posticipato nei pazienti con infezioni, fino a quando l'infezione non sia risolta e lo stato del paziente sia clinicamente stabilizzato. I segni o sintomi clinici di infezione devono essere assenti durante l'infusione del medicinale Zolgensma (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Deve essere effettuata una valutazione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Posologia e modo di somministrazione»).
Devono essere determinati i livelli di creatinina, eseguito un emocromo completo (inclusi emoglobina e piastrine) e valutato il livello di troponina I (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Deve essere effettuata una valutazione basale per la ricerca di anticorpi diretti contro AAV9 (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Effetti indesiderati»).
Devono essere iniziati corticosteroidi sistemici, equivalenti a una dose orale di prednisolone di 1 mg/kg/die (mg/kg/d), almeno un giorno prima dell'infusione del medicinale Zolgensma e continuati per 30 giorni.
Il medicinale Zolgensma deve essere somministrato come singola infusione endovenosa tramite catetere venoso.
Per l'infusione devono essere seguite le seguenti procedure:
- Inserire un catetere primario in una vena (solitamente in una vena periferica del braccio o della gamba). Si raccomanda l'inserimento di un catetere di riserva.
- Programmare la pompa per infusione per il riempimento con soluzione fisiologica o riempire manualmente i tubi con soluzione fisiologica.
- Infondere il medicinale Zolgensma come infusione lenta per 60 minuti. NON SOMMINISTRARE PER VIA ENDOVENOSA IN BOLUS O IN BOLUS RAPIDO.
- Lavare la linea con soluzione fisiologica al termine dell'infusione.
La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente mediante esame clinico e test di laboratorio in base alle indicazioni cliniche (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Alla fine del periodo di 30 giorni di trattamento con corticosteroidi sistemici, la funzionalità epatica deve essere valutata mediante esame clinico e misurazione dei livelli di ALT, AST, bilirubina totale, tempo di protrombina e INR.
I pazienti con peggioramento dei parametri di funzionalità epatica e/o segni o sintomi di malattia acuta (ad esempio vomito, malessere) devono essere immediatamente valutati e attentamente monitorati (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Nei pazienti con valori normali (esame clinico normale, bilirubina totale, tempo di protrombina, INR, ALT e AST inferiori a due volte il limite superiore della norma [LSN]), la dose di corticosteroidi deve essere gradualmente ridotta nei successivi 28 giorni. I corticosteroidi sistemici devono essere sospesi gradualmente (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Se i parametri di alterazione della funzionalità epatica persistono, deve essere continuato il trattamento con corticosteroidi sistemici (equivalente a prednisolone orale 1 mg/kg/d) finché i livelli di AST e ALT non scendano sotto 2 × LSN e tutti gli altri parametri rientrino nei limiti normali, dopodiché la dose di corticosteroidi deve essere gradualmente ridotta nei successivi 28 giorni o più, se necessario. I corticosteroidi sistemici devono essere sospesi gradualmente (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Se i parametri di alterazione della funzionalità epatica rimangono ≥ 2 × LSN dopo il periodo di 30 giorni di trattamento con corticosteroidi sistemici, è necessario consultare immediatamente un gastroenterologo pediatrico o un epatologo (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
In caso di intolleranza alla terapia con corticosteroidi orali, deve essere considerata la somministrazione endovenosa di corticosteroidi in base alle indicazioni cliniche (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Preparazione per l'infusione
- Scongelare il medicinale Zolgensma prima dell'uso. Il contenuto della confezione si scongela in circa 16 ore in frigorifero o in circa 6 ore a temperatura ambiente. Se lo scongelamento avviene in frigorifero, il medicinale deve essere estratto dal frigorifero nel giorno della somministrazione.
- Dopo lo scongelamento, il medicinale Zolgensma appare come una soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente biancastra, priva di particelle visibili. Il contenuto delle fiale deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore prima dell'infusione. Le fiale non devono essere utilizzate se sono presenti particelle o variazioni di colore.
- NON AGITARE.
- Aspirare il volume corretto della dose da tutte le fiale in una siringa, rimuovere l'aria dalla siringa, chiudere la siringa con un cappuccio e trasportarla a temperatura ambiente fino al sito di infusione del paziente.
- Utilizzare il medicinale Zolgensma entro 8 ore dal momento del prelievo nella siringa. Smaltire la siringa con la sospensione se non viene somministrata entro 8 ore.
NON RICONGELARE.
Pazienti pediatrici.
La sicurezza del medicinale Zolgensma è stata studiata in pazienti pediatrici che hanno ricevuto l'infusione del prodotto all'età compresa tra 0,3 e 7,9 mesi (intervallo di peso corporeo tra 3,0 e 8,4 kg). La sicurezza è stata inoltre studiata nello studio 3 (studio post-registrazione) in pazienti con peso corporeo compreso tra 9,5 e 20,2 kg (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
L'efficacia del medicinale Zolgensma è stata studiata in pazienti pediatrici che hanno ricevuto l'infusione del prodotto all'età compresa tra 0,5 e 7,9 mesi (intervallo di peso corporeo tra 3,6 e 8,4 kg) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
L'uso del medicinale Zolgensma nei neonati prematuri non è raccomandato fino al raggiungimento dell'età gestazionale completa, poiché il trattamento concomitante con corticosteroidi potrebbe avere effetti negativi sullo sviluppo neurologico. L'infusione con il medicinale Zolgensma deve essere posticipata fino al raggiungimento dell'età gestazionale completa.
Sovradosaggio.
Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di sovradosaggio di onasemnogene abeparvovec.
Si raccomanda l'adeguamento della dose di prednisolone, un attento monitoraggio clinico e il controllo dei parametri di laboratorio (inclusi chimica clinica ed ematologia) per rilevare una risposta immunitaria sistemica (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati più comuni (frequenza > 5%) sono stati l'aumento dei livelli delle aminotransferasi e il vomito.
Esperienza negli studi clinici
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, non è possibile confrontare direttamente la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale con quella osservata negli studi di un altro farmaco. Inoltre, la frequenza registrata degli effetti indesiderati potrebbe non rispecchiare quella osservata nella pratica clinica.
I dati sulla sicurezza riportati in questo paragrafo riflettono l'esposizione al medicinale Zolgensma in 5 studi, nei quali hanno partecipato complessivamente 68 pazienti. Tali studi comprendono quattro studi clinici aperti prospettici [NCT03306277 (studio 1), NCT02122952 (studio 2), NCT03505099, NCT04851873 (studio 3)] e uno studio osservazionale a lungo termine [NCT03421977]. L'età dei pazienti negli studi NCT03306277, NCT03505099 e NCT02122952 variava da 0,3 mesi a 7,9 mesi al momento dell'infusione (età media di 3,3 mesi), con un intervallo di peso corporeo compreso tra 3,0 kg e 8,4 kg (peso medio di 5,5 kg) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Nello studio clinico aperto post-autorizzazione (studio 3, NCT04851873), la sicurezza del medicinale Zolgensma è stata valutata in 24 bambini di età compresa tra 1,5 e 9,1 anni (età media di 4,9 anni), con un intervallo di peso corporeo da ≥ 8,5 kg a ≤ 21 kg (peso medio di 15,8 kg). Solo uno dei 24 pazienti aveva meno di 2 anni al momento della somministrazione di Zolgensma. I pazienti nello studio 3 avevano da 2 a 4 copie di SMN2. Prima della somministrazione di Zolgensma, 21 pazienti avevano interrotto il precedente trattamento con nusinersen o risdiplam. I tipi di effetti indesiderati osservati nello studio 3 erano coerenti con quelli osservati negli studi 1 e 2. L'aumento degli enzimi epatici nello studio 3 si è verificato con una frequenza maggiore rispetto ai precedenti quattro studi. L'aumento di AST o ALT > 2 × LSN è stato osservato nella maggior parte dei pazienti (23 su 24), compresi 21 pazienti con aumento di ALT > 3 × LSN e 5 pazienti con aumento di ALT > 20 × LSN. Questi pazienti erano clinicamente asintomatici e i livelli di bilirubina non erano aumentati. L'aumento dei livelli di AST e ALT è stato gestito con corticosteroidi, generalmente somministrati per un periodo prolungato e/o a dosi più elevate (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). Una riduzione transitoria del numero di piastrine, soddisfacente i criteri di trombocitopenia, è stata osservata in 20 dei 24 pazienti. In quattro pazienti, il numero di piastrine era inferiore a 50.000 per 1 µL (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).
Gli effetti indesiderati più comuni (frequenza ≥ 5%) e l'aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) nei quattro studi (data finale: 27 settembre 2018) sono riassunti nella tabella 2.
Tabella 2: Effetti indesiderati e aumento di ALT* dopo la somministrazione del medicinale Zolgensma
Effetti indesiderati |
Pazienti, n (%) |
| Aumento dei livelli di aminotrasferasi |
12 (27,3 %) |
| Aumento dell'ALT > 3 × LSN |
7 (16 %) |
| Aumento dell'ALT > 20 × LSN |
4 (9 %) |
| Emesi |
3 (6,8 %) |
Abbreviazioni: VLM – valore limite superiore. ALT – alanina aminotransferasi.
* Esame di laboratorio.
In uno studio clinico completato al di fuori degli Stati Uniti (NCT03461289), un paziente trattato con Zolgensma all'età di 5 mesi (6 kg) è deceduto. Dodici giorni dopo l'infusione di Zolgensma, il paziente ha sviluppato inizialmente insufficienza respiratoria, con isolamento di virus respiratorio sinciziale (RSV) e parainfluenza dalle vie respiratorie. Il paziente ha presentato episodi di grave ipotensione arteriosa associata a crisi convulsive ed è stata riscontrata leucoencefalopatia (lesioni della sostanza bianca cerebrale) circa 30 giorni dopo l'infusione di Zolgensma. Il paziente è deceduto 52 giorni dopo l'infusione di Zolgensma, a seguito della sospensione del supporto vitale.
Immunogenicità
Negli studi clinici con Zolgensma, i pazienti dovevano presentare un titolo iniziale di anticorpi anti-AAV9 < 1:50, misurato mediante saggio immunoenzimatico (ELISA). Evidenze di una precedente esposizione più elevata ad AAV9 erano rare. La sicurezza ed efficacia di Zolgensma nei pazienti con titoli di anticorpi anti-AAV9 superiori a 1:50 non sono state valutate. Prima dell'infusione di Zolgensma deve essere effettuato un test iniziale per la ricerca di anticorpi anti-AAV9. Un test di ripetizione può essere effettuato se i titoli di anticorpi anti-AAV9 sono > 1:50 (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Dopo l'infusione di Zolgensma, in tutti i pazienti è stato osservato un aumento del titolo di anticorpi anti-AAV9 rispetto al valore basale. Nello studio 2, i titoli di anticorpi anti-AAV9 hanno raggiunto almeno 1:102 400 in ciascun paziente e nella maggior parte dei pazienti questi valori hanno superato 1:819 200. La somministrazione ripetuta di Zolgensma in presenza di un elevato titolo di anticorpi anti-AAV9 non è stata valutata.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l'uso post-marketing di Zolgensma. Poiché queste segnalazioni derivano da segnalazioni spontanee, non sempre è possibile stimarne con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con il farmaco.
Alterazioni del sistema emolinfopoietico: microangiopatia trombotica, trombocitopenia (vedere la sezione «Indicazioni particolari»).
Alterazioni del sistema epatobiliare: insufficienza epatica acuta (fatale e non fatale), danno epatico acuto (vedere la sezione «Indicazioni particolari»).
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: piressia.
Esami di laboratorio: aumento dei livelli di troponina (vedere la sezione «Indicazioni particolari»).
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità
2 anni.
Condizioni di conservazione
Il medicinale viene spedito e fornito congelato (≤ -60 °C) in fiale trasparenti.
Dopo la ricezione, il contenitore deve essere immediatamente collocato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.
Zolgensma è stabile per 14 giorni dalla ricezione, se conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.
Non ricongelare.
Il medicinale deve essere utilizzato entro 14 giorni dalla ricezione.
Utilizzare Zolgensma entro 8 ore dal prelievo nella siringa. Smaltire la siringa con la sospensione se non somministrata entro 8 ore.
Confezione
2 fiale da 8,3 ml ciascuna in una confezione di cartone
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 1 fiala da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 2 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 3 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 2 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 3 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 4 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 3 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 4 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 5 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 4 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 5 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 6 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 5 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 6 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 7 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 6 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 7 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 8 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 7 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 8 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 9 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 8 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 9 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 10 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 9 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 10 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 11 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 10 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 11 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 12 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 11 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 12 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 13 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 2 fiale da 5,5 ml e 12 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 1 fiala da 5,5 ml e 13 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone;
oppure 14 fiale da 8,3 ml in una confezione di cartone.
Zolgensma viene fornito congelato (≤ -60 °C) in fiale da 10 ml con due volumi di riempimento (5,5 ml o 8,3 ml).
Zolgensma viene fornito in confezioni individuali conformi ai requisiti di dosaggio per ciascun paziente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»); ogni confezione contiene da due (2) a quattordici (14) fiale di Zolgensma (vedere sotto).
Le dimensioni delle confezioni sono riportate nella Tabella 3.
Tabella 3: Dimensioni delle confezioni di Zolgensma
| Massa corporea del paziente (kg) |
Flacone con volume di riempimento 5,5 mla |
Flacone con volume di riempimento 8,3 mlb |
Numero di flaconi nella confezione |
| 2,6–3,0 |
0 |
2 |
2 |
| 3,1–3,5 |
2 |
1 |
3 |
| 3,6–4,0 |
1 |
2 |
3 |
| 4,1–4,5 |
0 |
3 |
3 |
| 4,6–5,0 |
2 |
2 |
4 |
| 5,1–5,5 |
1 |
3 |
4 |
| 5,6–6,0 |
0 |
4 |
4 |
| 6,1–6,5 |
2 |
3 |
5 |
| 6,6–7,0 |
1 |
4 |
5 |
| 7,1–7,5 |
0 |
5 |
5 |
| 7,6–8,0 |
2 |
4 |
6 |
| 8,1–8,5 |
1 |
5 |
6 |
| 8,6–9,0 |
0 |
6 |
6 |
| 9,1–9,5 |
2 |
5 |
7 |
| 9,6–10,0 |
1 |
6 |
7 |
| 10,1–10,5 |
0 |
7 |
7 |
| 10,6–11,0 |
2 |
6 |
8 |
| 11,1–11,5 |
1 |
7 |
8 |
| 11,6–12,0 |
0 |
8 |
8 |
| 12,1–12,5 |
2 |
7 |
9 |
| 12,6–13,0 |
1 |
8 |
9 |
| 13,1–13,5 |
0 |
9 |
9 |
| 13,6–14,0 |
2 |
8 |
10 |
| 14,1–14,5 |
1 |
9 |
10 |
| 14,6–15,0 |
0 |
10 |
10 |
| 15,1–15,5 |
2 |
9 |
11 |
| 15,6–16,0 |
1 |
10 |
11 |
| 16,1–16,5 |
0 |
11 |
11 |
| 16,6–17,0 |
2 |
10 |
12 |
| 17,1–17,5 |
1 |
11 |
12 |
| 17,6–18,0 |
0 |
12 |
12 |
| 18,1–18,5 |
2 |
11 |
13 |
| 18,6–19,0 |
1 |
12 |
13 |
| 19,1–19,5 |
0 |
13 |
13 |
| 19,6–20,0 |
2 |
12 |
14 |
| 20,1–20,5 |
1 |
13 |
14 |
| 20,6–21,0 |
0 |
14 |
14 |
a Concentrazione nominale nel flaconcino: 2 × 1013 vg/ml; il flaconcino contiene un volume estraibile non inferiore a 5,5 ml.
b Concentrazione nominale nel flaconcino: 2 × 1013 vg/ml; il flaconcino contiene un volume estraibile non inferiore a 8,3 ml.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Novartis Gene Therapies, Inc.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
2512 S. Triangle Blvd., Durham, North Carolina (NC) 27713, Stati Uniti (USA).