Zolgensma

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ZOLGENSMA (ZOLGENSMA)

Skład:

substancja czynna: onasemnogene abeparvovec;

1 ml zawiesiny zawiera 2 × 1013 wg/ml (genomów wektorowych/ml) onasemnogene abeparvovec;

substancje pomocnicze: trometamina; chlorek magnezu, sześciowodny; chlorek sodu; poloksymer 188; kwas chlorowodorowy, rozcieńczony; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Zawiesina do wlewu dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty lub lekko mętny, bezbarwny lub lekko biały roztwór bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ mięśniowo-szkieletowy. Inne leki stosowane w patologiach układu mięśniowo-szkieletowego.

Kod ATC M09A X09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Zolgensma to lek do terapii genowej oparty na wektorze wirusa adenozależnego (AAV) w formie zawiesiny do wlewu dożylnego. Jest to niereplikujący się rekombinowany wektor AAV9, zawierający transgen kodujący ludzki białek przeżycia neuronów ruchowych (SMN) pod kontrolą enhansera cytomegalowirusa / hybrydowego promotoru kurczego β-aktyny.

Środek farmaceutyczny Zolgensma ma nominalne stężenie 2,0 × 10¹³ vg/ml. Jedna fiolka zawiera objętość do wyprowadzenia nie mniejszą niż 5,5 lub 8,3 ml oraz substancje pomocnicze: 20 mM Tris (pH 8,0), 1 mM chlorku magnezu (MgCl₂), 200 mM chlorku sodu (NaCl) i 0,005 % poloksameru 188. Środek farmaceutyczny Zolgensma jest rozlewany jako sterylne zawiesina bez dodatku konserwantów.

Onasemnogene abeparvovek to lek do terapii genowej oparty na rekombinowanym AAV9, który dostarcza kopię genu kodującego białko SMN człowieka. Atrofia mięśniowa zlokalizowana kręgowo (SMA) jest spowodowana dwuallelną mutacją w genie SMN1, prowadzącą do niedostatecznej ekspresji białka SMN. W dwóch badaniach u ludzi po podaniu dożylnym środka farmaceutycznego Zolgensma obserwowano transdukcję komórkową oraz ekspresję białka SMN (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Brak danych klinicznie istotnych dotyczących farmakodynamiki onasemnogene abeparvovek.

Farmakokinetyka.

Wydalanie wektora po wlewie onasemnogene abeparvovek badano w różnych punktach czasowych w trakcie badania 2. Próbki śliny, moczu i kału pobierano dzień po wlewie, następnie co tydzień do dnia 30. oraz następnie co miesiąc do 12. miesiąca i potem co 3 miesiące. Próbki od 5 pacjentów wykorzystano do analizy DNA wektora onasemnogene abeparvovek do wizyty w 18. miesiącu.

DNA wektora wydzielane było ze śliny, moczu i kału po wlewie onasemnogene abeparvovek, przy czym stężenie DNA wektora w kale było znacznie wyższe niż w ślinie lub moczu. Stężenie DNA wektora w ślinie było niskie w dniu 1. po wlewie i obniżało się do poziomów niewykrywalnych w ciągu 3 tygodni. W moczu stężenie DNA wektora było bardzo niskie w dniu 1. po wlewie i obniżało się do poziomów niewykrywalnych w ciągu 1–2 tygodni. W kale stężenie DNA wektora było znacznie wyższe niż w ślinie lub moczu w ciągu 1–2 tygodni po wlewie i obniżało się do poziomów niewykrywalnych w ciągu 1–2 miesięcy po wlewie.

Rozmieszczenie biodostępności oceniano u dwóch pacjentów, którzy zmarli odpowiednio po 5,7 i 1,7 miesiąca po wlewie onasemnogene abeparvovek w dawce 1,1 × 10¹⁴ vg/kg. W obu przypadkach najwyższe poziomy DNA wektora stwierdzono w wątrobie. DNA wektora wykrywano również w śledzionie, sercu, trzustce, węzłach chłonnych pachowych, mięśniach szkieletowych, nerwach obwodowych, nerkach, płucach, jelitach, gruczołach płciowych, rdzeniu kręgowym, mózgu i grasicy. Barwienie immunologiczne białka SMN wykazało ogólną ekspresję SMN w neuronach ruchowych rdzenia kręgowego, komórkach nerwowych i glejowych mózgu oraz w sercu, wątrobie, mięśniach szkieletowych i innych badanych tkankach.

Toxycologia niekliniczna

Kancerogeneza, mutageneza, zaburzenia płodności

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny wpływu onasemnogene abeparvovek na kancerogenezę, mutagenezę ani zaburzenia płodności.

Toxycologia i/lub farmakologia na zwierzętach

W badaniach toksykologicznych u noworodków myszy po podaniu dożylnym onasemnogene abeparvovek zaobserwowano toksyczność serca i wątroby zależną od dawki. Objawy w mięśniu sercowym związane z onasemnogene abeparvovek w dawkach 7,9 × 10¹³ vg/kg i wyższych obejmowały zapalenie komórek mononuklearnych w stopniu nieznacznym do lekkiego, towarzyszone obrzękiem, włóknienie w stopniu nieznacznym do lekkiego oraz rozproszoną degenerację/regenerację komórek mięśnia sercowego. Dodatkowe objawy kardiologiczne w dawkach 1,5 × 10¹⁴ vg/kg i wyższych obejmowały minimalny lub umiarkowany zakrzepienie przedsionków oraz nieznaczne lub wyraźne poszerzenie przedsionków. Wpływ na wątrobę obejmował hipertrofię hepatocytów, aktywację komórek Kupffera, wakuolizację wokół jądra i rozproszony nekroz hepatocytów. Toksyczność dla narządów docelowych (serce i wątroba) była związana ze śmiertelnością u myszy w dawkach 2,4 × 10¹⁴ vg/kg i wyższych, co odpowiada około 2,2-krotnej przekroczonej zalecaną dawkę kliniczną.

W 6-miesięcznym badaniu toksykologicznym u młodych naczelnych jednorazowe podanie dożylne onasemnogene abeparvovek w zalecanej dawce klinicznej 1,1 × 10¹⁴ vg/kg, z leczeniem steroidami lub bez niego, prowadziło do mikroskopijnych obrazów w ciałkach rdzeniowych (CR), ciałkach trójdzielnym (CT), rdzeniu kręgowym, pniu mózgu i wątrobie. 6 tygodni po podaniu mikroskopijne objawy obejmowały minimalne lub nieznaczne zapalenie komórek mononuklearnych i degenerację neuronów w CR i CT; degenerację osiową i gliozę w rdzeniu kręgowym; mieszane zapalenie komórkowe, gliozę i degenerację osiową w pniu mózgu; oraz hiperplazję komórek owalnych w wątrobie. Te mikroskopijne obrazy nadal występowały po 6 miesiącach, ale z mniejszym nasileniem i częstością.

Badania kliniczne

Skuteczność stosowania środka farmaceutycznego Zolgensma u pacjentów pediatrycznych w wieku do 2 lat z SMA i dwuallelnymi mutacjami w genie SMN1 oceniano w trakcie otwartego badania klinicznego z jedną grupą (badanie 1, NCT03306277), a także otwartego badania klinicznego z eskalacją dawki z jedną grupą (badanie 2, NCT02122952). U pacjentów rozwijały się objawy kliniczne odpowiadające SMA do wieku 6 miesięcy. U wszystkich pacjentów potwierdzono genetycznie dwuallelne delecje genu SMN1, 2 kopie genu SMN2 oraz brak modyfikacji c.859G>C w egzonie 7 genu SMN2 (co prognozuje łagodniejszy fenotyp). Wszyscy pacjenci mieli wyjściowe miana przeciwciał przeciwko AAV9 < 1:50, wyznaczone metodą ELISA. W obu badaniach środek farmaceutyczny Zolgensma podawano w formie jednorazowego wlewu dożylnego.

Skuteczność oceniano na podstawie przeżycia i osiągnięcia etapów rozwoju motorycznego, takich jak siedzenie bez pomocy. Przeżycie definiowano jako czas od urodzenia do śmierci lub przejścia na stałą wentylację płuc. Stałą wentylację płuc definiowano jako potrzebę inwazyjnej wentylacji (tracheotomii) lub sztucznego oddychania przez 16 lub więcej godzin na dobę (w tym nieinwazyjnej pomocy oddechowej) bez przerwy przez 14 lub więcej dni bez obecności ostrego, odwracalnego schorzenia, z wyjątkiem wentylacji w okresie okołoperacyjnym. Skuteczność potwierdzano również na podstawie oceny potrzeby sztucznej wentylacji płuc, wspomagania odżywiania oraz wyników testu na zaburzenia nerwowo-mięśniowe u noworodków Children's Hospital of Philadelphia (CHOP-INTEND). CHOP-INTEND to ocena umiejętności ruchowych u pacjentów z SMA, która rozwija się w wczesnym dzieciństwie.

Do badania 1 zakwalifikowano 21 pacjentów (10 mężczyzn i 11 kobiet) z SMA rozwijającą się w wczesnym dzieciństwie. Przed podaniem środka farmaceutycznego Zolgensma żaden z 21 pacjentów nie wymagał nieinwazyjnej wentylacji płuc (NIV) i wszyscy pacjenci mogli odżywiać się wyłącznie drogą doustną (tj. nie wymagali odżywiania pozajelitowego). Średni wynik CHOP-INTEND na poziomie wyjściowym wyniósł 31,0 (zakres od 18 do 47). Wszyscy pacjenci otrzymali środek farmaceutyczny Zolgensma w dawce 1,1 × 10¹⁴ vg/kg. Średni wiek 21 pacjentów w momencie leczenia wyniósł 3,9 miesiąca (zakres od 0,5 do 5,9 miesiąca).

Na dzień zakończenia zbierania danych w marcu 2019 roku 19 pacjentów było żyjących, nie wymagało stałej wentylacji płuc (tj. przeżycie bez zdarzeń) i nadal uczestniczyło w badaniu, podczas gdy jeden pacjent zmarł w wieku 7,8 miesiąca z powodu postępującego schorzenia, a jeden opuścił badanie w wieku 11,9 miesiąca. 19 pacjentów, którzy przeżyli i nadal uczestniczyli w badaniu, miało od 9,4 do 18,5 miesiąca. Na dzień zakończenia zbierania danych 13 z 19 pacjentów, którzy nadal uczestniczyli w badaniu, osiągnęło wiek 14 miesięcy bez potrzeby stałej wentylacji płuc, co jest jednym z głównych punktów końcowych skuteczności badania. Oprócz przeżycia, ocena drugiego pierwotnego punktu końcowego skuteczności wykazała, że 10 z 21 pacjentów (47,6 %) osiągnęło zdolność do siedzenia bez pomocy przez ponad 30 sekund w wieku od 9,2 do 16,9 miesiąca (średni wiek 12,1 miesiąca). Natomiast biorąc pod uwagę naturalny przebieg choroby, mało prawdopodobne jest, aby dzieci z SMA spełniające kryteria włączenia do badania osiągnęły zdolność do siedzenia bez pomocy, a jedynie około 25 % z nich miało szansę przeżycia (tj. życia bez stałej wentylacji płuc) po 14. miesiącu życia. Ponadto 16 z 19 pacjentów nie wymagało codziennego stosowania NIV.

Porównanie wyników badania 1 z dostępnymi danymi naturalnego przebiegu choroby u pacjentów z SMA rozwijającą się w wczesnym dzieciństwie dostarcza wstępnego dowodu skuteczności środka farmaceutycznego Zolgensma.

Do badania 2 zakwalifikowano 15 pacjentów (6 mężczyzn i 9 kobiet) z SMA rozwijającą się w wczesnym dzieciństwie: 3 pacjentów do kohorty niskich dawek i 12 do kohorty wysokich dawek. W momencie leczenia średni wiek pacjentów w kohorcie niskich dawek wyniósł 6,3 miesiąca (zakres od 5,9 do 7,2 miesiąca), a w kohorcie wysokich dawek – 3,4 miesiąca (zakres od 0,9 do 7,9 miesiąca). Dawka otrzymywana przez pacjentów w kohorcie niskich dawek wynosiła około jednej trzeciej dawki otrzymywanej przez pacjentów w kohorcie wysokich dawek. Jednak dokładne dawki środka farmaceutycznego Zolgensma otrzymywane przez pacjentów w tym zakończonym badaniu klinicznym są nieznane z powodu zmiany metody pomiaru stężenia środka farmaceutycznego Zolgensma oraz zmniejszenia stężenia środka farmaceutycznego podczas przechowywania w czasie. Szacowany retrospektywnie zakres dawek w kohorcie wysokich dawek wynosił od około 1,1 × 10¹⁴ do 1,4 × 10¹⁴ vg/kg.

Po 24 miesiącach od wlewu środka farmaceutycznego Zolgensma jeden pacjent w kohorcie niskich dawek osiągnął punkt końcowy stałej wentylacji płuc; wszyscy 12 pacjentów w kohorcie wysokich dawek byli żywi i nie wymagali stałej wentylacji płuc. Żaden z pacjentów w kohorcie niskich dawek nie potrafił siadać bez pomocy, stawać ani chodzić; w kohorcie wysokich dawek 9 z 12 pacjentów (75,0 %) potrafiło siadać bez pomocy przez ponad 30 sekund, a 2 pacjentów (16,7 %) mogło stać i chodzić bez pomocy zewnętrznej. Porównanie wyników między kohortami niskich i wysokich dawek wykazuje zależność dawka-odpowiedź, co potwierdza skuteczność środka farmaceutycznego Zolgensma.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Zolgensma to lek do terapii genowej opartej na wektorze wirusa adeno-zależnego (AAV), wskazany w leczeniu dzieci w wieku do 2 lat z rdzeniowym stwardnieniem zanikowym mięśni (SMA) z mutacjami biallelicznymi w genie przeżycia neuronów ruchowych 1 (SMN1).

Przeciwwskazania.

Brak.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W razie potrzeby, harmonogram szczepień pacjenta należy dostosować ze względu na współużywanie kortykosteroidów przed i po infuzji leku Zolgensma (patrz rozdział „Sposób podania i dawki”). Niektóre szczepionki, takie jak przeciwko odrze, śwince i różyczce (OSP) oraz ospie wietrznej, są przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących dawki sterydów o działaniu immunosupresyjnym (tj. dożylne stosowanie prednizolonu lub jego równowartości w dawce 20 mg lub 2 mg/kg masy ciała przez ≥ 2 tygodnie). Zaleca się sezonową profilaktykę wirusa RS (oddechowego wirusa syncytialnego).

Właściwości użycia.

Bezpieczeństwo i skuteczność ponownego podawania leku Zolgensma nie zostały zbadane (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zastosowanie leku Zolgensma u pacjentów w zaawansowanym stadium SMA (np. całkowite sparaliżowanie kończyn, stała zależność od urządzenia do sztucznej wentylacji płuc) nie zostało zbadane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Badania laboratoryjne i monitorowanie w celu oceny bezpieczeństwa

Przed podaniem infuzji leku Zolgensma należy wykonać badanie wyjściowe na obecność przeciwciał przeciwko AAV9. Powtórne badanie może zostać wykonane, jeśli miano przeciwciał przeciwko AAV9 wynosi > 1:50 (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Na początku należy wykonać następujące badania:

• Funkcja wątroby (badanie kliniczne, AST, ALT, bilirubina całkowita, albumina, czas protrombinowy, częściowy czas tromboplastynowy [APTT] i międzynarodowe znormalizowane stosunki [INR]) na poziomie wyjściowym. Funkcję wątroby (AST, ALT, bilirubinę całkowitą, czas protrombinowy, INR) należy monitorować co tydzień przez pierwszy miesiąc po podaniu infuzji leku Zolgensma oraz przez okres zmniejszania dawki kortykosteroidów (28 dni lub dłużej w razie potrzeby). Jeśli stan pacjenta jest klinicznie stabilny z wartościami w normie (normalne wyniki badania klinicznego, bilirubiny całkowitej, protrombiny i INR oraz poziomy ALT i AST poniżej 2 × ULN) na końcu okresu zmniejszania dawki kortykosteroidów, monitorowanie funkcji wątroby należy kontynuować co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc.
• Liczba płytek krwi: co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co tydzień przez drugi i trzeci miesiąc, aż liczba płytek krwi powróci do poziomu wyjściowego.
• Troponina I: co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc przez drugi i trzeci miesiąc, aż poziom troponiny I powróci do poziomu wyjściowego.

Ostre, ciężkie uszkodzenie wątroby, ostra niewydolność wątroby lub podwyższenie poziomu aminotransferaz

Ostre, ciężkie uszkodzenie wątroby, ostra niewydolność wątroby oraz podwyższenie poziomu aminotransferaz może wystąpić podczas stosowania leku Zolgensma. Toksyczność wątroby (która może być pośredniona immunologicznie), zazwyczaj objawia się podwyższeniem poziomu ALT i/lub AST. W trakcie stosowania leku Zolgensma zgłaszano przypadki ostrego, ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Aby złagodzić potencjalny wzrost poziomu aminotransferaz, wszyscy pacjenci powinni otrzymywać kortykosteroidy systemowe przed i po infuzji leku Zolgensma. Toksyczność wątroby pośredniona immunologicznie może wymagać dostosowania schematu leczenia kortykosteroidami, w tym czasu trwania, zwiększenia dawki lub przedłużenia stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidów (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Pacjenci z istniejącym zaburzeniem funkcji wątroby lub ostrą wirusową infekcją wątroby mogą być narażeni na wyższe ryzyko ostrego, ciężkiego uszkodzenia wątroby/ostrej niewydolności wątroby. Pacjenci z poziomami ALT, AST lub bilirubiny całkowitej (z wyjątkiem żółtaczki noworodkowej) > 2 × ULN nie brali udziału w badaniach klinicznych leku Zolgensma. Należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści terapii lekiem Zolgensma u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji wątroby.

Chociaż w trakcie badań klinicznych oraz w okresie posprzedażowym bardzo często zgłaszano bezobjawowe podwyższenie poziomu aminotransferaz (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), w programie kontrolowanego dostępu oraz w warunkach posprzedażowych zgłaszano przypadki ostrego, ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby, w tym zakończone śmiertelnie. U niektórych pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu ALT i AST > 20 razy ULN, wydłużenie czasu protrombinowego oraz występowanie objawów (np. wymioty, żółtaczka), co wymagało stosowania kortykosteroidów, czasem przez dłuższy czas i/lub w wyższych dawkach. W przypadku podejrzenia ostrego, ciężkiego uszkodzenia wątroby lub ostrej niewydolności wątroby należy natychmiast skonsultować się z pediatrycznym gastroenterologiem lub hepatologiem.

Przed podaniem infuzji leku Zolgensma należy ocenić funkcję wątroby pacjenta poprzez badanie kliniczne i badania laboratoryjne (aminotransferazy wątrobowe [AST i ALT], poziom bilirubiny całkowitej, albuminy, czas protrombinowy, APTT i INR). Funkcję wątroby (AST, ALT, bilirubinę całkowitą, czas protrombinowy, INR) należy kontynuować monitorować przez co najmniej 3 miesiące po podaniu infuzji leku Zolgensma oraz dalej zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Należy natychmiast ocenić stan i dokładnie monitorować pacjentów, u których pogarszają się wyniki badań funkcji wątroby i/lub występują objawy ostrej choroby (np. wymioty, pogorszenie samopoczucia). W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby zaleca się dalsze badania poziomu albuminy, APTT i INR.

Funkcję wątroby należy monitorować co tydzień przez pierwszy miesiąc po podaniu infuzji leku Zolgensma oraz przez okres zmniejszania dawki kortykosteroidów (28 dni lub dłużej w razie potrzeby). Jeśli stan pacjenta jest klinicznie stabilny z wartościami funkcji wątroby w normie na końcu okresu zmniejszania dawki kortykosteroidów, monitorowanie funkcji wątroby należy kontynuować co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Należy poinformować opiekunów, że lek Zolgensma może podnieść poziom enzymów wątrobowych oraz spowodować ostre, ciężkie uszkodzenie wątroby, ostrą niewydolność wątroby i śmierć. Należy również poinformować opiekunów, że pacjenci będą otrzymywać kortykosteroidy doustnie przed i po infuzji leku Zolgensma oraz będą poddawani regularnym badaniom krwi w celu monitorowania funkcji wątroby.

Opiekunom należy zalecić natychmiastową konsultację z pracownikiem medycznym, jeśli skóra pacjenta i/lub białka oczu wydają się żółte, jeśli pacjent opuścił(-a) dawkę kortykosteroidu, jeśli po podaniu dawki występują wymioty lub jeśli u pacjenta występuje niezwykłe zmniejszenie aktywności (patrz sekcja „Właściwości użycia”).

Odpowiedź immunologiczna ogólnoustrojowa

Ze względu na aktywację odporności humoralnej i komórkowej po podaniu infuzji leku Zolgensma pacjenci z istniejącą aktywną ostrą (np. oddechową, przewodu pokarmowego) lub przewlekłą niekontrolowaną infekcją (np. przewlekły aktywny wirus zapalenia wątroby B) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej, która potencjalnie może prowadzić do cięższego przebiegu klinicznego infekcji. Ciężka ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna może objawiać się różnymi objawami (takimi jak wysoka temperatura, hipotensja itp.). Pacjentów z infekcją wykluczono z badań klinicznych leku Zolgensma. Zaleca się dokładne monitorowanie, profilaktykę i leczenie infekcji przed i po infuzji leku Zolgensma.

W celu zmniejszenia ryzyka ciężkiej i zagrożonej dla życia ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej lek Zolgensma przepisuje się pacjentom z klinicznie stabilnym stanem wyjściowym (np. stan odpowiedniego nawodnienia i odżywienia, brak infekcji) przed podaniem infuzji. Stosowanie leku Zolgensma należy odłożyć u pacjentów z infekcją, aż do ustąpienia infekcji i klinicznej stabilizacji stanu pacjenta. Objawy lub objawy infekcji powinny być nieobecne w czasie infuzji leku Zolgensma (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Zaleca się sezonową profilaktykę grypy i RSV oraz wykonanie wszystkich niezbędnych szczepień przed podaniem leku Zolgensma.

Opiekunowie i osoby blisko kontaktujące się z pacjentami powinni przestrzegać środków zapobiegania infekcji (np. higiena rąk, higiena kaszlu/ichu, ograniczenie możliwych kontaktów). Opiekunów należy poinformować o objawach możliwej infekcji, takich jak kaszel, świsty, kichanie, katar, ból gardła lub gorączka. Opiekunowie powinni natychmiast skonsultować się z pracownikiem medycznym, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy wskazujące na infekcję, przed lub po infuzji leku Zolgensma (patrz sekcja „Właściwości użycia”).

Trombocytopenia

Tymczasowe obniżenie liczby płytek krwi, niektóre zgodne z kryteriami trombocytopenii, zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych dwóch tygodni po podaniu infuzji leku Zolgensma.

Liczba płytek krwi powinna być sprawdzana przed podaniem infuzji leku Zolgensma oraz regularnie po tym (co najmniej co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co tydzień przez drugi i trzeci miesiąc lub aż liczba płytek krwi powróci do poziomu wyjściowego) (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Należy poinformować opiekunów, że lek Zolgensma może obniżyć liczbę płytek krwi we krwi i zwiększyć ryzyko siniaków lub krwawień. Należy również poinformować opiekunów, że trombocytopenia zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych dwóch tygodni po podaniu infuzji leku Zolgensma. Opiekunom należy zalecić skorzystanie z pomocy medycznej, jeśli u pacjenta wystąpią nieoczekiwane siniaki lub krwawienia (patrz sekcja „Właściwości użycia”).

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa

W warunkach posprzedażowych obserwowano przypadki choroby mikroangiopatycznej zakrzepowej (TMA), zazwyczaj w ciągu pierwszych dwóch tygodni po podaniu infuzji leku Zolgensma (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). TMA charakteryzuje się trombocytopenią, mikroangiopatyczną anemią hemolityczną i ostrym uszkodzeniem nerek. W niektórych przypadkach stwierdzono wpływ na układ odpornościowy (np. przy infekcji, szczepieniu).

Zaleca się natychmiastowe monitorowanie objawów i objawów TMA, ponieważ TMA może prowadzić do zagrażających życiu lub śmiertelnych skutków.

Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi w ciągu pierwszych dwóch tygodni po podaniu infuzji oraz regularnie po tym (patrz „Trombocytopenia” powyżej), a także objawy i objawy TMA, takie jak nadciśnienie, częstsze powstawanie siniaków, drgawki lub zmniejszenie diurezy. Jeśli te objawy i objawy występują na tle trombocytopenii, należy natychmiast przeprowadzić dalsze badania diagnostyczne w celu wykrycia anemii hemolitycznej i zaburzeń funkcji nerek. W przypadku pojawienia się objawów klinicznych, objawów i/lub wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA, należy natychmiast skonsultować się z pediatrycznym hematologiem i/lub nefrologiem w celu leczenia zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Należy poinformować opiekunów, że lek Zolgensma może obniżyć liczbę płytek krwi i czerwonych krwinek we krwi, spowodować ostre uszkodzenie nerek i zwiększyć ryzyko siniaków lub krwawień, co może wskazywać na TMA. Osoby opiekujące się pacjentami należy poinformować, że TMA zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych dwóch tygodni po podaniu infuzji leku Zolgensma. Osobom opiekującym się pacjentami należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli u pacjenta niespodziewanie pojawią się siniaki lub krwawienia, drgawki lub zmniejszenie wydzielania moczu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwyższenie poziomu troponiny I

Podczas badań klinicznych po podaniu infuzji leku Zolgensma obserwowano podwyższenie poziomu troponiny serca I (do 0,176 µg/l). Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Jednak w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność serca (patrz „Toksykologia niekliniczna” w sekcji „Farmakokinetyka”). Poziom troponiny I należy sprawdzić przed podaniem infuzji leku Zolgensma oraz regularnie przez co najmniej 3 miesiące po tym (co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc przez drugi i trzeci miesiąc, aż poziom troponiny I powróci do poziomu wyjściowego). Jeśli podwyższenie poziomu troponiny towarzyszą objawy kliniczne lub objawy (takie jak zmiany częstości skurczów serca, sinica, tachypnea i niewydolność oddechowa), należy rozważyć konieczność konsultacji z kardiologiem (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Integracja wektorów AAV i ryzyko kancerogenności

Istnieje teoretyczne ryzyko kancerogenności wynikające z integracji DNA wektorów AAV do genomu. Lek Zolgensma składa się z niereplikującego się rekombinowanego wektora AAV9, którego DNA zachowywane jest głównie w formie episomalnej. Przypadkowa integracja DNA rekombinowanego wektora AAV do DNA człowieka podczas stosowania leku Zolgensma została opisana w publikacjach dotyczących innych terapii genowych opartych na AAV. Znaczenie kliniczne pojedynczych przypadków integracji jest nieznane, ale uznaje się, że pojedyncze przypadki integracji mogą potencjalnie przyczynić się do zwiększenia ryzyka kancerogenności. Zgłaszano przypadki rozwoju nowotworów u pacjentów, którzy otrzymali lek Zolgensma po rejestracji leku. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony na podstawie analizy guza. Jednak w niektórych przypadkach dostępna była ograniczona informacja. W przypadku rozwoju nowotworu u pacjenta otrzymującego lek Zolgensma, pracownicy medyczni powinni skontaktować się z firmą Novartis Gene Therapies Inc. i zgłosić rozwój takiego nowotworu.

Należy poinformować opiekunów, że istnieje teoretyczne ryzyko nowotworzenia podczas leczenia AAV, takiego jak lek Zolgensma.

Należy poradzić opiekunom, aby skontaktowali się ze swoim pracownikiem medycznym i z Novartis Gene Therapies Inc., jeśli u pacjenta, który otrzymał lek Zolgensma, rozwija się nowotwór (patrz sekcja „Właściwości użycia”).

Niewydolność wątroby

Należy dokładnie ocenić celowość terapii lekiem Zolgensma u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Zgłaszano przypadki ostrego, ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby podczas stosowania leku Zolgensma u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby. W trakcie badań klinicznych po podaniu infuzji leku Zolgensma u pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu aminotransferaz (patrz sekcja „Właściwości użycia”).

Wydalanie wektora

Tymczasowe wydalanie wektora leku Zolgensma następuje głównie poprzez fizjologiczne odpady organizmu. Opiekunów należy poinstruować o właściwym obchodzeniu się z kałem pacjenta. Zalecane procedury obejmują hermetyczne pakowanie jednorazowych pieluszek w jednorazowe worki na śmieci, które następnie wyrzucane są do zwykłego pojemnika na śmieci. Opiekunów i członków rodziny należy poinformować o właściwych procedurach higieny rąk podczas bezpośredniego kontaktu z odpadami fizjologicznymi pacjenta. Należy przestrzegać tych środków ostrożności przez jeden miesiąc po podaniu infuzji leku Zolgensma.

Szczepienia przed i po infuzji leku Zolgensma

Opiekunom należy zalecić skonsultowanie się z pracownikiem medycznym w celu ustalenia potrzeby dostosowania harmonogramu szczepień pacjenta podczas stosowania kortykosteroidów. Opiekunów należy poinformować, że harmonogram szczepień powinien być, jeśli to możliwe, odpowiednio dostosowany na okres leczenia kortykosteroidami. Przed podaniem leku Zolgensma zaleca się profilaktykę grypy i RSV oraz wykonanie wszystkich niezbędnych szczepień. Należy obowiązkowo skonsultować się z pracownikiem medycznym (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zawartość sodu

Ten lek zawiera 4,6 mg sodu na 1 ml, co odpowiada 0,23 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłej osoby, wynoszącego 2 g. Każdy fiolka o pojemności 5,5 ml zawiera 25,3 mg sodu, a fiolka o pojemności 8,3 ml zawiera 38,2 mg sodu.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko

Brak danych dotyczących stosowania leku Zolgensma u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań wpływu leku Zolgensma na płodność ani funkcję rozrodczą u zwierząt.

W ogólnej populacji w USA szacunkowe podstawowe ryzyko poważnych wad wrodzonych i poronień w potwierdzonych klinicznie ciążach wynosi odpowiednio od 2 % do 4 % i od 15 % do 20 %.

Karmienie piersią

Ogólne ryzyko

Brak danych dotyczących przenikania leku Zolgensma do mleka matki, wpływu na niemowlę karmione piersią ani wpływu na produkcję mleka. Korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka należy ocenić w kontekście klinicznego potrzeby matki w stosowaniu leku Zolgensma oraz wszelkiego potencjalnego niekorzystnego wpływu leku lub istniejącej choroby matki na dziecko karmione piersią.

Nie ma informacji na temat tego, czy należy ograniczać karmienie piersią kobietom, które mogą być seropozytywne wobec przeciwciał przeciwko AAV9.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Onasemnogen abeparvovek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Lek Zolgensma jest dostępny w postaci zawiesiny do wewnątrzwężnowej infuzji.

Lek Zolgensma jest dostarczany w zestawach zawierających od 2 do 14 fiolk. Fiolki są dostępne w dwóch objętościach napełnienia: 5,5 ml lub 8,3 ml.

Zolgensma ma nominalne stężenie 2,0 × 1013 vg/ml. Jedna fiolka zawiera objętość do pobrania nie mniejszą niż 5,5 ml lub 8,3 ml.

Dawkowanie dożylne jest ustalane na podstawie masy ciała pacjenta; zalecana dawka dla dzieci wynosi 1,1 × 1014 vg/kg.

Tylko do jednorazowej infuzji wewnątrzwężnowej.

Tabela 1: Dawkowanie

a Dawkę oblicza się, stosując górną granicę zakresu masy ciała pacjenta dla dzieci w wieku do 2 lat i o masie ciała od 2,6 do 21,0 kg.

Przed podaniem leku Zolgensma

Z uwagi na zwiększony ryzyko ciężkiej układowej odpowiedzi immunologicznej lek Zolgensma należy podawać pacjentom w stabilnym klinicznie stanie zdrowia (w tym odpowiednie nawodnienie i odżywianie, brak infekcji) przed rozpoczęciem infuzji. Podawanie leku Zolgensma należy odłożyć u pacjentów z infekcjami, aż do ustąpienia infekcji i klinicznej stabilizacji stanu pacjenta. Objawy lub objawy infekcji powinny być nieobecne w czasie infuzji leku Zolgensma (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Należy ocenić funkcję wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Sposób podania i dawka”).

Należy określić stężenie kreatyniny, przeprowadzić ogólny badanie krwi (w tym poziom hemoglobiny i płytek krwi) oraz ocenić poziom troponiny I (patrz sekcje „Sposób podania i dawka”, „ Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Należy przeprowadzić wstępną ocenę obecności przeciwciał przeciwko AAV9 (patrz sekcje „Sposób podania i dawka”, „Działania niepożądane”).

Od jednego dnia przed podaniem leku Zolgensma należy podawać kortykosteroidy systemowe w dawce równoważnej doustnemu przyjmowaniu prednizolonu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę (mg/kg/d) przez 30 dni.

Lek Zolgensma należy podawać jako pojedynczą infuzję dożylną za pomocą kaniuli dożyłnej.

Podczas przeprowadzania infuzji należy przestrzegać następujących procedur:

1. Umieścić główną kaniulę w żyłę (zazwyczaj w żyłę obwodową ręki lub nogi). Zaleca się umieszczenie dodatkowej kaniuli rezerwowej.
2. Zaprogramować pompę strzykawkową do napełnienia roztworem fizjologicznym lub ręcznie napełnić przewody roztworem fizjologicznym.
3. Podawać lek Zolgensma w postaci powolnej infuzji przez 60 minut. NIE PODAWAĆ DOŻYLNIE STRUMIENIEM ANI BOLUSEM.
4. Przepłukać linię roztworem fizjologicznym po zakończeniu infuzji.

Należy regularnie monitorować funkcję wątroby poprzez badania kliniczne i testy laboratoryjne zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcja „Sposób podania i dawka”).

Na końcu 30-dniowego okresu leczenia kortykosteroidami systemowymi należy ocenić funkcję wątroby poprzez badanie kliniczne oraz ocenę poziomów ALT, AST, bilirubiny ogólnej, czasu protrombinowego i INR.

Należy natychmiast ocenić stan i prowadzić ścisłą obserwację pacjentów, u których pogarszają się wyniki badań funkcji wątroby i/lub występują objawy lub objawy ostrego schorzenia (np. wymioty, pogorszenie samopoczucia) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

U pacjentów z wartościami w normie (normalne wyniki badań klinicznych, wartości bilirubiny ogólnej, czasu protrombinowego, INR, ALT i AST poniżej podwójnej górnej granicy normy [GGN]) dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać przez następne 28 dni. Kortykosteroidy systemowe należy odstawiać stopniowo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jeśli zaburzenia funkcji wątroby utrzymują się, należy kontynuować stosowanie kortykosteroidów systemowych (równoważnik doustnego przyjmowania prednizolonu w dawce 1 mg/kg/d), aż do czasu, gdy wartości AST i ALT spadną poniżej 2 × GGN, a wszystkie inne parametry wrócą do zakresu normy, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów przez następne 28 dni lub dłużej, jeśli to konieczne. Kortykosteroidy systemowe należy odstawiać stopniowo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jeśli zaburzenia funkcji wątroby utrzymują się na poziomie > 2 × GGN po 30-dniowym okresie stosowania kortykosteroidów systemowych, należy natychmiast skonsultować się z pediatrycznym gastroenterologiem lub hepatologiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W przypadku nietolerancji terapii kortykosteroidami doustnymi należy rozważyć możliwość podania kortykosteroidów dożylnej zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przygotowanie do infuzji

• Rozmrozić lek Zolgensma przed użyciem. Zawartość opakowania rozmraża się w ciągu około 16 godzin w lodówce lub około 6 godzin w temperaturze pokojowej. W przypadku rozmrażania w lodówce lek wyjmuje się z lodówki w dniu podania.
• Po rozmrożeniu lek Zolgensma stanowi przezroczysty lub lekko mętny, bezbarwny lub lekko biały roztwór bez widocznych cząstek. Zawartość fiolki należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru przed rozpoczęciem infuzji. Nie należy używać fiolki, jeśli stwierdzono obecność cząstek lub zmianę koloru.
• NIE WSTRZĄSAĆ.
• Nabrać odpowiednią objętość dawki ze wszystkich fiol do strzykawki, usunąć powietrze ze strzykawki, zamknąć strzykawkę nakrętką i dostarczyć do miejsca podania u pacjenta w temperaturze pokojowej.
• Lek Zolgensma należy podać w ciągu 8 godzin od momentu napełnienia strzykawki. Strzykawkę z zawiesiną należy zutylizować, jeśli nie została podana w ciągu 8 godzin.

NIE ZAMRAŻAĆ PONOWNIE.

Dzieci.

Bezpieczeństwo stosowania leku Zolgensma badano u pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymali infuzję tego leku w wieku od 0,3 do 7,9 miesiąca (zakres masy ciała pacjenta od 3,0 do 8,4 kg). Bezpieczeństwo badano również w badaniu 3 (badanie pozarejestracyjne) u pacjentów o masie ciała od 9,5 kg do 20,2 kg (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Skuteczność stosowania leku Zolgensma badano u pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymali infuzję tego leku w wieku od 0,5 do 7,9 miesiąca (zakres masy ciała od 3,6 do 8,4 kg) (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Nie zaleca się stosowania leku Zolgensma u wcześniaków przed osiągnięciem pełnego wieku ciążowego, ponieważ towarzyszące leczenie kortykosteroidami może negatywnie wpłynąć na rozwój neurologiczny. Należy odłożyć infuzję lekiem Zolgensma do osiągnięcia pełnego wieku ciążowego.

Przedawkowanie.

Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania onasemnogene abeparvovek.

Zaleca się korektę dawki prednizolonu, ścisłą obserwację kliniczną oraz monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym chemii klinicznej i hematologii) w celu wykrycia układowej odpowiedzi immunologicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niepożądane działania

Najczęstszymi niepożadanymi działaniami (częstość > 5%) były podwyższenie poziomu aminotransferaz i wymioty.

Doświadczenie z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość niepożądanych działań obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach innych leków. Ponadto częstość zarejestrowanych niepożądanych działań może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce.

Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w niniejszym rozdziale odzwierciedlają ekspozycję na lek Zolgensma w ramach 5 badań, w których wzięło udział łącznie 68 pacjentów. Obejmują one cztery prospektywne otwarte badania kliniczne [NCT03306277 (badanie 1), NCT02122952 (badanie 2), NCT03505099, NCT04851873 (badanie 3)] oraz jedno długoterminowe badanie obserwacyjne [NCT03421977]. Wiek pacjentów w badaniach NCT03306277, NCT03505099 i NCT02122952 wahał się od 0,3 miesiąca do 7,9 miesiąca w momencie infuzji (średnio 3,3 miesiąca), zakres masy ciała wynosił od 3,0 kg do 8,4 kg (średnio 5,5 kg) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W otwartym badaniu klinicznym po rejestracji (badanie 3, NCT04851873) oceniano bezpieczeństwo stosowania leku Zolgensma u 24 dzieci w wieku od 1,5 do 9,1 roku (średni wiek 4,9 roku), z zakresem masy ciała od ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg (średnio 15,8 kg). Tylko jedna z 24 pacjentek miała poniżej 2 lat w momencie podania leku Zolgensma. Pacjenci w badaniu 3 mieli od 2 do 4 kopii genu SMN2. Przed zastosowaniem leku Zolgensma u 21 pacjentów przerwano wcześniejszą terapię nusinersenem lub risdiplamem. Typy niepożądanych działań obserwowane w badaniu 3 były zgodne z tymi w badaniach 1 i 2. Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych w badaniu 3 występowało częściej niż w poprzednich czterech badaniach. Podwyższenie AST lub ALT > 2 × ULN obserwowano u większości pacjentów (23 spośród 24), w tym u 21 pacjentów z podwyższeniem ALT > 3 × ULN oraz u 5 pacjentów z podwyższeniem ALT > 20 × ULN. Pacjenci ci byli klinicznie bezobjawowi, a poziom bilirubiny nie był podwyższony. Podwyższenie poziomów AST i ALT kontrolowano za pomocą kortykosteroidów, które zazwyczaj stosowano przez dłuższy czas i/lub w wyższych dawkach (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Przejściowe obniżenie liczby płytek krwi, spełniające kryteria trombocytopenii, obserwowano u 20 z 24 pacjentów. U czterech pacjentów liczba płytek była mniejsza niż 50 000 na 1 μl (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Najczęstsze niepożądane działania (częstość ≥ 5%) oraz podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) w czterech badaniach (ostatnia data: 27 września 2018 r.) ujęto w tabeli 2.

Tabela 2: Niepożądane działania i podwyższenie poziomu ALT* po zastosowaniu leku Zolgensma

Skróty: GZN – górna granica normy. ALT – alaninotransaminaza.

* Badanie laboratoryjne.

W zakończonym badaniu klinicznym poza USA (NCT03461289) jeden pacjent, któremu podano lek Zolgensma w wieku 5 miesięcy (6 kg), zmarł. 12 dni po infuzji leku Zolgensma u pacjenta rozwinęła się niewydolność oddechowa, w wydzielinie z dróg oddechowych wykryto wirus RSV i paragrypę. U pacjenta obserwowano epizody ciężkiego niskiego ciśnienia tętniczego towarzyszącego napadom drgawkowym oraz stwierdzono leukoencefalopatię (uszkodzenia istoty białej mózgu) około 30 dni po infuzji leku Zolgensma. Pacjent zmarł 52 dni po infuzji leku Zolgensma po odłączeniu od aparatury wspomagającej życie.

Immunogenność

W trakcie badań klinicznych leku Zolgensma pacjenci musieli mieć początkowy mian przeciwciał anty-AAV9 < 1:50, oznaczony metodą ELISA. Świadectwa o wcześniejszej ekspozycji na AAV9 były rzadkie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Zolgensma u pacjentów z mianem przeciwciał anty-AAV9 powyżej 1:50 nie były oceniane. Przed podaniem infuzji leku Zolgensma należy wykonać wstępną próbę wykrywania przeciwciał anty-AAV9. Powtórną próbę można wykonać, jeśli mian przeciwciał anty-AAV9 przekracza 1:50 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Po infuzji leku Zolgensma u wszystkich pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał anty-AAV9 w porównaniu z poziomem wyjściowym. W badaniu 2 mian przeciwciał anty-AAV9 osiągnął co najmniej 1:102 400 u każdego pacjenta, a u większości pacjentów wartości te przekraczały 1:819 200. Powtórne podawanie leku Zolgensma w obecności wysokiego miana przeciwciał anty-AAV9 nie było oceniane.

Doświadczenie pogwarancyjne

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały zgłoszone podczas stosowania leku Zolgensma po rejestracji. Ze względu na dobrowolny charakter tych zgłoszeń nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy z działaniem leku.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: mikroangiopatia zakrzepowa, trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: ostra niewydolność wątroby (letalna i nielatalna), ostre uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: gorączka.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu troponiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Lek jest wysyłany i dostarczany w zamrożonej formie (≤ -60 °C) w przezroczystych fiolkach.

Po otrzymaniu opakowanie należy natychmiast umieścić w lodówce w temperaturze 2–8 °C.

Lek Zolgensma jest stabilny przez 14 dni od momentu otrzymania pod warunkiem przechowywania w temperaturze od 2 do 8 °C.

Nie wolno ponownie zamrażać.

Lek należy zużyć w ciągu 14 dni od momentu otrzymania.

Preparat Zolgensma należy zużyć w ciągu 8 godzin od momentu napełnienia strzykawki. Strzykawkę z zawiesiną należy zlikwidować, jeśli nie została podana w ciągu 8 godzin.

Opakowanie.

2 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 1 fiolka o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 2 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 3 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 2 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 3 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 4 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 3 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 4 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 5 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 4 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 5 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 6 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 5 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 6 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 7 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 6 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 7 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 8 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 7 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 8 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 9 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 8 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 9 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 10 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 9 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 10 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 11 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 10 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 11 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 12 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 11 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 12 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 13 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 2 fiolki o pojemności 5,5 ml i 12 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 1 fiolka o pojemności 5,5 ml i 13 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym;

lub 14 fiolki o pojemności 8,3 ml w pudełku kartonowym.

Lek Zolgensma dostarczany jest w zamrożonej formie (≤ -60 °C) w fiolkach o pojemności 10 ml z dwoma objętościami napełnienia (5,5 ml lub 8,3 ml).

Lek Zolgensma dostarczany jest w indywidualnym opakowaniu zgodnie z wymaganiami dawkowania dla każdego pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”); każde opakowanie zawiera od dwóch (2) do czternastu (14) fiolki leku Zolgensma (patrz niżej).

Wymiary opakowań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Wymiary opakowań leku Zolgensma

a Nominalna stężenie w fiolce 2 × 1013 vg/ml, fiolka zawiera objętość do odessania nie mniejszą niż 5,5 ml.

b Nominalna stężenie w fiolce 2 × 1013 vg/ml, fiolka zawiera objętość do odessania nie mniejszą niż 8,3 ml.

Kategoria dostępu.

Na receptę.

Producent.

Novartis Gene Therapies, Inc.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

2512 S. Gateway Blvd., Durham, Karolina Północna (NC) 27713, Stany Zjednoczone (USA).