Zolgensma

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ZOLGENSMA

Composición:

Principio activo: onasemnogene abeparvovec;

1 ml de suspensión contiene 2 × 1013 vg/ml (genomas vectoriales/ml) de onasemnogene abeparvovec;

Excipientes: trometamol; cloruro de magnesio, hexahidrato; cloruro de sodio; poloxámero 188; ácido clorhídrico diluido; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Suspensión para perfusión intravenosa.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente o ligeramente opalescente, incolora o ligeramente blanquecina, sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados que actúan sobre el sistema osteomuscular. Otros preparados utilizados en patologías del sistema osteomuscular.

Código ATC M09A X09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Zolgensma es un medicamento para terapia génica basado en un vector de virus asociado a adenovirus (AAV) en forma de suspensión para infusión intravenosa. Es un vector AAV9 recombinante no replicante que contiene un transgén que codifica la proteína de supervivencia de la neurona motora humana (SMN) bajo el control de un potenciador del citomegalovirus/promotor híbrido de actina beta de pollo.

El medicamento Zolgensma tiene una concentración nominal de 2,0 × 10¹³ vg/mL. Un frasco contiene un volumen extraíble de al menos 5,5 u 8,3 mL y excipientes: Tris 20 mM (pH 8,0), cloruro de magnesio (MgCl₂) 1 mM, cloruro de sodio (NaCl) 200 mM y poloxámero 188 al 0,005 %. El medicamento Zolgensma se presenta envasado como una suspensión estéril sin conservantes.

Onasemnogene abeparvovec es un medicamento para terapia génica basado en un vector AAV9 recombinante que suministra una copia del gen que codifica la proteína SMN humana. La atrofia muscular espinal (AME) está causada por una mutación bialélica en el gen SMN1, lo que conduce a una expresión insuficiente de la proteína SMN. En dos estudios con participación humana, tras la administración intravenosa del medicamento Zolgensma, se observó la transducción celular y la expresión de la proteína SMN (véase la sección «Farmacocinética»).

No existen datos clínicamente relevantes sobre la farmacodinámica de onasemnogene abeparvovec.

Farmacocinética.

La excreción del vector tras la infusión de onasemnogene abeparvovec se evaluó en diferentes momentos durante el estudio 2. Se recogieron muestras de saliva, orina y heces al día siguiente de la infusión, semanalmente hasta el día 30 y posteriormente mensualmente hasta el mes 12, y cada 3 meses después de ese momento. Se utilizaron muestras de 5 pacientes para analizar el ADN del vector de onasemnogene abeparvovec hasta la visita del mes 18.

El ADN del vector se excretó en saliva, orina y heces tras la infusión de onasemnogene abeparvovec, siendo la concentración de ADN del vector en las heces significativamente mayor que en saliva o orina. La concentración de ADN del vector en saliva fue baja el día 1 tras la infusión y disminuyó a niveles no detectables en 3 semanas. En orina, la concentración de ADN del vector fue muy baja el día 1 tras la infusión y disminuyó a niveles no detectables en 1-2 semanas. En heces, la concentración de ADN del vector fue significativamente mayor que en saliva u orina durante 1-2 semanas tras la infusión y disminuyó a niveles no detectables entre 1 y 2 meses tras la infusión.

La distribución biológica se evaluó en dos pacientes que fallecieron a los 5,7 y 1,7 meses tras la infusión de onasemnogene abeparvovec a una dosis de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg. Ambos casos mostraron que los niveles más altos de ADN del vector se detectaron en el hígado. El ADN del vector también se detectó en bazo, corazón, páncreas, ganglios linfáticos inguinales, músculo esquelético, nervios periféricos, riñones, pulmones, intestino, glándulas sexuales, médula espinal, cerebro y timo. La tinción inmunológica de la proteína SMN demostró una expresión generalizada de SMN en neuronas motoras de la médula espinal, células neuronales y gliales del cerebro, así como en el corazón, hígado, músculo esquelético y otros tejidos estudiados.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

No se realizaron estudios en animales para evaluar el efecto de onasemnogene abeparvovec sobre la carcinogénesis, mutagénesis o alteración de la fertilidad.

Toxicología y/o farmacología en animales

En estudios toxicológicos en ratones recién nacidos, tras la administración intravenosa de onasemnogene abeparvovec, se observó toxicidad cardiaca y hepática dependiente de la dosis. Las alteraciones miocárdicas asociadas con onasemnogene abeparvovec a dosis de 7,9 × 10¹³ vg/kg y superiores incluyeron inflamación de células mononucleares de grado leve a moderado, acompañada de edema, fibrosis de grado leve a moderado y degeneración/regeneración celular miocárdica difusa. Las alteraciones cardiológicas adicionales a dosis de 1,5 × 10¹⁴ vg/kg y superiores incluyeron trombosis auricular mínima o moderada y dilatación auricular leve o marcada. Los efectos hepáticos incluyeron hipertrofia hepatocelular, activación de células de Kupffer, vacuolización perinuclear y necrosis hepatocelular difusa. La toxicidad en órganos diana (corazón y hígado) se asoció con mortalidad en ratones a dosis de 2,4 × 10¹⁴ vg/kg y superiores, aproximadamente 2,2 veces superior a la dosis clínica recomendada.

En un estudio toxicológico de 6 meses en primates jóvenes, la administración intravenosa única de onasemnogene abeparvovec a la dosis clínica recomendada de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg, con o sin tratamiento con corticosteroides, provocó hallazgos microscópicos en los ganglios de la raíz dorsal (GRD), ganglios trigéminos (GT), médula espinal, tronco encefálico y hígado. A las 6 semanas tras la administración, los hallazgos microscópicos incluyeron inflamación mínima o leve de células mononucleares y degeneración neuronal en GRD y GT; degeneración axonal y gliosis en la médula espinal; inflamación celular mixta, gliosis y degeneración axonal en el tronco encefálico; e hiperplasia de células ovales en el hígado. Estos hallazgos microscópicos aún estaban presentes a los 6 meses, con menor gravedad y frecuencia.

Estudios clínicos

La eficacia del medicamento Zolgensma en pacientes pediátricos menores de 2 años con AME y mutaciones bialélicas en el gen SMN1 se evaluó en un ensayo clínico abierto con un solo grupo (estudio 1, NCT03306277), así como en un ensayo clínico abierto con escalonamiento de dosis y un solo grupo (estudio 2, NCT02122952). Los pacientes desarrollaron síntomas clínicos compatibles con AME antes de los 6 meses de edad. Todos los pacientes tenían confirmación genética de deleciones bialélicas del gen SMN1, 2 copias del gen SMN2 y ausencia de la modificación c.859G>C en el exón 7 del gen SMN2 (que predice un fenotipo más leve). Todos los pacientes tenían títulos basales de anticuerpos anti-AAV9 < 1:50, medidos mediante ELISA. En ambos ensayos, el medicamento Zolgensma se administró como una infusión intravenosa única.

La eficacia se determinó según la supervivencia y el logro de hitos del desarrollo motor, como sentarse sin soporte. La supervivencia se definió como el tiempo desde el nacimiento hasta la muerte o la necesidad de ventilación pulmonar permanente. La ventilación pulmonar permanente se definió como la necesidad de ventilación invasiva (traqueostomía) o ventilación asistida durante 16 o más horas al día (incluida la ventilación no invasiva) de forma continua durante 14 o más días en ausencia de una enfermedad aguda reversible, excepto la ventilación perioperatoria. La eficacia también se confirmó mediante la evaluación de la necesidad de ventilación asistida, soporte nutricional y puntuaciones en la prueba de trastornos neuromusculares de la Children's Hospital of Philadelphia (CHOP-INTEND). CHOP-INTEND es una evaluación de las habilidades motoras en pacientes con AME que se desarrolló en la infancia temprana.

En el estudio 1 se incluyeron 21 pacientes (10 del sexo masculino y 11 del femenino) con AME que se desarrolló en la infancia temprana. Antes de la administración de Zolgensma, ninguno de los 21 pacientes requería ventilación no invasiva (VNI) y todos podían alimentarse exclusivamente por vía oral (es decir, no necesitaban nutrición no oral). La puntuación media de CHOP-INTEND basal fue de 31,0 (rango de 18 a 47). Todos los pacientes recibieron Zolgensma a una dosis de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg. La edad media de los 21 pacientes en el momento del tratamiento fue de 3,9 meses (rango de 0,5 a 5,9 meses).

Hasta la fecha de cierre de recogida de datos en mayo de 2019, 19 pacientes seguían vivos, no requerían ventilación pulmonar permanente (es decir, supervivencia libre de eventos) y continuaban participando en el ensayo, mientras que un paciente falleció a los 7,8 meses debido a la progresión de la enfermedad y otro abandonó el estudio a los 11,9 meses. Los 19 pacientes que sobrevivieron y continuaron en el ensayo tenían entre 9,4 y 18,5 meses de edad. Hasta la fecha de cierre de recogida de datos, 13 de los 19 pacientes que continuaban en el ensayo alcanzaron los 14 meses de edad sin necesidad de ventilación pulmonar permanente, lo que constituye uno de los puntos finales principales de eficacia del estudio. Además de la supervivencia, la evaluación de otro punto final primario de eficacia reveló que 10 de los 21 pacientes (47,6 %) lograron sentarse sin soporte durante más de 30 segundos entre los 9,2 y 16,9 meses de edad (edad media de 12,1 meses). Mientras que, según el curso natural de la enfermedad, es improbable que los niños con AME que cumplen los criterios de inclusión del estudio lograran sentarse sin soporte, y solo aproximadamente el 25 % de ellos sobrevivirían (es decir, vivirían sin ventilación pulmonar permanente) más allá de los 14 meses. Además, 16 de los 19 pacientes no requerían uso diario de VNI.

La comparación de los resultados del estudio 1 con los datos disponibles del historial natural de pacientes con AME que se desarrolló en la infancia temprana proporciona evidencia preliminar de la eficacia de Zolgensma.

En el estudio 2 se incluyeron 15 pacientes (6 del sexo masculino y 9 del femenino) con AME que se desarrolló en la infancia temprana: 3 pacientes en el grupo de dosis bajas y 12 en el grupo de dosis altas. La edad media al momento del tratamiento fue de 6,3 meses (rango de 5,9 a 7,2 meses) en el grupo de dosis bajas y de 3,4 meses (rango de 0,9 a 7,9 meses) en el grupo de dosis altas. La dosis administrada a los pacientes del grupo de dosis bajas fue aproximadamente un tercio de la dosis del grupo de dosis altas. Sin embargo, las dosis exactas del medicamento Zolgensma que recibieron los pacientes en este ensayo clínico finalizado son desconocidas debido al cambio en el método de medición de la concentración de Zolgensma y a la disminución de la concentración del medicamento durante el almacenamiento con el tiempo. El rango de dosis retrospectivamente estimado en el grupo de dosis altas es aproximadamente de 1,1 × 10¹⁴ a 1,4 × 10¹⁴ vg/kg.

A los 24 meses tras la infusión de Zolgensma, un paciente en el grupo de dosis bajas alcanzó el punto final de ventilación pulmonar permanente; los 12 pacientes del grupo de dosis altas estaban vivos sin necesidad de ventilación pulmonar permanente. Ninguno de los pacientes del grupo de dosis bajas pudo sentarse sin soporte, ponerse de pie ni caminar; en el grupo de dosis altas, 9 de los 12 pacientes (75,0 %) pudieron sentarse sin soporte durante más de 30 segundos, y 2 pacientes (16,7 %) pudieron ponerse de pie y caminar sin ayuda externa. La comparación de resultados entre los grupos de dosis bajas y altas muestra una relación dosis-respuesta, lo que confirma la eficacia del medicamento Zolgensma.

Características clínicas.

Indicaciones.

Zolgensma es un medicamento para terapia génica basado en un vector de virus asociado a adenovirus (AAV), indicado para el tratamiento de niños menores de 2 años con atrofia muscular espinal (AME) con mutaciones bialélicas en el gen de supervivencia de la neurona motora 1 (SMN1).

Contraindicaciones.

No existen.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Si procede, el calendario de vacunación del paciente debe ajustarse teniendo en cuenta la administración concomitante de corticosteroides antes y después de la infusión del medicamento Zolgensma (ver sección «Posología y forma de administración»). Algunas vacunas, como la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (SPR) y la vacuna contra la varicela, están contraindicadas en pacientes que reciben dosis inmunosupresoras de esteroides (es decir, administración diaria de prednisona o equivalente de 20 mg o 2 mg/kg de peso corporal durante ≥ 2 semanas). Se recomienda la profilaxis estacional frente al virus respiratorio sincitial (VRS).

Características de uso.

No se han investigado la seguridad y la eficacia de la administración repetida del medicamento Zolgensma (véase la sección «Reacciones adversas»).

No se ha estudiado el uso de Zolgensma en pacientes con SMA en etapa avanzada (por ejemplo, parálisis completa de extremidades, dependencia permanente de ventilación mecánica) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pruebas de laboratorio y monitorización para evaluar la seguridad

Antes de la infusión de Zolgensma se debe realizar una prueba inicial para detectar anticuerpos contra AAV9. Se puede repetir la prueba si los títulos de anticuerpos contra AAV9 son > 1:50 (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Al inicio se deben realizar las siguientes pruebas:

• Función hepática (examen clínico, AST, ALT, bilirrubina total, albúmina, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial [TTPa] y relación internacional normalizada [INR]) como referencia basal. La función hepática (AST, ALT, bilirrubina total, tiempo de protrombina, INR) debe monitorizarse semanalmente durante el primer mes tras la infusión de Zolgensma y durante el período de reducción de la dosis de corticosteroides (28 días o más, según sea necesario). Si el paciente es clínicamente estable al final del período de reducción de la dosis de corticosteroides, con valores dentro de lo normal (examen clínico normal, bilirrubina total, protrombina e INR normales, y niveles de ALT y AST inferiores a 2 × LSN), el seguimiento de la función hepática continuará cada dos semanas durante otro mes.
• Recuento de plaquetas: semanalmente durante el primer mes, y luego una vez por semana durante el segundo y tercer mes, hasta que el recuento de plaquetas regrese al nivel basal.
• Troponina I: semanalmente durante el primer mes, y luego mensualmente durante el segundo y tercer mes, hasta que el nivel de troponina I regrese al nivel basal.

Lesión hepática aguda grave, insuficiencia hepática aguda o aumento de aminotransferasas

La lesión hepática aguda grave, la insuficiencia hepática aguda y el aumento de aminotransferasas pueden ocurrir con el uso de Zolgensma. La hepatotoxicidad (que puede ser inmunomediada) generalmente se manifiesta como elevación de ALT y/o AST. Se han notificado casos de lesión hepática aguda grave e insuficiencia hepática aguda con el uso de Zolgensma, incluyendo casos con desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»). Para mitigar el posible aumento de aminotransferasas, todos los pacientes deben recibir corticosteroides sistémicos antes y después de la infusión de Zolgensma. La hepatotoxicidad inmunomediada puede requerir ajustes en el régimen de tratamiento con corticosteroides, incluyendo la duración, aumento de dosis o prolongación del período de reducción gradual de la dosis (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Los pacientes con alteración hepática preexistente o infección hepática viral aguda pueden tener un mayor riesgo de lesión hepática aguda grave/insuficiencia hepática aguda. Los pacientes con niveles de ALT, AST o bilirrubina total (excepto ictericia neonatal) > 2 × LSN no participaron en los estudios clínicos con Zolgensma. Debe evaluarse cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios del tratamiento con Zolgensma en pacientes con alteración hepática preexistente.

Aunque durante los ensayos clínicos y en el período poscomercialización se ha notificado muy frecuentemente el aumento asintomático de aminotransferasas (véase la sección «Reacciones adversas»), en el programa de acceso controlado y en condiciones poscomercialización se han notificado casos de lesión hepática aguda grave e insuficiencia hepática aguda, incluyendo casos con desenlace fatal. En algunos pacientes se observó un aumento de ALT y AST > 20 veces el LSN, prolongación del tiempo de protrombina y síntomas (por ejemplo, vómitos, ictericia), lo que requirió el uso de corticosteroides, a veces durante un período prolongado y/o en dosis más altas. En caso de sospecha de lesión hepática aguda grave o insuficiencia hepática aguda, se debe consultar inmediatamente con un gastroenterólogo pediátrico o hepatólogo.

Antes de la infusión de Zolgensma, se debe evaluar la función hepática del paciente mediante examen clínico y pruebas de laboratorio (aminotransferasas hepáticas [AST y ALT], bilirrubina total, albúmina, tiempo de protrombina, TTPa e INR). La función hepática (AST, ALT, bilirrubina total, tiempo de protrombina, INR) debe seguir monitorizándose durante al menos 3 meses tras la infusión de Zolgensma y posteriormente según indicaciones clínicas.

Se debe evaluar inmediatamente y observar cuidadosamente a los pacientes con empeoramiento de los resultados de las pruebas de función hepática y/o signos o síntomas de enfermedad aguda (por ejemplo, vómitos, malestar general). En caso de sospecha de lesión hepática, se recomiendan pruebas adicionales para evaluar niveles de albúmina, TTPa e INR.

La función hepática debe monitorizarse semanalmente durante el primer mes tras la infusión de Zolgensma y durante el período de reducción de la dosis de corticosteroides (28 días o más, según sea necesario). Si el paciente es clínicamente estable con valores de función hepática dentro de lo normal al final del período de reducción de la dosis de corticosteroides, el seguimiento de la función hepática continuará cada dos semanas durante otro mes (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Se debe informar a los cuidadores de que Zolgensma puede elevar los niveles de enzimas hepáticas y causar lesión hepática aguda grave, insuficiencia hepática aguda o muerte. También se debe informar a los cuidadores de que los pacientes recibirán corticosteroides por vía oral antes y después de la infusión de Zolgensma, y se realizarán análisis de sangre periódicos para monitorizar la función hepática.

Se debe recomendar a los cuidadores que consulten inmediatamente con un profesional sanitario si la piel y/o la parte blanca de los ojos del paciente se vuelven amarillentas, si el paciente se salta una dosis de corticosteroides, si vomita después de tomar la dosis o si presenta una disminución inusual de la actividad (véase la sección «Características de uso»).

Respuesta inmune sistémica

Debido a la activación de la inmunidad humoral y celular tras la infusión de Zolgensma, los pacientes con infección aguda activa (por ejemplo, respiratoria, gastrointestinal) o infección crónica no controlada (por ejemplo, hepatitis B crónica activa) pueden tener un mayor riesgo de respuesta inmune sistémica grave, que potencialmente puede conducir a un curso clínico más grave de la infección. La respuesta inmune sistémica grave puede manifestarse con diversos signos (como fiebre alta, hipotensión, etc.). Los pacientes con infección fueron excluidos de los ensayos clínicos con Zolgensma. Se recomienda un monitorización cuidadosa, prevención y tratamiento de infecciones antes y después de la infusión de Zolgensma.

Para reducir el riesgo de respuesta inmune sistémica grave y potencialmente mortal, Zolgensma se administra a pacientes con un estado de salud basal clínicamente estable (por ejemplo, adecuada hidratación y nutrición, ausencia de infección) antes de la infusión. El uso de Zolgensma debe retrasarse en pacientes con infecciones hasta que la infección haya resuelto y el estado del paciente sea clínicamente estable. No deben estar presentes signos ni síntomas clínicos de infección durante la infusión de Zolgensma (véase la sección «Modo de administración y dosis»). Se recomienda la prevención estacional de la gripe y el VRS, así como la realización de todas las vacunas necesarias antes de la administración de Zolgensma.

Los cuidadores y las personas que tengan contacto cercano con los pacientes deben seguir medidas de prevención de infecciones (por ejemplo, higiene de manos, higiene al toser/estornudar, limitación de contactos potenciales). Los cuidadores deben informarse sobre signos de posible infección, como tos, sibilancias, estornudos, secreción nasal, dolor de garganta o fiebre. Los cuidadores deben consultar inmediatamente con un profesional sanitario si el paciente presenta cualquier síntoma que indique infección, antes o después de la infusión de Zolgensma (véase la sección «Características de uso»).

Trombocitopenia

Disminuciones temporales del recuento de plaquetas, algunas de las cuales cumplían criterios de trombocitopenia, generalmente se observaron durante las primeras dos semanas tras la infusión de Zolgensma.

El recuento de plaquetas debe evaluarse antes de la infusión de Zolgensma y periódicamente después (al menos semanalmente durante el primer mes, y luego una vez por semana durante el segundo y tercer mes o hasta que el recuento de plaquetas regrese al nivel basal) (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Se debe informar a los cuidadores de que Zolgensma puede reducir el número de plaquetas en sangre y aumentar el riesgo de hematomas o hemorragias. También se debe informar a los cuidadores de que la trombocitopenia generalmente ocurre durante las primeras dos semanas tras la infusión de Zolgensma. Se debe recomendar a los cuidadores que busquen atención médica si el paciente presenta hematomas o hemorragias inesperadas (véase la sección «Características de uso»).

Microangiopatía trombótica

En condiciones poscomercialización se han observado casos de microangiopatía trombótica (MAT), generalmente durante las primeras dos semanas tras la infusión de Zolgensma (véase la sección «Reacciones adversas»). La MAT se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda. En algunos casos se identificaron factores desencadenantes inmunológicos (por ejemplo, infección, vacunación).

Se recomienda monitorizar inmediatamente signos y síntomas de MAT, ya que puede provocar consecuencias potencialmente mortales o fatales.

Se debe controlar cuidadosamente el recuento de plaquetas durante las primeras dos semanas tras la infusión y periódicamente después (véase «Trombocitopenia» anteriormente), así como signos y síntomas de MAT, como hipertensión, mayor frecuencia de aparición de hematomas, convulsiones o disminución de la diuresis. Si estos signos y síntomas aparecen junto con trombocitopenia, se debe realizar inmediatamente una evaluación diagnóstica adicional para detectar anemia hemolítica y alteración de la función renal. En caso de aparición de signos clínicos, síntomas y/o resultados de pruebas de laboratorio que sugieran MAT, se debe consultar inmediatamente con un hematólogo pediátrico y/o nefrólogo para tratamiento según indicaciones clínicas.

Se debe informar a los cuidadores de que Zolgensma puede reducir el número de plaquetas y eritrocitos en sangre, causar lesión renal aguda y aumentar el riesgo de hematomas o hemorragias, lo que podría indicar MAT. Se debe informar a los cuidadores de que la MAT generalmente ocurre durante las primeras dos semanas tras la infusión de Zolgensma. Se debe aconsejar a los cuidadores que busquen atención médica inmediata si el paciente presenta hematomas o hemorragias inesperadas, convulsiones o disminución de la producción de orina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Aumento del nivel de troponina I

Durante los ensayos clínicos, tras la infusión de Zolgensma se observó un aumento del nivel de troponina I cardíaca (hasta 0,176 µg/l). La relevancia clínica de estos datos es desconocida. Sin embargo, en estudios en animales se observó cardiotoxicidad (véase «Toxicología no clínica» en la sección «Farmacocinética»). El nivel de troponina I debe evaluarse antes de la infusión de Zolgensma y periódicamente durante al menos 3 meses después (semanalmente durante el primer mes, y luego mensualmente durante el segundo y tercer mes, hasta que el nivel de troponina I regrese al nivel basal). Si el aumento del nivel de troponina I se acompaña de signos o síntomas clínicos (como cambios en la frecuencia cardíaca, cianosis, taquipnea y dificultad respiratoria), se debe considerar la conveniencia de una consulta con un cardiólogo (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Integración de vectores AAV y riesgo de carcinogenicidad

Existe un riesgo teórico de carcinogenicidad debido a la integración del ADN del vector AAV en el genoma. Zolgensma contiene un vector recombinante AAV9 no replicante, cuyo ADN se mantiene principalmente en forma episomal. La integración aleatoria del ADN del vector AAV recombinante en el ADN humano con el uso de Zolgensma ha sido descrita en publicaciones sobre otras terapias génicas basadas en AAV. La relevancia clínica de casos individuales de integración es desconocida, pero se reconoce que casos aislados de integración podrían potencialmente contribuir a un aumento del riesgo de carcinogenicidad. Se han notificado casos de desarrollo de tumores en pacientes que recibieron Zolgensma tras la comercialización del medicamento. No se ha establecido una relación causal basada en el análisis del tumor. Sin embargo, en algunos casos la información disponible era limitada. En caso de desarrollo de un tumor en un paciente que recibe Zolgensma, los profesionales sanitarios deben contactar con Novartis Gene Therapies Inc. y notificar el desarrollo de dicho tumor.

Se debe informar a los cuidadores de que existe un riesgo teórico de tumorigenicidad con terapias génicas basadas en AAV, como Zolgensma.

Se debe aconsejar a los cuidadores que consulten con su profesional sanitario y con Novartis Gene Therapies Inc. si un paciente que ha recibido Zolgensma desarrolla un tumor (véase la sección «Características de uso»).

Insuficiencia hepática

Debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia del tratamiento con Zolgensma en pacientes con alteración de la función hepática. Se han notificado casos de lesión hepática aguda grave e insuficiencia hepática aguda con el uso de Zolgensma en pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes. Durante los ensayos clínicos se observó un aumento de aminotransferasas tras la infusión de Zolgensma en pacientes (véase la sección «Características de uso»).

Excreción del vector

La excreción temporal del vector de Zolgensma ocurre principalmente a través de desechos fisiológicos. Los cuidadores deben recibir instrucciones sobre el manejo adecuado de las heces del paciente. Los procedimientos recomendados incluyen sellar los pañales desechables en bolsas de basura desechables, que luego se deben desechar en la basura común. Los cuidadores y miembros de la familia deben informarse sobre los procedimientos adecuados de higiene de manos al tener contacto directo con desechos fisiológicos del paciente. Estas medidas preventivas deben seguirse durante un mes tras la infusión de Zolgensma.

Vacunación antes y después de la infusión de Zolgensma

Se debe recomendar a los cuidadores que consulten con un profesional sanitario para determinar si es necesario ajustar el calendario de vacunación del paciente durante el tratamiento con corticosteroides. Los cuidadores deben informarse de que el calendario de vacunación debe ajustarse, si es posible, durante el tratamiento con corticosteroides. Se recomienda realizar la prevención de gripe y VRS, así como todas las vacunas necesarias antes de la administración de Zolgensma. Siempre se debe consultar con un profesional sanitario (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene 4,6 mg de sodio por 1 ml, lo que equivale al 0,23 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos (2 g). Cada vial de 5,5 ml contiene 25,3 mg de sodio, y cada vial de 8,3 ml contiene 38,2 mg de sodio.

Debe tenerse precaución al usarlo en pacientes que siguen una dieta con control de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Resumen del riesgo

No existen datos sobre el uso de Zolgensma en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios sobre el efecto de Zolgensma en la fertilidad o función reproductiva en animales.

En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos durante embarazos clínicamente confirmados es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.

Lactancia

Resumen del riesgo

No existen datos sobre la excreción de Zolgensma en la leche materna, su efecto en el lactante amamantado o su efecto en la producción de leche. El beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño debe evaluarse considerando la necesidad clínica de la madre de usar Zolgensma y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad materna sobre el niño amamantado.

No hay información sobre si debe restringirse la lactancia en mujeres que podrían ser seropositivas para anticuerpos contra AAV9.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Onasemnogene abeparvovec no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Zolgensma está disponible en forma de suspensión para perfusión intravenosa.

El medicamento Zolgensma se suministra en un conjunto que contiene entre 2 y 14 viales. Los viales se presentan en dos volúmenes de llenado: 5,5 ml o 8,3 ml.

Zolgensma tiene una concentración nominal de 2,0 × 10¹³ vg/ml. Un vial contiene un volumen extraíble de al menos 5,5 o 8,3 ml.

La dosificación intravenosa se determina según la masa corporal del paciente; la dosis recomendada para niños es de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg.

Solo para perfusión intravenosa única.

Tabla 1: Dosificación

a El volumen de la dosis se calcula utilizando el límite superior del rango de peso corporal del paciente para niños menores de 2 años y con un peso entre 2,6 y 21,0 kg.

Antes de la infusión del medicamento Zolgensma

Debido al riesgo aumentado de una respuesta inmune sistémica grave, el medicamento Zolgensma debe administrarse a pacientes con un estado de salud basal clínicamente estable (incluyendo adecuada hidratación y nutrición, y ausencia de infección) antes de la infusión. La administración del medicamento Zolgensma debe posponerse en pacientes con infecciones hasta que la infección haya desaparecido y el estado del paciente se haya estabilizado clínicamente. Deben estar ausentes signos o síntomas clínicos de infección durante la infusión del medicamento Zolgensma (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Debe realizarse una evaluación de la función hepática (véanse las secciones «Instrucciones de uso», «Dosificación y forma de administración»).

Debe determinarse el nivel de creatinina, realizarse un hemograma completo (incluyendo hemoglobina y plaquetas) y evaluarse el nivel de troponina I (véanse las secciones «Dosificación y forma de administración», « Instrucciones de uso»).

Debe realizarse una evaluación basal para detectar anticuerpos contra AAV9 (véanse las secciones «Dosificación y forma de administración», «Reacciones adversas»).

A partir de un día antes de la infusión del medicamento Zolgensma, deben administrarse corticosteroides sistémicos equivalentes a una dosis oral de prednisona de 1 mg/kg/día (mg/kg/d), durante 30 días.

El medicamento Zolgensma debe administrarse como una infusión intravenosa única a través de un catéter venoso.

Para la administración de la infusión, deben seguirse los siguientes procedimientos:

1. Insertar un catéter primario en una vena (generalmente en una vena periférica del brazo o de la pierna). Se recomienda insertar un catéter de reserva.
2. Programar la bomba de infusión para llenar con solución fisiológica o llenar manualmente las tubuladuras con solución fisiológica.
3. Administrar el medicamento Zolgensma como una infusión lenta durante 60 minutos. NO INYECTAR EN FORMA DE BOLUS O EN FORMA DE INYECCIÓN EN BOLSA.
4. Lavar la línea con solución fisiológica tras completar la infusión.

Debe evaluarse regularmente la función hepática mediante exploración clínica y pruebas de laboratorio según indicaciones clínicas (véase la sección «Dosificación y forma de administración»).

Al finalizar el período de 30 días de tratamiento con corticosteroides sistémicos, debe evaluarse la función hepática mediante exploración clínica y determinación de los niveles de ALT, AST, bilirrubina total, tiempo de protrombina y RIN.

Debe evaluarse inmediatamente y vigilarse estrechamente a los pacientes en los que empeoren los resultados de las pruebas de función hepática y/o presenten signos o síntomas de enfermedad aguda (por ejemplo, vómitos, empeoramiento del estado general) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En pacientes con valores dentro del rango normal (resultados normales en exploración clínica, valores de bilirrubina total, tiempo de protrombina, RIN, ALT y AST menos del doble del límite superior normal [LSN]), la dosis de corticosteroides debe reducirse gradualmente durante los siguientes 28 días. Los corticosteroides sistémicos deben retirarse progresivamente (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Si persisten alteraciones en los parámetros de función hepática, debe continuarse el tratamiento con corticosteroides sistémicos (equivalente a prednisona oral 1 mg/kg/día) hasta que los niveles de AST y ALT disminuyan a menos de 2 × LSN y todos los demás parámetros regresen al rango normal, y luego reducir gradualmente la dosis de corticosteroides durante los siguientes 28 días o más, si es necesario. Los corticosteroides sistémicos deben retirarse progresivamente (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Si los parámetros de alteración de la función hepática persisten en niveles > 2 × LSN tras el período de 30 días de tratamiento con corticosteroides sistémicos, debe consultarse inmediatamente con un gastroenterólogo pediátrico o hepatólogo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En caso de intolerancia al tratamiento con corticosteroides orales, debe considerarse la posibilidad de administración intravenosa de corticosteroides según indicaciones clínicas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Preparación para la infusión

• Descongelar el medicamento Zolgensma antes de su uso. El contenido del envase se descongela en aproximadamente 16 horas en refrigerador o en aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente. Si se descongela en refrigerador, el medicamento se retira del refrigerador el día de la administración.
• Tras la descongelación, el medicamento Zolgensma es una solución transparente o ligeramente opalescente, incolora o ligeramente blanquecina, sin partículas visibles. El contenido de los viales se examina visualmente antes de la infusión para detectar partículas y cambios de color. No deben utilizarse los viales si se observan partículas o cambios de color.
• NO AGITAR.
• Aspirar el volumen correspondiente de la dosis de todos los viales en una jeringa, eliminar el aire de la jeringa, tapar la jeringa con una tapa protectora y transportarla a temperatura ambiente hasta el lugar de infusión del paciente.
• Utilizar el medicamento Zolgensma dentro de las 8 horas siguientes a su aspiración en la jeringa. Desechar la jeringa con la suspensión si no se ha administrado dentro de las 8 horas.

NO RECONGELAR.

Pacientes pediátricos.

La seguridad del medicamento Zolgensma se ha estudiado en pacientes pediátricos que recibieron la infusión del medicamento entre los 0,3 y 7,9 meses de edad (rango de peso corporal del paciente entre 3,0 y 8,4 kg). La seguridad también se ha estudiado en el estudio 3 (estudio poscomercialización) en pacientes con un peso corporal entre 9,5 kg y 20,2 kg (véase la sección «Reacciones adversas»).

La eficacia del medicamento Zolgensma se ha estudiado en pacientes pediátricos que recibieron la infusión del medicamento entre los 0,5 y 7,9 meses de edad (rango de peso corporal entre 3,6 y 8,4 kg) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

No se recomienda la administración del medicamento Zolgensma a recién nacidos prematuros antes de alcanzar la edad gestacional completa, ya que el tratamiento concomitante con corticosteroides podría afectar negativamente el desarrollo neurológico. Debe posponerse la infusión con el medicamento Zolgensma hasta alcanzar la edad gestacional completa.

Sobredosificación.

No existen datos clínicos sobre sobredosificación con onasemnogene abeparvovec.

Se recomienda ajustar la dosis de prednisona, realizar una estrecha vigilancia clínica y monitorear parámetros de laboratorio (incluyendo química clínica y hematología) para detectar una respuesta inmune sistémica (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia > 5 %) fueron el aumento de los niveles de aminotransferasas y vómitos.

Experiencia en estudios clínicos

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy diversas, no es posible comparar directamente la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento con la de otros medicamentos. Además, la frecuencia registrada de reacciones adversas puede no reflejar la observada en la práctica clínica habitual.

Los datos sobre seguridad descritos en esta sección reflejan la exposición al medicamento Zolgensma en cinco estudios, en los que participaron un total de 68 pacientes. Esto incluye cuatro ensayos clínicos prospectivos, abiertos [NCT03306277 (estudio 1), NCT02122952 (estudio 2), NCT03505099, NCT04851873 (estudio 3)] y un estudio observacional a largo plazo [NCT03421977]. La edad de los pacientes en los estudios NCT03306277, NCT03505099 y NCT02122952 osciló entre 0,3 meses y 7,9 meses al momento de la infusión (mediana de 3,3 meses), con un rango de peso corporal entre 3,0 kg y 8,4 kg (mediana de 5,5 kg) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En un estudio clínico abierto poscomercialización (estudio 3, NCT04851873), se evaluó la seguridad del medicamento Zolgensma en 24 niños con edades comprendidas entre 1,5 y 9,1 años (edad mediana de 4,9 años), con un rango de peso corporal entre ≥ 8,5 kg y ≤ 21 kg (mediana de 15,8 kg). Solo uno de los 24 pacientes tenía menos de 2 años al momento de la administración de Zolgensma. Los pacientes del estudio 3 tenían entre 2 y 4 copias del gen SMN2. Antes de la administración de Zolgensma, 21 pacientes interrumpieron el tratamiento previo con nusinersén o risdiplam. Los tipos de reacciones adversas observadas en el estudio 3 fueron coherentes con los observados en los estudios 1 y 2. En el estudio 3, la elevación de las enzimas hepáticas ocurrió con mayor frecuencia en comparación con los cuatro estudios anteriores. Se observó un aumento de AST o ALT > 2 × LSN en la mayoría de los pacientes (23 de 24 pacientes), incluyendo 21 pacientes con ALT > 3 × LSN y 5 pacientes con ALT > 20 × LSN. Estos pacientes fueron clínicamente asintomáticos y no presentaron niveles elevados de bilirrubina. El aumento de AST y ALT se controló mediante corticosteroides, que generalmente se administraron durante períodos prolongados y/o en dosis más altas (véase la sección «Precauciones de uso»). Se observó una disminución transitoria del recuento de plaquetas, que cumplía con los criterios de trombocitopenia, en 20 de los 24 pacientes. En cuatro pacientes, el recuento de plaquetas fue inferior a 50 000 por 1 µL (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 5 %) y el aumento de alaninaminotransferasa (ALT) en los cuatro estudios (fecha límite: 27 de septiembre de 2018) se resumen en la tabla 2.

Tabla 2: Reacciones adversas y aumento de ALT* tras la administración del medicamento Zolgensma

Abreviaturas: LMR – límite superior de la normalidad. ALT – alanina aminotransferasa.

* Estudio de laboratorio.

En un ensayo clínico finalizado fuera de los Estados Unidos (NCT03461289), un paciente que recibió el medicamento Zolgensma a la edad de 5 meses (6 kg) falleció. Doce días después de la infusión de Zolgensma, el paciente desarrolló inicialmente insuficiencia respiratoria, y en las secreciones respiratorias se detectaron VSR y parainfluenza. El paciente presentó episodios de hipotensión arterial grave acompañados de convulsiones, y aproximadamente 30 días después de la infusión de Zolgensma se diagnosticó leucoencefalopatía (defectos en la sustancia blanca del cerebro). El paciente falleció tras la desconexión del soporte vital, 52 días después de la infusión de Zolgensma.

Inmunogenicidad

Durante los ensayos clínicos con el medicamento Zolgensma, los pacientes debían tener un título basal de anticuerpos frente a AAV9 < 1:50, medido mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA). Las evidencias de exposición previa más alta a AAV9 fueron raras. No se evaluaron la seguridad y eficacia del uso de Zolgensma en pacientes con títulos de anticuerpos frente a AAV9 superiores a 1:50. Antes de la infusión de Zolgensma se debe realizar una prueba basal para detectar anticuerpos frente a AAV9. Se puede repetir la prueba si los títulos de anticuerpos frente a AAV9 son > 1:50 (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tras la infusión de Zolgensma, se observó un aumento de los títulos de anticuerpos frente a AAV9 respecto al valor basal en todos los pacientes. En el estudio 2, los títulos de anticuerpos frente a AAV9 alcanzaron al menos 1:102 400 en cada paciente, y en la mayoría de los pacientes estos valores superaron 1:819 200. No se ha evaluado la administración repetida de Zolgensma en presencia de títulos elevados de anticuerpos frente a AAV9.

Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante el uso poscomercialización de Zolgensma. Dado que se han notificado de forma voluntaria, no siempre es posible determinar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con el medicamento.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático: microangiopatía trombótica, trombocitopenia (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema hepático y biliar: insuficiencia hepática aguda (con desenlace letal y no letal), lesión hepática aguda (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: pirexia.

Pruebas de laboratorio: aumento del nivel de troponina (ver sección «Precauciones de uso»).

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de conservación

El medicamento se envía y suministra congelado (≤ -60 °C) en viales transparentes.

Tras la recepción, el envase debe colocarse inmediatamente en un refrigerador con una temperatura de 2-8 °C.

El medicamento Zolgensma es estable durante 14 días desde el momento de la recepción, siempre que se conserve a una temperatura de 2 a 8 °C.

No volver a congelar.

El medicamento debe utilizarse dentro de los 14 días posteriores a la recepción.

Utilizar el medicamento Zolgensma dentro de las 8 horas siguientes a su aspiración en la jeringa. Desechar la jeringa con la suspensión si no se ha administrado dentro de las 8 horas.

Envase

2 viales de 8,3 ml cada uno en una caja de cartón

o 2 viales de 5,5 ml y 1 vial de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 2 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 3 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 2 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 3 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 4 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 3 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 4 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 5 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 4 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 5 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 6 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 5 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 6 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 7 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 6 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 7 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 8 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 7 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 8 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 9 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 8 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 9 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 10 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 9 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 10 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 11 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 10 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 11 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 12 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 11 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 12 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 13 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 2 viales de 5,5 ml y 12 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 1 vial de 5,5 ml y 13 viales de 8,3 ml en una caja de cartón;

o 14 viales de 8,3 ml en una caja de cartón.

El medicamento Zolgensma se suministra congelado (≤ -60 °C) en viales de 10 ml con dos volúmenes de llenado (5,5 ml o 8,3 ml).

Zolgensma se suministra en envases individuales según los requisitos de dosificación para cada paciente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»); cada envase contiene entre dos (2) y catorce (14) viales de Zolgensma (ver más abajo).

Los tamaños de los envases se indican en la tabla 3.

Tabla 3: Tamaños de envases del medicamento Zolgensma

a Concentración nominal en el vial: 2 × 1013 vg/ml. El vial contiene un volumen extraíble de no menos de 5,5 ml.

b Concentración nominal en el vial: 2 × 1013 vg/ml. El vial contiene un volumen extraíble de no menos de 8,3 ml.

Categoría de dispensación.

Mediante receta médica.

Fabricante.

Novartis Gene Therapies, Inc.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de sus actividades.

2512 S. Trent Center Blvd., Durham, Carolina del Norte (NC) 27713, Estados Unidos (EE. UU.).