Зелбораф

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства Зелбораф® (Zelboraf®)

Состав:

действующее вещество: vemurafenib;

1 таблетка содержит вемурафениба 240 мг в виде ко-преципитата вемурафениба и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (в соотношении 3:7);

вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния;

оболочка таблетки: поливиниловый спирт, диоксид титана (E 171), макрогол 3350, тальк, оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые таблетки от розово-белого до оранжево-белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «VEM» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF)

Код АТХ L01E C01

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемой геном BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белков BRAF, что может вызывать пролиферацию клеток при отсутствии связанных факторов роста.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, свидетельствуют о том, что вемурафениб потенциально ингибирует BRAF-киназы с активирующими мутациями в кодоне 600 (таблица 1).

Таблица 1. Киназная ингибирующая активность вемурафениба в отношении различных BRAF-киназ

* Рассчитано на основе 16403 случаев меланомы с аннотированными мутациями кодона BRAF 600 в общей базе данных COSMIC, выпуск 71 (ноябрь 2014).

Это ингибирующее действие было подтверждено методом фосфорилирования ERK и клеточным антипролиферативным методом с использованием доступных линий меланомных клеток, экспрессирующих V600-мутантный BRAF. Результаты клеточного антипролиферативного теста свидетельствуют, что ингибирующая концентрация 50 против V600-мутантных линий клеток (V600Е, V600R, V600D и V600К мутантные линии клеток) варьировала от 0,016 до 1,131 мкМ, в то время как ингибирующая концентрация 50 против линий клеток дикого типа BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкМ соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед началом применения препарата Зелбораф**®** необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях фазы II и III определение наличия мутации BRAF V600 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф**®** изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO25026) у 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) у 132 пациентов. У всех пациентов была диагностирована распространённая меланома с мутацией гена BRAF V600 (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пациенты, ранее не получавшие лечение (N025026)

675 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение, были рандомизированы на лечение препаратом Зелбораф**®** (960 мг дважды в сутки ежедневно) (n=337) или дакарбазином (1000 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели) (n=338). Комбинированными первичными конечными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Были отмечены статистически и клинически значимые улучшения комбинированной первичной конечной точки эффективности по общей выживаемости (p<0,0001) и выживаемости без прогрессирования (p<0,0001) (нестратифицированный логранговый критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования оказалась значительной и составила 5,3 месяца в группе лечения препаратом Зелбораф**®** по сравнению с 1,6 месяца в группе лечения дакарбазином; отношение рисков 0,26 (p<0,0001). Достоверный общий ответ на терапию составил 48,4 % по сравнению с 5,5 % в группах лечения препаратом Зелбораф**®** и дакарбазином соответственно.

Пациенты, не ответившие по крайней мере на одну схему предыдущего системного лечения (NP 22657)

В неконтролируемом многоцентровом международном исследовании II фазы, проведённом с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, ранее получавших по меньшей мере один курс системного лечения, первичный показатель ответа на терапию составил 53 % (подтверждённый процент ответа на терапию оценивал независимый исследовательский комитет) при среднем периоде наблюдения 12,9 месяца. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 15,9 месяца. Частота достижения общей выживаемости через 6 месяцев составила 77 %, через 12 месяцев — 58 %.

Фармакокинетика.

Вемурафениб относится к IV классу веществ по критериям системы классификации лекарственных средств (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследования III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациента, у которых было достигнуто равновесное состояние после приёма препарата в течение 22 дней), а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа объединённых данных по 458 пациентам, из которых 457 были белой расы.

Всасывание

Биодоступность в равновесном состоянии варьировала от 32 до 115 % (в среднем 64 %) внутривенной микродозы. Эти данные получены в исследовании I фазы без контроля условий питания у 4 пациентов с BRAF V600-позитивными злокачественными новообразованиями.

Вемурафениб всасывается со средним Т_max приблизительно через 4 часа после однократного приёма в дозе 960 мг (4 таблетки по 240 мг).

Вемурафениб демонстрирует высокую индивидуальную вариабельность. В исследовании фазы II AUC_{0-8 ч} и C_max в день 1 составляли 22,1 ± 12,7 мкг·ч/мл и 4,1 ± 2,3 мкг/мл. При многократном приёме вемурафениба 2 раза в сутки наблюдается накопление препарата. По результатам некомпартментного анализа, после приёма вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сутки соотношение день 15/день 1 варьировало от 15- до 17-кратного по AUC и от 13- до 14-кратного по C_max, при этом в равновесном состоянии AUC_{0-8 ч} и C_max составляли 380,2 ± 143,6 мкг·ч/мл и 56,7 ± 21,8 мкг/мл соответственно.

Пища (с высоким содержанием жиров) повышает относительную биодоступность однократной дозы вемурафениба 960 мг. Среднее геометрическое отношение между состоянием после приёма пищи и натощак составило для C_max и AUC 2,5 и 4,6–5,1 раза соответственно. Среднее Т_max увеличивалось с 4 до 7,5 часов при приёме вемурафениба однократно вместе с пищей.

На данный момент неизвестно, влияет ли пища на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии. Приём вемурафениба натощак может приводить к значительно более низкой экспозиции в равновесном состоянии, чем одновременный приём с пищей или через короткий промежуток времени после еды. Ожидается, что случайный приём вемурафениба натощак имеет незначительное влияние на экспозицию в равновесном состоянии из-за высокого накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Данные о безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с участием пациентов, принимавших вемурафениб с пищей или без неё.

Различия в экспозиции могут наблюдаться в связи с различиями в содержимом и объёме желудочно-кишечного тракта, pH, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.

В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови является стабильной в течение 24-часового интервала, о чём свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 2–4 часа после приёма утренней дозы.

После перорального приёма константа скорости всасывания в популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчётам, 0,19 ч^–1 (с индивидуальной вариабельностью 101 %).

Распределение

Объём распределения вемурафениба, наблюдаемый у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8 %). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99 %).

Метаболизм

Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса массы у человека с однократной дозой изотопно-меченного ¹⁴С вемурафениба, назначенного перорально. CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм вемурафениба in vitro. Также у человека были идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование). Однако в плазме крови препарат присутствует преимущественно в неизменённом виде (95 %). Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.

Выведение

Клиренс вемурафениба, наблюдаемый у пациентов с метастатической меланомой, составляет 29,3 л/сут (индивидуальная вариабельность составляет 31,9 %). Период полувыведения вемурафениба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 часа (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 часа).

В исследовании баланса массы при пероральном приёме вемурафениба в среднем 95 % дозы восстанавливалось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного с вемурафенибом (94 %), восстанавливалось с фекалиями и меньшая часть (1 %) — с мочой. Выведение почками не является важным для выведения вемурафениба, тогда как экскреция с желчью неизменённого соединения может быть важным путём выведения. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Гендерные различия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс препарата, наблюдавшийся у мужчин, был выше на 17 %, а объём распределения — на 48 %, чем у женщин. Непонятно, причиной этому является пол или размер тела. Однако эта разница недостаточно велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.

Пациенты с нарушениями функции почек: в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, было показано, что почечная недостаточность лёгкой или умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс креатинина > 40 мл/мин). Нет данных по пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени: исходя из доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выводится преимущественно через печень. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных клинических исследований пациентов с метастатической меланомой увеличение уровня АСТ и АЛТ и общего билирубина почти до трёхкратного превышения верхней границы нормы не влияли на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения эффекта метаболической или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети: исследования фармакокинетических параметров вемурафениба у детей и подростков не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия нерезектабельной или метастатической меланомы, в клетках которой выявлена мутация BRAF V600.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние вемурафениба на другие лекарственные средства

Результаты, полученные в in vivo исследованиях взаимодействия лекарственных средств с участием пациентов с метастатической меланомой, продемонстрировали, что вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1A2 и индуктором CYP3A4.

Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующихся CYP1A2 (таких как агомелатин, алосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофиллин). В случае невозможности избежать одновременного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2. При наличии клинических показаний следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2, при их одновременном применении с вемурафенибом. Одновременное применение вемурафениба приводило к увеличению экспозиции в плазме крови (AUC) кофеина (субстрат CYP1A2) в 2,6 раза. В другом клиническом исследовании вемурафениб увеличивал Cmax и AUC тизанидина (однократная доза 2 мг), являющегося субстратом CYP1A2, примерно в 2,2 и 4,7 раза соответственно.

Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующихся CYP3A4. В случае невозможности избежать одновременного применения необходимо учитывать, что вемурафениб может снижать концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме крови, в результате чего их эффективность может уменьшаться. В связи с этим взаимодействием эффективность противозачаточных препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 и применяемых одновременно с вемурафенибом, может снижаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, если это клинически показано (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»). В клиническом исследовании одновременное применение вемурафениба приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) в среднем на 39 % (максимально до 80 %).

В условиях in vitro наблюдалась слабая индукция CYP2B6 при концентрации вемурафениба 10 мкмоль/л. На сегодняшний день неизвестно, снижает ли вемурафениб в концентрации в плазме крови 100 мкмоль/л у пациентов в равновесном состоянии (примерно 50 мкг/мл) концентрацию в плазме крови одновременно применяемых субстратов CYP2B6, таких как бупропион.

Одновременное применение с вемурафенибом приводило к увеличению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 18 %. Следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о дополнительном мониторинге международного нормализованного отношения при сопутствующем применении вемурафениба и варфарина (см. раздел «Особенности применения»).

В условиях in vitro вемурафениб умеренно подавлял CYP2C8. Значение этих данных in vivo неизвестно, однако нельзя исключить риск клинически значимых эффектов при одновременном применении с субстратами CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может увеличивать концентрацию этих лекарственных средств.

В связи с большим периодом полувыведения вемурафениба максимальное ингибирующее действие вемурафениба на лекарственное средство при сопутствующем применении может не наблюдаться до 8-го дня лечения вемурафенибом.

После отмены терапии вемурафенибом может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней для избежания взаимодействия с последующим лечением.

Лучевая терапия

О повышении токсичности вследствие лучевой терапии сообщалось у пациентов, получающих вемурафениб (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию по схеме, эквивалентной или превышающей 2 Гр/сут (гипофракционированные схемы лечения).

Влияние вемурафениба на транспортные системы других веществ

В исследованиях in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором эффлюксных переносчиков — Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами продемонстрировало, что многократное пероральное применение вемурафениба (960 мг дважды в сутки) увеличивало экспозицию при пероральном применении однократной дозы субстрата P-gp дигоксина примерно в 1,8 и 1,5 раза для AUClast и Cmax соответственно. Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении вемурафениба и субстратов P-gp (например, алискирен, амbrisентан, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, посаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). Также следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно применяемого лекарственного средства, если это клинически показано. Следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга уровня лекарственных средств, являющихся субстратами Р-gp и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, дигоксин, дабигатран этексилат, алискирен) (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно, как вемурафениб влияет на лекарственные средства, являющиеся субстратами BCRP.

Нельзя исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию лекарственных средств, транспортируемых BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

Многие противоопухолевые препараты являются субстратами BCRP, и поэтому существует теоретический риск взаимодействия с вемурафенибом.

На данный момент неизвестно потенциальное влияние вемурафениба на другие транспортеры.

Влияние лекарственных средств на вемурафениб при сопутствующем применении

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронидация ответственны за метаболизм вемурафениба. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом выведения вемурафениба. В исследованиях in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом эффлюксных переносчиков — Р-gp и BCRP. На данный момент неизвестно, является ли вемурафениб субстратом также других транспортных белков. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или индукторов, а также ингибиторов/индукторов активности транспортных белков может влиять на концентрации вемурафениба.

Сопутствующее применение итраконазола, мощного ингибитора CYP3A4/Pgp, приводило к увеличению AUC вемурафениба в равновесном состоянии примерно на 40 %. Вемурафениб следует применять с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронидации и/или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазодоном, атазанавиром). Безопасность применения у пациентов, получающих сопутствующее лечение этими препаратами, следует тщательно контролировать и, если клинически показано, изменять дозу (см. таблицу 2 в разделе «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании одновременное применение одной дозы 960 мг вемурафениба с рифампицином значительно снижало плазменную экспозицию вемурафениба примерно на 40 %.

Одновременное применение с сильными индукторами Р-gp, глюкуронидации и/или CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафениба. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафениба с сильными индукторами Р-gp, глюкуронидации и/или CYP3A4.

Влияние ингибиторов Р-gp и BCRP, которые одновременно не являются сильными ингибиторами CYP3A4, неизвестно. Нельзя исключить, что на фармакокинетику вемурафениба могут влиять такие лекарственные средства через влияние на Р-gp (например, верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

Особенности применения.

Перед началом приема препарата Зелбораф**®** необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов с опухолями, экспрессирующими BRAF V600 не-Е и не-К мутации, достоверно не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»). Вемурафениб не следует применять пациентам со злокачественной меланомой с диким типом BRAF.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф**®** зарегистрированы тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса-Джонсона, генерализованный сыпь, эритему и артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф**®** следует прекратить навсегда.

Дерматологические реакции

В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При применении препарата Зелбораф**®** сообщали о случаях медикаментозной сыпи с эозинофилией и системным поражением (синдром DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, перенесшим тяжелую дерматологическую реакцию, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.

Усиление токсического действия ионизирующего излучения

Сообщалось о случаях местной воспалительной реакции в ранее облученной области и сенсибилизации к излучению у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения вемурафенибом. В большинстве случаев возникали поражения кожи, а в некоторых — поражения внутренних органов со смертельным исходом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Вемурафениб следует применять с осторожностью во время или после лучевой терапии.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное длительности применения препарата, наблюдалось в ходе неконтролируемого открытого исследования интервала QT II фазы, в котором участвовали ранее леченые пациенты с метастатической меланомой (см. раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Лечение вемурафенибом не рекомендуется пациентам с некорригированными нарушениями электролитного баланса (включая магний) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

Перед началом приема препарата, через месяц лечения вемурафенибом и после каждой смены его дозы необходимо проводить ЭКГ и исследование электролитного баланса (в т.ч. магния). В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять пациентам (в частности, с умеренным и тяжелым нарушением функции печени) ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а далее — каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Если корригированный интервал QT составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф**®** не рекомендуется. Если во время лечения корригированный интервал QT составляет более 500 мс, следует временно прервать лечение препаратом Зелбораф**®, устранить электролитные нарушения (включая баланс магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии). Повторное начало лечения не следует проводить, пока интервал QT не станет менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 3. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значения корригированного интервала QT составляют более 500 мс и отличаются от исходного значения, зарегистрированного до начала приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф®** следует прекратить навсегда.

Офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, включая увеит, ирит и окклюзию вены сетчатки. Следует проводить рутинный мониторинг пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.

Плоскоклеточный рак кожи

У пациентов, получавших препарат Зелбораф**®, описаны случаи развития плоскоклеточного рака кожи, включая случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата и повторять обследование во время лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль состояния кожи пациента необходимо проводить ежемесячно в течение заболевания и до 6 месяцев после лечения плоскоклеточного рака кожи. При возникновении плоскоклеточного рака кожи рекомендуется продолжать лечение без коррекции дозы. Контроль за состоянием кожи пациента должен продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата Зелбораф®** или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении любых изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточный рак другой локализации

В клинических исследованиях применения вемурафениба пациентам с меланомой не были зарегистрированы случаи внекожного плоскоклеточного рака. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпацию лимфатических узлов) и повторять это обследование каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование каждые 6 месяцев.

Осмотр анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется проводить до и в конце лечения вемурафенибом или при наличии клинических показаний.

После прекращения приема препарата Зелбораф**®** обследование с целью выявления внекожных плоскоклеточных карцином необходимо проводить в течение до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует корригировать в соответствии со стандартами клинической практики.

Новые очаги первичной меланомы

В клинических исследованиях сообщалось о случаях возникновения новых очагов первичной меланомы. Эти случаи лечили хирургическим удалением, и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводить, как это описано выше для плоскоклеточного рака кожи.

Другие злокачественные новообразования

В связи со своим механизмом действия вемурафениб может способствовать прогрессированию рака, связанного с мутациями гена RAS (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно взвесить преимущества и риски, прежде чем назначать вемурафениб пациентам с раком, связанным с мутацией гена RAS, в том числе в анамнезе.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у лиц, проходивших терапию вемурафенибом. Необъяснимую боль в животе необходимо немедленно исследовать (включая измерение уровней сывороточной амилазы и липазы). Необходимо тщательно контролировать пациентов после приступа панкреатита перед повторным началом терапии вемурафенибом.

Поражение печени

На фоне приема препарата Зелбораф**®** сообщали о поражении печени, включая случаи тяжелого поражения печени (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом приема препарата необходимо оценить уровень печеночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы) и билирубина, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная токсичность

При применении вемурафениба сообщалось о почечной токсичности, варьирующей от повышения уровня креатинина в сыворотке крови до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза. Уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед началом лечения и контролировать во время лечения по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафениба не требуется пациентам с печеночной недостаточностью. Пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать в соответствии с общими рекомендациями. Данные о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью крайне ограничены. У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью экспозиция препарата может увеличиваться (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с этим рекомендуется тщательный контроль, особенно в первые несколько недель лечения, поскольку может наблюдаться кумуляция в течение нескольких недель. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение первых трех месяцев.

Почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафениба не требуется пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью крайне ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»). Вемурафениб следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, при этом тщательно наблюдать за их состоянием.

Фоточувствительность

У пациентов, получавших препарат Зелбораф**®** в ходе клинических исследований, были зарегистрированы реакции фоточувствительности различной степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф**®** следует избегать пребывания на солнце. При пребывании на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА/УФВ фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥ 30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности II степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Контрактура Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз

При применении вемурафениба сообщали о развитии контрактуры Дюпюитрена и подошвенного фасциального фиброматоза. Большинство случаев были легкой и средней степени, однако сообщали и о случаях тяжелой, инвалидизирующей контрактуры Дюпюитрена (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение этих явлений заключается в снижении дозы препарата с временным прерыванием или прекращением лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние вемурафениба на другие лекарственные средства

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно CYP1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся CYP1A2 и CYP3A4. Перед началом одновременного применения с вемурафенибом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP1A2 и CYP3A4, в зависимости от их терапевтического окна (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если вемурафениб применяется одновременно с варфарином.

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами Р-gp. Следует проявлять осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-gp. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы и/или дополнительного мониторинга уровней лекарственных средств, являющихся субстратами Р-gp и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, дигоксин, дабигатран этексилат, алискирен), при одновременном применении вемурафениба и этих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на вемурафениб

Если возможно, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4, Р-gp, глюкуронидации (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой), поскольку одновременное применение указанных препаратов может привести к снижению экспозиции вемурафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной терапии с меньшим индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафениба. Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении вемурафениба и мощных ингибиторов CYP3A4/PgP. Безопасность применения следует тщательно контролировать и, при клинических показаниях, изменять дозу (см. таблицу 2 в разделе «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с ипилимумабом

В исследовании фазы I сообщали о бессимптомном повышении уровня трансаминаз (АЛТ/АСТ > 5 × верхней границы нормы) и билирубина (общий билирубин > 3 × верхней границы нормы) III степени при одновременном применении ипилимумаба (3 мг/кг) и вемурафениба (960 мг дважды в сутки или 720 мг дважды в сутки). На основании этих предварительных данных одновременное применение ипилимумаба и вемурафениба не рекомендуется.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение как минимум 6 месяцев после лечения.

Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных о применении вемурафениба у беременных женщин.

В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф**®** для эмбрионов/плодов крыс выявлено не было. В исследованиях на животных было установлено, что вемурафениб проникает через плаценту. С учетом механизма действия вемурафениб может причинить вред плоду при применении беременным женщинам. Препарат Зелбораф**®** следует назначать беременным женщинам только в том случае, если возможная польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, проникает ли вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время кормления грудью нельзя исключить риск неблагоприятного влияния на новорожденного/младенца. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата Зелбораф**®** должно основываться на результатах оценки пользы кормления грудью для ребенка и пользы приема препарата для матери.

Специальных исследований вемурафениба в отношении влияния на фертильность не проводилось на животных. Однако в исследованиях токсичности многократных доз у крыс и собак не были выявлены гистопатологические изменения в репродуктивных органах самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вемурафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением, которые могут обусловить необходимость отказа от управления автотранспортом.

Способ применения и дозы.

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф**®** необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) дважды в сутки; суточная доза — 1 920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или натощак, однако следует избегать последовательного приема обеих суточных доз натощак (см. раздел «Фармакокинетика»).

Вемурафениб предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, не следует их разжевывать или делить.

Продолжительность лечения

Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования заболевания или появления непереносимых признаков токсичности (см. таблицы 2 и 3).

Пропущенные дозы

Если пропущена очередная доза, ее можно принять позже для поддержания режима дозирования дважды в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Не следует принимать обе дозы препарата одновременно.

Рвота

При возникновении рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу препарата Зелбораф**®**, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.

Коррекция дозы

При появлении побочных реакций или удлинении интервала QTc может потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения и/или окончательное прекращение применения вемурафениба (см. таблицы 2 и 3).

Не следует снижать дозу препарата ниже 480 мг дважды в сутки.

При плоскоклеточном раке кожи изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется.

Таблица 2. Коррекция дозы в зависимости от степени тяжести побочных реакций

* Интенсивность клинических нежелательных явлений по Общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 4.0 (СТС-АЕ).

Зависимое от экспозиции удлинение интервала QT наблюдалось в неконтролируемом открытом исследовании фазы II у пациентов с метастатической меланомой, ранее получавших лечение. Коррекция удлинения интервала QT может потребовать специальных мер контроля (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 3. Коррекция дозы в зависимости от удлинения интервала QT

Специальные рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста: пациентам в возрасте ≥ 65 лет специальная коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть исключен. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью необходимо тщательное наблюдение (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени: имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выводится через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция, поэтому за такими пациентами следует тщательно наблюдать (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты неевропеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Дети.

Безопасность и эффективность вемурафениба у детей до 18 лет не установлены. Имеющиеся на данный момент данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакокинетика», однако никаких рекомендаций по дозировке быть не может.

Передозировка.

Специфического антидота, который можно было бы применять при передозировке препаратом Зелбораф**®**, не существует. При появлении побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолимитирующими токсическими эффектами для вемурафениба являются кожная сыпь со зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафениба случаи передозировки не регистрировались. При подозрении на передозировку следует прекратить применение вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени (> 30 %), о которых сообщалось при применении вемурафениба, являются артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Наиболее частыми побочными реакциями 3 степени (≥ 5 %) были плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Плоскоклеточный рак кожи чаще всего лечили путем локального удаления.

Побочные реакции у пациентов с меланомой представлены по системным классам органов в соответствии с терминологией Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA и классифицированы по частоте и степени тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы у 468 пациентов в двух клинических исследованиях: рандомизированное открытое исследование III фазы с участием взрослых пациентов с нерезектабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследование с одной группой II фазы у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600, у которых по крайней мере один курс предыдущей системной терапии оказался неэффективным. Кроме того, сообщалось о побочных реакциях, полученных из отчетов о безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Ниже перечислены побочные реакции, наиболее часто наблюдавшиеся в клинических исследованиях II и III фаз. Для оценки токсичности вемурафениба использовались критерии NCI CTCAE, версия 4.0 (общие критерии токсичности). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, возникшие у пациентов, получавших лечение вемурафенибом в исследованиях II или III фазы, а также события, информация о которых получена из отчетов о безопасности по данным всех исследований(1) и источников постмаркетингового применения препарата(2)

Инфекции и инвазии: часто – фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – плоскоклеточный рак кожи(d), кератоакантома, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто – базально-клеточный рак, новая первичная меланома(3); нечасто – плоскоклеточный рак некожной локализации(1)(3); редко – прогрессирование уже существующей хронической миеломоноцитарной лейкемии (2)(4), аденокарцинома поджелудочной железы(5).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения, тромбоцитопения(6).

Со стороны иммунной системы: редко – саркоидоз(1)(2)(j).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, нарушение вкуса, головокружение; часто – паралич VII пары черепных нервов, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения: часто – увеит; нечасто – окклюзия вены сетчатки, иридоциклит.

Со стороны сосудов: часто – васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота, запор; часто – стоматит; нечасто – панкреатит(2).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – поражение печени(1)(2)(g).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто – папулезная сыпь, панникулит (в т.ч. узловая эритема); нечасто – фолликулярный кератоз, токсический эпидермальный некролиз(e), синдром Стивенса-Джонсона(f); редко – медикаментозная сыпь с эозинофилией и системным поражением (синдром DRESS)(1)(2).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине; часто – артрит; нечасто – подошвенный фасциальный фиброматоз(1)(2), контрактура Дюпюитрена(1)(2).

Со стороны почек и мочевыводящей системы: редко – острый интерстициальный нефрит(1)(2)(h), острый тубулярный некроз(1)(2)(h).

Общие расстройства: очень часто – слабость, гипертермия, периферические отеки, астения.

Исследования: часто – повышение уровня АЛТ(с), повышение уровня АСТ(c), повышение уровня щелочной фосфатазы(с), повышение уровня ГГТ(c), повышение уровня билирубина(с), снижение массы тела, удлинение интервала QT, повышение уровня креатинина в крови(1)(2)(h).

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто – усиление токсического действия ионизирующего излучения(1)(2)(i).

• явления из отчетов о безопасности всех исследований.

• явления из источников постмаркетингового применения.

• причинно-следственная связь между применением лекарственного средства и побочным явлением считается по крайней мере возможной.

• прогрессирование уже существующей хронической миеломоноцитарной лейкемии с мутацией NRAS.

• прогрессирование уже существующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией KRAS.

• рассчитано на основе исследований II и III фазы.

Отдельные побочные реакции

(с) Повышение уровня печеночных ферментов. Указанные изменения уровней печеночных ферментов, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы, относятся к части пациентов, у которых произошли изменения от исходного уровня до III или IV степени: очень часто – повышение уровня ГГТ; часто – повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина; нечасто – повышение уровня АСТ.

В III фазе клинических исследований наблюдались изменения уровней печеночных ферментов от исходного до III или IV степени тяжести: уровень ГГТ повышался у 11,5 % пациентов, уровень щелочной фосфатазы – у 2,9 % пациентов, уровень билирубина – у 1,9 % пациентов.

Повышение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина до IV степени тяжести не наблюдалось.

(g) Поражение печени

На основании критериев медикаментозно-индуцированных поражений печени, разработанных международной экспертной рабочей группой врачей и ученых, поражение печени определялось одним из следующих параметров патологических изменений лабораторных показателей:

• ≥ 5 × верхней границы нормы (ВГН) АЛТ
• ≥ 2 × ВГН щелочной фосфатазы (если нет другой причины повышения уровня щелочной фосфатазы)
• ≥ 3 × ВГН АЛТ с одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВГН

(d) Плоскоклеточный рак кожи

Частота случаев развития плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф**®** в различных исследованиях, составляла около 20 %. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования классифицировались как кератоакантома или смешанная кератоакантома (52 %). Среди новообразований, классифицированных как «другие» (43 %), преобладали доброкачественные поражения кожи (например, обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточный рак кожи, как правило, развивался на ранних этапах терапии, медиана времени до первого появления составляла 7–8 недель. У приблизительно 33 % пациентов, у которых был диагностирован плоскоклеточный рак кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточного рака кожи составляла 6 недель. В описанных случаях лечение плоскоклеточного рака кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Плоскоклеточный рак некожной локализации

У пациентов, включенных в клинические исследования применения вемурафениба, наблюдались случаи плоскоклеточного рака, не локализованного на коже. Меры по отношению к этому заболеванию описаны в разделе «Особенности применения».

Новая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о новой первичной меланоме. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи (см. раздел «Особенности применения»).

(i) Усиление токсического действия ионизирующего излучения

Сообщалось о случаях местной воспалительной реакции в ранее облученной области, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.

В клиническом исследовании III фазы (MO25515, N = 3219) сообщалось о более высокой частоте усиления токсического действия ионизирующего излучения при применении лучевой терапии пациентам, получавшим вемурафениб до и во время терапии вемурафенибом (9,1 %), по сравнению с пациентами, получавшими лучевую терапию и вемурафениб одновременно (5,2 %), или с пациентами, которым лучевая терапия проводилась до терапии вемурафенибом (1,5 %).

(e) Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, связанные с применением вемурафениба. Среди серьезных реакций гиперчувствительности наблюдались синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, озноб, эритема, гипотензия. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда (см. раздел «Особенности применения»).

(f) Реакции со стороны кожи

О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.

Удлинение интервала QT

Центральный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого подисследования интервала QT II фазы с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф**®** в дозе 960 мг дважды в сутки (NP22657), выявил увеличение скорректированного интервала QT, зависящее от продолжительности приема препарата. Среднее увеличение скорректированного интервала QT после первого месяца приема препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наибольшее среднее увеличение скорректированного интервала QT (15,1 мс; верхняя граница 95 % доверительного интервала: 17,7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии (n = 90 пациентов). У двух пациентов (1,5 %) на фоне применения препарата абсолютное значение скорректированного интервала QT превышало 500 мс (степень III по Общим критериям токсичности нежелательных явлений), и только у одного пациента (0,8 %) увеличение скорректированного интервала QT по сравнению с исходным значением превышало 60 мс (см. раздел «Особенности применения»).

(h) Острое поражение почек

При применении вемурафениба сообщалось о случаях почечной токсичности, варьировавшей от повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза, некоторые из них наблюдались на фоне признаков дегидратации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови было преимущественно легкой степени (>1–1,5 × ВГН) до умеренной степени (>1,5–3 × ВГН) и, по наблюдениям, носило обратимый характер (см. таблицу 4).

Таблица 4. Изменения уровня креатинина от исходного уровня в исследовании III фазы+

Таблица 5: Случаи острого поражения почек в исследовании III фазы

Данные в процентах отражают случаи из общего числа пациентов, подвергшихся воздействию каждого лекарственного средства.

* Включает острое поражение почек, нарушение функции почек и лабораторные изменения, указывающие на острое поражение почек.

(j) Саркоидоз

У пациентов, получавших лечение вемурафенибом, сообщалось о случаях саркоидоза, в основном с поражением кожи, лёгких и глаз. В большинстве случаев терапию вемурафенибом продолжали, при этом саркоидоз либо исчезал, либо сохранялся.

Пациенты особых групп

Пациенты пожилого возраста

В исследовании III фазы 94 (28 %) из 336 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) выше вероятность развития побочных реакций, включая плоскоклеточный рак кожи, снижение аппетита и сердечные расстройства.

Гендерные различия

В ходе клинических исследований вемурафениба нижеперечисленные побочные реакции III степени тяжести регистрировались чаще у женщин: сыпь, артралгия и фоточувствительность.

Дети

Безопасность вемурафениба у детей и подростков не установлена. В клинических исследованиях с участием шести подростковых пациентов новых данных о безопасности получено не было.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в защищённом от влаги месте.

Упаковка.

8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Гренцахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария