Zelboraf®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Zelboraf® (Zelboraf®)

Composición:

Principio activo: vemurafenib;

1 tableta contiene 240 mg de vemurafenib en forma de coprecipitado de vemurafenib e hipromelosa aceto-succinato (en una relación 3:7);

Sustancias auxiliares: dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio;

Revestimiento de la tableta: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas ovales, biconvexas, de color blanco rosado a blanco anaranjado, recubiertas con película, con grabado «VEM» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de la serina-treonina quinasa B-Raf (BRAF)

Código ATC L01E C01

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Vemurafenib es un inhibidor de la serina-treonina quinasa codificada por el gen BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF provocan una activación constitutiva de las proteínas BRAF, lo que puede inducir la proliferación celular incluso en ausencia de factores de crecimiento asociados.

Los datos preclínicos obtenidos en análisis bioquímicos indican que vemurafenib potencialmente inhibe las quinasas BRAF con mutaciones activadoras en el codón 600 (tabla 1).

Tabla 1. Actividad inhibitoria de vemurafenib frente a distintas quinasas BRAF

* Calculado sobre la base de 16403 casos de melanoma con mutaciones BRAF 600 codón anotadas en la base de datos COSMIC general, versión 71 (noviembre de 2014).

Este efecto inhibitorio fue confirmado mediante el método de fosforilación de ERK y un método celular antiproliferativo utilizando líneas celulares de melanoma disponibles que expresan BRAF mutante V600. Los resultados del ensayo celular antiproliferativo indican que la concentración inhibitoria 50 frente a líneas celulares mutantes V600 (líneas celulares mutantes V600E, V600R, V600D y V600K) varió entre 0,016 y 1,131 µM, mientras que la concentración inhibitoria 50 frente a líneas celulares BRAF de tipo silvestre fue de 12,06 y 14,32 µM, respectivamente.

Determinación del estado de mutación BRAF

Antes de iniciar el tratamiento con Zelboraf**®**, debe confirmarse la presencia de la mutación BRAF V600 en las células tumorales mediante un método validado de análisis. En los estudios clínicos de Fase II y III, la detección de la mutación BRAF V600 se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (prueba diagnóstica de mutación Cobas® 4800 BRAF V600).

Eficacia clínica

La eficacia de Zelboraf**®** fue evaluada en un estudio clínico de Fase III (NO25026) con 336 pacientes y en un estudio clínico de Fase II (NP 22657) con 132 pacientes. Todos los pacientes tenían melanoma metastásico con mutación del gen BRAF V600 (prueba diagnóstica de mutación Cobas® 4800 BRAF V600).

Pacientes previamente no tratados (NO25026)

Se aleatorizaron 675 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600, que no habían recibido tratamiento previo, para recibir tratamiento con Zelboraf**®** (960 mg dos veces al día) (n=337) o dacarbacina (1000 mg/m² el día 1 de cada 3 semanas) (n=338). Los puntos primarios combinados de evaluación de eficacia en el estudio fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión. Se observaron mejorías estadística y clínicamente significativas en los puntos primarios combinados de eficacia respecto a la supervivencia global (p<0,0001) y la supervivencia libre de progresión (p<0,0001) (prueba logarítmica no estratificada). La diferencia en los índices de supervivencia libre de progresión fue significativa y alcanzó 5,3 meses en el grupo tratado con Zelboraf**®** frente a 1,6 meses en el grupo tratado con dacarbacina; la razón de riesgos fue de 0,26 (p<0,0001). La tasa de respuesta global fue del 48,4 % frente al 5,5 % en los grupos tratados con Zelboraf**®** y dacarbacina, respectivamente.

Pacientes que no respondieron a al menos un régimen previo de tratamiento sistémico (NP 22657)

En un estudio no controlado, multicéntrico e internacional de Fase II con 132 pacientes con melanoma metastásico con mutación del gen BRAF V600, que previamente habían recibido al menos un ciclo de tratamiento sistémico, la tasa primaria de respuesta al tratamiento fue del 53 % (porcentaje de respuesta confirmado evaluado por un comité investigador independiente) con un periodo medio de seguimiento de 12,9 meses. La duración media de la supervivencia global fue de 15,9 meses. La tasa de supervivencia global a los 6 meses fue del 77 % y a los 12 meses del 58 %.

Farmacocinética.

Vemurafenib pertenece a la Clase IV según el sistema de clasificación de medicamentos (caracterizada por baja solubilidad y permeabilidad). Los parámetros farmacocinéticos de vemurafenib se evaluaron mediante análisis no compartimental en un estudio de Fase I y un estudio de Fase III (20 pacientes que recibieron el fármaco a una dosis de 960 mg dos veces al día durante 15 días, y 204 pacientes que alcanzaron el estado de equilibrio tras 22 días de tratamiento), así como mediante análisis farmacocinético poblacional de datos combinados de 458 pacientes, de los cuales 457 eran de raza caucásica.

Absorción

La biodisponibilidad en estado de equilibrio varía entre 32 y 115 % (promedio del 64 %) respecto a una microdosis intravenosa. Estos datos se obtuvieron en un estudio de Fase I sin control de condiciones alimenticias en 4 pacientes con neoplasias malignas BRAF V600-positivas.

Vemurafenib se absorbe con un T_máx medio de aproximadamente 4 horas tras una dosis única de 960 mg (4 comprimidos de 240 mg).

Vemurafenib muestra una alta variabilidad individual. En un estudio de Fase II, la AUC_0-8h y la C_máx en el día 1 fueron de 22,1 ± 12,7 µg·h/mL y 4,1 ± 2,3 µg/mL, respectivamente. Tras la administración múltiple de vemurafenib dos veces al día se observa acumulación del fármaco. Según el análisis no compartimental, tras la administración de vemurafenib a una dosis de 960 mg dos veces al día, la relación día 15/día 1 varió entre 15 y 17 veces para la AUC y entre 13 y 14 veces para la C_máx, alcanzando en estado de equilibrio valores de AUC_0-8h y C_máx de 380,2 ± 143,6 µg·h/mL y 56,7 ± 21,8 µg/mL, respectivamente.

La comida (rica en grasas) aumenta la biodisponibilidad relativa de una dosis única de 960 mg de vemurafenib. La relación geométrica media entre condiciones posprandiales y en ayunas fue de 2,5 para la C_máx y de 4,6 a 5,1 para la AUC. El T_máx medio aumentó de 4 a 7,5 horas tras la administración única de vemurafenib con comida.

Actualmente no se sabe si la comida afecta a la exposición de vemurafenib en estado de equilibrio. La administración de vemurafenib en ayunas puede provocar una exposición significativamente más baja en estado de equilibrio en comparación con la administración con comida o poco después de comer. Se espera que la administración ocasional de vemurafenib en ayunas tenga un efecto mínimo sobre la exposición en estado de equilibrio debido a la alta acumulación del fármaco en dicho estado. Los datos de seguridad y eficacia se obtuvieron en estudios piloto con pacientes que tomaron vemurafenib con o sin comida.

Diferencias en la exposición pueden observarse debido a variaciones en el contenido y volumen gastrointestinal, pH, motilidad, tiempo de tránsito y composición de la bilis.

En estado de equilibrio, la exposición media de vemurafenib en plasma sanguíneo es estable durante un intervalo de 24 horas, como lo demuestra la relación media de 1,13 entre la concentración en plasma antes y 2-4 horas después de la dosis matutina.

Tras la administración oral, la constante de velocidad de absorción en la población de pacientes con melanoma metastásico se estima en 0,19 h^-1 (con una variabilidad individual del 101 %).

Disposición

El volumen de distribución observado de vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico es de 91 L (con una variabilidad individual del 64,8 %). El fármaco presenta un alto grado de unión a las proteínas del plasma sanguíneo humano in vitro (más del 99 %).

Metabolismo

Las proporciones cuantitativas relativas de vemurafenib y sus metabolitos se estudiaron en un estudio clínico de balance de masa humana con una dosis única oral de vemurafenib marcado con ¹⁴C. CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de vemurafenib in vitro. También se han identificado metabolitos de conjugación en humanos (glucuronidación y glicosilación). Sin embargo, en plasma el fármaco se encuentra principalmente sin cambios (95 %). Aunque el metabolismo no genera cantidades relevantes de metabolitos en plasma, no puede descartarse su importancia para la excreción.

Eliminación

El aclaramiento observado de vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico es de 29,3 L/día (la variabilidad individual es del 31,9 %). El periodo de semivida de vemurafenib, según el análisis farmacocinético poblacional, es de 51,6 horas (rango entre el percentil 5 y 95: 29,8 - 119,5 horas).

En un estudio de balance de masa humana, tras la administración oral de vemurafenib, se recuperó en promedio el 95 % de la dosis en 18 días. La mayor parte del material relacionado con vemurafenib (94 %) se recuperó en heces y una pequeña parte (1 %) en orina. La excreción renal no es importante para la eliminación de vemurafenib, mientras que la excreción biliar de la sustancia sin cambios podría ser una vía importante de eliminación. Vemurafenib es sustrato e inhibidor de P-gp in vitro.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada: según el análisis farmacocinético poblacional, la edad del paciente no tiene un impacto estadísticamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de vemurafenib.

Diferencias de género: el análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento observado en hombres fue un 17 % mayor y el volumen de distribución un 48 % mayor que en mujeres. No está claro si la causa es el género o el tamaño corporal. Sin embargo, esta diferencia no es lo suficientemente grande como para justificar ajustes de dosis según el tamaño corporal o el género.

Pacientes con alteración de la función renal: el análisis farmacocinético poblacional de datos de estudios clínicos con pacientes con melanoma metastásico mostró que la insuficiencia renal leve o moderada no afecta al aclaramiento de vemurafenib (aclaramiento de creatinina > 40 mL/min). No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática: basado en datos preclínicos y estudios de balance de masa, en humanos vemurafenib se elimina principalmente por vía hepática. En el análisis farmacocinético poblacional utilizando datos de estudios clínicos de pacientes con melanoma metastásico, el aumento de AST, ALT y bilirrubina total hasta casi tres veces el límite superior normal no afectó al aclaramiento de vemurafenib. Hay datos insuficientes para determinar el efecto de la insuficiencia hepática metabólica o excretora sobre la farmacocinética de vemurafenib (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Pediátricos: no se han realizado estudios sobre parámetros farmacocinéticos de vemurafenib en niños y adolescentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia para melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 detectada en las células tumorales.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al vemurafenib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto del vemurafenib sobre otros medicamentos

Los resultados de estudios clínicos in vivo sobre interacciones medicamentosas en pacientes con melanoma metastásico han demostrado que el vemurafenib es un inhibidor moderado del CYP1A2 y un inductor del CYP3A4.

No se recomienda la administración concomitante de vemurafenib con medicamentos de estrecho margen terapéutico que se metabolizan por CYP1A2 (por ejemplo, agomelatina, alosetrón, duloxetina, melatonina, ramelteón, tacrina, tizanidina, teofilina). Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe actuar con precaución, ya que el vemurafenib puede aumentar la exposición plasmática de los medicamentos que son sustratos del CYP1A2. Cuando las indicaciones clínicas lo justifiquen, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de los medicamentos que son sustratos del CYP1A2 cuando se administren concomitantemente con vemurafenib. La administración concomitante de vemurafenib aumentó en 2,6 veces la exposición plasmática (AUC) de la cafeína (sustrato del CYP1A2). En otro estudio clínico, el vemurafenib aumentó la Cmáx y la AUC de la tizanidina (dosis única de 2 mg), sustrato del CYP1A2, aproximadamente 2,2 y 4,7 veces, respectivamente.

No se recomienda la administración concomitante de vemurafenib con medicamentos de estrecho margen terapéutico que se metabolizan por CYP3A4. Si no es posible evitar esta administración concomitante, debe tenerse en cuenta que el vemurafenib puede reducir las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP3A4, lo que podría disminuir su eficacia. Debido a esta interacción, la eficacia de los métodos anticonceptivos que se metabolizan por CYP3A4 y que se administran concomitantemente con vemurafenib podría verse reducida. Debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de los sustratos del CYP3A4 con estrecho margen terapéutico si así lo indican las circunstancias clínicas (véase la sección «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En un estudio clínico, la administración concomitante de vemurafenib provocó una reducción media del 39 % en la AUC del midazolam (sustrato del CYP3A4), con reducciones máximas del 80 %.

In vitro, se observó una ligera inducción del CYP2B6 a una concentración de vemurafenib de 10 µmol/l. Actualmente no se sabe si el vemurafenib a concentraciones plasmáticas de 100 µmol/l en pacientes en estado de equilibrio (aproximadamente 50 µg/ml) disminuye la concentración plasmática de los sustratos concomitantes del CYP2B6, como la bupropion.

La administración concomitante con vemurafenib provocó un aumento del 18 % en la AUC de la S-varfarina (sustrato del CYP2C9). Se debe actuar con precaución y considerar la posibilidad de un monitoreo adicional de la razón normalizada internacional (INR) cuando se administren conjuntamente vemurafenib y varfarina (véase la sección «Precauciones de uso»).

In vitro, el vemurafenib mostró una inhibición moderada del CYP2C8. El significado clínico de estos datos in vivo es desconocido, pero no puede descartarse el riesgo de efectos clínicamente relevantes cuando se administre concomitantemente con sustratos del CYP2C8. Se debe actuar con precaución al administrar conjuntamente con sustratos del CYP2C8 que tengan un margen terapéutico estrecho, ya que el vemurafenib podría aumentar la concentración de estos medicamentos.

Debido al largo periodo de semivida del vemurafenib, el efecto inhibitorio máximo sobre otro medicamento durante la administración concomitante puede no observarse hasta el día 8 del tratamiento con vemurafenib.

Tras la interrupción del tratamiento con vemurafenib, puede ser necesario un periodo de lavado de 8 días para evitar interacciones con tratamientos posteriores.

Radioterapia

Se han notificado casos de aumento de la toxicidad asociada a la radioterapia en pacientes que reciben vemurafenib (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). En la mayoría de los casos, los pacientes recibieron radioterapia con esquemas iguales o superiores a 2 Gy/día (esquemas hipofraccionados).

Efecto del vemurafenib sobre los sistemas de transporte de otras sustancias

En estudios in vitro se ha demostrado que el vemurafenib es un inhibidor de los transportadores de eflujo: glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

Un estudio clínico de interacción medicamentosa demostró que la administración oral repetida de vemurafenib (960 mg dos veces al día) aumentó la exposición tras la administración oral de una dosis única del sustrato de P-gp digoxina en aproximadamente 1,8 y 1,5 veces para la AUClast y la Cmáx, respectivamente. Se debe actuar con precaución al administrar concomitantemente vemurafenib con sustratos de P-gp (por ejemplo, aliskiren, ambrisentán, colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina, everolimus, fexofenadina, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, ranolazina, sirolimus, sitagliptina, talinolol, topotecán). También debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento concomitante si así lo indican las circunstancias clínicas. Debe considerarse la posibilidad de un monitoreo adicional de los niveles de medicamentos que son sustratos de P-gp y que tienen un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato, aliskiren) (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se conoce el efecto del vemurafenib sobre los medicamentos que son sustratos de BCRP.

No puede descartarse que el vemurafenib aumente la exposición de los medicamentos transportados por BCRP (por ejemplo, metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina).

Muchos medicamentos antineoplásicos son sustratos de BCRP, por lo que existe un riesgo teórico de interacción con vemurafenib.

Actualmente se desconoce el posible efecto del vemurafenib sobre otros transportadores.

Efecto de otros medicamentos sobre el vemurafenib en la administración concomitante

Los resultados de estudios in vitro indican que el metabolismo del CYP3A4 y la glucuronidación son responsables del metabolismo del vemurafenib. La excreción biliar es otro mecanismo importante de eliminación del vemurafenib. En estudios in vitro se ha demostrado que el vemurafenib es un sustrato de los transportadores de eflujo P-gp y BCRP. Actualmente no se sabe si el vemurafenib es también sustrato de otras proteínas de transporte. La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 o de inductores/inhibidores de la actividad de las proteínas de transporte puede afectar a las concentraciones de vemurafenib.

La administración concomitante de itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A4/P-gp, aumentó la AUC del vemurafenib en estado de equilibrio en aproximadamente un 40 %. El vemurafenib debe administrarse con precaución en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4, de la glucuronidación y/o de las proteínas de transporte (por ejemplo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, atazanavir). La seguridad del tratamiento en pacientes que reciben terapia concomitante con estos medicamentos debe vigilarse cuidadosamente y, si así lo indican las circunstancias clínicas, ajustarse la dosis (véase la tabla 2 en la sección «Posología y forma de administración»).

En un estudio clínico, la administración concomitante de una dosis única de 960 mg de vemurafenib con rifampicina redujo significativamente la exposición plasmática del vemurafenib en aproximadamente un 40 %.

La administración concomitante con inductores potentes de P-gp, de la glucuronidación y/o del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína o hipérico) podría provocar una exposición insuficiente al vemurafenib. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de vemurafenib con inductores potentes de P-gp, de la glucuronidación y/o del CYP3A4.

El efecto de los inhibidores de P-gp y BCRP que no son inhibidores potentes del CYP3A4 es desconocido. No puede descartarse que medicamentos de este tipo puedan afectar a la farmacocinética del vemurafenib mediante su acción sobre P-gp (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina) o sobre BCRP (por ejemplo, ciclosporina, gefitinib).

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Zelboraf**®**, debe confirmarse la presencia de la mutación BRAF V600 en las células tumorales mediante un método de análisis validado. La eficacia y seguridad del vemurafenib en pacientes con tumores que expresan mutaciones BRAF V600 no-E y no-K no ha sido establecida adecuadamente (ver sección «Farmacodinámica»). El vemurafenib no debe administrarse a pacientes con melanoma maligno que presenten el gen BRAF de tipo silvestre.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han registrado reacciones de hipersensibilidad graves durante el tratamiento con Zelboraf**®, incluyendo reacciones anafilácticas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»). Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson, erupción generalizada, eritema e hipotensión arterial. En caso de presentarse reacciones graves de hipersensibilidad, el tratamiento con Zelboraf®** debe interrumpirse de forma permanente.

Reacciones dermatológicas

En estudios clínicos preliminares se han notificado reacciones dermatológicas graves en pacientes que recibieron vemurafenib, incluyendo casos raros del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Durante el uso de Zelboraf**®** se han notificado casos de erupción medicamentosa con eosinofilia y síndrome sistémico (síndrome DRESS) (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes que hayan presentado una reacción dermatológica grave, el tratamiento con vemurafenib debe interrumpirse de forma permanente.

Aumento de la toxicidad de la radiación ionizante

Se han notificado casos de reacción inflamatoria local en áreas previamente irradiadas y sensibilización a la radiación en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después del tratamiento con vemurafenib. En la mayoría de los casos se produjeron lesiones cutáneas, y en algunos casos se observaron afectaciones de órganos internos con desenlace letal (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). El vemurafenib debe usarse con precaución durante o después de la radioterapia.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado prolongación del intervalo QT, proporcional a la duración del tratamiento, en el curso de un estudio abierto no controlado de fase II sobre el intervalo QT, en el que participaron pacientes previamente tratados con melanoma metastásico (ver sección «Reacciones adversas»). La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes. El tratamiento con vemurafenib no se recomienda en pacientes con desequilibrios electrolíticos no corregidos (incluyendo magnesio) ni en pacientes con síndrome de prolongación del intervalo QT, ni tampoco en aquellos que toman medicamentos que favorecen la prolongación del intervalo QT.

Antes de iniciar el tratamiento, un mes después del inicio del tratamiento con vemurafenib y tras cada cambio de dosis, se debe realizar un ECG y un análisis de electrolitos (incluyendo magnesio). Posteriormente, la monitorización del ECG y los niveles de electrolitos debe repetirse mensualmente durante los primeros 3 meses en pacientes (especialmente con disfunción hepática moderada o grave) y luego cada 3 meses o con mayor frecuencia si existen indicaciones clínicas. No se recomienda iniciar el tratamiento con Zelboraf**®** si el intervalo QT corregido es superior a 500 ms. Si durante el tratamiento el intervalo QT corregido supera los 500 ms, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con Zelboraf**®, corregir los desequilibrios electrolíticos (incluyendo el equilibrio del magnesio) y controlar los factores de riesgo cardíacos asociados a la prolongación del intervalo QT (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias). No se debe reiniciar el tratamiento hasta que el intervalo QT sea inferior a 500 ms, y el tratamiento debe reiniciarse con una dosis reducida, según se describe en la tabla 3. Si tras la corrección de los factores de riesgo concurrentes, el valor del intervalo QT corregido sigue siendo superior a 500 ms y difiere del valor basal registrado antes del inicio del tratamiento en más de 60 ms, el tratamiento con Zelboraf®** debe interrumpirse de forma permanente.

Reacciones oftalmológicas

Se han notificado reacciones oftalmológicas graves, incluyendo uveítis, iritis y oclusión de la vena retiniana. Se debe realizar un seguimiento rutinario de los pacientes para detectar la aparición de reacciones oftalmológicas.

Carcinoma escamoso de la piel

En pacientes que recibieron Zelboraf**®, se han descrito casos de desarrollo de carcinoma escamoso de la piel, incluyendo casos clasificados como queratoacantoma y queratoacantoma mixto (ver sección «Reacciones adversas»). Todos los pacientes deben someterse a una evaluación dermatológica antes de iniciar el tratamiento y repetirla durante el mismo. Cualquier lesión cutánea sospechosa debe extirparse quirúrgicamente, derivar al paciente al dermatólogo y tratar según los estándares locales de atención médica. El control del estado de la piel debe realizarse mensualmente durante la enfermedad y hasta 6 meses después del tratamiento del carcinoma escamoso de la piel. En caso de aparición de carcinoma escamoso de la piel, se recomienda continuar el tratamiento sin ajustar la dosis. El seguimiento de la piel debe continuar durante 6 meses tras la interrupción del tratamiento con Zelboraf®** o hasta el inicio de otra terapia antineoplásica. Los pacientes deben ser informados de que deben notificar al médico cualquier cambio en la piel.

Carcinoma escamoso en otros sitios

En estudios clínicos de vemurafenib en pacientes con melanoma no se han registrado casos de carcinoma escamoso extracutáneo. Antes de iniciar el tratamiento, debe realizarse una evaluación de cabeza y cuello (como mínimo, una exploración visual de la mucosa oral y palpación de los ganglios linfáticos) y repetirse cada 3 meses durante el tratamiento. Además, antes del inicio del tratamiento debe realizarse una tomografía computarizada del tórax, y repetirse cada 6 meses durante el tratamiento.

Se recomienda la evaluación de la zona anal y de los órganos pélvicos (en mujeres) antes y al final del tratamiento con vemurafenib, o cuando existan indicaciones clínicas.

Tras la interrupción del tratamiento con Zelboraf**®**, los exámenes para detectar carcinomas escamosos extracutáneos deben realizarse durante hasta 6 meses o hasta el inicio de otra terapia antineoplásica. Las alteraciones patológicas detectadas deben tratarse según los estándares de la práctica clínica.

Nuevos focos de melanoma primario

En estudios clínicos se han notificado casos de aparición de nuevos focos de melanoma primario. Estos casos se trataron mediante extirpación quirúrgica, y los pacientes continuaron el tratamiento sin ajuste de dosis. El monitoreo de alteraciones cutáneas debe realizarse como se describe anteriormente para el carcinoma escamoso de la piel.

Otras neoplasias malignas

Debido a su mecanismo de acción, el vemurafenib puede provocar la progresión de cánceres asociados con mutaciones del gen RAS (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario evaluar cuidadosamente beneficios y riesgos antes de prescribir vemurafenib a pacientes con cáncer asociado a mutaciones del gen RAS, incluyendo antecedentes.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis en personas tratadas con vemurafenib. Cualquier dolor abdominal de causa desconocida debe investigarse inmediatamente (incluyendo medición de amilasa y lipasa séricas). Los pacientes deben controlarse cuidadosamente tras un episodio de pancreatitis antes de reiniciar el tratamiento con vemurafenib.

Alteraciones hepáticas

Durante el tratamiento con Zelboraf**®** se han notificado alteraciones hepáticas, incluyendo casos de daño hepático grave (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse el nivel de enzimas hepáticas (transaminasas y fosfatasa alcalina) y bilirrubina, y durante el tratamiento estos parámetros deben controlarse mensualmente o con mayor frecuencia si existen indicaciones clínicas. En caso de alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio, se debe reducir la dosis, interrumpir o suspender el tratamiento (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Características de uso»).

Toxicidad renal

Con el uso de vemurafenib se ha notificado toxicidad renal, que varía desde el aumento de la creatinina sérica hasta nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda. El nivel de creatinina sérica debe medirse antes de iniciar el tratamiento y controlarse durante el mismo según indicaciones clínicas (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis inicial de vemurafenib en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática leve debida a metástasis hepáticas sin hiperbilirrubinemia deben controlarse según las recomendaciones generales. Solo se dispone de datos muy limitados sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. En estos pacientes, la exposición al fármaco puede aumentar (ver sección «Farmacocinética»). Por ello, se recomienda un control cuidadoso, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento, ya que puede observarse acumulación durante varias semanas. Además, se recomienda el monitoreo del ECG mensualmente durante los primeros tres meses.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de la dosis inicial de vemurafenib en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Solo se dispone de datos muy limitados sobre pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Farmacocinética»). El vemurafenib debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, con un seguimiento cuidadoso de su estado clínico.

Fotosensibilidad

En pacientes que recibieron Zelboraf**®** durante estudios clínicos se han registrado reacciones de fotosensibilidad de diversos grados de severidad (ver sección «Reacciones adversas»). Todos los pacientes deben evitar la exposición solar durante el tratamiento con Zelboraf**®**. Durante la exposición al aire libre, los pacientes deben usar ropa protectora y aplicar protectores solares con filtros UVA/UVB y bálsamo labial (factor de protección solar ≥ 30) para prevenir quemaduras solares.

En caso de reacciones de fotosensibilidad de grado II (intolerancia) o superiores, se recomienda ajustar la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Contractura de Dupuytren y fibromatosis plantar

Con el uso de vemurafenib se han notificado casos de contractura de Dupuytren y fibromatosis fascial plantar. La mayoría de los casos fueron de grados leve y moderado, aunque también se han notificado casos graves e incapacitantes de contractura de Dupuytren (ver sección «Reacciones adversas»).

El tratamiento de estas manifestaciones incluye la reducción de la dosis del medicamento con interrupción temporal o suspensión del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Efecto del vemurafenib sobre otros medicamentos

El vemurafenib puede aumentar la exposición plasmática de medicamentos metabolizados principalmente por CYP1A2 y disminuir la exposición plasmática de medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de vemurafenib con medicamentos que tengan una ventana terapéutica estrecha y que sean metabolizados por CYP1A2 y CYP3A4. Antes de iniciar la administración concomitante con vemurafenib, debe considerarse el ajuste de la dosis de medicamentos metabolizados principalmente por CYP1A2 y CYP3A4, según su ventana terapéutica (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Debe tenerse precaución y preverse un monitoreo adicional de la razón internacional normalizada si vemurafenib se administra concomitantemente con warfarina.

El vemurafenib puede aumentar la exposición plasmática de medicamentos que son sustratos de P-gp. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente vemurafenib con sustratos de P-gp. Se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis y/o realizar un monitoreo adicional de los niveles de medicamentos que sean sustratos de P-gp y tengan un rango terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato, aliskiren) cuando se administren concomitantemente con vemurafenib (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto de otros medicamentos sobre el vemurafenib

Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4, P-gp y glucuronidación (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, hipérico), ya que su uso concomitante puede reducir la exposición al vemurafenib (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse el uso de un tratamiento alternativo con menor potencial inductor para mantener la eficacia del vemurafenib. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente vemurafenib con inhibidores potentes de CYP3A4/P-gp. La seguridad debe controlarse cuidadosamente y, si clínicamente indicado, ajustarse la dosis (ver tabla 2 en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Uso concomitante con ipilimumab

En un estudio de fase I se notificó un aumento asintomático de transaminasas (ALT/AST > 5 × límite superior normal) y bilirrubina (bilirrubina total > 3 × límite superior normal) de grado III con la administración concomitante de ipilimumab (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg dos veces al día o 720 mg dos veces al día). Basándose en estos datos preliminares, no se recomienda el uso concomitante de ipilimumab y vemurafenib.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado: debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe desecharse el medicamento por aguas residuales ni en desechos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento y al menos durante 6 meses después de finalizarlo.

El vemurafenib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No existen datos sobre el uso de vemurafenib en mujeres embarazadas.

En estudios preclínicos no se observaron signos de teratogenicidad del medicamento Zelboraf**®** en embriones/fetos de ratas. En estudios en animales se demostró que el vemurafenib atraviesa la placenta. Debido a su mecanismo de acción, el vemurafenib puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. El medicamento Zelboraf**®** solo debe administrarse a mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si el vemurafenib se excreta en la leche materna. Durante la lactancia no puede descartarse el riesgo de efectos adversos en el neonato/lactante. La decisión de interrumpir la lactancia o el tratamiento con Zelboraf**®** debe basarse en la evaluación del beneficio de la lactancia para el niño y del beneficio del tratamiento para la madre.

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto del vemurafenib en la fertilidad en animales. Sin embargo, en estudios de toxicidad con dosis múltiples en ratas y perros no se observaron cambios histopatológicos en los órganos reproductivos de machos ni hembras.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

El vemurafenib tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de presentar debilidad o problemas visuales, que podrían requerir abstenerse de conducir vehículos.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con vemurafenib debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en la prescripción de medicamentos antineoplásicos.

Antes de comenzar la administración del medicamento Zelboraf**®**, debe confirmarse la presencia de la mutación BRAF V600 en las células tumorales mediante un método de prueba validado (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

La dosis recomendada de vemurafenib es de 960 mg (4 comprimidos de 240 mg) dos veces al día; la dosis diaria total es de 1 920 mg. Vemurafenib puede tomarse con o sin alimentos, pero debe evitarse la administración de ambas dosis diarias en ayunas de forma consecutiva (ver sección «Farmacocinética»).

Vemurafenib está indicado para administración oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua, sin masticar ni partirlos.

Duración del tratamiento

Se recomienda continuar el tratamiento con vemurafenib hasta el inicio de la progresión de la enfermedad o la aparición de signos de toxicidad inaceptable (ver tablas 2 y 3).

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis programada, puede tomarse más tarde para mantener el régimen de dosificación dos veces al día, siempre que el intervalo entre la dosis olvidada y la siguiente dosis sea de al menos 4 horas. No debe tomarse una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Vómitos

Si se producen vómitos tras la administración de vemurafenib, no debe administrarse una dosis adicional del medicamento Zelboraf**®**, pero el tratamiento debe continuar según el esquema habitual.

Ajuste de la dosis

Si aparecen reacciones adversas o prolongación del intervalo QTc, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento, suspender temporalmente el tratamiento y/o interrumpir definitivamente la administración de vemurafenib (ver tablas 2 y 3).

No debe reducirse la dosis del medicamento por debajo de 480 mg dos veces al día.

En caso de carcinoma cutáneo de células escamosas, no se recomienda modificar la dosis del medicamento ni interrumpir su administración.

Tabla 2. Ajuste de la dosis según la gravedad de las reacciones adversas

* Intensidad de los eventos adversos clínicos según la Terminología Común de Criterios de Eventos Adversos versión 4.0 (CTCAE).

Se ha observado un alargamiento del intervalo QT dependiente de la exposición en un estudio no controlado, abierto, de Fase II en pacientes con melanoma metastásico previamente tratados. La corrección del alargamiento del intervalo QT puede requerir medidas especiales de control (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 3. Ajuste de la dosis según el alargamiento del intervalo QT

Recomendaciones especiales sobre la dosificación

Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste especial de la dosis en pacientes de 65 años o más.

Alteración de la función renal: existen datos limitados sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal. No puede descartarse el riesgo de aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia renal grave. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal grave (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática: existen datos limitados sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que el vemurafenib se elimina por vía hepática, puede observarse un aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes de raza no caucásica: no se ha establecido la seguridad y eficacia. No hay datos disponibles.

Niños

La seguridad y eficacia del vemurafenib en niños menores de 18 años no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles se indican en las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética», sin embargo, no pueden proporcionarse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

No existe un antídoto específico que pueda utilizarse en casos de sobredosis con Zelboraf**®**. En caso de presentarse reacciones adversas, se debe administrar tratamiento sintomático. Los efectos tóxicos limitantes de la dosis para el vemurafenib son erupción cutánea con prurito y fatiga. En los estudios clínicos con vemurafenib no se han registrado casos de sobredosis. En caso de sospecha de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con vemurafenib y administrar terapia de soporte.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (> 30 %) notificadas durante el tratamiento con vemurafenib son artralgia, astenia, erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia, náuseas, diarrea, cefalea, prurito, vómitos, papiloma cutáneo e hiperqueratosis. Las reacciones adversas de grado 3 más frecuentes (≥ 5 %) fueron carcinoma cutáneo de células escamosas, queratoacantoma, erupción cutánea, artralgia y aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (GGT). El carcinoma cutáneo de células escamosas se trató principalmente mediante extirpación local.

Las reacciones adversas en pacientes con melanoma se presentan clasificadas por sistemas de órganos según la terminología del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) y se clasifican según frecuencia e intensidad de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).

Las reacciones adversas al medicamento se registraron en 468 pacientes en dos estudios clínicos: un estudio aleatorizado, abierto, de Fase III con adultos con melanoma irresecable o en estadio IV y mutación BRAF V600, y un estudio de grupo único de Fase II en pacientes con melanoma en estadio IV y mutación BRAF V600 que habían recibido al menos un tratamiento sistémico previo sin éxito. Además, se han notificado reacciones adversas procedentes de informes de seguridad de todos los estudios clínicos y de fuentes poscomercialización. Las reacciones adversas que se indican a continuación fueron las más frecuentes observadas en estudios clínicos de Fases II y III. Para la evaluación de la toxicidad del vemurafenib se utilizaron los criterios del NCI CTCAE, versión 4.0 (Criterios Comunes de Terminología de Toxicidad). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas observadas en pacientes tratados con vemurafenib en estudios de Fase II o III, así como eventos notificados en informes de seguridad de todos los estudios (1) y fuentes poscomercialización (2)

Infecciones e infestaciones: frecuentes – foliculitis.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): muy frecuentes – carcinoma cutáneo de células escamosas (d), queratoacantoma, queratosis seborreica, papiloma cutáneo; frecuentes – carcinoma basocelular, melanoma primario nuevo (3); poco frecuentes – carcinoma de células escamosas en localización no cutánea (1)(3); raras – progresión de leucemia mielomonocítica crónica preexistente (2)(4), adenocarcinoma de páncreas (5).

Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes – neutropenia, trombocitopenia (6).

Sistema inmunológico: raras – sarcoidosis (1)(2)(j).

Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito.

Sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, alteración del gusto, vértigo; frecuentes – parálisis del par craneal VII, neuropatía periférica.

Órganos de la visión: frecuentes – uveítis; poco frecuentes – oclusión de la vena de la retina, iridociclitis.

Sistema vascular: frecuentes – vasculitis.

Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – tos.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento; frecuentes – estomatitis; poco frecuentes – pancreatitis (2).

Hígado y vías biliares: poco frecuentes – afectación hepática (1)(2)(g).

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – reacción de fotosensibilidad, queratosis actínica, erupción cutánea, erupción maculopapulosa, prurito, hiperqueratosis, eritema, alopecia, sequedad de la piel, quemadura solar, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar; frecuentes – erupción papulosa, panículo (incluyendo eritema nodoso); poco frecuentes – queratosis folicular, necrólisis epidérmica tóxica (e), síndrome de Stevens-Johnson (f); raras – erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (1)(2).

Aparato musculoesquelético y tejido conectivo: muy frecuentes – artralgia, mialgia, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético, dolor de espalda; frecuentes – artritis; poco frecuentes – fibromatosis plantar (1)(2), contractura de Dupuytren (1)(2).

Riñón y sistema urinario: raras – nefritis intersticial aguda (1)(2)(h), necrosis tubular aguda (1)(2)(h).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes – astenia, hipertermia, edema periférico, debilidad.

Exploraciones complementarias: frecuentes – aumento de ALT (c), aumento de AST (c), aumento de fosfatasa alcalina (c), aumento de GGT (c), aumento de bilirrubina (c), pérdida de peso, prolongación del intervalo QT, aumento de creatinina en sangre (1)(2)(h).

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: frecuentes – aumento de la toxicidad de la radiación ionizante (1)(2)(i).

• Notificados en informes de seguridad de todos los estudios.

• Notificados en fuentes poscomercialización.

• Se considera que existe al menos una relación causal posible entre la administración del medicamento y el evento adverso.

• Progresión de leucemia mielomonocítica crónica preexistente con mutación NRAS.

• Progresión de adenocarcinoma de páncreas preexistente con mutación KRAS.

• Calculado a partir de estudios de Fase II y Fase III.

Reacciones adversas específicas

(c) Aumento de enzimas hepáticas. Los cambios descritos en los niveles de enzimas hepáticas observados en el estudio clínico de Fase III se refieren a la proporción de pacientes con cambios desde el valor basal hasta grados III o IV: muy frecuentes – aumento de GGT; frecuentes – aumento de ALT, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de bilirrubina; poco frecuentes – aumento de AST.

En estudios clínicos de Fase III, se observaron cambios en los niveles de enzimas hepáticas desde el valor basal hasta grados III o IV de gravedad: el nivel de GGT aumentó en el 11,5 % de los pacientes, el de fosfatasa alcalina en el 2,9 % y el de bilirrubina en el 1,9 %.

No se observó aumento de ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina hasta grado IV de gravedad.

(g) Afectación hepática

Según los criterios internacionales para lesión hepática inducida por medicamentos, desarrollados por un grupo de expertos internacional de médicos e investigadores, se consideró afectación hepática si se cumplía uno de los siguientes criterios de alteración patológica en pruebas de laboratorio:

• ≥ 5 × límite superior normal (LSN) de ALT
• ≥ 2 × LSN de fosfatasa alcalina (si no hay otra causa conocida del aumento)
• ≥ 3 × LSN de ALT con aumento simultáneo de bilirrubina > 2 × LSN

(d) Carcinoma cutáneo de células escamosas

La frecuencia de aparición de carcinoma cutáneo de células escamosas en pacientes tratados con Zelboraf**®** en diferentes estudios fue de aproximadamente el 20 %. En la mayoría de los casos, tras el análisis de muestras de tejido realizado en un laboratorio dermatológico central independiente, las lesiones se clasificaron como queratoacantoma o queratoacantoma mixto (52 %). Entre las neoplasias clasificadas como "otras" (43 %), predominaron las lesiones cutáneas benignas (por ejemplo, verruga común, queratosis actínica, queratosis benigna, quiste/benigno). El carcinoma cutáneo de células escamosas generalmente se desarrolló tempranamente durante la terapia, con una mediana de tiempo hasta la primera aparición de 7-8 semanas. Aproximadamente el 33 % de los pacientes con diagnóstico de carcinoma cutáneo de células escamosas presentaron recurrencia, con una mediana de tiempo hasta la reaparición de 6 semanas. En los casos descritos, el tratamiento del carcinoma cutáneo de células escamosas fue principalmente quirúrgico. Tras la extirpación quirúrgica del tumor, los pacientes pudieron continuar el tratamiento sin necesidad de ajuste de dosis (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Carcinoma de células escamosas en localización no cutánea

En pacientes incluidos en estudios clínicos con vemurafenib se han observado casos de carcinoma de células escamosas no localizado en la piel. Las medidas respecto a esta patología se describen en la sección «Precauciones de uso».

Melanoma primario nuevo

En estudios clínicos se notificó melanoma primario nuevo. En los casos descritos, el tratamiento fue quirúrgico. Tras la extirpación quirúrgica del tumor, los pacientes pudieron continuar el tratamiento sin necesidad de ajuste de dosis. Se recomienda realizar un seguimiento dermatológico para detectar lesiones cutáneas (ver sección «Precauciones de uso»).

(i) Aumento de la toxicidad de la radiación ionizante

Se han notificado casos de reacción inflamatoria local en áreas previamente irradiadas, dermatitis por radiación, neumonitis por radiación, esofagitis por radiación, proctitis por radiación, hepatitis por radiación, cistitis por radiación y necrosis por radiación.

En un estudio clínico de Fase III (MO25515, N = 3219) se notificó una mayor frecuencia de aumento de la toxicidad de la radiación ionizante en pacientes que recibieron radioterapia antes y durante el tratamiento con vemurafenib (9,1 %), en comparación con pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente con vemurafenib (5,2 %) o antes del tratamiento con vemurafenib (1,5 %).

(e) Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, asociadas al uso de vemurafenib. Entre las reacciones graves de hipersensibilidad se incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, erupción generalizada, escalofríos, eritema e hipotensión. En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, el tratamiento con vemurafenib debe interrumpirse de forma permanente (ver sección «Precauciones de uso»).

(f) Reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas graves en pacientes tratados con vemurafenib, incluyendo casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en un estudio clínico piloto. En caso de reacciones cutáneas graves, el tratamiento con vemurafenib debe interrumpirse de forma permanente.

Prolongación del intervalo QT

Un análisis centralizado de los parámetros del ECG registrado durante un subestudio abierto no controlado de Fase II sobre el intervalo QT, con 132 pacientes que recibieron Zelboraf**®** a una dosis de 960 mg dos veces al día (NP22657), mostró un aumento del intervalo QT corregido que dependía de la duración del tratamiento. El aumento medio del intervalo QT corregido tras el primer mes de tratamiento se mantuvo entre 12 y 15 ms. El mayor aumento medio del intervalo QT corregido (15,1 ms; límite superior del intervalo de confianza del 95 %: 17,7 ms) se observó durante los primeros 6 meses de tratamiento (n = 90 pacientes). En dos pacientes (1,5 %), durante el tratamiento, el valor absoluto del intervalo QT corregido fue superior a 500 ms (grado III según los Criterios Comunes de Terminología de Toxicidad), y solo en un paciente (0,8 %) el aumento del intervalo QT corregido respecto al valor basal fue superior a 60 ms (ver sección «Precauciones de uso»).

(h) Afectación renal aguda

Durante el tratamiento con vemurafenib se han notificado casos de toxicidad renal, que oscilaron desde el aumento de creatinina hasta nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda, algunos de ellos en el contexto de deshidratación. Los aumentos de creatinina en suero fueron principalmente de grado leve (>1–1,5 × LSN) a moderado (>1,5–3 × LSN) y, según las observaciones, fueron reversibles (ver Tabla 4).

Tabla 4. Cambios en los niveles de creatinina desde el valor basal en el estudio de Fase III+

Tabla 5: Casos de lesión renal aguda en el estudio de fase III

Los datos en porcentajes reflejan casos del número total de pacientes afectados por cada medicamento.

* Incluye lesión renal aguda, alteración de la función renal y cambios de laboratorio que indican lesión renal aguda.

(j) Sarcoïdosis

En pacientes que recibieron tratamiento con vemurafenib se han notificado casos de sarcoïdosis, principalmente con afectación de la piel, pulmones y ojos. En la mayoría de los casos, el tratamiento con vemurafenib se continuó, mientras que la sarcoïdosis desapareció o persistió.

Pacientes de grupos especiales

Pacientes de edad avanzada

En el estudio de fase III, 94 (28 %) de los 336 pacientes con melanoma irresecable o metastásico que recibieron tratamiento con vemurafenib tenían ≥ 65 años de edad. Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tienen mayor probabilidad de desarrollar reacciones adversas, incluyendo carcinoma escamoso de la piel, disminución del apetito y trastornos cardíacos.

Diferencias por sexo

Durante los estudios clínicos con vemurafenib, las siguientes reacciones adversas de grado III se notificaron con mayor frecuencia en mujeres: erupción cutánea, artralgia y fotosensibilidad.

Pacientes pediátricos

La seguridad de vemurafenib en niños y adolescentes no ha sido establecida. En estudios clínicos con seis pacientes adolescentes no se recibieron nuevas notificaciones sobre seguridad.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en el envase original y en un lugar protegido de la humedad.

Envase

8 comprimidos en blíster, 7 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Suiza