Zelboraf®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Zelboraf® (Zelboraf®)

Skład:

substancja czynna: vemurafenib;

1 tabletka zawiera 240 mg wemurafenibu w postaci ko-precyptytu wemurafenibu i hydroksypropylocelulozy octanu bursztynianu (w stosunku 3:7);

substancje pomocnicze: dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa sól kroskarboksylocelulozy, hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu;

otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki owalne, dwuwypukłe, od koloru różowo-białego do pomarańczowo-białego, powlekane, z grawerunkiem „VEM” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteinkinaz. Inhibitory seryno-treoninowej kinazy B-Raf (BRAF)

Kod ATC L01E C01

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Wemurafenib jest inhibitorem kinazy seryno-treoninowej kodowanej przez gen BRAF. Mutacje w genie BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji białek BRAF, co może powodować proliferację komórek w przypadku braku towarzyszących czynników wzrostu.

Dane przedkliniczne uzyskane w analizach biochemicznych wskazują, że wemurafenib potencjalnie hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600 (tabela 1).

Tabela 1. Aktywność hamowania kinaz przez wemurafenib wobec różnych kinaz BRAF

* Obliczono na podstawie 16403 przypadków czerniaka z opisanymi mutacjami kodonu BRAF 600 w ogólnej bazie danych COSMIC, wydanie 71 (listopad 2014).

To działanie hamujące zostało potwierdzone metodą fosforylacji ERK i metodą komórkową antyproliferacyjną z wykorzystaniem istniejących linii komórkowych czerniaka wyrażających BRAF z mutacją V600. Wyniki testu komórkowego antyproliferacyjnego wskazują, że stężenie hamujące 50 względem linii komórkowych z mutacją V600 (linie komórkowe V600E, V600R, V600D i V600K) wahało się od 0,016 do 1,131 µM, podczas gdy stężenie hamujące 50 względem linii komórkowych BRAF typu dzikiego wynosiło odpowiednio 12,06 i 14,32 µM.

Określenie statusu mutacji BRAF

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zelboraf**®** należy potwierdzić obecność mutacji BRAF V600 w komórkach guza, stosując zwalidowaną metodę badania. W badaniach klinicznych fazy II i III oznaczenie obecności mutacji BRAF V600 przeprowadzano metodą reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (test diagnostyczny mutacji Cobas® 4800 BRAF V600).

Kliniczna skuteczność

Skuteczność leku Zelboraf**®** badano w trakcie badania klinicznego fazy III (NO25026) u 336 pacjentów oraz w trakcie badania klinicznego fazy II (NP 22657) u 132 pacjentów. U wszystkich pacjentów rozpoznano rozsiany czerniak z mutacją genu BRAF V600 (test diagnostyczny mutacji Cobas® 4800 BRAF V600).

Pacjenci wcześniej nieleczeni (N025026)

675 pacjentów z nierezektywnym lub czerniakiem przerzutowym z mutacją BRAF V600, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, zostało zrandomizowanych do leczenia lekiem Zelboraf**®** (960 mg dwa razy dziennie) (n=337) lub dakarbazydą (1000 mg/m² w 1. dniu co 3 tygodnie) (n=338). Kombinowanymi pierwotnymi punktami oceny skuteczności w badaniu były przeżycie ogólne i przeżycie bez postępu choroby. Zaobserwowano statystycznie i klinicznie istotne poprawy w kombinowanym pierwotnym punkcie końcowym skuteczności pod względem przeżycia ogólnego (p<0,0001) i przeżycia bez postępu choroby (p<0,0001) (niestratyfikowany kryterium log-rank). Różnica w przeżyciu bez postępu choroby była istotna i wynosiła 5,3 miesiąca w grupie leczonej lekiem Zelboraf**®** w porównaniu z 1,6 miesiąca w grupie leczonej dakarbazydą; stosunek ryzyka 0,26 (p<0,0001). Ustalona całkowita odpowiedź na terapię wyniosła 48,4% w porównaniu do 5,5% odpowiednio w grupach leczonych lekiem Zelboraf**®** i dakarbazydą.

Pacjenci, którzy nie odpowiadali co najmniej na jedną wcześniejszą terapię systemową (NP 22657)

W niekontrolowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu fazy II, w którym wzięło udział 132 pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją genu BRAF V600, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden cykl leczenia systemowego, pierwotny wskaźnik odpowiedzi na terapię wyniósł 53% (potwierdzony procent odpowiedzi na terapię oceniony przez niezależny komitet badawczy) przy średnim okresie obserwacji 12,9 miesiąca. Średnia długość przeżycia ogólnego wyniosła 15,9 miesiąca. Częstość osiągnięcia przeżycia ogólnego po 6 miesiącach wyniosła 77%, po 12 miesiącach – 58%.

Farmakokinetyka.

Wemurafenib należy do klasy IV substancji według kryteriów systemu klasyfikacji leków (charakteryzuje się niską rozpuszczalnością i przenikalnością). Parametry farmakokinetyczne wemurafenibu oceniano metodą analizy niekompartmentalnej w trakcie badania fazy I i badania fazy III (20 pacjentów przyjmujących lek w dawce 960 mg dwa razy dziennie przez 15 dni oraz 204 pacjentów, u których osiągnięto stan równowagi po przyjmowaniu leku przez 22 dni), a także za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki danych łącznych u 458 pacjentów, z których 457 było rasy białej.

Wchłanianie

Biodostępność w stanie równowagi wahała się od 32 do 115% (średnio 64%) wobec wewnętrznej dawki mikro. Dane te pochodzą z badania fazy I bez kontroli warunków żywienia u 4 pacjentów z nowotworami złośliwymi BRAF V600-pozycyjnymi.

Wemurafenib jest wchłaniany ze średnią wartością Tmax wynoszącą około 4 godziny po jednorazowym przyjęciu w dawce 960 mg (4 tabletki po 240 mg).

Wemurafenib wykazuje dużą indywidualną zmienność. W badaniu fazy II AUC0-8h i Cmax w dniu 1 wyniosły 22,1 ± 12,7 µg·h/ml oraz 4,1 ± 2,3 µg/ml. Przy wielokrotnym przyjmowaniu wemurafenibu dwa razy dziennie obserwuje się akumulację leku. Według wyników analizy niekompartmentalnej, po przyjęciu wemurafenibu w dawce 960 mg dwa razy dziennie, stosunek w dniu 15-go/dnia 1-go wahał się od 15- do 17-krotnego dla AUC i od 13- do 14-krotnego dla Cmax, przy czym w stanie równowagi AUC0-8h i Cmax wyniosły odpowiednio 380,2 ± 143,6 µg·h/ml i 56,7 ± 21,8 µg/ml.

Żywność (o wysokiej zawartości tłuszczu) zwiększa względną biodostępność jednorazowej dawki wemurafenibu 960 mg. Średnie geometryczne stosunki pomiędzy stanem po posiłku a na czczo wyniosły dla Cmax i AUC odpowiednio 2,5 oraz od 4,6 do 5,1 razy. Średnie Tmax wzrastało z 4 do 7,5 godziny przy jednorazowym przyjmowaniu wemurafenibu wraz z posiłkiem.

Obecnie nie wiadomo, czy żywność wpływa na ekspozycję na wemurafenib w stanie równowagi. Przyjmowanie wemurafenibu na czczo może prowadzić do znacznie niższej ekspozycji w stanie równowagi niż jednoczesne przyjmowanie wraz z posiłkiem lub krótko po posiłku. Oczekuje się, że przypadkowe przyjmowanie wemurafenibu na czczo ma nieistotny wpływ na ekspozycję w stanie równowagi ze względu na wysoką akumulację wemurafenibu w stanie równowagi. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności pochodzą z badań pilotażowych z udziałem pacjentów przyjmujących wemurafenib wraz z posiłkiem lub bez niego.

Różnice w ekspozycji mogą występować w związku z różnicami w zawartości i objętości przewodu pokarmowego, pH, motoryce i czasie przejścia, a także składzie żółci.

W stanie równowagi średnia ekspozycja wemurafenibu w osoczu krwi jest stabilna w ciągu 24-godzinnego okresu, o czym świadczy średnie stosunki 1,13 między stężeniem w osoczu krwi przed i 2–4 godziny po przyjęciu porannej dawki.

Po podaniu doustnym stała szybkości wchłaniania w populacji pacjentów z przerzutowym czerniakiem szacowana jest na 0,19 godziny⁻¹ (z indywidualną zmiennością 101%).

Rozkład

Objętość rozkładu wemurafenibu obserwowana u pacjentów z przerzutowym czerniakiem wynosi 91 l (z indywidualną zmiennością 64,8%). Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi in vitro (ponad 99%).

Metabolizm

Względne proporcje ilościowe wemurafenibu i jego metabolitów badano w trakcie klinicznego badania bilansu masy u człowieka z jednorazową dawką izotopowo oznakowanego ¹⁴C wemurafenibu podawanego doustnie. CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm wemurafenibu in vitro. U człowieka zidentyfikowano również metabolity koniugacji (glukuronidacja i glikozydacja). Jednakże w osoczu krew lek występuje głównie w formie niezmienionej (95%). Choć metabolizm nie prowadzi do pojawienia się istotnych ilości metabolitów w osoczu krwi, znaczenie metabolizmu dla wydalania nie może być wykluczone.

Wydalanie

Clirens wemurafenibu obserwowany u pacjentów z przerzutowym czerniakiem wynosi 29,3 l/dobę (indywidualna zmienność wynosi 31,9%). Okres półtrwania wemurafenibu, według danych z analizy populacyjnej farmakokinetyki, wynosi 51,6 godziny (zakres między 5. a 95. percentylem wynosi 29,8–119,5 godziny).

W badaniu bilansu masy u człowieka po doustnym przyjęciu wemurafenibu w ciągu 18 dni odzyskano średnio 95% dawki. Większość materiału związanego z wemurafenibem (94%) odzyskano w kale, a mniejszą część (1%) w moczu. Wydalanie przez nerki nie jest istotne dla eliminacji wemurafenibu, podczas gdy wydalanie żółcią niezmienionej substancji może być ważnym drogą eliminacji. Wemurafenib jest substratem i inhibitorem P-gp in vitro.

Farmakokinetyka u pacjentów z grup szczególnych

Pacjenci starsi: wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki wskazują, że wiek pacjentów nie ma istotnego statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne wemurafenibu.

Różnice płciowe: w trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki wykazano, że clirens leku obserwowany u mężczyzn był o 17% wyższy, a objętość rozkładu o 48% większa niż u kobiet. Nie wiadomo, czy przyczyną jest płeć czy rozmiar ciała. Jednak różnica ta nie jest wystarczająco duża, aby korygować dawkę w zależności od rozmiaru ciała lub płci.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek: w trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki danych uzyskanych w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przerzutowym czerniakiem wykazano, że niewydolność nerek lekkiego lub średniego stopnia nasilenia nie wpływa na clirens wemurafenibu (klirens kreatyniny > 40 ml/min). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby: na podstawie danych przedklinicznych i badań bilansu masy u człowieka wemurafenib jest wydalany głównie przez wątrobę. W analizie populacyjnej farmakokinetyki z wykorzystaniem danych z badań klinicznych pacjentów z przerzutowym czerniakiem wzrost stężenia AST i ALT oraz bilirubiny całkowitej do prawie trzykrotnie przekraczającej górny limit normy nie wpływały na clirens wemurafenibu. Brakuje wystarczających danych do określenia wpływu metabolicznej lub wydalniczej niewydolności wątroby na farmakokinetykę wemurafenibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci: nie przeprowadzono badań parametrów farmakokinetycznych wemurafenibu u dzieci i młodzieży.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Monoterapia nierezekcyjnego lub przerzutowego czerniaka złośliwego z komórkami zawierającymi mutację BRAF V600.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na wemurafenib lub inne składniki leku.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ wemurafenibu na inne leki

Wyniki badań in vivo oceniających interakcje leków u pacjentów z przerzutowym czerniakiem złośliwym wykazały, że wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 oraz induktorem CYP3A4.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wemurafenibu i leków o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP1A2 (np. agomelatyna, alosetron, duloksetyna, melatonina, ramelteon, takryna, tizanidyna, teofilina). W przypadku niemożności uniknięcia jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność, ponieważ wemurafenib może zwiększać ekspozycję leków będących substratami CYP1A2 we krwi. W razie potrzeby klinicznej należy rozważyć zmniejszenie dawki leków będących substratami CYP1A2 przy jednoczesnym stosowaniu z wemurafenibem. Jednoczesne stosowanie wemurafenibu prowadziło do 2,6-krotnego zwiększenia ekspozycji w osoczu (AUC) kofeiny (substrat CYP1A2). W innym badaniu klinicznym wemurafenib zwiększał Cmax i AUC tizanidyny (pojedyncza dawka 2 mg), będącej substratem CYP1A2, odpowiednio około 2,2 i 4,7 raza.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wemurafenibu i leków o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP3A4. W przypadku niemożności uniknięcia jednoczesnego stosowania należy wziąć pod uwagę, że wemurafenib może obniżać stężenie substratów CYP3A4 we krwi, co może prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Z uwagi na tę interakcję skuteczność środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4 i stosowanych jednocześnie z wemurafenibem może być zmniejszona. Należy rozważyć korektę dawki substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, jeśli jest to klinicznie wskazane (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie wemurafenibu prowadziło do średniego zmniejszenia AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 39% (maksymalnie do 80%).

W warunkach in vitro obserwowano słabe indukowanie CYP2B6 przy stężeniu wemurafenibu 10 µmol/l. Obecnie nie wiadomo, czy wemurafenib w stężeniu osoczowym 100 µmol/l u pacjentów w stanie stacjonarnym (około 50 µg/ml) obniża stężenie w osoczu jednoczesnych substratów CYP2B6, takich jak bupropion.

Jednoczesne stosowanie z wemurafenibem prowadziło do wzrostu AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 18%. Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowy monitoring międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) przy współistniejącym stosowaniu wemurafenibu i warfaryny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W warunkach in vitro wemurafenib umiarkowanie hamował CYP2C8. Znaczenie tych danych in vivo jest nieznane, ale nie można wykluczyć ryzyka klinicznie istotnych efektów przy jednoczesnym stosowaniu z substratami CYP2C8. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z substratami CYP2C8 o wąskim oknie terapeutycznym, ponieważ wemurafenib może zwiększać stężenie tych leków.

Z uwagi na długi okres półtrwania wemurafenibu maksymalny efekt inhibicyjny wemurafenibu na inny lek przy współistniejącym stosowaniu może nie występować do 8 dnia leczenia.

Po odstawieniu terapii wemurafenibem może być konieczny okres wypłukania trwający 8 dni, aby uniknąć interakcji z kolejnym leczeniem.

Terapia promieniowana

Zgłaszano nasilenie toksyczności wynikającej z terapii promieniowania u pacjentów otrzymujących wemurafenib (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). W większości przypadków pacjenci otrzymywali terapię promieniowaniem według schematu równoważnego lub większego niż 2 Gy/dzień (hipofrakcjonowane schematy leczenia).

Wpływ wemurafenibu na systemy transportowe innych substancji

Badania in vitro wykazały, że wemurafenib jest inhibitorem transporterów efluksem – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności nowotworów piersi (BCRP).

Badanie kliniczne interakcji z innymi lekami wykazało, że wielokrotne doustne podawanie wemurafenibu (960 mg dwa razy dziennie) zwiększało ekspozycję doustnej pojedynczej dawki digoksyny (substrat P-gp) odpowiednio o około 1,8 i 1,5 raza dla AUClast i Cmax. Należy zachować ostrożność przy współistniejącym stosowaniu wemurafenibu i substratów P-gp (np. aliskiren, ambrysentan, kolchicyna, dabigatran eteksylat, digoksyna, ewerolimus, faksyfenadyna, lapatynib, maravirok, nilotynib, posakonazol, ranolazyna, sirolimus, sytagliptyna, talinolol, topotekan). Należy również rozważyć możliwość zmniejszenia dawki współistniejącego leku, jeśli jest to klinicznie wskazane. Należy rozważyć możliwość dodatkowego monitorowania poziomu leków będących substratami P-gp i mających wąski zakres terapeutyczny (np. digoksyna, dabigatran eteksylat, aliskiren) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie wiadomo, jaki wpływ ma wemurafenib na leki będące substratami BCRP.

Nie można wykluczyć, że wemurafenib może zwiększać ekspozycję leków transportowanych przez BCRP (np. metotreksat, mitoksantron, rosuwastatyna).

Wiele leków przeciwnowotworowych jest substratami BCRP, w związku z czym istnieje teoretyczne ryzyko interakcji z wemurafenibem.

Obecnie nieznany jest potencjalny wpływ wemurafenibu na inne transportery.

Wpływ leków na wemurafenib przy współistniejącym stosowaniu

Wyniki badań in vitro wskazują, że metabolizm CYP3A4 i glukuronidacja odpowiadają za metabolizm wemurafenibu. Wydalenie z żółcią jest kolejnym ważnym mechanizmem eliminacji wemurafenibu. Badania in vitro wykazały, że wemurafenib jest substratem transporterów efluksem – P-gp i BCRP. Obecnie nie wiadomo, czy wemurafenib jest również substratem innych białek transportowych. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub induktorów/inhibitorów aktywności białek transportowych może wpływać na stężenia wemurafenibu.

Współistniejące stosowanie itrakonazolu, potężnego inhibitora CYP3A4/Pgp, prowadziło do zwiększenia AUC wemurafenibu w stanie stacjonarnym o około 40%. Wemurafenib należy stosować z ostrożnością w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, glukuronidacji i/lub białek transportowych (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, atazanawir). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie tymi lekami należy dokładnie monitorować i, jeśli klinicznie wskazane, dostosować dawkę (patrz tabela 2 w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie jednej dawki 960 mg wemurafenibu z ryfampicyną istotnie obniżało ekspozycję osoczową wemurafenibu o około 40%.

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp, glukuronidacji i/lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub dziurawiec) może prowadzić do niewystarczającej ekspozycji wemurafenibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania wemurafenibu z silnymi induktorami P-gp, glukuronidacji i/lub CYP3A4.

Wpływ inhibitorów P-gp i BCRP, które nie są jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, jest nieznany. Nie można wykluczyć, że takie leki mogą wpływać na farmakokinetykę wemurafenibu poprzez wpływ na P-gp (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna) lub BCRP (np. cyklosporyna, gefitinib).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zelboraf® należy potwierdzić obecność mutacji BRAF V600 w komórkach guza za pomocą zwalidowanej metody badawczej. Skuteczność i bezpieczeństwo wemurafenibu u pacjentów z guzami wykazującymi mutacje BRAF V600 inne niż E i K nie zostały dokładnie ustalone (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Wemurafenibu nie należy podawać pacjentom z czerniakiem złośliwym z typem BRAF dzikim.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania leku Zelboraf® odnotowano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”). Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona, uogólnione wysypki, rumień oraz hipotensję tętniczą. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy bezwzględnie przerwać stosowanie leku Zelboraf®.

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych opisano ciężkie reakcje skórne u pacjentów otrzymujących wemurafenib, w tym rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego nekrolyzu epidermy. Podczas stosowania leku Zelboraf® zgłaszano przypadki wysypki lekowej z eozynofilią i uszkodzeniem narządów (zespołu DRESS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja skórna, leczenie wemurafenibem należy bezwzględnie przerwać.

Wzmożone działanie toksyczne promieniowania jonizującego

Zgłoszono przypadki lokalnej reakcji zapalnej w wcześniej napromienianym obszarze oraz zwiększonej wrażliwości na promieniowanie u pacjentów otrzymujących radioterapię przed, podczas lub po leczeniu wemurafenibem. W większości przypadków występowały uszkodzenia skóry, a w niektórych przypadkach zaobserwowano uszkodzenia narządów wewnętrznych zakończone śmiercią (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”). Wemurafenib należy stosować z ostrożnością podczas lub po radioterapii.

Wydlęganie się odcinka QT

Wydłużenie odcinka QT, zależne od czasu trwania leczenia, obserwowano w trakcie niekontrolowanego otwartego badania II fazy oceny odcinka QT, w którym uczestniczyli wcześniej leczeni pacjenci z czerniakiem przerzutowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wydłużenie odcinka QT może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Leczenie wemurafenibem nie jest zalecane u pacjentów z niekorygowanymi zaburzeniami równowagi elektrolitowej (w tym magnezu) i zespołem wydłużonego odcinka QT, a także u pacjentów przyjmujących leki, które sprzyjają wydłużeniu odcinka QT.

Przed rozpoczęciem leczenia, po jednym miesiącu terapii wemurafenibem oraz po każdej zmianie dawki należy wykonać EKG i ocenić równowagę elektrolitową (w tym magnezu). W dalszym ciągu rejestrowanie EKG i oznaczanie stężenia elektrolitów należy powtarzać u pacjentów (w szczególności z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby) co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych. Jeśli skorygowany odcinek QT przekracza 500 ms, nie zaleca się rozpoczynania leczenia lekiem Zelboraf®. Jeśli podczas leczenia skorygowany odcinek QT przekracza 500 ms, należy tymczasowo przerwać leczenie lekiem Zelboraf®, skorygować zaburzenia elektrolitowe (w tym równowagę magnezu) oraz osiągnąć korekcję czynników ryzyka kardiologicznych wydłużenia odcinka QT (np. niewydolność serca, bradyarytmie). Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia, dopóki odcinek QT nie będzie mniejszy niż 500 ms, a ponowne leczenie należy rozpocząć od zmniejszonej dawki, zgodnie z opisem w tabeli 3. Jeśli po skorygowaniu współistniejących czynników ryzyka wartość skorygowanego odcinka QT przekracza 500 ms i różni się od wartości wyjściowej zarejestrowanej przed rozpoczęciem leczenia o więcej niż 60 ms, należy bezwzględnie przerwać stosowanie leku Zelboraf®.

Reakcje okulistyczne

Zgłoszono poważne reakcje okulistyczne, w tym uveitę, iryt i zamknięcie żyły siatkówki. Należy prowadzić rutynową kontrolę pacjentów pod kątem wystąpienia reakcji okulistycznych.

Rak płaskokomórkowy skóry

Opisano przypadki wystąpienia raka płaskokomórkowego skóry u pacjentów otrzymujących lek Zelboraf®, w tym przypadki sklasyfikowane jako keratoakantoma i keratoakantoma mieszana (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wszyscy pacjenci powinni przejść badanie u dermatologa przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać je w trakcie terapii. W przypadku pojawienia się podejrzanych zmian skórnych należy je chirurgicznie usunąć, skierować pacjenta do dermatologa i zastosować terapię zgodnie z lokalnymi standardami opieki medycznej. Kontrolę stanu skóry pacjenta należy prowadzić co miesiąc przez cały czas trwania choroby oraz przez 6 miesięcy po leczeniu raka płaskokomórkowego skóry. W przypadku wystąpienia raka płaskokomórkowego skóry zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki. Kontrola stanu skóry pacjenta powinna trwać przez 6 miesięcy po zakończeniu stosowania leku Zelboraf® lub do rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zmian na skórze należy powiadomić lekarza.

Rak płaskokomórkowy innych lokalizacji

W badaniach klinicznych stosowania wemurafenibu u pacjentów z czerniakiem nie odnotowano przypadków pozaskórnego raka płaskokomórkowego. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie głowy i szyi (co najmniej wizualną ocenę błony śluzowej jamy ustnej i palpację węzłów chłonnych) i powtarzać je co 3 miesiące w trakcie przyjmowania leku. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać tomografię komputerową klatki piersiowej, a w trakcie przyjmowania leku powtarzać to badanie co 6 miesięcy.

Zaleca się badanie okolicy odbytu i narządów miednicy (u kobiet) przed i po zakończeniu leczenia wemurafenibem lub w przypadku wskazań klinicznych.

Po zakończeniu stosowania leku Zelboraf® badania mające na celu wykrycie pozaskórnego raka płaskokomórkowego należy prowadzić przez okres do 6 miesięcy lub do rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej. Wykryte zmiany patologiczne należy korygować zgodnie ze standardami praktyki klinicznej.

Nowe ogniska pierwotnego czerniaka

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki pojawienia się nowych ognisk pierwotnego czerniaka. Te przypadki leczono chirurgicznym usunięciem, a pacjenci kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki. Monitorowanie zmian patologicznych skóry należy prowadzić zgodnie z opisem powyżej dla raka płaskokomórkowego skóry.

Inne nowotwory złośliwe

Ze względu na mechanizm działania wemurafenib może powodować postęp nowotworu związanego z mutacjami genu RAS (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko przed przepisaniem wemurafenibu pacjentom z nowotworem związanym z mutacją genu RAS, w tym w wywiadzie.

Zapalenie trzustki

Zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u osób poddawanych terapii wemurafenibem. Nieuzasadniony ból brzucha należy natychmiast zbadać (w tym oznaczyć poziomy amylazy i lipazy w surowicy). Należy dokładnie monitorować pacjentów po epizodzie zapalenia trzustki przed ponownym rozpoczęciem terapii wemurafenibem.

Uszkodzenie wątroby

Podczas stosowania leku Zelboraf® zgłaszano uszkodzenia wątroby, w tym przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić poziom enzymów wątrobowych (transaminaz i fosfatazy alkalicznej) i bilirubiny, a w trakcie leczenia kontrolować te parametry co miesiąc lub częściej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. W przypadku wykrycia zmian patologicznych w parametrach laboratoryjnych należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć leczenie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Toxiczność nerek

Podczas stosowania wemurafenibu zgłaszano toksyczność nerek, wahań się od wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy do ostrego zapalenia nerek i ostrego martwicy kanalikowej. Poziom kreatyniny w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i kontrolować w trakcie leczenia zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Niewydolność wątroby

Korekty początkowej dawki wemurafenibu nie należy stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia spowodowaną przerzutami do wątroby bez hiperbilirubinemię należy kontrolować zgodnie z ogólnymi zaleceniami. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego i ciężkiego stopnia są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego i ciężkiego stopnia ekspozycja na lek może wzrastać (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach leczenia, ponieważ może występować kumulacja przez kilka tygodni. Ponadto zaleca się miesięczne monitorowanie EKG przez pierwsze trzy miesiące.

Niewydolność nerek

Korekty początkowej dawki wemurafenibu nie należy stosować u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia są bardzo ograniczone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Wemurafenib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dokładnie monitorując ich stan.

Światłoczułość

U pacjentów otrzymujących lek Zelboraf® w trakcie badań klinicznych odnotowano reakcje światłoczułości różnego stopnia nasilenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wszyscy pacjenci powinni unikać przebywania na słońcu podczas przyjmowania leku Zelboraf®. Podczas przebywania na otwartym powietrzu pacjenci powinni nosić odzież ochronną i stosować środki ochronne przed słońcem z filtrami UVA/UVB oraz balsam do ust (SPF ≥ 30) w celu ochrony przed oparzeniami słonecznymi.

W przypadku reakcji światłoczułości II stopnia (nieznośność) i wyższych zaleca się zmiana dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kurcz Dupuytrena i włókniakowacenie śródstopia

Podczas stosowania wemurafenibu zgłaszano rozwój kurczu Dupuytrena i włókniakowacenia śródstopia. Większość przypadków była lekkiego i umiarkowanego stopnia, ale zgłaszano również przypadki ciężkiego, inwalidzującego kurczu Dupuytrena (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Leczenie tych stanów polega na zmniejszeniu dawki leku z tymczasowym przerwaniem lub zakończeniem terapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ wemurafenibu na inne leki

Wemurafenib może zwiększać ekspozycję leków, które są głównie metabolizowane przez CYP1A2, oraz zmniejszać ekspozycję leków, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wemurafenibu i leków o wąskim oknie terapeutycznym, które są głównie metabolizowane przez CYP1A2 i CYP3A4. Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania z wemurafenibem należy rozważyć korektę dawki leków, które są głównie metabolizowane przez CYP1A2 i CYP3A4, w zależności od ich okna terapeutycznego (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy zachować ostrożność i przewidzieć dodatkowe monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), jeśli wemurafenib stosuje się jednocześnie z warfaryną.

Wemurafenib może zwiększać ekspozycję leków będących substratami białka P-gp. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wemurafenibu i substratów białka P-gp. Zaleca się rozważyć możliwość zmniejszenia dawki i/lub dodatkowego monitorowania poziomów leków będących substratami białka P-gp i mających wąski zakres terapeutyczny (np. digoksyna, dabigatran eteksylat, aliskiren) przy jednoczesnym stosowaniu wemurafenibu i tych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wpływ innych leków na wemurafenib

Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, P-gp i glukuronidacji (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, ziele świętojańskie), ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wemurafenib (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość przepisania leczenia alternatywnego o mniejszym potencjale indukcyjnym w celu zachowania skuteczności wemurafenibu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wemurafenibu i silnych inhibitorów CYP3A4/P-gp. Bezpieczeństwo stosowania należy dokładnie monitorować i, jeśli klinicznie wskazane, dostosować dawkę (patrz tabela 2 w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie z ipilimumabem

W badaniu fazy I zgłaszano bezobjawowe podwyższenie poziomu transaminaz (ALT/AST > 5 × górna granica normy) i bilirubiny (bilirubina ogólna > 3 × górna granica normy) stopnia III przy jednoczesnym stosowaniu ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg dwa razy dziennie lub 720 mg dwa razy dziennie). Na podstawie tych wstępnych danych jednoczesne stosowanie ipilimumabu i wemurafenibu nie jest zalecane.

Utylizacja niewykorzystanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności: należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków i odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wiarygodne metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Wemurafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Brak danych dotyczących stosowania wemurafenibu u kobiet w ciąży.

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono objawów teratogenności leku Zelboraf® u zarodków/łódźków szczurów. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że wemurafenib przenika przez łożysko. Ze względu na mechanizm działania wemurafenib może powodować szkodę dla płodu przy stosowaniu u kobiet w ciąży. Lek Zelboraf® należy przepisać kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy możliwa korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu.

Nie wiadomo, czy wemurafenib przenika do mleka matki. Przy stosowaniu leku w czasie karmienia piersią nie można wykluczyć ryzyka niekorzystnego wpływu na noworodka/dziecko. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu przyjmowania leku Zelboraf® powinna opierać się na wynikach oceny korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z przyjmowania leku dla matki.

Nie przeprowadzono specjalnych badań wemurafenibu dotyczących wpływu na płodność u zwierząt. Jednak w badaniach toksyczności wielokrotnych dawek u szczurów i psów nie stwierdzono zmian histopatologicznych w narządach rozrodczych samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wemurafenib ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia osłabienia lub problemów ze wzrokiem, które mogą wymagać rezygnacji z prowadzenia pojazdów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie wemurafenibem należy rozpoczynać i prowadzić pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Zelboraf® należy potwierdzić obecność mutacji BRAF V600 w komórkach guza za pomocą zwalidowanego testu diagnostycznego (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakodynamika”).

Zalecaną dawką wemurafenibu jest 960 mg (4 tabletki po 240 mg) dwa razy dziennie; dawka dobową wynosi 1920 mg. Wemurafenib można przyjmować z posiłkiem lub na czczo, należy jednak unikać podawania obu dawek dziennych na czczo (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Wemurafenib przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki należy połykać całkimi, popijając wodą, nie należy ich żuć ani dzielić.

Trwanie leczenia

Zaleca się kontynuowanie terapii wemurafenibem aż do momentu postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz tabele 2 i 3).

Pominięte dawki

Jeśli pominięto przyjęcie kolejnej dawki, można ją uzupełnić później w celu zachowania schematu dawkowania dwa razy dziennie, jednak odstęp między przyjęciem pominiętej dawki a następną dawką musi wynosić co najmniej 4 godziny. Nie wolno przyjmować dwóch dawek leku jednocześnie.

Wymioty

W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu wemurafenibu nie należy uzupełniać dawki leku Zelboraf®; leczenie należy jednak kontynuować zgodnie ze standardowym schematem.

Korekta dawki

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub wydłużenia się interwału QTc może być konieczne zmniejszenie dawki leku, tymczasowe przerwanie leczenia i/lub całkowite zakończenie stosowania wemurafenibu (patrz tabele 2 i 3).

Nie należy zmniejszać dawki leku poniżej 480 mg dwa razy dziennie.

W przypadku płaskokomórkowego raka skóry nie zaleca się zmiany dawki leku ani przerwania jego przyjmowania.

Tabela 2. Korekta dawki w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych

* Nasilenie niepożądanych zdarzeń klinicznych według Ogólnej Terminologii Kryteriów Niepożądanych Zdarzeń w wersji 4.0 (CTCAE).

Wydłużenie przedziału QT zależne od ekspozycji obserwowano w niekontrolowanym, otwartym badaniu fazy II u pacjentów z czerniakiem przerzutowym, którzy wcześniej otrzymywali leczenie. Korekcja wydłużenia przedziału QT może wymagać specjalnych środków kontroli (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 3. Korekcja dawki w zależności od wydłużenia przedziału QT

Zalecenia specjalne dotyczące dawkowania

Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagana specjalna korekta dawki.

Naruszenie funkcji nerek: dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia ekspozycji u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Należy dokładnie obserwować pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji wątroby: dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ wemurafenib jest wydalany przez wątrobę, u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby może występować zwiększona ekspozycja, dlatego należy dokładnie obserwować takich pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci niebiałej rasy: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone. Brak danych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność wemurafenibu u dzieci poniżej 18. roku życia nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane podano w sekcjach „Działania niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego przeciwdziałka, które można stosować w przypadku przedawkowania leku Zelboraf®. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zastosować leczenie objawowe. Dawkami limitującymi toksyczność dla wemurafenibu są wysypka skórna z świądem oraz zmęczenie. W badaniach klinicznych z udziałem wemurafenibu nie odnotowano przypadków przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać stosowanie wemurafenibu i zastosować leczenie wspierające.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia (> 30 %), zgłaszane podczas stosowania wemurafenibu, to artralgia, osłabienie, wysypka, reakcja fotouczulenia, łysienie, nudności, biegunka, ból głowy, świąd, wymioty, brodawki skórne oraz hiperkeratoza. Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3 (≥ 5 %) to naskórkowy rak płaskokomórkowy skóry, keratoakantoma, wysypka, artralgia oraz podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (GGT). Rak naskórkowy skóry najczęściej leczono metodą miejscowego usunięcia.

Działania niepożądane u pacjentów z czerniakiem podano według klas narządów i układów zgodnie z terminologią MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) i sklasyfikowano według częstości oraz stopnia ciężkości następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezbyt często (≥ 1/10 000 i < 1/1000), rzadko (< 1/10 000).

Działania niepożądane związane z lekiem zaobserwowano u 468 pacjentów w dwóch badaniach klinicznych: randomizowanym, otwartym badaniu fazy III z udziałem dorosłych pacjentów z nierezekcyjnym czerniakiem lub czerniakiem w stadium IV z mutacją BRAF V600 oraz badaniu jednogrupowym fazy II u pacjentów z czerniakiem w stadium IV i mutacją BRAF V600, u których co najmniej jedna wcześniejsza terapia systemowa okazała się nieskuteczna. Ponadto zgłaszano działania niepożądane uzyskane ze sprawozdań dotyczących bezpieczeństwa ze wszystkich badań klinicznych oraz ze źródeł pozarejestrowych. Poniższe działania niepożądane najczęściej obserwowano w badaniach klinicznych fazy II i III. Do oceny toksyczności wemurafenibu stosowano kryteria NCI CTCAE, wersja 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ciężkości.

Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych wemurafenibem w badaniach fazy II lub III oraz zdarzenia, o których informacje pochodzą ze sprawozdań dotyczących bezpieczeństwa ze wszystkich badań (1) i ze źródeł pozarejestrowych (2)

Zakażenia i infestacje: często – zapalenie mieszków włosowych.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): bardzo często – naskórkowy rak płaskokomórkowy skóry (d), keratoakantoma, keratoza seborrheiczna, brodawki skórne; często – rak podstawokomórkowy, nowotwór pierwotny czerniaka (3); niezbyt często – naskórkowy rak płaskokomórkowy lokalizacji nieskórznej (1)(3); rzadko – postęp istniejącej przewlekłej białaczki mielomonocytarnej (2)(4), rak gruczołowy trzustki (5).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często – neutropenia, trombocytopenia (6).

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – gruźlica (1)(2)(j).

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania: bardzo często – zmniejszenie apetytu.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy; często – porażenie VII pary nerwów czaszkowych, neuropatia obwodowa.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: często – zapalenie tunic uvealnych; niezbyt często – zamknięcie żyły siatkówki, irydytocylitis.

Zaburzenia ze strony układu krążenia: często – zapalenie naczyń.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: bardzo często – biegunka, wymioty, nudności, zaparcia; często – zapalenie jamy ustnej; niezbyt często – zapalenie trzustki (2).

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często – uszkodzenie wątroby (1)(2)(g).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – reakcja fotouczulenia, keratoza aktyniczna, wysypka, wysypka makularna i grudkowa, świąd, hiperkeratoza, zaczerwienienie, łysienie, suchość skóry, oparzenia słoneczne, zespół czerwonego stopy i dłoni; często – wysypka grudkowa, zapalenie tkanki podskórnej (w tym rumień węzłowaty); niezbyt często – keratoza folikularna, toksyczny epidermalny nekroliz (e), zespół Stevensa-Johnsona (f); rzadko – lekowy wysyp z eozynofilią i uszkodzeniem narządów (zespoł DRESS) (1)(2).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – artralgia, mialgia, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców; często – zapalenie stawów; niezbyt często – fibromatoza podeszwowa (1)(2), kurczacze zapalenie śródbłonka (1)(2).

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – ostre zapalenie nerek (1)(2)(h), ostry martwiczy zespół nerkowy (1)(2)(h).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie, hipertermia, obrzęk obwodowy, osłabienie.

Badania laboratoryjne: często – podwyższenie stężenia ALT (c), podwyższenie stężenia AST (c), podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej (c), podwyższenie stężenia GGT (c), podwyższenie stężenia bilirubiny (c), spadek masy ciała, wydłużenie odcinka QT, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (1)(2)(h).

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur: często – nasilenie toksycznego działania promieniowania jonizującego (1)(2)(i).

• zjawiska z raportów bezpieczeństwa wszystkich badań.

• zjawiska ze źródeł pozarejestrowych.

• związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem leku a działaniem niepożądanym uznaje się za przynajmniej możliwy.
  • postęp istniejącej przewlekłej białaczki mielomonocytarnej z mutacją NRAS.
    • postęp istniejącego raka trzustki z mutacją KRAS.
      • obliczono na podstawie badań fazy II i fazy III.

Poszczególne działania niepożądane

(c) Podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych. Zmiany stężenia enzymów wątrobowych obserwowane w badaniu klinicznym fazy III dotyczą części pacjentów, u których doszło do zmian od wartości wyjściowej do stopnia III lub IV: bardzo często – podwyższenie stężenia GGT; często – podwyższenie stężenia ALT, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, podwyższenie stężenia bilirubiny; niezbyt często – podwyższenie stężenia AST.

W badaniach klinicznych fazy III zaobserwowano zmiany stężenia enzymów wątrobowych od wartości wyjściowej do stopnia III lub IV: stężenie GGT wzrosło u 11,5 % pacjentów, stężenie fosfatazy alkalicznej – u 2,9 % pacjentów, stężenie bilirubiny – u 1,9 % pacjentów.

Nie zaobserwowano podwyższenia stężenia ALT, fosfatazy alkalicznej ani bilirubiny do stopnia IV.

(g) Uszkodzenie wątroby

Na podstawie kryteriów uszkodzenia wątroby wywołanego lekami opracowanych przez międzynarodową grupę ekspertów medycznych i naukowych, uszkodzenie wątroby zdefiniowano jako spełnienie jednego z poniższych warunków dotyczących patologicznych zmian parametrów laboratoryjnych:

• ≥ 5 × górnej granicy normy (GGN) dla ALT
• ≥ 2 × GGN dla fosfatazy alkalicznej (jeśli nie ma innej przyczyny podwyższenia stężenia fosfatazy alkalicznej)
• ≥ 3 × GGN dla ALT z jednoczesnym podwyższeniem stężenia bilirubiny > 2 × GGN

(d) Naskórkowy rak płaskokomórkowy skóry

Częstość występowania naskórkowego raka płaskokomórkowego skóry u pacjentów leczonych lekiem Zelboraf® w różnych badaniach wynosiła około 20 %. W większości przypadków po analizie próbek tkanek wykonanej w niezależnym centralnym laboratorium dermatologicznym zmiany sklasyfikowano jako keratoakantoma lub mieszana keratoakantoma (52 %). Wśród nowotworów sklasyfikowanych jako „inne” (43 %) dominowały zmiany łagodne skóry (np. brodawka zwykła, keratoza aktyniczna, łagodna keratoza, torbiel/łagodna torbiel). Rak naskórkowy skóry rozwijał się zazwyczaj na wczesnym etapie terapii, mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 7–8 tygodni. U około 33 % pacjentów z rozpoznanym rakiem naskórkowym obserwowano nawroty nowotworu, mediana czasu do ponownego wystąpienia raka naskórkowego wynosiła 6 tygodni. W opisanych przypadkach leczenie raka naskórkowego było zazwyczaj chirurgiczne. Po chirurgicznym usunięciu guza pacjenci mogli kontynuować przyjmowanie leku bez konieczności modyfikacji dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rak naskórkowy skóry o lokalizacji nieskórznej

Wśród pacjentów włączonych do badań klinicznych stosowania wemurafenibu obserwowano przypadki raka naskórkowego niebędącego na skórze. Zasady postępowania w tej patologii opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Nowotwór pierwotny czerniaka

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki nowotworu pierwotnego czerniaka. W opisanych przypadkach leczenie było chirurgiczne. Po chirurgicznym usunięciu guza pacjenci mogli kontynuować przyjmowanie leku bez konieczności modyfikacji dawki. Należy prowadzić monitorowanie zmian skórnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

(i) Nasilenie toksycznego działania promieniowania jonizującego

Zgłaszano przypadki lokalnej reakcji zapalnej w wcześniej napromienionym obszarze, promieniowe uszkodzenie skóry, zapalenie płuc po napromienieniu, zapalenie przełyku po napromienieniu, zapalenie odbytnicy po napromienieniu, zapalenie wątroby po napromienieniu, zapalenie pęcherza po napromienieniu oraz martwicę po napromienieniu.

W badaniu klinicznym fazy III (MO25515, N = 3219) częstsze nasilenie toksycznego działania promieniowania jonizującego obserwowano u pacjentów leczonych wemurafenibem, którzy otrzymywali radioterapię przed i podczas terapii wemurafenibem (9,1 %), w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali radioterapię i wemurafenib jednocześnie (5,2 %) lub u których radioterapię przeprowadzono przed terapią wemurafenibem (1,5 %).

(e) Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym reakcję anafilaktyczną, związane ze stosowaniem wemurafenibu. Do poważnych reakcji nadwrażliwości należą zespół Stevensa-Johnsona, uogólniona wysypka, dreszcze, zaczerwienienie, hipotensja. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości leczenie wemurafenibem należy trwale przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

(f) Reakcje skórne

O ciężkich reakcjach skórnych zgłaszano u pacjentów leczonych wemurafenibem, w tym rzadko przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego nekrolizu epidermalnego w badaniu pilotażowym. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych leczenie wemurafenibem należy trwale przerwać.

Wydlużenie odcinka QT

Centralizowana analiza parametrów EKG zarejestrowanych w trakcie otwartego, niekontrolowanego badania podfazy II dotyczącego odcinka QT z udziałem 132 pacjentów przyjmujących lek Zelboraf® w dawce 960 mg dwa razy dziennie (NP22657) wykazała zależne od czasu stosowania leku wydłużenie skorygowanego odcinka QT. Średnie wydłużenie skorygowanego odcinka QT po pierwszym miesiącu terapii stabilnie wynosiło od 12 do 15 ms, a największe średnie wydłużenie skorygowanego odcinka QT (15,1 ms; górna granica 95 % przedziału ufności: 17,7 ms) obserwowano w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii (n = 90 pacjentów). U dwóch pacjentów (1,5 %) podczas stosowania leku wartość skorygowanego odcinka QT przekraczała 500 ms (stopień III według kryteriów toksyczności), a jedynie u jednego pacjenta (0,8 %) przyrost skorygowanego odcinka QT w porównaniu z wartością wyjściową przekraczał 60 ms (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

(h) Ostra niewydolność nerek

Podczas stosowania wemurafenibu zgłaszano przypadki toksyczności nerek, obejmujące od podwyższenia stężenia kreatyniny po ostre zapalenie nerek i ostry martwiczy zespół nerkowy, niektóre z nich obserwowano na tle objawów odwodnienia. Podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi były głównie lekkiego (>1–1,5 × GGN) do umiarkowanego (>1,5–3 × GGN) stopnia i, według obserwacji, miały charakter odwracalny (patrz tabela 4).

Tabela 4. Zmiany stężenia kreatyniny od wartości wyjściowej w badaniu fazy III+

Tabela 5: Przypadki ostrych uszkodzeń nerek w badaniu fazy III

Dane w procentach odzwierciedlają przypadki ze wszystkich pacjentów narażonych na wpływ każdego leku.

* Obejmuje ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek oraz zmiany laboratoryjne wskazujące na ostry zespół nerek.

(j) Sarcoidoza

U pacjentów leczonych wemurafenibem obserwowano przypadki sarkoidozy, najczęściej z zaangażowaniem skóry, płuc i oczu. W większości przypadków leczenie wemurafenibem kontynuowano, przy czym sarkoidoza albo ustępowała, albo trwała.

Pacjenci z grup szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu fazy III wśród 336 pacjentów z nieoperacyjną lub przerzutową czerniakiem, którzy otrzymywali wemurafenib, 94 (28 %) było w wieku ≥ 65 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mają większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym gruczolakoraka skóry, utraty apetytu i zaburzeń serca.

Różnice związane z płcią

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem wemurafenibu poniżej wymienione działania niepożądane stopnia III występowały częściej u kobiet: wysypka, bóle stawów i nadwrażliwość na światło.

Dzieci.

Bezpieczeństwo stosowania wemurafenibu u dzieci i nastolatków nie zostało ustalone. W badaniach klinicznych z udziałem sześciu pacjentów w wieku nastoletnim nie otrzymano nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed wilgocią.

Opakowanie.

8 tabletek w blistrze, 7 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Grenzacherstrasse 124, 4058 Bazylea, Szwajcaria