Zelboraf®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Zelboraf® (Zelboraf®)

Composizione:

Principio attivo: vemurafenib;

1 compressa contiene 240 mg di vemurafenib sotto forma di co-precipitato di vemurafenib e idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato (in rapporto 3:7);

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro, sodio croscarmellosio, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato;

Film di rivestimento: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali, biconvesse, di colore da rosa-biancastro a arancio-biancastro, rivestite con film, con impresso «VEM» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinochinasi. Inibitori della serina-treonina chinasi B-Raf (BRAF)

Codice ATC L01E C01

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Vemurafenib è un inibitore della serina-treonina chinasi codificata dal gene BRAF. Le mutazioni nel gene BRAF portano all'attivazione costitutiva delle proteine BRAF, che può indurre la proliferazione cellulare in assenza di fattori di crescita associati.

I dati preclinici ottenuti in saggi biochimici indicano che vemurafenib possiede attività inibitoria nei confronti delle chinasi BRAF con mutazioni attivanti nel codone 600 (tabella 1).

Tabella 1. Attività inibitoria di vemurafenib contro diverse chinasi BRAF

* Calcolato sulla base di 16403 casi di melanoma con mutazioni annotate del codone BRAF 600 nel database COSMIC generale, release 71 (novembre 2014).

Questo effetto inibitorio è stato confermato mediante il metodo di fosforilazione dell'ERK e un metodo cellulare antiproliferativo utilizzando linee cellulari di melanoma disponibili che esprimono BRAF mutante V600. I risultati del test cellulare antiproliferativo indicano che la concentrazione inibitoria 50 nei confronti delle linee cellulari mutanti V600 (linee cellulari mutanti V600E, V600R, V600D e V600K) variava da 0,016 a 1,131 µM, mentre la concentrazione inibitoria 50 nei confronti delle linee cellulari wild-type BRAF era rispettivamente di 12,06 e 14,32 µM.

Valutazione dello stato di mutazione BRAF

Prima di iniziare il trattamento con Zelboraf**®**, è necessario confermare la presenza della mutazione BRAF V600 nelle cellule tumorali mediante un metodo di test validato. Negli studi clinici di Fase II e III, la rilevazione della mutazione BRAF V600 è stata effettuata mediante reazione a catena della polimerasi in tempo reale (test diagnostico per mutazioni Cobas® 4800 BRAF V600).

Efficacia clinica

L'efficacia di Zelboraf**®** è stata studiata in uno studio clinico di Fase III (NO25026) su 336 pazienti e in uno studio clinico di Fase II (NP 22657) su 132 pazienti. Tutti i pazienti avevano una diagnosi di melanoma metastatico con mutazione BRAF V600 (test diagnostico per mutazioni Cobas® 4800 BRAF V600).

Pazienti precedentemente non trattati (N025026)

675 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico e mutazione BRAF V600, precedentemente non trattati, sono stati randomizzati al trattamento con Zelboraf**®** (960 mg due volte al giorno) (n=337) o dacarbazina (1000 mg/m² nel giorno 1 ogni 3 settimane) (n=338). Gli endpoint primari combinati per l'efficacia nello studio erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione. Sono stati osservati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi per l'endpoint primario combinato in termini di sopravvivenza globale (p<0,0001) e sopravvivenza libera da progressione (p<0,0001) (test log-rank non stratificato). La differenza nei risultati di sopravvivenza libera da progressione è risultata significativa, con 5,3 mesi nel gruppo trattato con Zelboraf**®** rispetto a 1,6 mesi nel gruppo trattato con dacarbazina; il rapporto di rischio era 0,26 (p<0,0001). La risposta globale al trattamento confermata è stata del 48,4% rispetto al 5,5% nei gruppi trattati con Zelboraf**®** e dacarbazina, rispettivamente.

Pazienti che non hanno risposto ad almeno un precedente regime di trattamento sistemico (NP 22657)

In uno studio di Fase II non controllato, multicentrico e internazionale, condotto su 132 pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600, precedentemente trattati con almeno un ciclo di terapia sistemica, il tasso di risposta primario al trattamento è stato del 53% (la percentuale confermata di risposta al trattamento è stata valutata da un comitato di revisione indipendente) con un periodo medio di osservazione di 12,9 mesi. La durata media della sopravvivenza globale è stata di 15,9 mesi. La frequenza di sopravvivenza globale a 6 mesi è stata del 77%, a 12 mesi del 58%.

Farmacocinetica.

Vemurafenib appartiene alla classe IV secondo i criteri del sistema di classificazione dei farmaci (caratterizzata da bassa solubilità e permeabilità). I parametri farmacocinetici di vemurafenib sono stati valutati mediante analisi non compartimentale in uno studio di Fase I e uno studio di Fase III (20 pazienti trattati con 960 mg due volte al giorno per 15 giorni, e 204 pazienti in stato stazionario dopo 22 giorni di trattamento), nonché mediante analisi farmacocinetica popolazionale dei dati aggregati di 458 pazienti, di cui 457 di razza caucasica.

Assorbimento

La biodisponibilità in stato stazionario varia dal 32% al 115% (media del 64%) rispetto alla dose microintravenosa. Questi dati provengono da uno studio di Fase I senza controllo delle condizioni alimentari in 4 pazienti con neoplasie maligne BRAF V600-positivi.

Vemurafenib viene assorbito con un T_max medio di circa 4 ore dopo una singola dose di 960 mg (4 compresse da 240 mg).

Vemurafenib mostra una elevata variabilità individuale. In uno studio di Fase II, l'AUC_0-8h e la C_max nel giorno 1 sono state rispettivamente di 22,1 ± 12,7 µg·h/mL e 4,1 ± 2,3 µg/mL. Con l'assunzione ripetuta di vemurafenib due volte al giorno si osserva un accumulo del farmaco. Secondo l'analisi non compartimentale, dopo somministrazione di vemurafenib a 960 mg due volte al giorno, il rapporto giorno 15/giorno 1 è variato da 15 a 17 volte per l'AUC e da 13 a 14 volte per la C_max, con valori in stato stazionario di AUC_0-8h e C_max rispettivamente di 380,2 ± 143,6 µg·h/mL e 56,7 ± 21,8 µg/mL.

Il cibo (ricco di grassi) aumenta la biodisponibilità relativa di una dose singola di vemurafenib da 960 mg. Il rapporto geometrico medio tra assunzione con cibo e a digiuno è stato di 2,5 volte per la C_max e da 4,6 a 5,1 volte per l'AUC. Il T_max medio aumenta da 4 a 7,5 ore quando vemurafenib viene assunto singolarmente con cibo.

Attualmente non è noto se il cibo influisca sull'esposizione a vemurafenib in stato stazionario. L'assunzione di vemurafenib a digiuno può portare a un'esposizione in stato stazionario significativamente inferiore rispetto all'assunzione contemporanea con cibo o poco dopo il pasto. Si prevede che un'assunzione occasionale di vemurafenib a digiuno abbia un impatto trascurabile sull'esposizione in stato stazionario a causa dell'elevato accumulo di vemurafenib in tale stato. I dati di sicurezza ed efficacia provengono da studi pilota condotti su pazienti che assumevano vemurafenib con o senza cibo.

Differenze nell'esposizione possono verificarsi a causa di variazioni nel contenuto e volume gastrointestinale, pH, motilità e tempo di transito, nonché nella composizione della bile.

In stato stazionario, l'esposizione media di vemurafenib nel plasma è stabile durante un intervallo di 24 ore, come dimostrato da un rapporto medio di 1,13 tra la concentrazione plasmatica prima e 2-4 ore dopo l'assunzione della dose mattutina.

Dopo somministrazione orale, la costante di velocità di assorbimento nella popolazione di pazienti con melanoma metastatico è stimata in 0,19 h^-1 (con una variabilità individuale del 101%).

Distribuzione

Il volume di distribuzione osservato per vemurafenib nei pazienti con melanoma metastatico è di 91 L (con una variabilità individuale del 64,8%). Il farmaco mostra un elevato legame alle proteine plasmatiche umane in vitro (oltre il 99%).

Metabolismo

Le proporzioni quantitative relative di vemurafenib e dei suoi metaboliti sono state studiate in uno studio clinico di bilancio di massa su esseri umani con una singola dose orale di vemurafenib marcato con isotopo ¹⁴C. CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo di vemurafenib in vitro. Inoltre, nell'uomo sono stati identificati metaboliti di coniugazione (glucuronidazione e glicosilazione). Tuttavia, nel plasma il farmaco è presente principalmente in forma invariata (95%). Sebbene il metabolismo non produca quantità rilevanti di metaboliti nel plasma, l'importanza del metabolismo per l'eliminazione non può essere esclusa.

Eliminazione

Il clearance di vemurafenib osservato nei pazienti con melanoma metastatico è di 29,3 L/giorno (variabilità individuale del 31,9%). L'emivita di eliminazione di vemurafenib, secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, è di 51,6 ore (intervallo tra il 5° e il 95° percentile: 29,8 - 119,5 ore).

In uno studio di bilancio di massa su esseri umani, dopo somministrazione orale di vemurafenib, in media il 95% della dose è stato recuperato entro 18 giorni. La maggior parte del materiale legato a vemurafenib (94%) è stato recuperato nelle feci e una minore quantità (1%) nell'urina. L'eliminazione renale non è un percorso importante per l'eliminazione di vemurafenib, mentre l'escrezione biliare della sostanza invariata potrebbe essere un percorso significativo. Vemurafenib è un substrato e un inibitore di P-gp in vitro.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Pazienti anziani: secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, l'età del paziente non ha un effetto statisticamente significativo sui parametri farmacocinetici di vemurafenib.

Differenze di genere: l'analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato che il clearance osservato negli uomini era del 17% superiore e il volume di distribuzione del 48% maggiore rispetto alle donne. Non è chiaro se questa differenza sia attribuibile al sesso o alla dimensione corporea. Tuttavia, tale differenza non è sufficientemente rilevante da richiedere un aggiustamento della dose in base alla dimensione corporea o al sesso.

Pazienti con compromissione renale: l'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati ottenuti negli studi clinici su pazienti con melanoma metastatico ha mostrato che l'insufficienza renale di grado lieve o moderato non influenza il clearance di vemurafenib (clearance della creatinina > 40 ml/min). Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari»).

Pazienti con compromissione epatica: sulla base di dati preclinici e studi di bilancio di massa, in esseri umani vemurafenib viene eliminato principalmente attraverso il fegato. Nell'analisi farmacocinetica popolazionale, utilizzando dati di studi clinici su pazienti con melanoma metastatico, l'aumento dei livelli di AST, ALT e bilirubina totale fino a circa tre volte il limite superiore della norma non ha influenzato il clearance di vemurafenib. I dati sono insufficienti per determinare l'effetto di un'insufficienza epatica metabolica o escretrice sulla farmacocinetica di vemurafenib (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari»).

Bambini: non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici di vemurafenib in bambini e adolescenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia per melanoma non resecabile o metastatico in cui è stata identificata la mutazione BRAF V600 nelle cellule tumorali.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al vemurafenib o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto del vemurafenib su altri medicinali

I risultati ottenuti da studi in vivo sull’interazione tra farmaci condotti su pazienti con melanoma metastatico hanno dimostrato che il vemurafenib è un inibitore moderato del CYP1A2 e un induttore del CYP3A4.

Non è raccomandato l’uso concomitante di vemurafenib e medicinali con una finestra terapeutica stretta che sono metabolizzati dal CYP1A2 (ad esempio agomelatina, alosetrone, dulossatina, melatonina, ramelteone, tacrina, tizanidina, teofillina). In caso di impossibilità di evitare l’uso concomitante, si raccomanda cautela poiché il vemurafenib può aumentare l’esposizione plasmatica dei medicinali substrato del CYP1A2. Se clinicamente indicato, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose dei medicinali substrato del CYP1A2 quando somministrati concomitantemente al vemurafenib. L’uso concomitante di vemurafenib ha determinato un aumento di 2,6 volte dell’esposizione plasmatica (AUC) della caffeina (substrato del CYP1A2). In un altro studio clinico, il vemurafenib ha aumentato la Cmax e l’AUC della tizanidina (dose singola di 2 mg), substrato del CYP1A2, rispettivamente di circa 2,2 e 4,7 volte.

Non è raccomandato l’uso concomitante di vemurafenib e medicinali con una finestra terapeutica stretta metabolizzati dal CYP3A4. In caso di impossibilità di evitare l’uso concomitante, si deve considerare che il vemurafenib può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4, con conseguente possibile riduzione della loro efficacia. A causa di questa interazione, l’efficacia dei contraccettivi ormonali metabolizzati dal CYP3A4 e somministrati concomitantemente al vemurafenib potrebbe risultare ridotta. Si dovrà considerare la possibilità di aggiustare la dose dei substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta, se clinicamente indicato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»). In uno studio clinico, l’uso concomitante di vemurafenib ha determinato una riduzione media dell’AUC del midazolam (substrato del CYP3A4) del 39% (fino a un massimo dell’80%).

In vitro, si è osservata una debole induzione del CYP2B6 a una concentrazione di vemurafenib di 10 µmol/l. Attualmente non è noto se il vemurafenib a concentrazioni plasmatiche di 100 µmol/l nei pazienti in stato stazionario (circa 50 µg/ml) riduca le concentrazioni plasmatiche dei substrati concomitanti del CYP2B6, come la bupropione.

L’uso concomitante con il vemurafenib ha determinato un aumento dell’AUC della S-varfarina (substrato del CYP2C9) dell’18%. Si raccomanda cautela e si dovrà considerare un monitoraggio aggiuntivo del rapporto normalizzato internazionale (INR) quando il vemurafenib viene somministrato contemporaneamente alla warfarina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In vitro, il vemurafenib ha mostrato un’inibizione moderata del CYP2C8. Il significato clinico di questi dati in vivo non è noto, ma non può essere escluso il rischio di effetti clinicamente rilevanti con l’uso concomitante di substrati del CYP2C8. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante con substrati del CYP2C8 con finestra terapeutica ristretta, poiché il vemurafenib può aumentare la concentrazione di questi medicinali.

A causa dell’ampio emivita del vemurafenib, l’effetto massimo inibitorio del vemurafenib su un altro medicinale in caso di somministrazione concomitante potrebbe non manifestarsi prima dell’ottavo giorno di trattamento.

Dopo l’interruzione della terapia con vemurafenib, potrebbe essere necessario un periodo di washout di 8 giorni per evitare interazioni con trattamenti successivi.

Terapia radiante

Sono stati riportati casi di tossicità potenziata in seguito a radioterapia in pazienti in trattamento con vemurafenib (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi, i pazienti avevano ricevuto radioterapia con schemi equivalenti o superiori a 2 Gy/giorno (schemi ipofrazionati).

Effetto del vemurafenib sui sistemi di trasporto di altre sostanze

Negli studi in vitro è stato dimostrato che il vemurafenib è un inibitore dei trasportatori di efflusso – glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Uno studio clinico sull’interazione con altri medicinali ha dimostrato che la somministrazione orale ripetuta di vemurafenib (960 mg due volte al giorno) aumenta l’esposizione alla digossina, substrato della P-gp, somministrata per via orale in dose singola, rispettivamente di circa 1,8 e 1,5 volte per AUClast e Cmax. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di vemurafenib e substrati della P-gp (ad esempio aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilato, digossina, everolimus, fexofenadina, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazolo, ranolazina, sirolimus, sitagliptin, talinolo, topotecan). Si dovrà inoltre considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale concomitante se clinicamente indicato. Si dovrà considerare la possibilità di un monitoraggio aggiuntivo per i medicinali substrato della P-gp con finestra terapeutica ristretta (ad esempio digossina, dabigatran etexilato, aliskiren) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non è noto l’effetto del vemurafenib sui medicinali che sono substrati della BCRP.

Non si può escludere che il vemurafenib possa aumentare l’esposizione di medicinali trasportati dalla BCRP (ad esempio metotrexato, mitoxantrone, rosuvastatina).

Molti agenti antineoplastici sono substrati della BCRP, pertanto esiste un rischio teorico di interazione con il vemurafenib.

Attualmente non è noto il potenziale effetto del vemurafenib su altri trasportatori.

Effetto dei medicinali sul vemurafenib in caso di uso concomitante

I risultati degli studi in vitro indicano che il metabolismo mediato dal CYP3A4 e la glucuronizzazione sono responsabili del metabolismo del vemurafenib. L’escrezione biliare rappresenta un ulteriore meccanismo importante di eliminazione del vemurafenib. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il vemurafenib è un substrato dei trasportatori di efflusso – P-gp e BCRP. Attualmente non è noto se il vemurafenib sia anche substrato di altri trasportatori proteici. L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 o di induttori/inibitori dell’attività dei trasportatori proteici potrebbe influenzare le concentrazioni di vemurafenib.

L’uso concomitante di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4/P-gp, ha determinato un aumento dell’AUC di vemurafenib in stato stazionario di circa il 40%. Il vemurafenib deve essere assunto con cautela in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4, della glucuronizzazione e/o dei trasportatori proteici (ad esempio ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, atazanavir). La sicurezza d’uso nei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti con questi medicinali deve essere attentamente monitorata e, se clinicamente indicato, la dose deve essere aggiustata (vedere tabella 2 nella sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di una singola dose di 960 mg di vemurafenib con rifampicina ha ridotto significativamente l’esposizione plasmatica del vemurafenib di circa il 40%.

L’uso concomitante con potenti induttori della P-gp, della glucuronizzazione e/o del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni) può portare a un’esposizione insufficiente al vemurafenib. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di vemurafenib con potenti induttori della P-gp, della glucuronizzazione e/o del CYP3A4.

L’effetto degli inibitori della P-gp e della BCRP che non sono anche potenti inibitori del CYP3A4 non è noto. Non si può escludere che farmaci di questo tipo possano influenzare la farmacocinetica del vemurafenib agendo sulla P-gp (ad esempio verapamil, ciclosporina, chinidina) o sulla BCRP (ad esempio ciclosporina, gefitinib).

Caratteristiche di impiego.

Prima di iniziare il trattamento con Zelboraf® è necessario confermare la presenza della mutazione BRAF V600 nelle cellule tumorali mediante un metodo di test validato. L'efficacia e la sicurezza di vemurafenib nei pazienti con tumori che esprimono mutazioni BRAF V600 non-E e non-K non sono state stabilite con precisione (vedere sezione «Farmacodinamica»). Vemurafenib non deve essere somministrato ai pazienti con melanoma maligno di tipo wild-type BRAF.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con Zelboraf® sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusi episodi anafilattici (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Le reazioni gravi di ipersensibilità possono includere la sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee generalizzate, eritema e ipotensione arteriosa. In caso di sviluppo di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Zelboraf® deve essere interrotto definitivamente.

Reazioni dermatologiche

Negli studi clinici preliminari sono state riportate gravi reazioni dermatologiche nei pazienti trattati con vemurafenib, inclusi rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Durante l'uso di Zelboraf® sono stati segnalati casi di rash farmacologico con eosinofilia e coinvolgimento sistemico (sindrome DRESS) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che hanno sviluppato una grave reazione dermatologica, il trattamento con vemurafenib deve essere interrotto definitivamente.

Potenziamento della tossicità da radiazioni ionizzanti

Sono stati riportati casi di reazioni infiammatorie localizzate in aree precedentemente irradiate e di fotosensibilizzazione alle radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia prima, durante o dopo il trattamento con vemurafenib. Nella maggior parte dei casi si sono verificate lesioni cutanee, ma in alcuni casi sono stati osservati danni a organi interni con esito fatale (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Vemurafenib deve essere utilizzato con cautela durante o dopo la radioterapia.

Allungamento dell'intervallo QT

Un allungamento dell'intervallo QT proporzionale alla durata del trattamento è stato osservato in uno studio aperto non controllato di fase II su pazienti precedentemente trattati con melanoma metastatico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L'allungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta. Il trattamento con vemurafenib non è raccomandato nei pazienti con squilibri elettrolitici non corretti (incluso il magnesio) e con sindrome da allungamento dell'intervallo QT, né nei pazienti che assumono medicinali che favoriscono l'allungamento dell'intervallo QT.

Prima dell'inizio del trattamento, dopo un mese di terapia con vemurafenib e dopo ogni modifica della dose, è necessario eseguire un ECG e un dosaggio degli elettroliti (incluso il magnesio). Successivamente, l'ECG e il dosaggio degli elettroliti devono essere ripetuti mensilmente per i primi 3 mesi (in particolare nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave) e successivamente ogni 3 mesi o più frequentemente in base alle indicazioni cliniche. Se l'intervallo QT corretto è superiore a 500 ms, l'inizio del trattamento con Zelboraf® non è raccomandato. Se durante il trattamento l'intervallo QT corretto supera i 500 ms, il trattamento con Zelboraf® deve essere temporaneamente interrotto, correggere eventuali alterazioni elettrolitiche (incluso il magnesio) e gestire i fattori di rischio cardiaco per l'allungamento dell'intervallo QT (ad esempio scompenso cardiaco congestizio, bradiaritmie). Il trattamento non deve essere ripreso finché l'intervallo QT non sia inferiore a 500 ms, e la ripresa deve avvenire con una dose ridotta, come descritto nella tabella 3. Se, dopo la correzione dei fattori di rischio concomitanti, l'intervallo QT corretto è superiore a 500 ms e supera di oltre 60 ms il valore basale registrato prima dell'inizio del trattamento, il trattamento con Zelboraf® deve essere interrotto definitivamente.

Reazioni oftalmologiche

Sono state riportate gravi reazioni oftalmologiche, inclusi uveite, irite e occlusione della vena retinica. È necessario effettuare un monitoraggio routinario dei pazienti per la comparsa di reazioni oftalmologiche.

Carcinoma a cellule squamose della cute

Nei pazienti trattati con Zelboraf® sono stati descritti casi di sviluppo di carcinoma a cellule squamose della cute, inclusi casi classificati come cheratoacantoma e cheratoacantoma misto (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tutti i pazienti devono sottoporsi a una visita dermatologica prima dell'inizio del trattamento e ripeterla durante la terapia. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere rimossa chirurgicamente, il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo e trattato secondo le linee guida locali. Il controllo cutaneo deve essere effettuato mensilmente durante la malattia e per 6 mesi dopo il trattamento per carcinoma a cellule squamose della cute. In caso di sviluppo di carcinoma a cellule squamose della cute, si raccomanda di continuare il trattamento senza aggiustamento della dose. Il monitoraggio cutaneo deve proseguire per 6 mesi dopo l'interruzione di Zelboraf® o fino all'inizio di un'altra terapia antitumorale. I pazienti devono essere informati che devono comunicare immediatamente al medico qualsiasi cambiamento della cute.

Carcinoma a cellule squamose in altre localizzazioni

Negli studi clinici di vemurafenib in pazienti con melanoma non sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose non cutaneo. Prima dell'inizio del trattamento è necessario effettuare un esame della testa e del collo (almeno un esame visivo della mucosa orale e una palpazione dei linfonodi) e ripetere l'esame ogni 3 mesi durante il trattamento. Inoltre, prima dell'inizio del trattamento deve essere eseguita una tomografia computerizzata del torace, da ripetere ogni 6 mesi durante il trattamento.

È raccomandato un esame della regione anale e degli organi pelvici (nelle donne) prima e al termine del trattamento con vemurafenib o in caso di indicazioni cliniche.

Dopo l'interruzione di Zelboraf®, gli esami per rilevare carcinomi a cellule squamose non cutanei devono essere effettuati per un periodo fino a 6 mesi o fino all'inizio di un'altra terapia antitumorale. Le alterazioni patologiche riscontrate devono essere gestite secondo le linee guida della pratica clinica.

Nuovi focolai di melanoma primitivo

Negli studi clinici sono stati riportati casi di sviluppo di nuovi focolai di melanoma primitivo. Questi casi sono stati trattati con escissione chirurgica e i pazienti hanno proseguito il trattamento senza aggiustamento della dose. Il monitoraggio delle alterazioni cutanee deve essere effettuato come descritto per il carcinoma a cellule squamose della cute.

Altre neoplasie maligne

A causa del suo meccanismo d'azione, vemurafenib può favorire la progressione di tumori associati a mutazioni del gene RAS (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È necessario valutare attentamente benefici e rischi prima di prescrivere vemurafenib a pazienti con tumori associati a mutazioni del gene RAS, anche in anamnesi.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in soggetti sottoposti a terapia con vemurafenib. Qualsiasi dolore addominale inspiegato deve essere immediatamente indagato (inclusa la misurazione dei livelli sierici di amilasi e lipasi). I pazienti devono essere attentamente monitorati dopo un episodio di pancreatite prima di riprendere il trattamento con vemurafenib.

Danni epatici

Durante il trattamento con Zelboraf® sono stati riportati danni epatici, inclusi casi di grave epatotossicità (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio del trattamento è necessario valutare i livelli degli enzimi epatici (transaminasi e fosfatasi alcalina) e della bilirubina, e durante il trattamento questi parametri devono essere controllati mensilmente o più frequentemente in caso di indicazioni cliniche. In caso di alterazioni patologiche dei parametri di laboratorio, è necessario ridurre la dose, sospendere o interrompere il trattamento (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche di impiego»).

Tossicità renale

Con l'uso di vemurafenib sono stati riportati casi di tossicità renale, che vanno dall'aumento della creatinina sierica fino a nefrite interstiziale acuta e necrosi tubulare acuta. Il livello di creatinina nel siero deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento e monitorato durante la terapia in base alle indicazioni cliniche (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica

Non è necessario aggiustare la dose iniziale di vemurafenib nei pazienti con insufficienza epatica. I pazienti con insufficienza epatica lieve dovuta a metastasi epatiche senza iperbilirubinemia devono essere monitorati secondo le raccomandazioni generali. I dati disponibili sui pazienti con insufficienza epatica moderata o grave sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, l'esposizione al farmaco può aumentare (vedere sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio, specialmente nelle prime settimane di trattamento, poiché può verificarsi un'accumulazione nel corso di alcune settimane. Inoltre, si raccomanda il monitoraggio mensile dell'ECG durante i primi 3 mesi.

Insufficienza renale

Non è necessario aggiustare la dose iniziale di vemurafenib nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. I dati disponibili sui pazienti con insufficienza renale grave sono molto limitati (vedere sezione «Farmacocinetica»). Vemurafenib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale, con stretto monitoraggio dello stato clinico.

Fotosensibilità

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con Zelboraf® sono state osservate reazioni di fotosensibilità di varia gravità (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tutti i pazienti devono evitare l'esposizione al sole durante il trattamento con Zelboraf®. All'aperto, i pazienti devono indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari con filtri UVA/UVB e balsamo per le labbra (fattore di protezione solare ≥ 30) per prevenire scottature solari.

In caso di reazioni di fotosensibilità di grado II (intolleranza) o superiore, si raccomanda una modifica della dose del farmaco (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Contrattura di Dupuytren e fascite plantare

Con l'uso di vemurafenib sono stati riportati casi di contrattura di Dupuytren e fascite plantare. La maggior parte dei casi è stata di lieve o moderata gravità, ma sono stati riportati anche casi di contrattura di Dupuytren grave e invalidante (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Il trattamento di queste condizioni prevede la riduzione della dose del farmaco, con sospensione temporanea o interruzione del trattamento (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto di vemurafenib su altri medicinali

Vemurafenib può aumentare l'esposizione plasmatica di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP1A2 e ridurre l'esposizione plasmatica di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di vemurafenib con medicinali a stretta finestra terapeutica metabolizzati da CYP1A2 e CYP3A4. Prima di iniziare la somministrazione concomitante con vemurafenib, si deve considerare un aggiustamento della dose dei medicinali metabolizzati principalmente da CYP1A2 e CYP3A4, in base alla loro finestra terapeutica (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Si deve prestare cautela e prevedere un monitoraggio aggiuntivo del rapporto internazionale normalizzato se vemurafenib viene somministrato concomitantemente con warfarin.

Vemurafenib può aumentare l'esposizione plasmatica di medicinali substrato della P-gp. Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di vemurafenib con substrati della P-gp. Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose e/o effettuare un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di medicinali substrato della P-gp con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio digossina, dabigatran etexilato, aliskiren) quando somministrati concomitantemente con vemurafenib (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetto di altri medicinali su vemurafenib

Se possibile, si deve evitare la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4, della P-gp e della glucuronidazione (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni), poiché la somministrazione concomitante di questi medicinali può ridurre l'esposizione a vemurafenib (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare l'uso di un trattamento alternativo con minor potenziale induttivo per mantenere l'efficacia di vemurafenib. Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di vemurafenib con potenti inibitori del CYP3A4/P-gp. La sicurezza deve essere attentamente monitorata e, se clinicamente indicato, la dose deve essere modificata (vedere tabella 2 nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Somministrazione concomitante con ipilimumab

In uno studio di fase I sono stati riportati aumenti asintomatici delle transaminasi (ALT/AST > 5 × limite superiore della norma) e della bilirubina (bilirubina totale > 3 × limite superiore della norma) di grado III con la somministrazione concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg due volte al giorno o 720 mg due volte al giorno). Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione concomitante di ipilimumab e vemurafenib non è raccomandata.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: l'introduzione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato negli scarichi né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso in gravidanza e allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante tutto il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Vemurafenib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non sono disponibili dati sull'uso di vemurafenib in donne in gravidanza.

Negli studi preclinici non sono state osservate evidenze di teratogenicità di Zelboraf® negli embrioni/feti di ratto. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che vemurafenib attraversa la placenta. A causa del suo meccanismo d'azione, vemurafenib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Zelboraf® deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il feto.

Non è noto se vemurafenib sia escreto nel latte materno. Durante l'allattamento non può essere escluso il rischio di effetti avversi sul neonato/lattante. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con Zelboraf® deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre.

Non sono stati condotti studi specifici su vemurafenib riguardo all'effetto sulla fertilità negli animali. Tuttavia, negli studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e cani non sono state osservate alterazioni istopatologiche negli organi riproduttivi di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Vemurafenib ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di debolezza o disturbi visivi che potrebbero richiedere l'astensione dalla guida di autoveicoli.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con vemurafenib deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

Prima di iniziare l'assunzione del medicinale Zelboraf**®**, è necessario confermare la presenza della mutazione BRAF V600 nelle cellule tumorali mediante un metodo di test validato (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»).

La dose raccomandata di vemurafenib è di 960 mg (4 compresse da 240 mg) due volte al giorno; la dose giornaliera totale è di 1 920 mg. Il vemurafenib può essere assunto con o senza cibo, ma si deve evitare di assumere entrambe le dosi giornaliere a digiuno in successione (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Il vemurafenib è destinato all'assunzione orale. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua, senza masticarle né frantumarle.

Durata del trattamento

La terapia con vemurafenib dovrebbe essere proseguita fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile (vedi tabelle 2 e 3).

Dosi mancate

Se si dimentica di assumere una dose, è possibile prenderla in un secondo momento per mantenere lo schema di somministrazione due volte al giorno, a condizione che l’intervallo tra l’assunzione della dose dimenticata e quella della dose successiva sia di almeno 4 ore. Non si devono assumere contemporaneamente entrambe le dosi.

Vomito

In caso di vomito dopo l’assunzione di vemurafenib, non si deve assumere una dose aggiuntiva del medicinale Zelboraf**®**, ma il trattamento deve proseguire secondo lo schema abituale.

Aggiustamento della dose

In caso di reazioni avverse o di allungamento dell’intervallo QTc, potrebbe essere necessario ridurre la dose, sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente il trattamento con vemurafenib (vedi tabelle 2 e 3).

Non si deve ridurre la dose al di sotto di 480 mg due volte al giorno.

In caso di carcinoma a cellule squamose della cute, non si raccomanda di modificare la dose né di interrompere temporaneamente il trattamento.

Tabella 2. Aggiustamento della dose in base al grado di gravità delle reazioni avverse

* Intensità degli eventi avversi clinici secondo la Terminologia comune della nomenclatura degli eventi avversi versione 4.0 (CTCAE).

È stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT dipendente dall'esposizione in uno studio di Fase II non controllato e in aperto su pazienti con melanoma metastatico precedentemente trattati. La correzione del prolungamento dell'intervallo QT può richiedere misure di controllo specifiche (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tabella 3. Aggiustamento della dose in base al prolungamento dell'intervallo QT

Indicazioni particolari per il dosaggio

Pazienti anziani: non è necessaria alcuna correzione posologica specifica per i pazienti di età ≥ 65 anni.

Compromissione renale: i dati disponibili sull'uso del medicinale in pazienti con insufficienza renale sono limitati. Non può essere escluso il rischio di aumento dell'esposizione nei pazienti con insufficienza renale grave. È necessario monitorare attentamente tali pazienti (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica: i dati disponibili sull'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Poiché vemurafenib viene eliminato attraverso il fegato, nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave può verificarsi un'esposizione aumentata; pertanto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Pazienti di razza non caucasica: l'efficacia e la sicurezza non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Pediatria

L'efficacia e la sicurezza di vemurafenib nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico utilizzabile in caso di sovradosaggio con Zelboraf®. In caso di comparsa di reazioni avverse, deve essere istituito un trattamento sintomatico. Gli effetti tossici limitanti la dose per vemurafenib sono eruzione cutanea con prurito e affaticamento. Negli studi clinici con vemurafenib non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sospetto di sovradosaggio, si deve interrompere il trattamento con vemurafenib e istituire una terapia di supporto.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (> 30%) riportate con l'uso di vemurafenib sono artralgia, affaticamento, eruzioni cutanee, reazioni di fotosensibilità, alopecia, nausea, diarrea, cefalea, prurito, vomito, papilloma cutaneo e ipercheratosi.

Le reazioni avverse più comuni di grado 3 (≥ 5%) sono state carcinoma a cellule squamose della cute, cheratoacantoma, eruzione cutanea, artralgia e aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (GGT). Il carcinoma a cellule squamose della cute è stato trattato principalmente con escissione locale.

Le reazioni avverse nei pazienti con melanoma sono elencate per classi di sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) e classificate per frequenza e gravità come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Le reazioni avverse al medicinale sono state registrate in 468 pazienti in due studi clinici: uno studio randomizzato in aperto di fase III su pazienti adulti con melanoma non resecabile o melanoma in stadio IV e mutazione BRAF V600 e uno studio di fase II a gruppo singolo su pazienti con melanoma in stadio IV e mutazione BRAF V600 nei quali almeno un precedente trattamento sistemico era stato inefficace. Inoltre, sono state riportate reazioni avverse provenienti dai rapporti di sicurezza di tutti gli studi clinici e da fonti post-marketing. Le reazioni avverse elencate di seguito sono state le più frequentemente osservate negli studi clinici di fase II e III. Per la valutazione della tossicità del vemurafenib sono stati utilizzati i criteri NCI CTCAE, versione 4.0 (Criteri Comuni per gli Eventi Avversi). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con vemurafenib negli studi di fase II o III, nonché eventi di cui è stata riportata l'informazione nei rapporti di sicurezza di tutti gli studi (1) e nelle fonti post-marketing (2)

Infezioni e infestazioni: comune – follicolite.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi): molto comune – carcinoma a cellule squamose della cute (d), cheratoacantoma, cheratosi seborroica, papilloma cutaneo; comune – carcinoma basocellulare, melanoma primario nuovo (3); non comune – carcinoma a cellule squamose non cutaneo (1)(3); raro – progressione di una leucemia mielomonocitica cronica preesistente (2)(4), adenocarcinoma del pancreas (5).

Patologie del sistema emolinfopoietico: comune – neutropenia, trombocitopenia (6).

Patologie del sistema immunitario: raro – sarcoidosi (1)(2)(j).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – diminuzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso: molto comune – cefalea, alterazione del gusto, capogiri; comune – paralisi del VII nervo cranico, neuropatia periferica.

Patologie dell'occhio: comune – uveite; non comune – occlusione della vena retinica, iridociclite.

Patologie vascolari: comune – vasculite.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – tosse.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea, vomito, nausea, costipazione; comune – stomatite; non comune – pancreatite (2).

Patologie epatiche e biliari: non comune – danno epatico (1)(2)(g).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – reazione di fotosensibilità, cheratosi attinica, eruzione cutanea, eruzione maculopapulare, prurito, ipercheratosi, eritema, alopecia, secchezza cutanea, scottatura solare, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare; comune – eruzione papulosa, pannicolite (inclusa eritema nodosa); non comune – cheratosi follicolare, necrolisi epidermica tossica (e), sindrome di Stevens-Johnson (f); raro – rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (1)(2).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune – artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore alla schiena; comune – artrite; non comune – fibromatosi fasciale plantare (1)(2), contrattura di Dupuytren (1)(2).

Patologie renali e urinarie: raro – nefrite interstiziale acuta (1)(2)(h), necrosi tubulare acuta (1)(2)(h).

Condizioni generali: molto comune – affaticamento, ipertermia, edema periferico, astenia.

Esami diagnostici: comune – aumento dei livelli di ALT (c), aumento dei livelli di AST (c), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (c), aumento dei livelli di GGT (c), aumento dei livelli di bilirubina (c), perdita di peso, prolungamento dell'intervallo QT, aumento della creatinina ematica (1)(2)(h).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: comune – potenziamento dell'effetto tossico delle radiazioni ionizzanti (1)(2)(i).

• Eventi riportati nei rapporti di sicurezza di tutti gli studi.
  • Eventi riportati da fonti post-marketing.
    • Il legame causale tra l'uso del medicinale e l'evento avverso è considerato almeno possibile.
      • Progressione di una leucemia mielomonocitica cronica preesistente con mutazione NRAS.
        • Progressione di un adenocarcinoma del pancreas preesistente con mutazione KRAS.
          • Calcolato sulla base degli studi di fase II e III.

Reazioni avverse specifiche

(c) Aumento dei livelli degli enzimi epatici. Le variazioni dei livelli degli enzimi epatici osservate nello studio clinico di fase III si riferiscono alla percentuale di pazienti nei quali si è verificato un cambiamento dal valore basale a un livello di grado III o IV: molto comune – aumento dei livelli di GGT; comune – aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di bilirubina; non comune – aumento dei livelli di AST.

Negli studi clinici di fase III, si sono osservate variazioni dei livelli degli enzimi epatici dal valore basale a gradi III o IV di gravità: il livello di GGT è aumentato nell'11,5% dei pazienti, il livello di fosfatasi alcalina nel 2,9% e il livello di bilirubina nell'1,9%.

Non sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina fino al grado IV di gravità.

(g) Danno epatico

Sulla base dei criteri per lesioni epatiche indotte da farmaci, sviluppati da un gruppo internazionale di esperti medici e ricercatori, il danno epatico è stato definito da uno dei seguenti parametri di alterazioni patologiche nei test di laboratorio:

• ≥ 5 × limite superiore della norma (LSN) per ALT
• ≥ 2 × LSN per fosfatasi alcalina (se non vi sono altre cause di aumento della fosfatasi alcalina)
• ≥ 3 × LSN per ALT con contemporaneo aumento della bilirubina > 2 × LSN

(d) Carcinoma a cellule squamose della cute

L'incidenza di carcinoma a cellule squamose della cute nei pazienti trattati con Zelboraf® negli studi clinici è stata di circa il 20%. Nella maggior parte dei casi, dopo l'analisi dei campioni tissutali effettuata in un laboratorio dermatologico centrale indipendente, le lesioni sono state classificate come cheratoacantoma o cheratoacantoma misto (52%). Tra le neoplasie classificate come "altre" (43%), predominavano lesioni cutanee benigne (ad esempio verruche comuni, cheratosi attinica, cheratosi benigne, cisti/cisti benigne). Il carcinoma a cellule squamose della cute si sviluppava generalmente nelle fasi iniziali della terapia, con una mediana del tempo alla prima comparsa di 7-8 settimane. Circa il 33% dei pazienti con diagnosi di carcinoma a cellule squamose della cute ha presentato recidive, con una mediana del tempo alla ricomparsa di 6 settimane. Il trattamento del carcinoma a cellule squamose della cute è stato generalmente chirurgico. Dopo l'escissione chirurgica della lesione, i pazienti hanno potuto continuare il trattamento senza aggiustamento della dose (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Carcinoma a cellule squamose non cutaneo

Nei pazienti inclusi negli studi clinici con vemurafenib sono stati osservati casi di carcinoma a cellule squamose non localizzato sulla cute. Le misure relative a questa patologia sono descritte nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Melanoma primario nuovo

Negli studi clinici sono stati riportati casi di melanoma primario nuovo. Nei casi descritti, il trattamento è stato chirurgico. Dopo l'escissione chirurgica della lesione, i pazienti hanno potuto continuare il trattamento senza necessità di aggiustamento della dose. È necessario effettuare un monitoraggio delle lesioni cutanee (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

(i) Potenziamento dell'effetto tossico delle radiazioni ionizzanti

Sono stati riportati casi di reazione infiammatoria locale in aree precedentemente irradiate, dermatite da radiazioni, polmonite da radiazioni, esofagite da radiazioni, proctite da radiazioni, epatite da radiazioni, cistite da radiazioni e necrosi da radiazioni.

In uno studio clinico di fase III (MO25515, N = 3219) è stata riportata una maggiore frequenza di potenziamento della tossicità da radiazioni nei pazienti che hanno ricevuto radioterapia durante o prima del trattamento con vemurafenib (9,1%), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto radioterapia contemporaneamente a vemurafenib (5,2%) o prima dell'inizio del trattamento con vemurafenib (1,5%).

(e) Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi, compresa reazione anafilattica, associate all'uso di vemurafenib. Tra le reazioni di ipersensibilità gravi sono stati osservati la sindrome di Stevens-Johnson, eruzione cutanea generalizzata, brividi, eritema, ipotensione. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, il trattamento con vemurafenib deve essere definitivamente interrotto (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

(f) Reazioni cutanee

Sono state riportate reazioni cutanee gravi in pazienti trattati con vemurafenib, compresi rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica nello studio clinico pilota. In caso di reazioni cutanee gravi, il trattamento con vemurafenib deve essere definitivamente interrotto.

Prolungamento dell'intervallo QT

Un'analisi centralizzata dei parametri ECG registrati durante uno studio sottostudio aperto e non controllato sull'intervallo QT di fase II, condotto su 132 pazienti trattati con Zelboraf® alla dose di 960 mg due volte al giorno (NP22657), ha evidenziato un aumento dell'intervallo QT corretto (QTc) dipendente dalla durata del trattamento. L'aumento medio dell'intervallo QTc dopo il primo mese di trattamento è stato stabilmente compreso tra 12 e 15 ms; l'aumento medio più pronunciato dell'intervallo QTc (15,1 ms; limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%: 17,7 ms) è stato osservato nei primi 6 mesi di terapia (n = 90 pazienti). In due pazienti (1,5%) durante il trattamento il valore assoluto dell'intervallo QTc è stato superiore a 500 ms (grado III secondo i Criteri Comuni per gli Eventi Avversi), e in un solo paziente (0,8%) l'aumento dell'intervallo QTc rispetto al valore basale è stato superiore a 60 ms (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

(h) Danno renale acuto

Con l'uso di vemurafenib sono stati riportati casi di tossicità renale, variabile dall'aumento della creatinina fino a nefrite interstiziale acuta e necrosi tubulare acuta, alcuni dei quali osservati in contesto di disidratazione. Gli aumenti dei livelli di creatinina nel siero sono stati prevalentemente da lieve (>1–1,5 × LSN) a moderato (>1,5–3 × LSN) e, secondo le osservazioni, si sono dimostrati reversibili (vedere tabella 4).

Tabella 4. Variazioni dei livelli di creatinina rispetto ai valori basali nello studio di fase III+

Tabella 5: Casi di danno renale acuto nello studio di fase III

I dati in percentuale rappresentano i casi rispetto al numero totale di pazienti esposti a ciascun farmaco.

* Include insufficienza renale acuta, alterazione della funzione renale e alterazioni di laboratorio indicative di danno renale acuto.

(j) Sarcoidosi

Nei pazienti trattati con vemurafenib sono stati riportati casi di sarcoidosi, prevalentemente con interessamento della cute, dei polmoni e degli occhi. Nella maggior parte dei casi il trattamento con vemurafenib è stato proseguito, con risoluzione o persistenza della sarcoidosi.

Pazienti di gruppi particolari

Pazienti anziani

Nello studio di Fase III, 94 (28 %) dei 336 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico trattati con vemurafenib avevano un'età ≥ 65 anni. I pazienti anziani (≥ 65 anni) hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse, inclusi carcinomi a cellule squamose della cute, riduzione dell'appetito e disturbi cardiaci.

Differenze di genere

Negli studi clinici con vemurafenib, le seguenti reazioni avverse di grado III si sono verificate più frequentemente nelle donne: eruzioni cutanee, artralgie e fotosensibilità.

Pediatria

La sicurezza di vemurafenib nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Negli studi clinici condotti con sei pazienti adolescenti non sono stati osservati nuovi eventi di sicurezza.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare al riparo dall'umidità, a temperatura non superiore a 30 ºC, nella confezione originale.

Confezionamento.

8 compresse in blister, 7 blister in confezione cartonata.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e relativo indirizzo dello stabilimento produttivo.

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Svizzera