Янувия

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЯНУВИЯ (JANUVIA)

Состав:

действующее вещество: sitagliptin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата гидрат, эквивалентный 100 мг ситаглиптина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия стеарилфумарат, пропилгаллат;

оболочка таблетки: краситель Опадрай® II бежевый.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, с обозначением «277» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гипогликемизирующие средства, кроме инсулинов. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

Код АТХ А10В Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Янувия (ситаглиптин) — это активное при пероральном приёме, высокоселективное ингибитор фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенное для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на приём пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счёт сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к снижению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы крови указанные эффекты инкретинов на высвобождение инсулина и снижение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на высвобождение глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин усиливает глюкозозависимое высвобождение инсулина и способствует снижению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) и уменьшению плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы.

Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия сульфонилмочевины, который усиливает секрецию инсулина даже при низких уровнях глюкозы и может приводить к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях.

В ходе двойного исследования с участием здоровых добровольцев, ситаглиптин, применяемый отдельно, повышал концентрации активного ГПП-1, тогда как метформин, применяемый отдельно, повышал активные и общие концентрации ГПП-1 до схожих степеней. Совместное применение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, увеличивал активные концентрации ГИП.

Клиническая эффективность и безопасность

Ситаглиптин улучшал контроль гликемии при применении как в виде монотерапии, так и в составе комбинированного лечения у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Результаты HbА1c плацебо-контролируемых исследований монотерапии и комбинированного лечения*.

*Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, начавших получать лечение).

†Средние значения наименьших квадратов, скорректированные по предыдущему статусу антигипергликемической терапии и исходному уровню.

‡p < 0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированная терапия.

§HbА1c (%) на 18-й неделе.

||HbA1c (%) на 24-й неделе.

#HbА1c (%) на 26-й неделе.

¶Среднее значение наименьших квадратов, скорректированное по применению метформина на Визите 1 (да/нет), применению инсулина на Визите 1 (ранее смешанный против ранее несмешанного [промежуточного или длительного действия]) и исходному уровню. Взаимодействия лечения (применение метформина и инсулина) не были значимыми (p > 0,10).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) — рандомизированное исследование с участием 14671 пациента с HbA1c от ≥ 6,5 до 8,0 % и установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг раз в сутки (или 50 мг раз в сутки, если исходная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²) или плацебо (7339) в дополнение к стандартной терапии, ориентированной на региональные стандарты факторов риска для HbA1c и сердечно-сосудистой системы. Пациенты с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² в исследование не включались. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥ 75 лет и 3324 пациента с почечной недостаточностью (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

В ходе исследования средняя (SD) разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо по оценкам составила 0,29 % (0,01), 95 % ДИ (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Первичной конечной точкой по сердечно-сосудистой системе было: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки по сердечно-сосудистой системе: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; и госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности.

После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению со стандартным лечением без ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (таблица 2).

Таблица 2.

Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек.

*Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100× (общее количество пациентов с ≥ 1 явлением в течение приемлемого периода применения препарата на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).

†На основании модели Кокса, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек p-значение соответствует критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение рисков составляет менее 1,3. Для всех остальных конечных точек p-значение соответствует критерию различий в показателях рисков.

‡Анализ госпитализаций по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом данных о сердечной недостаточности в анамнезе.

Дети

Было проведено 54-недельное двойное слепое исследование для оценки эффективности и безопасности применения 100 мг ситаглиптина один раз в сутки детям (в возрасте от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа, которые не получали антигипергликемическую терапию по крайней мере 12 недель (с HbА1c 6,5 – 10 %) или получали стабильную дозу инсулина по крайней мере 12 недель (с HbА1c 7 – 10 %). Пациенты были рандомизированы в группы для приема 100 мг ситаглиптина один раз в сутки или плацебо в течение 20 недель.

Среднее значение исходного уровня HbА1c составляло 7,5 %. Лечение ситаглиптином в дозе 100 мг не обеспечило значительного улучшения уровня HbА1c в течение 20 недель. Снижение HbА1c у пациентов, получавших ситаглиптин (N = 95), составило 0,0 % по сравнению с 0,2 % у пациентов, получавших плацебо (N = 95), разница -0,2 % (95 % ДИ: -0,7, 0,3) (см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ситаглиптина была в целом схожа у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (Cmax) в интервале от 1 до 4 часов после приема. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкМ·ч при приеме 100 мг внутрь, Cmax составляла 950 нM, средний период полувыведения – 12,4 часа.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Поскольку совместный прием препарата Янувия и жирной пищи не влияет на фармакокинетику, препарат Янувия можно назначать независимо от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Доля ситаглиптина, связывающегося с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38 %.

Метаболизм

Приблизительно 79 % ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется лишь незначительная часть препарата, поступившего в организм.

После применения пероральной дозы [14C] ситаглиптина приблизительно 16 % радиоактивности экскретировалось с метаболитами ситаглиптина. В следовых количествах было выявлено шесть метаболитов, которые, как ожидается, не будут влиять на активность ситаглиптина в отношении ингибирования DPP-4 в плазме. Исследования in vitro показали, что основным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 и частично – CYP2C8.

Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором таких изоферментов CYP, как CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.

Выведение

После внутреннего введения [14C]-меченного ситаглиптина здоровым добровольцам приблизительно 100 % введенного препарата выводилось в течение одной недели после приема: 13 % – через кишечник, 87 % – почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс – приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем экскреции почками благодаря механизму активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Было проведено открытое исследование однократных доз для оценки фармакокинетики уменьшенной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Исследование включало пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН), находящихся на гемодиализе. Кроме того, влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (включая тХПН) оценивалось с помощью популяционного фармакокинетического анализа.

По сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы показатели AUC ситаглиптина в плазме были выше приблизительно в 1,2 и 1,6 раза у пациентов с легкой почечной недостаточностью (СКФ ≥ 60 до < 90 мл/мин) и у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 45 до < 60 мл/мин) соответственно. Поскольку увеличение этого показателя не является клинически значимым, коррекция дозы этим пациентам не требуется.

Показатели AUC ситаглиптина в плазме были выше приблизительно в 2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до < 45 мл/мин) и приблизительно в 4 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов с тХПН на гемодиализе. Ситаглиптин умеренно выводится при гемодиализе (13,5 % за 3–4-часовую процедуру гемодиализа, начатую через 4 часа после приема дозы). Для достижения концентрации ситаглиптина в плазме, аналогичной таковой у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы пациентам с СКФ < 45 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы Янувии не требуется пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (≤ 9 баллов по шкале Чайлда–Пью). Отсутствуют клинические данные о применении ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (> 9 баллов по шкале Чайлда–Пью). Однако в связи с тем, что препарат преимущественно выводится почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65–80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19 % выше. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.

Дети

Фармакокинетика ситаглиптина (разовые дозы 50 мг, 100 мг или 200 мг) была исследована у детей (в возрасте от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа. В этой популяции показатели AUC ситаглиптина при применении скорректированной дозы были приблизительно на 18 % ниже по сравнению с таковыми у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении дозы 100 мг. Это не считается клинически значимым различием с учетом прямой фармакокинетической/фармакодинамической зависимости между дозами 50 мг и 100 мг. Исследования применения ситаглиптина детям в возрасте до 10 лет не проводились.

Другие пациенты

Не требуется корректировка дозы в зависимости от пола, расы или индекса массы тела, поскольку эти характеристики не оказывали никакого клинически значимого эффекта на фармакокинетику ситаглиптина.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Янувия показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии:

в качестве монотерапии:

• когда состояние пациента недостаточно контролируется только диетой и физическими нагрузками и когда невозможно применение метформина из-за противопоказаний или непереносимости;

в качестве двойной пероральной терапии в комбинации с:

• метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с одним лишь метформином не обеспечивают достаточного контроля гликемии;
• сульфонилмочевиной, когда диета и физические нагрузки в сочетании с максимальной переносимой дозой одной лишь сульфонилмочевины не обеспечивают достаточного контроля гликемии и когда невозможно применение метформина из-за противопоказаний или непереносимости;
• агонистом гамма-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) (т.е. тиазолидиндионом), когда применение агониста PPARγ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с одним лишь агонистом PPARγ не обеспечивают достаточного контроля гликемии;

в качестве тройной пероральной терапии в комбинации с:

• сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными средствами не обеспечивают достаточного контроля гликемии;
• агонистом PPARγ и метформином, когда применение агониста PPARγ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными средствами не обеспечивают достаточного контроля гликемии.

Препарат Янувия также показан в качестве добавки к инсулину (с метформином или без него), когда диета и физические нагрузки в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают достаточного контроля гликемии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

• Сахарный диабет 1 типа.

• Диабетический кетоацидоз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метформин.

Одновременное применение в течение длительного времени 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптина дважды в сутки не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Циклоспорин.

Было проведено исследование влияния циклоспорина — мощного ингибитора Р-гликопротеина — на фармакокинетику ситаглиптина. Совместное применение однократной пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и однократной пероральной дозы 600 мг циклоспорина увеличивало площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) и Cmax ситаглиптина приблизительно на 29 % и 68 % соответственно. Клинически значимого взаимодействия препарата с циклоспорином и другими ингибиторами Р-гликопротеина не отмечалось.

Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин).

In vitro исследования показали, что основным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, а частично — CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть большую роль в элиминации ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с хронической почечной недостаточностью терминальной стадии (ХПН). В связи с этим ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с ХПН.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом для транспортера органического аниона 3 (OAT3) и Р-гликопротеина. OAT3-опосредованная транспортировка ситаглиптина in vitro подавлялась пробенецидом, однако риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Совместное применение ингибиторов OAT3 in vivo не оценивалось.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные препараты.

Данные in vitro позволяют предположить, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин существенно не изменял фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, росиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что in vivo подтверждает низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортером органических катионов (OCT). Ситаглиптин может быть слабым ингибитором Р-гликопротеина in vivo.

Дигоксин.

Ситаглиптин оказывает незначительное влияние на концентрацию дигоксина в плазме. После совместного применения 0,25 мг дигоксина и 100 мг препарата Янувия в сутки в течение 10 дней площадь под кривой «концентрация в плазме–время» для дигоксина увеличивалась в среднем на 11 %, а Cmax в плазме — в среднем на 18 %. Коррекция дозировки дигоксина не рекомендуется.

Однако следует тщательно наблюдать за пациентами с риском развития интоксикации дигоксином, если ситаглиптин и дигоксин принимаются одновременно.

Особенности применения.

Острый панкреатит

Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о случаях острого панкреатита, включая некротический или геморрагический панкреатит, и/или смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует информировать о характерном симптоме острого панкреатита — постоянной, тяжелой боли в животе. После прекращения приема ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее) симптомы панкреатита исчезали. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение лекарственного средства Янувия; если диагноз острого панкреатита подтвержден, возобновлять прием препарата не следует. Пациентам с анамнезом панкреатита следует соблюдать осторожность.

Гипогликемия

В ходе клинических исследований применение лекарственного средства Янувия в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или агонистом PPARγ (тиазолидиндионом) частота развития гипогликемии была схожей с таковой при применении плацебо. Как и при применении других антигипергликемических средств, при приеме Янувии эпизоды гипогликемии наблюдались при ее использовании в составе комбинированной терапии с инсулином или препаратом сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска гипогликемии следует применять более низкие дозы сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность

Лекарственное средство Янувия выводится почками. Для достижения концентрации ситаглиптина в плазме, аналогичной таковой у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы пациентам с КК < 45 мл/мин, а также пациентам с ТХН, нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

При рассмотрении вопроса о применении ситаглиптина в комбинации с другим антидиабетическим лекарственным средством следует проверить особенности его применения у пациентов с почечной недостаточностью.

Реакции повышенной чувствительности

В постмаркетинговый период при применении лекарственного средства Янувия сообщалось о серьезных аллергических реакциях. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения препаратом Янувия, а иногда — после применения первой дозы. При подозрении на аллергическую реакцию следует прекратить применение лекарственного средства Янувия, оценить другие потенциальные причины данного явления и назначить альтернативное лечение сахарного диабета.

Буллезный пемфигоид

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов во время применения ингибиторов ДПП-4, включая ситаглиптин, были зарегистрированы случаи буллезного пемфигоида. При подозрении на буллезный пемфигоид прием лекарственного средства Янувия следует прекратить.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контролируемые клинические исследования препарата Янувия с участием беременных женщин не проводились, поэтому препарат не рекомендуется для применения во время беременности.

Отсутствуют данные о выделении ситаглиптина с грудным молоком, поэтому препарат не назначают в период кормления грудью.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при применении препарата в высоких дозах.

Данные исследований на животных не свидетельствуют о возможном влиянии лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Данных исследований с участием людей нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).

Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Янувия в составе комбинированного лечения.

Способ применения и дозы.

Рекомендуется принимать лекарственное средство Янувия в дозе 100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином и/или агонистом PPARγ (например, тиазолидиндионом).

При назначении Янувии в комбинации со средством сульфонилмочевины или инсулином считается, что более низкая доза средства сульфонилмочевины или инсулина снижает риск гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Если пациент пропустил прием лекарственного средства, дозу следует принять как можно скорее после того, как пациент вспомнил о пропущенном приеме. Недопустимо принимать двойную дозу лекарственного средства Янувия в один и тот же день.

Янувию можно принимать независимо от приема пищи.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку доза зависит от функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала приема лекарственного средства и периодически во время лечения.

Пациенты с легкой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] от ≥ 60 до < 90 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы лекарственного средства Янувия.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы лекарственного средства Янувия.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥ 30 до < 45 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от ≥ 15 до < 30 мл/мин), а также с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин), включая тех, кто нуждается в гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованы меньшие дозы ситаглиптина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозировки лекарственного средства Янувия не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозировки лекарственного средства не требуется для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Ситаглиптин не следует применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет из-за недостаточной эффективности. На данный момент имеющиеся данные описаны в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические свойства: Фармакодинамика и Фармакокинетика». Исследования применения ситаглиптина детям в возрасте до 10 лет не проводились.

Передозировка.

В ходе клинических исследований с участием здоровых добровольцев однократная доза 800 мг препарата Янувия в целом хорошо переносилась. В одном из исследований применения препарата Янувия в дозе 800 мг в сутки отмечались минимальные изменения интервала QTc, которые не считаются клинически значимыми. Применение дозы свыше 800 мг в сутки не изучалось.

В случае передозировки необходимы стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также поддерживающая терапия при необходимости.

Ситаглиптин слабо подвергается диализу. В ходе клинических исследований только 13,5 % дозы выводилось из организма за 3–4-часовой сеанс диализа. Пролонгированный диализ может быть назначен при клинической необходимости. Данных об эффективности выведения ситаглиптина путем перитонеального диализа нет.

Побочные реакции.

Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. О гипогликемии сообщалось при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевиной (4,7–13,8 %) и инсулином (9,6 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции представлены по классам систем органов и абсолютной частоте (таблица 3). Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 3.

Частота возникновения побочных реакций определена на основании результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и послерегистрационного наблюдения.

*Побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения.

†См. раздел «Особенности применения».

‡См. ниже «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS».

Описание отдельных побочных реакций

Нижеуказанные побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, наблюдались как минимум у 5 % пациентов, получавших препарат, а также чаще других: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, нечасто сообщалось об остеоартрите и боли в конечностях (на 0,5 % чаще у лиц, принимавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой).

Некоторые побочные реакции наблюдались чаще при комбинированном применении ситаглиптина с другими антидиабетическими лекарственными средствами, чем при монотерапии ситаглиптином:

• гипогликемия (очень часто) — в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином;
• грипп (часто) — с инсулином (с метформином или без него);
• тошнота или рвота (часто) — с метформином;
• метеоризм (часто) — с метформином или пиоглитазоном;
• запор (часто) — в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином;
• периферические отеки (часто) — с пиоглитазоном или в комбинации пиоглитазона с метформином;
• сонливость и диарея (редко) — с метформином;
• сухость во рту (редко) — с инсулином (с метформином или без него).

Дети

В клинических исследованиях применения ситаглиптина детям в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа профиль побочных реакций был сопоставим с таковым у взрослых.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) включало 7332 пациента, получавших Янувью в дозе 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²), и 7339 пациентов, получавших плацебо, в популяции всех пациентов, начавших лечение. Оба препарата добавлялись к базисной терапии в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA_1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. В исследование в общей сложности было включено 2004 пациента в возрасте ≥ 75 лет (970 получали Янувью и 1034 — плацебо). Общая частота серьезных побочных реакций у пациентов, получавших Янувью, была сопоставима с таковой у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех пациентов, начавших лечение, среди пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину, частота эпизодов тяжелой гипогликемии при первом обследовании составила 2,7 % у пациентов, получавших Янувью, и 2,5 % у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину, частота эпизодов тяжелой гипогликемии при первом обследовании составила 1,0 % у пациентов, получавших Янувью, и 0,7 % в группе плацебо.

Постмаркетинговый опыт

В ходе постмаркетингового применения препарата Янувья как монотерапии и/или в комбинации с другими гипогликемическими средствами были выявлены следующие побочные реакции: тубулоинтерстициальный нефрит.

Срок годности.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.