Januvia

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL FARMACO JANUVIA (JANUVIA)

Composizione:

Principio attivo: sitagliptin;

1 compressa rivestita con film contiene fosfato di sitagliptin idrato equivalente a 100 mg di sitagliptin;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato di calcio, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, stearilfumarato sodico, propil gallato;

Rivestimento della compressa: colorante Opadry® II beige.

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rotonde biconvesse, rivestite con film, di colore beige, con impresso «277» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci ipoglicemizzanti, esclusa l'insulina. Inibitori della dipeptidilpeptidasi-4.

Codice ATC A10BH01.

Proprietà farmacodinamiche.

Januvia (sitagliptin) è un inibitore orale attivo, altamente selettivo dell'enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), indicato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Il sitagliptin differisce per struttura chimica e azione farmacologica dagli analoghi del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), dall'insulina, dai derivati delle sulfoniluree, dalle biguanidi, dagli agonisti dei recettori gamma attivati da proliferatori di perossisomi (PPARγ), dagli inibitori dell'alfa-glucosidasi e dagli analoghi dell'amilina. Inibendo la DPP-4, il sitagliptin aumenta la concentrazione di due ormoni noti del sistema incretinico: il GLP-1 e il peptide insulinotropo glucosio-dipendente (GIP). Gli ormoni del sistema incretinico vengono secreti nell'intestino durante il corso della giornata e il loro livello aumenta in risposta all'assunzione di cibo. Le incretine fanno parte del sistema fisiologico interno di regolazione dell'omeostasi del glucosio. A livelli normali o elevati di glucosio nel sangue, gli ormoni incretinici favoriscono l'aumento della sintesi e della secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, attraverso meccanismi di segnalazione intracellulare associati all'AMP ciclico.

Il GLP-1 favorisce inoltre l'inibizione della secrezione eccessiva di glucagone da parte delle cellule alfa del pancreas. La riduzione della concentrazione di glucagone, unita all'aumento dei livelli di insulina, determina una diminuzione della produzione di glucosio da parte del fegato, portando infine a una riduzione della glicemia.

A basse concentrazioni di glucosio nel sangue, tali effetti delle incretine sul rilascio di insulina e sulla riduzione della secrezione di glucagone non si osservano. Il GLP-1 e il GIP non influenzano il rilascio di glucagone in risposta all'ipoglicemia. In condizioni fisiologiche, l'attività delle incretine è limitata dall'enzima DPP-4, che idrolizza rapidamente le incretine producendo metaboliti inattivi.

Il sitagliptin previene l'idrolisi delle incretine da parte dell'enzima DPP-4, aumentando così le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretine, il sitagliptin incrementa il rilascio glucosio-dipendente di insulina e favorisce la riduzione della secrezione di glucagone. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e iperglicemia, questi cambiamenti nella secrezione di insulina e glucagone portano a una riduzione dei livelli di emoglobina glicata A1c (HbA1c) e della concentrazione plasmatica di glucosio a digiuno e dopo un carico glucidico.

Il meccanismo glucosio-dipendente d'azione del sitagliptin si differenzia da quello delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono causare ipoglicemia sia nei pazienti con diabete di tipo 2 che in volontari sani. Il sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e non inibisce gli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 alle concentrazioni terapeutiche.

In uno studio di due giorni condotto su volontari sani, il sitagliptin somministrato da solo aumentava la concentrazione di GLP-1 attivo, mentre la metformina somministrata da sola aumentava le concentrazioni attive e totali di GLP-1 in misura simile. La somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina ha mostrato un effetto additivo sulle concentrazioni di GLP-1 attivo. Il sitagliptin, ma non la metformina, aumentava le concentrazioni attive di GIP.

Efficacia clinica e sicurezza

Il sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando utilizzato come monoterapia o in terapia combinata in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 (vedere tabella 1).

Tabella 1.

Risultati di HbA1c negli studi controllati con placebo sulla monoterapia e sulla terapia combinata*.

Studio	Valore medio iniziale di HbA1c (%)	Variazione media di HbA1c rispetto al valore iniziale (%)†	Variazione media di HbA1c aggiustata per placebo (%)† (IC 95 %)
Studi di monoterapia
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno§ (N = 193)	8,0	0,5	0,6‡ (- 0,8, - 0,4)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno|| (N = 229)	8,0	0,6	0,8‡ (- 1,0, - 0,6)
Studi di terapia combinata
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto al trattamento in corso con metformina|| (N=453)	8,0	0,7	0,7‡ (- 0,8, - 0,5)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto al trattamento in corso con pioglitazone|| (N=163)	8,1	0,9	0,7‡ (- 0,9, - 0,5)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto al trattamento in corso con glimepiride|| (N=102)	8,4	0,3	0,6‡ (- 0,8, - 0,3)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto al trattamento in corso con glimepiride + metformina|| (N=115)	8,3	0,6	0,9‡ (- 1,1, - 0,7)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto al trattamento in corso con pioglitazone + metformina # (N=152)	8,8	1,2	0,7‡ (-1,0, - 0,5)
Terapia iniziale (due volte al giorno) ||: sitagliptin 50 mg + metformina 500 mg (N=183)	8,8	1,4	1,6‡ (- 1,8, - 1,3)
Terapia iniziale (due volte al giorno)||: sitagliptin 50 mg + metformina 1000 mg (N=178)	8,8	1,9	2,1‡ (- 2,3, - 1,8)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto al trattamento in corso con insulina (+/-metformina)|| (N=305)	8,7	0,6¶	0,6‡,¶ (- 0,7, - 0,4)

*Tutta la popolazione di pazienti che hanno ricevuto il trattamento (analisi dei pazienti che hanno iniziato il trattamento).

†Medie dei minimi quadrati, aggiustate per lo stato precedente di terapia antiperglicemizzante e per il valore basale.

‡p < 0,001 rispetto al placebo o al placebo + terapia combinata.

§HbA1c (%) alla settimana 18.

||HbA1c (%) alla settimana 24.

#HbA1c (%) alla settimana 26.

¶Media dei minimi quadrati aggiustata per l'uso di metformina alla Visita 1 (sì/no), per l'uso di insulina alla Visita 1 (insulina mista precedentemente vs non mista precedentemente [intermedia o a lunga durata]) e per il valore basale. Le interazioni tra trattamento (uso di metformina e insulina) non sono risultate significative (p > 0,10).

Studio sulla sicurezza cardiovascolare della sitagliptina (TECOS) – uno studio randomizzato che ha coinvolto 14.671 pazienti con HbA1c compresa tra ≥ 6,5 e 8,0% e con malattia cardiovascolare accertata, che hanno ricevuto sitagliptina (7.332) 100 mg una volta al giorno (o 50 mg una volta al giorno se la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di base era ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m²) o placebo (7.339) in aggiunta alla terapia standard, orientata sui criteri regionali di controllo dei fattori di rischio per HbA1c e per il sistema cardiovascolare. I pazienti con eGFR < 30 ml/min/1,73 m² non sono stati inclusi nello studio. Nel trial sono stati inclusi 2.004 pazienti di età ≥ 75 anni e 3.324 pazienti con insufficienza renale (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Durante lo studio, la differenza media (DS) stimata di HbA1c tra sitagliptina e placebo è stata di 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Il punto finale primario cardiovascolare è stato: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. I punti finali secondari cardiovascolari sono stati: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale; prima comparsa dei singoli componenti del punto finale primario; mortalità per tutte le cause; e ospedalizzazione per scompenso cardiaco.

Dopo un periodo medio di osservazione di 3 anni, la sitagliptina aggiunta alla terapia standard non ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi o il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, rispetto alla terapia standard senza sitagliptina, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (tabella 2).

Tabella 2.

Frequenza dei punti finali cardiovascolari compositi e secondari principali.

	Sitagliptin 100 mg		Placebo
	N (%)	Frequenza di insorgenza per 100 anni-paziente*	N (%)	Frequenza di insorgenza per 100 anni-paziente*	Rischio relativo (95 % IC)	valore p†
Analisi della popolazione di tutti i pazienti che hanno iniziato il trattamento
Numero di pazienti	7332		7339
Punto finale primario composto (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89 - 1,08)	<0,001
Punto finale secondario composto (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89 - 1,10)	<0,001
Punto finale secondario
Morte cardiovascolare	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89 - 1,19)	0,711
Tutti gli episodi di infarto miocardico (con esito fatale e non)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81 - 1,11)	0,487
Tutti gli episodi di ictus (con esito fatale e non)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79 - 1,19)	0,760
Ospedalizzazione per angina instabile	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70 - 1,16)	0,419
Morte per qualsiasi causa	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90 - 1,14)	0,875
Ospedalizzazione per scompenso cardiaco‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83 - 1,20)	0,983

*L'incidenza per 100 pazienti-anno è calcolata come 100× (numero totale di pazienti con ≥1 evento durante il periodo di trattamento accettabile diviso per il numero totale di pazienti-anno di follow-up).

†Sulla base del modello di Cox, stratificato per regione. Per i componenti dell'endpoint, il valore p corrisponde al criterio di ricerca di non inferiorità, al fine di dimostrare che il rapporto di rischio è inferiore a 1,3. Per tutti gli altri endpoint, il valore p corrisponde al criterio di differenza nei tassi di rischio.

‡L'analisi delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco è stata aggiustata in base ai dati di anamnesi di scompenso cardiaco.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio in doppio cieco della durata di 54 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'assunzione di 100 mg di sitagliptin una volta al giorno in bambini (di età compresa tra 10 e 17 anni) con diabete di tipo 2, non in terapia antiperglicemizzante da almeno 12 settimane (con HbA1c compresa tra 6,5 – 10 %) oppure in trattamento con dose stabile di insulina da almeno 12 settimane (con HbA1c compresa tra 7 – 10 %). I pazienti sono stati randomizzati per assumere 100 mg di sitagliptin una volta al giorno o placebo per 20 settimane.

Il valore medio di HbA1c basale era del 7,5 %. Il trattamento con sitagliptin alla dose di 100 mg non ha determinato un miglioramento significativo del livello di HbA1c durante le 20 settimane. La riduzione dell'HbA1c nei pazienti trattati con sitagliptin (N = 95) è stata dello 0,0 % rispetto allo 0,2 % nei pazienti trattati con placebo (N = 95), con una differenza pari a -0,2 % (IC 95 %: -0,7, 0,3) (vedere sezione «Popolazione pediatrica»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del sitagliptin è stata in generale simile in volontari sani e in pazienti con diabete di tipo 2. In volontari sani, dopo somministrazione orale di 100 mg di sitagliptin, si osserva un rapido assorbimento del farmaco con raggiungimento della concentrazione massima (Cmax) tra 1 e 4 ore dal momento dell'assunzione. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta in modo proporzionale alla dose e nei volontari sani è pari a 8,52 µM·h dopo somministrazione orale di 100 mg, la Cmax era di 950 nM e la semivita media era di 12,4 ore.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del sitagliptin è di circa l'87 %. Poiché la somministrazione concomitante di Januvia e cibo grasso non influenza la farmacocinetica, Januvia può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 100 mg di sitagliptin in volontari sani è di circa 198 l. La frazione di sitagliptin legata alle proteine plasmatiche è relativamente bassa e pari al 38 %.

Metabolismo

Circa il 79 % del sitagliptin viene escreto in forma invariata nelle urine. Solo una piccola parte del farmaco assorbito viene metabolizzato.

Dopo somministrazione orale di dose [14C] di sitagliptin, circa il 16 % della radioattività è stato escreto con i metaboliti del sitagliptin. Sono stati identificati sei metaboliti a livelli trascurabili, che si prevede non influiscano sull'attività del sitagliptin nell'inibizione della DPP-4 nel plasma. Studi in vitro hanno mostrato che l'enzima principale responsabile del limitato metabolismo del sitagliptin è CYP3A4 e in parte CYP2C8.

Dati in vitro hanno mostrato che il sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi CYP come CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, né un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di sitagliptin marcato con [14C] in volontari sani, circa il 100 % della dose somministrata è stato eliminato entro una settimana dall'assunzione: il 13 % attraverso l'intestino e l'87 % attraverso i reni. La semivita media del sitagliptin dopo somministrazione orale di 100 mg è di circa 12,4 ore; il clearance renale è di circa 350 ml/min.

L'eliminazione del sitagliptin avviene principalmente attraverso escrezione renale tramite un meccanismo di secrezione tubulare attiva.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti con insufficienza renale

Uno studio aperto a dose singola è stato condotto per valutare la farmacocinetica di una dose ridotta di sitagliptin (50 mg) in pazienti con insufficienza renale di grado variabile rispetto a quella di volontari sani del gruppo di controllo. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, nonché pazienti con malattia renale cronica allo stadio terminale (ERC) in emodialisi. Inoltre, l'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale lieve, moderata o grave (inclusa ERC) è stato valutato mediante analisi farmacocinetica popolazionale.

Rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo, i valori di AUC del sitagliptin nel plasma erano maggiori di circa 1,2 e 1,6 volte rispettivamente in pazienti con insufficienza renale lieve (FGR ≥ 60 a < 90 ml/min) e in pazienti con insufficienza renale moderata (FGR ≥ 45 a < 60 ml/min). Poiché l'aumento di questi valori non è clinicamente rilevante, non è necessario aggiustare la dose in questi pazienti.

I valori di AUC del sitagliptin nel plasma erano maggiori di circa 2 volte in pazienti con insufficienza renale moderata (FGR ≥ 30 a < 45 ml/min) e di circa 4 volte in pazienti con insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min), inclusi pazienti con ERC in emodialisi. Il sitagliptin è moderatamente eliminato mediante emodialisi (13,5 % in un periodo di 3-4 ore di emodialisi iniziata 4 ore dopo la somministrazione della dose). Per raggiungere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle di pazienti con funzionalità renale normale, si raccomanda l'uso di dosi più basse nei pazienti con FGR < 45 ml/min (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con insufficienza epatica

Non è necessario aggiustare la dose di Januvia nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (≤ 9 punti secondo la scala Child-Pugh). Non sono disponibili dati clinici sull'uso del sitagliptin in pazienti con insufficienza epatica grave (> 9 punti secondo la scala Child-Pugh). Tuttavia, poiché il farmaco viene principalmente eliminato attraverso i reni, l'insufficienza epatica grave non influenza la farmacocinetica del sitagliptin.

Pazienti anziani

L'età non ha un effetto clinicamente significativo sui parametri farmacocinetici del sitagliptin. Rispetto ai pazienti più giovani, nei pazienti anziani (65-80 anni) la concentrazione di sitagliptin è circa il 19 % più elevata. Non è necessario aggiustare la dose del farmaco in base all'età del paziente.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del sitagliptin (dose singola di 50 mg, 100 mg o 200 mg) è stata studiata in bambini (di età compresa tra 10 e 17 anni) con diabete di tipo 2. In questa popolazione, i valori di AUC del sitagliptin con dose aggiustata erano circa l'18 % più bassi rispetto a quelli osservati in adulti con diabete di tipo 2 trattati con dose di 100 mg. Questa differenza non è considerata clinicamente rilevante, data la relazione diretta farmacocinetica/farmacodinamica tra le dosi di 50 mg e 100 mg. Non sono stati condotti studi sull'uso del sitagliptin in bambini di età inferiore a 10 anni.

Altri pazienti

Non è necessario aggiustare la dose in base al sesso, alla razza o all'indice di massa corporea, poiché queste caratteristiche non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del sitagliptin.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Januvia è indicato negli adulti con diabete mellito di tipo 2 per il miglioramento del controllo glicemico:

come monoterapia:

• quando la condizione del paziente non è adeguatamente controllata con dieta ed esercizio fisico e quando non è possibile utilizzare la metformina a causa di controindicazioni o intolleranza;

come terapia orale doppia in combinazione con:

• metformina, quando dieta ed esercizio fisico in combinazione con metformina sola non garantiscono un adeguato controllo glicemico;
• sulfonilurea, quando dieta ed esercizio fisico in combinazione con la massima dose tollerata di una sola sulfonilurea non garantiscono un adeguato controllo glicemico e quando non è possibile utilizzare la metformina a causa di controindicazioni o intolleranza;
• agonista del recettore gamma per l'attivazione del proliferatore dei perossisomi (PPARγ) (cioè una tiazolidinedione), quando l'uso di un agonista PPARγ è appropriato e quando dieta ed esercizio fisico in combinazione con un solo agonista PPARγ non garantiscono un adeguato controllo glicemico;

come terapia orale tripla in combinazione con:

• sulfonilurea e metformina, quando dieta ed esercizio fisico in combinazione con la terapia doppia con questi medicinali non garantiscono un adeguato controllo glicemico;
• agonista PPARγ e metformina, quando l'uso di un agonista PPARγ è appropriato e quando dieta ed esercizio fisico in combinazione con la terapia doppia con questi medicinali non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Januvia è inoltre indicato come terapia aggiuntiva all'insulina (con o senza metformina), quando dieta ed esercizio fisico in combinazione con una dose stabile di insulina non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Diabete mellito di tipo 1.

• Chetoacidosi diabetica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Metformina.

L'assunzione concomitante prolungata di 1000 mg di metformina e 50 mg di sitagliptin due volte al giorno non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del sitagliptin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Ciclosporina.

È stato condotto uno studio sull'effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina P, sulla farmacocinetica del sitagliptin. La somministrazione concomitante di una dose orale singola di 100 mg di sitagliptin e di una dose orale singola di 600 mg di ciclosporina ha aumentato l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e il valore massimo di concentrazione (Cmax) del sitagliptin rispettivamente di circa il 29% e il 68%. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra il medicinale e ciclosporina o altri inibitori della glicoproteina P.

Inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina).

Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'enzima principale responsabile del limitato metabolismo del sitagliptin è il CYP3A4 e in parte il CYP2C8. Nei pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo, compreso quello mediato dal CYP3A4, svolge un ruolo trascurabile nella clearance del sitagliptin. Il metabolismo può assumere un ruolo maggiore nell'eliminazione del sitagliptin nei pazienti con insufficienza renale grave o con insufficienza renale cronica allo stadio terminale (IRC). Per questo motivo, gli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) potrebbero alterare la farmacocinetica del sitagliptin nei pazienti con insufficienza renale grave o con IRC.

Gli studi in vitro sul trasporto hanno mostrato che il sitagliptin è un substrato del trasportatore dell'anione organico 3 (OAT3) e della glicoproteina P. Il trasporto mediato da OAT3 del sitagliptin è stato inibito in vitro dal probenecid, anche se il rischio di interazioni clinicamente rilevanti è considerato basso. L'uso concomitante di inibitori di OAT3 non è stato valutato in vivo.

Effetto del sitagliptin su altri medicinali.

I dati in vitro suggeriscono che il sitagliptin non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450. Negli studi clinici, il sitagliptin non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica di metformina, glibenclamide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin o contraccettivi orali, confermando in vivo una bassa potenzialità di interazioni con substrati del CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e del trasportatore dei cationi organici (OCT). Il sitagliptin può essere un debole inibitore della glicoproteina P in vivo.

Digossina.

Il sitagliptin ha un lieve effetto sulla concentrazione plasmatica di digossina. Dopo l'assunzione concomitante di 0,25 mg di digossina con 100 mg al giorno del medicinale Januvia per 10 giorni, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo della digossina è aumentata in media dell'11%, e la Cmax plasmatica in media del 18%. Non è raccomandata alcuna modifica della dose di digossina.

Tuttavia, nei pazienti con rischio di intossicazione da digossina, si raccomanda un attento monitoraggio quando il sitagliptin e la digossina vengono assunti contemporaneamente.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pancreatite acuta

L'assunzione di inibitori della DPP-4 è associata al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati riportati casi di pancreatite acuta, inclusa pancreatite necrotizzante o emorragica e/o con esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati che il sintomo caratteristico della pancreatite acuta è un dolore addominale persistente e intenso. I sintomi di pancreatite si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con sitagliptin (con terapia di supporto o senza). In caso di sospetta pancreatite, il trattamento con il medicinale Januvia deve essere interrotto; se la pancreatite acuta viene confermata, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale. Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Ipo glicemia

Negli studi clinici, quando il medicinale Januvia è stato utilizzato come monoterapia o in associazione con metformina o con un agonista del PPARγ (tiazolidinedione), l’incidenza di ipoglicemia è risultata simile a quella osservata con placebo. Come per altri agenti antiperglicemici, episodi di ipoglicemia sono stati osservati quando Januvia è stato utilizzato in associazione con insulina o con farmaci sulfonilureici. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si raccomanda di utilizzare una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale

Il medicinale Januvia viene escreto attraverso i reni. Nei pazienti con una clearance renale < 45 ml/min e nei pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, si raccomanda un dosaggio inferiore per raggiungere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle osservate nei pazienti con normale funzionalità renale (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Quando si considera l’uso del sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, è necessario verificare le indicazioni specifiche per l’uso in pazienti con insufficienza renale.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il periodo post-marketing, sono state riportate reazioni allergiche gravi con il medicinale Januvia. Tali reazioni includono anafilassi, angioedema e malattie cutanee esfoliative, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Queste reazioni si sono verificate entro i primi 3 mesi dall’inizio del trattamento con Januvia e, in alcuni casi, dopo la somministrazione della prima dose. In caso di sospetta reazione allergica, il trattamento con Januvia deve essere interrotto, devono essere valutate altre possibili cause del fenomeno e deve essere avviato un trattamento alternativo per il diabete mellito.

Pemfigoide bolloso

Durante la sorveglianza post-marketing, in pazienti in trattamento con inibitori della DPP-4, inclusi il sitagliptin, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso. Se si sospetta il pemfigoide bolloso, l’assunzione del medicinale Januvia deve essere sospesa.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi clinici controllati con Januvia su donne in gravidanza; pertanto, il medicinale non è raccomandato durante la gravidanza.

Non sono disponibili dati sull’escrezione del sitagliptin nel latte materno; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato durante l’allattamento.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva quando il medicinale è stato somministrato a dosi elevate.

Gli studi sugli animali non indicano un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile o femminile. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.

Non sono disponibili dati da studi sull’uomo.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Si raccomanda particolare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, a causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati sul sistema nervoso (capogiri, sonnolenza).

I pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia quando il medicinale Januvia viene utilizzato in terapia combinata.

Modalità e posologia di somministrazione.

Si raccomanda di assumere il medicinale Januvia in una dose di 100 mg una volta al giorno come monoterapia o in associazione con metformina e/o con un agonista del PPARγ (ad esempio una tiazolidinedione).

Quando Januvia viene prescritto in associazione con un farmaco sulfonilureico o con insulina, si ritiene che una dose più bassa del farmaco sulfonilureico o dell'insulina riduca il rischio di ipoglicemia (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Se il paziente dimentica di assumere il medicinale, la dose deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Non è consentito assumere una dose doppia di Januvia nello stesso giorno.

Januvia può essere assunta indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Pazienti con compromissione renale

Poiché la dose dipende dalla funzionalità renale, si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante la terapia.

I pazienti con insufficienza renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare [VFG] da ≥ 60 a < 90 ml/min) non necessitano di aggiustamento della dose di Januvia.

I pazienti con insufficienza renale moderata (VFG da ≥ 45 a < 60 ml/min) non necessitano di aggiustamento della dose di Januvia.

Per i pazienti con insufficienza renale moderata (VFG da ≥ 30 a < 45 ml/min) o con insufficienza renale grave (VFG da ≥ 15 a < 30 ml/min), o con insufficienza renale terminale (VFG < 15 ml/min), compresi quelli sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, sono raccomandate dosi inferiori di sitagliptin.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Januvia nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L'uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato, pertanto è necessaria cautela (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Januvia nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Il sitagliptin non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni a causa dell'insufficiente efficacia. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacologiche: Farmacodinamica e Farmacocinetica». Non sono stati condotti studi sull'uso del sitagliptin nei bambini di età inferiore a 10 anni.

Sovradosaggio

Durante studi clinici condotti su volontari sani, una dose singola di 800 mg del medicinale Januvia è stata generalmente ben tollerata. In uno degli studi è stata osservata una minima variazione dell'intervallo QTc, non considerata clinicamente significativa, con l'assunzione di Januvia a una dose di 800 mg al giorno. L'uso di dosi superiori a 800 mg al giorno non è stato studiato.

In caso di sovradosaggio, sono necessarie misure di supporto standard: rimozione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitoraggio dei parametri vitali, compresa l'ECG, e terapia di supporto se necessario.

Il sitagliptin è scarsamente dializzabile. Negli studi clinici, solo il 13,5% della dose è stato eliminato durante una sessione di dialisi della durata di 3-4 ore. Una dialisi prolungata può essere prescritta in caso di necessità clinica. Non sono disponibili dati sull'efficacia dell'eliminazione del sitagliptin mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

Sono stati riportati effetti indesiderati gravi, inclusi pancreatite e reazioni allergiche. Sono stati riportati casi di ipoglicemia con l'uso di Januvia in associazione con sulfoniluree (4,7–13,8%) e insulina (9,6%) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di organi e frequenza assoluta (tabella 3). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata in base ai risultati degli studi clinici controllati con placebo e al monitoraggio post-commercializzazione.

Reazione avversa	Frequenza delle reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario
reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche*,†	frequenza sconosciuta
Disturbi del metabolismo
ipoglicemia†	frequente
Disturbi del sistema nervoso
cefalea	frequente
capogiro	non frequente
Disturbi dell'apparato respiratorio, torace e mediastino
malattia polmonare interstiziale*	frequenza sconosciuta
Disturbi del sistema gastrointestinale
costipazione	non frequente
vomito*	frequenza sconosciuta
pancreatite acuta*,†,‡	frequenza sconosciuta
pancreatite emorragica e necrotica, letale e non letale*,†	frequenza sconosciuta
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
prurito*	non frequente
angioedema*,†	frequenza sconosciuta
eruzioni cutanee*,†	frequenza sconosciuta
orticaria*,†	frequenza sconosciuta
vasculite cutanea*,†	frequenza sconosciuta
stati esfoliativi della cute, compreso il sindrome di Stevens-Johnson*,†	frequenza sconosciuta
pemfigoide bolloso*	frequenza sconosciuta
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
artralgia*	frequenza sconosciuta
mialgia*	frequenza sconosciuta
dolore alla schiena*	frequenza sconosciuta
artropatia*	frequenza sconosciuta
Disturbi renali e del sistema urinario
peggioramento della funzionalità renale*	frequenza sconosciuta
insufficienza renale acuta*	frequenza sconosciuta

*Gli effetti indesiderati sono stati identificati durante il monitoraggio post-marketing.

†Vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

‡Vedere di seguito «Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS».

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Gli effetti indesiderati elencati di seguito, indipendentemente dalla relazione causale con l'uso del medicinale, sono stati osservati in almeno il 5% dei pazienti trattati con il medicinale e più frequentemente: infezioni delle vie respiratorie superiori e nasofaringite. Inoltre, sono stati riportati raramente artrite osteoarticolare e dolore agli arti (0,5% in più nei soggetti che assumevano sitagliptin rispetto al gruppo di controllo).

Alcuni effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente con la somministrazione concomitante di sitagliptin con altri farmaci antidiabetici rispetto alla monoterapia con sitagliptin:

• ipoglicemia (molto frequente) – in combinazione con sulfoniluree e metformina;
• influenza (frequente) – con insulina (con o senza metformina);
• nausea o vomito (frequente) – con metformina;
• meteorismo (frequente) – con metformina o pioglitazone;
• stitichezza (frequente) – in combinazione con sulfoniluree e metformina;
• edema periferico (frequente) – con pioglitazone o in combinazione di pioglitazone con metformina;
• sonnolenza e diarrea (non frequente) – con metformina;
• secchezza orale (non frequente) – con insulina (con o senza metformina).

Popolazione pediatrica

Nei studi clinici di somministrazione di sitagliptin a bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2, il profilo degli effetti indesiderati è risultato sovrapponibile a quello osservato negli adulti.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS.

Lo studio sulla sicurezza cardiovascolare del sitagliptin (TECOS) ha coinvolto 7332 pazienti trattati con Januvia alla dose di 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) era ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m²) e 7339 pazienti trattati con placebo, nella popolazione di tutti i pazienti che hanno iniziato il trattamento. Entrambi i farmaci sono stati aggiunti alla terapia di base, secondo gli standard regionali e in base ai livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e ai fattori di rischio cardiovascolare. Complessivamente, 2004 pazienti di età ≥ 75 anni sono stati inclusi nello studio (970 trattati con Januvia e 1034 con placebo). La frequenza complessiva di effetti indesiderati gravi nei pazienti trattati con Januvia è risultata simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo.

Nella popolazione di tutti i pazienti che hanno iniziato il trattamento, nei pazienti che assumevano insulina e/o sulfoniluree, la frequenza di episodi di ipoglicemia grave al primo controllo è stata del 2,7% nei pazienti trattati con Januvia e del 2,5% nei pazienti trattati con placebo; nei pazienti che non assumevano insulina e/o sulfoniluree, la frequenza di episodi di ipoglicemia grave al primo controllo è stata dell'1,0% nei pazienti trattati con Januvia e dello 0,7% nel gruppo placebo.

Esperienza post-marketing

Durante l'uso post-marketing di Januvia come monoterapia e/o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: nefrite tubulo-interstiziale.

Periodo di validità.

2 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister. 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.