Januvia

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento YANUVIA (JANUVIA)

Composición:

Principio activo: sitagliptina;

1 tableta recubierta con película contiene fosfato de sitagliptina hidratado equivalente a 100 mg de sitagliptina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, fosfato de calcio hidrógeno, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, estearilfumarato sódico, propilgalato;

Recubrimiento de la tableta: colorante Opadry® II beige.

Forma farmacéutica.

Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color beige, con la inscripción «277» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos hipoglucemiantes, excepto insulina. Inhibidores de la dipéptidil peptidasa 4.

Código ATC A10BH01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Januvia (sitagliptina) es un inhibidor oral, altamente selectivo de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La sitagliptina difiere en su estructura química y en su mecanismo farmacológico de los análogos del péptido tipo glucagón-1 (GLP-1), la insulina, los derivados de las sulfonilureas, las biguanidas, los agonistas de los receptores gamma activados por proliferadores de peroxisomas (PPARγ), los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los análogos de la amilina. Al inhibir la DPP-4, la sitagliptina aumenta la concentración de dos hormonas conocidas del grupo de las incretinas: el GLP-1 y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Las hormonas del grupo de las incretinas son secretadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. Las incretinas forman parte del sistema fisiológico interno de regulación de la homeostasis de la glucosa. Cuando la glucosa en sangre es normal o elevada, las hormonas incretinas promueven el aumento de la síntesis y la secreción de insulina por las células beta del páncreas, mediante mecanismos de señalización intracelular asociados al AMP cíclico.

El GLP-1 también favorece la supresión de la secreción excesiva de glucagón por las células alfa del páncreas. La reducción de la concentración de glucagón, junto con el aumento de insulina, contribuye a disminuir la producción de glucosa por el hígado, lo que conduce finalmente a una reducción de la glucemia.

Cuando la concentración de glucosa en sangre es baja, estos efectos de las incretinas sobre la liberación de insulina y la reducción de la secreción de glucagón no se observan. El GLP-1 y el GIP no afectan la liberación de glucagón en respuesta a la hipoglucemia. En condiciones fisiológicas, la actividad de las incretinas está limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas, convirtiéndolas en productos inactivos.

La sitagliptina previene la hidrólisis de las incretinas por la enzima DPP-4, aumentando así las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. Al elevar los niveles de incretinas, la sitagliptina incrementa la liberación de insulina dependiente de la glucosa y favorece la reducción de la secreción de glucagón. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hiperglucemia, estos cambios en la secreción de insulina y glucagón conducen a la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y a la disminución de la concentración plasmática de glucosa en ayunas y tras una prueba de sobrecarga glucídica.

El mecanismo de acción dependiente de la glucosa de la sitagliptina difiere del mecanismo de las sulfonilureas, que aumentan la secreción de insulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos, y pueden provocar hipoglucemia tanto en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como en voluntarios sanos. La sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la enzima DPP-4 y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 ni DPP-9 a concentraciones terapéuticas.

En un estudio de doce semanas con voluntarios sanos, la sitagliptina administrada sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la metformina sola aumentó tanto las concentraciones activas como totales de GLP-1 hasta niveles similares. La administración conjunta de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, pero no la metformina, aumentó las concentraciones activas de GIP.

Eficacia y seguridad clínicas

La sitagliptina mejoró el control glucémico cuando se utilizó como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (véase la tabla 1).

Tabla 1.

Resultados de HbA1c en estudios controlados con placebo de monoterapia y tratamiento combinado*.

*Toda la población de pacientes que recibieron tratamiento (análisis de pacientes que iniciaron el tratamiento).

†Medias de mínimos cuadrados ajustadas según el estado previo de tratamiento antihiper glucémico y el valor basal.

‡p < 0,001 en comparación con placebo o con placebo + tratamiento combinado.

§HbA1c (%) en la semana 18.

||HbA1c (%) en la semana 24.

#HbA1c (%) en la semana 26.

¶Media de mínimos cuadrados ajustada según el uso de metformina en la Visita 1 (sí/no), el uso de insulina en la Visita 1 (previamente mezclada frente a previamente no mezclada [intermedia o de acción prolongada]) y el valor basal. Las interacciones del tratamiento (uso de metformina e insulina) no fueron significativas (p > 0,10).

Estudio de Seguridad Cardiovascular con Sitagliptina (TECOS) – ensayo aleatorizado con participación de 14671 pacientes con HbA1c entre ≥ 6,5 y 8,0 % y con enfermedad cardiovascular establecida, que recibieron sitagliptina (7332) 100 mg una vez al día (o 50 mg una vez al día si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) basal estaba entre ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m²) o placebo (7339) además de la terapia estándar, orientada según los estándares regionales de control de factores de riesgo para HbA1c y para el sistema cardiovascular. No se incluyeron pacientes con TFGe < 30 ml/min/1,73 m². En el estudio se incluyeron 2004 pacientes de edad ≥ 75 años y 3324 pacientes con insuficiencia renal (TFGe < 60 ml/min/1,73 m²).

Durante el estudio, la diferencia media estimada (DE) de HbA1c entre sitagliptina y placebo fue de 0,29 % (0,01), IC del 95 % (-0,32; -0,27); p < 0,001.

El punto final primario cardiovascular fue: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o hospitalización por angina inestable. Los puntos finales secundarios cardiovasculares fueron: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal; aparición por primera vez de componentes individuales del punto final primario; mortalidad por todas las causas; y hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva.

Tras un seguimiento medio de 3 años, la sitagliptina añadida a la terapia estándar no aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves ni el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con la terapia estándar sin sitagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (tabla 2).

Tabla 2.

Frecuencia de puntos finales cardiovasculares compuestos y principales secundarios.

*La incidencia por 100 pacientes-año se calcula como 100 × (número total de pacientes con ≥ 1 evento durante el período de tratamiento aceptable dividido por el número total de pacientes-año de seguimiento).

†Basado en el modelo de Cox, estratificado por región. Para los componentes del punto final, el valor p corresponde al criterio de no inferioridad para demostrar que la razón de riesgos es inferior a 1,3. Para todos los demás puntos finales, el valor p corresponde al criterio de diferencias en las tasas de riesgo.

‡El análisis de hospitalización por insuficiencia cardíaca se ajustó considerando los datos de antecedentes de insuficiencia cardíaca.

Niños

Se realizó un estudio doble ciego de 54 semanas para evaluar la eficacia y seguridad del sitagliptina 100 mg una vez al día en niños (de 10 a 17 años) con diabetes tipo 2 que no recibían tratamiento antihiper glucémico durante al menos 12 semanas (con HbA1c entre 6,5 y 10 %) o que recibían una dosis estable de insulina durante al menos 12 semanas (con HbA1c entre 7 y 10 %). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir sitagliptina 100 mg una vez al día o placebo durante 20 semanas.

El valor medio basal de HbA1c fue del 7,5 %. El tratamiento con sitagliptina 100 mg no logró una mejora significativa en los niveles de HbA1c durante las 20 semanas. La reducción de HbA1c en los pacientes que recibieron sitagliptina (N = 95) fue del 0,0 % frente al 0,2 % en los pacientes que recibieron placebo (N = 95), con una diferencia de -0,2 % (IC del 95 %: -0,7; 0,3) (véase la sección «Niños»).

Farmacocinética

La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2. En voluntarios sanos, tras la administración oral de 100 mg de sitagliptina, se observó una rápida absorción del fármaco, alcanzando la concentración máxima (Cmax) entre 1 y 4 horas tras la dosis. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentó proporcionalmente con la dosis y fue de 8,52 µM·h en voluntarios sanos tras la administración oral de 100 mg, con una Cmax de 950 nM y una semivida media de 12,4 horas.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es aproximadamente del 87 %. Dado que la administración conjunta del medicamento Januvia con alimentos grasos no afecta a la farmacocinética, Januvia puede administrarse independientemente de las comidas.

Distri­bución

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio tras una dosis única de 100 mg de sitagliptina en voluntarios sanos es de aproximadamente 198 l. La fracción de sitagliptina unida a proteínas plasmáticas es relativamente baja, del 38 %.

Metabolismo

Aproximadamente el 79 % de la sitagliptina se excreta sin cambios en la orina. Solo una pequeña parte del fármaco absorbido se metaboliza.

Tras la administración oral de una dosis de [14C]sitagliptina, aproximadamente el 16 % de la radiactividad se excretó como metabolitos de sitagliptina. Se identificaron seis metabolitos en niveles residuales, que se espera no afecten a la actividad de la sitagliptina como inhibidor de la DPP-4 en plasma. Los estudios in vitro mostraron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de la sitagliptina fue CYP3A4 y, en parte, CYP2C8.

Los datos in vitro mostraron que la sitagliptina no es inhibidora de las isoformas CYP como CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ni 2B6, ni es inductora de CYP3A4 ni CYP1A2.

Eliminación

Tras la administración oral de sitagliptina marcada con [14C] en voluntarios sanos, aproximadamente el 100 % de la dosis administrada se eliminó en una semana: el 13 % por vía intestinal y el 87 % por vía renal. La semivida media de la sitagliptina tras la administración oral de 100 mg es de aproximadamente 12,4 horas; el aclaramiento renal es de aproximadamente 350 ml/min.

La eliminación de la sitagliptina se produce principalmente por excreción renal mediante un mecanismo de secreción tubular activa.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal

Se realizó un estudio abierto de dosis única para evaluar la farmacocinética de una dosis reducida de sitagliptina (50 mg) en pacientes con insuficiencia renal de diverso grado en comparación con voluntarios sanos del grupo control. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, así como pacientes con enfermedad renal crónica en estadio terminal (ERCT) en hemodiálisis. Además, el impacto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 y disfunción renal leve, moderada o grave (incluyendo ERCT) se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional.

En comparación con los voluntarios sanos del grupo control, los valores de AUC de sitagliptina en plasma fueron aproximadamente 1,2 y 1,6 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG ≥ 60 a < 90 ml/min) y moderada (TFG ≥ 45 a < 60 ml/min), respectivamente. Dado que este aumento no es clínicamente significativo, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Los valores de AUC de sitagliptina en plasma fueron aproximadamente 2 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥ 30 a < 45 ml/min) y aproximadamente 4 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min), incluyendo pacientes con ERCT en hemodiálisis. La sitagliptina se elimina moderadamente mediante hemodiálisis (13,5 % durante un procedimiento de 3-4 horas iniciado 4 horas tras la dosis). Para alcanzar concentraciones plasmáticas de sitagliptina similares a las observadas en pacientes con función renal normal, se recomienda utilizar dosis más bajas en pacientes con TFG < 45 ml/min (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis de Januvia en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (≤ 9 puntos según la escala de Child-Pugh). No existen datos clínicos sobre el uso de sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave (> 9 puntos según la escala de Child-Pugh). Sin embargo, dado que el fármaco se elimina principalmente por vía renal, la insuficiencia hepática grave no afecta a la farmacocinética de la sitagliptina.

Pacientes de edad avanzada

La edad no tiene un efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de la sitagliptina. En comparación con pacientes jóvenes, en pacientes de edad avanzada (65-80 años) la concentración de sitagliptina es aproximadamente un 19 % mayor. No se requiere ajuste de la dosis según la edad del paciente.

Niños

La farmacocinética de la sitagliptina (dosis única de 50 mg, 100 mg o 200 mg) se estudió en niños (de 10 a 17 años) con diabetes tipo 2. En esta población, los valores de AUC de sitagliptina con dosis ajustada fueron aproximadamente un 18 % más bajos en comparación con adultos con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg. Esta diferencia no se considera clínicamente significativa, teniendo en cuenta la relación directa farmacocinética/farmacodinámica entre las dosis de 50 mg y 100 mg. No se han realizado estudios con sitagliptina en niños menores de 10 años.

Otros pacientes

No se requiere ajuste de la dosis según sexo, raza o índice de masa corporal, ya que estas características no tienen ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Januvia está indicado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico:

como monoterapia:

• cuando el estado del paciente no se controla adecuadamente solo con dieta y ejercicio físico, y cuando no se puede utilizar metformina debido a contraindicaciones o intolerancia;

como terapia oral doble en combinación con:

• metformina, cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con metformina sola no proporcionan un control glucémico adecuado;
• sulfonilureas, cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con la dosis máxima tolerada de una sola sulfonilurea no proporcionan un control glucémico adecuado, y cuando no se puede utilizar metformina debido a contraindicaciones o intolerancia;
• un agonista del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ) (es decir, una tiazolidinediona), cuando el uso del agonista PPARγ es apropiado y cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con un solo agonista PPARγ no proporcionan un control glucémico adecuado;

como terapia oral triple en combinación con:

• sulfonilurea y metformina, cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con la terapia doble con estos medicamentos no proporcionan un control glucémico adecuado;
• agonista PPARγ y metformina, cuando el uso del agonista PPARγ es apropiado y cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con la terapia doble con estos medicamentos no proporcionan un control glucémico adecuado.

Januvia también está indicado como tratamiento adicional a la insulina (con o sin metformina), cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con una dosis estable de insulina no proporcionan un control glucémico adecuado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

• Diabetes mellitus tipo 1.

• Cetoacidosis diabética.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Metformina.

La administración concomitante durante un período prolongado de 1000 mg de metformina y 50 mg de sitagliptina dos veces al día no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Ciclosporina.

Se realizó un estudio sobre el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteína P, sobre la farmacocinética de la sitagliptina. La administración concomitante de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la Cmax de sitagliptina aproximadamente en un 29 % y un 68 %, respectivamente. No se observó una interacción clínicamente relevante entre el medicamento y ciclosporina ni con otros inhibidores de la glucoproteína P.

Inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina).

Los estudios in vitro mostraron que la principal enzima responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es el CYP3A4 y, en parte, el CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluyendo el mediado por CYP3A4, desempeña un papel insignificante en la depuración de la sitagliptina. El metabolismo puede tener un papel más importante en la eliminación de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal crónica en estadio terminal (ERCT). Por lo tanto, los inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) podrían alterar la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o con ERCT.

Los estudios in vitro sobre transporte mostraron que la sitagliptina es sustrato del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) y de la glucoproteína P. El transporte de sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por probenecid, aunque se considera bajo el riesgo de interacciones clínicamente relevantes. No se ha evaluado in vivo la administración concomitante de inhibidores de OAT3.

Efecto de la sitagliptina sobre otros medicamentos.

Los datos in vitro sugieren que la sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En estudios clínicos, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina ni anticonceptivos orales, lo que proporciona evidencia in vivo de su baja capacidad para interactuar con sustratos del CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT). La sitagliptina puede ser un inhibidor débil de la glucoproteína P in vivo.

Digoxina.

La sitagliptina tiene un efecto leve sobre la concentración plasmática de digoxina. Tras la administración concomitante de 0,25 mg de digoxina con 100 mg del medicamento Januvia al día durante 10 días, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de la digoxina aumentó en promedio un 11 % y la Cmax plasmática un 18 % en promedio. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina.

Sin embargo, debe observarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo de intoxicación por digoxina cuando se administren simultáneamente sitagliptina y digoxina.

Características de uso.

Pancreatitis aguda

La administración de inhibidores de la DPP-4 se asocia con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se han notificado casos de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser informados sobre el síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente e intenso. Tras la interrupción del tratamiento con sitagliptina (con o sin terapia de apoyo), los síntomas de pancreatitis desaparecieron. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el uso del medicamento Januvia; si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reanudar el tratamiento. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Hipoglucemia

Durante estudios clínicos, la frecuencia de hipoglucemia con el uso de Januvia como monoterapia o en combinación con metformina o un agonista del PPARγ (glitazona) fue similar a la observada con placebo. Como con otros medicamentos antidiabéticos, se han observado episodios de hipoglucemia cuando Januvia se utiliza en combinación con insulina o con un fármaco de sulfonilurea. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, se recomienda utilizar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina (ver sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia renal

El medicamento Januvia se elimina por riñón. Para alcanzar concentraciones plasmáticas de sitagliptina similares a las observadas en pacientes con función renal normal, se recomienda utilizar dosis más bajas en pacientes con FG < 45 ml/min, así como en pacientes con ERC terminal que requieran hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver secciones «Posología y forma de administración», «Propiedades farmacológicas»).

Al considerar el uso de sitagliptina en combinación con otro medicamento antidiabético, se deben revisar las características de su uso en pacientes con insuficiencia renal.

Reacciones de hipersensibilidad

Durante el período poscomercialización del medicamento Januvia, se han notificado reacciones alérgicas graves. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades cutáneas exfoliativas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (ver sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones han ocurrido durante los primeros 3 meses tras iniciar el tratamiento con Januvia, y en ocasiones tras la primera dosis. Si se sospecha una reacción alérgica, se debe interrumpir el uso de Januvia, evaluar otras posibles causas del evento y considerar un tratamiento alternativo para la diabetes.

Pénfigoide ampolloso

Durante la vigilancia poscomercialización, se han registrado casos de pénfigoide ampolloso en pacientes que reciben inhibidores de la DPP-4, incluyendo sitagliptina. Si se sospecha pénfigoide ampolloso, se debe suspender el tratamiento con Januvia.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, por lo tanto, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios clínicos controlados con Januvia en mujeres embarazadas, por lo tanto, el medicamento no se recomienda durante el embarazo.

No existen datos sobre la excreción de sitagliptina en la leche materna, por lo tanto, el medicamento no se administra durante la lactancia.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva cuando se administraron altas dosis del fármaco.

Los datos de estudios en animales no indican un efecto del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina o femenina. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

No existen datos de estudios en humanos.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Se recomienda tener especial precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria, debido al riesgo potencial de reacciones adversas del sistema nervioso (mareo, somnolencia).

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza Januvia como parte de un tratamiento combinado.

Vía de administración y dosis.

Se recomienda tomar el medicamento Januvia en una dosis de 100 mg una vez al día, como monoterapia o en combinación con metformina y/o un agonista del PPARγ (por ejemplo, una tiazolidinediona).

Cuando se prescriba Januvia en combinación con un medicamento sulfonilurea o insulina, se considera que una dosis más baja del medicamento sulfonilurea o insulina reduce el riesgo de hipoglucemia (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Si el paciente olvida tomar el medicamento, la dosis debe tomarse tan pronto como el paciente recuerde. No se debe tomar una dosis doble del medicamento Januvia en un mismo día.

Januvia puede tomarse independientemente de las comidas.

Pacientes con alteración de la función renal

Dado que la dosis depende de la función renal, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Los pacientes con insuficiencia renal leve (velocidad de filtración glomerular [VFG] entre ≥ 60 y < 90 ml/min) no requieren ajuste de la dosis de Januvia.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG entre ≥ 45 y < 60 ml/min) no requieren ajuste de la dosis de Januvia.

Para pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG entre ≥ 30 y < 45 ml/min), insuficiencia renal grave (VFG entre ≥ 15 y < 30 ml/min) o insuficiencia renal en estadio terminal (VFG < 15 ml/min), incluidos aquellos que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal, se recomiendan dosis más bajas de sitagliptina.

Pacientes con alteración hepática

No se requiere ajuste de la dosis de Januvia en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que debe tenerse precaución (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Niños.

No se debe utilizar sitagliptina en niños y adolescentes de 10 a 17 años debido a la eficacia insuficiente. Actualmente, los datos disponibles se describen en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas: Farmacodinamia y Farmacocinética». No se han realizado estudios sobre el uso de sitagliptina en niños menores de 10 años.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos en voluntarios sanos, una dosis única de 800 mg del medicamento Januvia fue generalmente bien tolerada. En uno de los estudios con una dosis diaria de 800 mg de Januvia, se observaron cambios mínimos en el intervalo QTc, que no se consideran clínicamente relevantes. No se ha estudiado el uso de dosis superiores a 800 mg al día.

En caso de sobredosis, se deben aplicar medidas de soporte habituales: eliminación del medicamento no absorbido del tracto gastrointestinal, monitorización de los signos vitales, incluyendo el ECG, y terapia de soporte si es necesario.

La sitagliptina se elimina débilmente mediante diálisis. En estudios clínicos, solo el 13,5 % de la dosis se eliminó durante una sesión de diálisis de 3 a 4 horas. La diálisis prolongada puede indicarse si hay necesidad clínica. No existen datos sobre la eficacia de la eliminación de sitagliptina mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo pancreatitis y reacciones alérgicas. Se han notificado casos de hipoglucemia cuando el medicamento se utiliza en combinación con sulfonilureas (4,7–13,8 %) e insulina (9,6 %) (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas, junto con su frecuencia absoluta (tabla 3). La frecuencia de aparición se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 3.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se basa en los resultados de estudios clínicos controlados con placebo y en la vigilancia poscomercialización.

*Las reacciones adversas se identificaron durante la vigilancia poscomercialización.

†Véase la sección «Instrucciones de uso».

‡Véase más abajo «Estudio de seguridad cardiovascular TECOS».

Descripción de reacciones adversas individuales

Las siguientes reacciones adversas, independientemente de su relación causal con la administración del medicamento, se observaron al menos en el 5 % de los pacientes tratados con el medicamento, así como con mayor frecuencia: infecciones de las vías respiratorias superiores y nasofaringitis. Además, se notificaron con poca frecuencia artrosis y dolor en las extremidades (en un 0,5 % más en personas que tomaron sitagliptina en comparación con el grupo control).

Algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia con la administración combinada de sitagliptina con otros medicamentos antidiabéticos que con la monoterapia con sitagliptina:

• hipoglucemia (muy frecuente) – en combinación con sulfonilureas y metformina;
• gripe (frecuente) – con insulina (con o sin metformina);
• náuseas o vómitos (frecuentes) – con metformina;
• flatulencia (frecuente) – con metformina o pioglitazona;
• estreñimiento (frecuente) – en combinación con sulfonilureas y metformina;
• edema periférico (frecuente) – con pioglitazona o en combinación de pioglitazona con metformina;
• somnolencia y diarrea (poco frecuentes) – con metformina;
• sequedad de boca (poco frecuente) – con insulina (con o sin metformina).

Niños

En estudios clínicos de sitagliptina en niños de 10 a 17 años con diabetes tipo 2, el perfil de reacciones adversas fue comparable al de los adultos.

Estudio de seguridad cardiovascular TECOS.

El estudio de seguridad cardiovascular de sitagliptina (TECOS) incluyó a 7332 pacientes que recibieron Januvia a una dosis de 100 mg al día (o 50 mg al día si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) era ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m²) y 7339 pacientes que recibieron placebo, en la población total de pacientes que iniciaron el tratamiento. Ambos medicamentos se añadieron al tratamiento basal, de acuerdo con los estándares regionales y considerando los niveles de HbA1c y los factores de riesgo cardiovascular. En total, 2004 pacientes de 75 años o más fueron incluidos en el estudio (970 recibieron Januvia y 1034 recibieron placebo). La frecuencia general de reacciones adversas graves en pacientes que recibieron Januvia fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo.

En la población total de pacientes que iniciaron el tratamiento, entre los pacientes que recibieron insulina y/o sulfonilureas, la frecuencia de episodios de hipoglucemia grave en la primera evaluación fue del 2,7 % en los pacientes que recibieron Januvia y del 2,5 % en los que recibieron placebo; entre los pacientes que no recibieron insulina ni sulfonilureas, la frecuencia de episodios de hipoglucemia grave en la primera evaluación fue del 1,0 % en los pacientes que recibieron Januvia y del 0,7 % en el grupo placebo.

Experiencia poscomercialización

Durante el uso poscomercialización del medicamento Januvia como monoterapia y/o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, se han detectado las siguientes reacciones adversas: nefritis tubulointersticial.

Periodo de validez.

2 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster. 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos.