Januvia

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA MEDYCZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO JANUVIA (JANUVIA)

Skład:

substancja czynna: sitagliptyna;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera sitagliptyny fosforanu hydrat odpowiadający 100 mg sitagliptyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, wodorofosforan wapnia, sodowa croscarmeloza, stearyna magnezu, sodowy stearylofumaran, propylogalat;

powłoka tabletki: barwnik Opadray® II beżowy.

Postać farmaceutyczna.

Tabletki powlecane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlecane powłoką filmową, barwy beżowej, z oznaczeniem „277” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki obniżające poziom glukozy we krwi, z wyjątkiem insulin. Inhibitory dipeptydylodipeptydazy 4.

Kod ATC A10BH01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Januvia (sytagliptyna) jest doustnie aktywnym, wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), wskazanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Sytagliptyna różni się strukturą chemiczną i działaniem farmakologicznym od analogów glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, biguanidów, agonistów receptorów gamma aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPARγ), inhibitorów alfa-glikozydazy oraz analogów amyliny. Poprzez hamowanie DPP-4 sytagliptyna zwiększa stężenie dwóch znanych hormonów z rodziny incretynowych: GLP-1 oraz glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP). Hormony incretynowe są wydzielane przez jelito w ciągu dnia, a ich poziom wzrasta w odpowiedzi na przyjęcie posiłku. Incretyny są częścią wewnętrznego fizjologicznego układu regulującego homeostazę glukozy. Przy normalnym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi hormony incretynowe sprzyjają zwiększeniu syntezy insuliny oraz jej sekrecji przez komórki beta trzustki poprzez sygnałowe mechanizmy wewnątrzkomórkowe związane z cyklicznym AMP.

GLP-1 sprzyja również hamowaniu zwiększonej sekrecji glukagonu przez komórki alfa trzustki. Obniżenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym wzroście poziomu insuliny sprzyja zmniejszeniu produkcji glukozy w wątrobie, co ostatecznie prowadzi do obniżenia glikemii.

Przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się wyżej wymienionych efektów incretynowych na wydzielanie insuliny ani na zmniejszenie sekrecji glukagonu. GLP-1 i GIP nie wpływają na wydzielanie glukagonu w odpowiedzi na hipoglikemię. W warunkach fizjologicznych aktywność incretynowych jest ograniczana przez enzym DPP-4, który szybko hydrolizuje incretyny, tworząc nieaktywne produkty.

Sytagliptyna zapobiega hydrolizie incretyków przez enzym DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP we krwi. Zwiększając poziom incretyków, sytagliptyna zwiększa wydzielanie insuliny zależne od stężenia glukozy i sprzyja zmniejszeniu sekrecji glukagonu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 z hiper- glikemią te zmiany w sekrecji insuliny i glukagonu prowadzą do obniżenia stężenia hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi na czczo i po obciążeniu glukozą.

Mechanizm działania sytagliptyny zależny od stężenia glukozy różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które zwiększają sekrecję insuliny nawet wtedy, gdy stężenie glukozy jest niskie, i mogą prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u zdrowych ochotników. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 ani DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.

W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników sytagliptyna stosowana samodzielnie zwiększała stężenie aktywnego GLP-1, podczas gdy metformina stosowana samodzielnie zwiększała aktywne i ogólne stężenia GLP-1 w podobnym stopniu. Stosowanie sytagliptyny i metforminy w połączeniu wykazywało efekt addytywny na stężenia aktywnego GLP-1. Sytagliptyna, a nie metformina, zwiększała aktywne stężenia GIP.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była stosowana jako monoterapia lub w ramach terapii skojarzonej u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela 1).

Tabela 1.

Wyniki HbA1c w badaniach placebo-kontrolowanych terapii monoterapią i leczeniem skojarzonym*.

*Cała populacja pacjentów poddanych leczeniu (analiza pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie).

†Średnie wartości najmniejszych kwadratów skorygowane ze względu na wcześniejszy stan terapii antyhiperglikemicznej oraz wartość wyjściową.

‡p < 0,001 w porównaniu z placebo lub placebo + leczenie łączone.

§HbA1c (%) w 18. tygodniu.

||HbA1c (%) w 24. tygodniu.

#HbA1c (%) w 26. tygodniu.

¶Średnia wartość najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na stosowanie metformyny w Wizycie 1 (tak/nie), stosowanie insuliny w Wizycie 1 (wcześniejsze mieszanie vs. nie mieszane wcześniej [średniego lub długiego działania]) oraz wartość wyjściową. Interakcje terapii (stosowanie metformyny i insuliny) nie były istotne (p > 0,10).

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego sitagliptyny (TECOS) – badanie randomizowane z udziałem 14671 pacjentów z HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0 % i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wyjściowa oszacowana szybkość klirensu kłębuszkowego (eSzK) była ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339) w połączeniu ze standardową terapią, zgodnie z lokalnymi standardami postępowania dotyczącymi czynników ryzyka dla HbA1c i układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów z eSzK < 30 ml/min/1,73 m² nie włączano do badania. Do badania włączono 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z chorobą nerek (eSzK < 60 ml/min/1,73 m²).

W trakcie badania średnia (SD) różnica HbA1c przy stosowaniu sitagliptyny i placebo wynosiła według szacunków 0,29 % (0,01), 95 % przedział ufności (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Pierwotnym punktem końcowym dotyczącym układu sercowo-naczyniowego była: śmierć sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, nieśmiertelny udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Punkty końcowe wtórne dotyczące układu sercowo-naczyniowego: śmierć sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego lub nieśmiertelny udar mózgu; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwotnego punktu końcowego; śmiertelność z dowolnej przyczyny oraz hospitalizacja z powodu niewydolności serca.

Po średnio 3 latach obserwacji sitagliptyna dodana do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych ani ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu ze standardowym leczeniem bez sitagliptyny u chorych na cukrzycę typu 2 (tabela 2).

Tabela 2.

Częstość występowania złożonych i głównych wtórnych punktów końcowych sercowo-naczyniowych.

*Zachorowalność na 100 pacjentów-roków obliczana jest jako 100× (całkowita liczba pacjentów z ≥1 zdarzeniem w okresie ekspozycji na lek podzielona przez całkowitą liczbę pacjentów-roków obserwacji).

†Na podstawie modelu Coxa, z uwzględnieniem stratyfikacji według regionu. Dla poszczególnych punktów końcowych wartość p odpowiada kryterium braku gorszości, aby wykazać, że stosunek ryzyka jest mniejszy niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartość p odpowiada kryterium różnic w wskaźnikach ryzyka.

‡Analiza hospitalizacji z powodu niewydolności serca została skorygowana o dane dotyczące niewydolności serca w wywiadzie.

Dzieci

Przeprowadzono 54-tygodniowe, podwójnie ślepe badanie mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 100 mg sytagliptyny raz dziennie u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, które nie były leczone lekami przeciwhiperglikemicznymi przez co najmniej 12 tygodni (z HbA1c 6,5–10%) lub otrzymywały stabilną dawkę insuliny przez co najmniej 12 tygodni (z HbA1c 7–10%). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup przyjmujących 100 mg sytagliptyny raz dziennie lub placebo przez 20 tygodni.

Średnie wyjściowe stężenie HbA1c wynosiło 7,5%. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg nie zapewniło istotnego poprawienia poziomu HbA1c w ciągu 20 tygodni. Obniżenie HbA1c u pacjentów otrzymujących sytagliptynę (N = 95) wyniosło 0,0% w porównaniu do 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo (N = 95), różnica -0,2% (95% CI: -0,7, 0,3) (patrz sekcja „Dzieci”).

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka sytagliptyny była ogólnie podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. U zdrowych ochotników po doustnym przyjęciu 100 mg sytagliptyny obserwowano szybkie wchłanianie leku z osiągnięciem maksymalnej stężenia (Cmax) w ciągu 1–4 godzin od momentu przyjęcia. Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) wzrastało proporcjonalnie do dawki i wynosiło u zdrowych ochotników 8,52 μM·god po przyjęciu 100 mg doustnie, Cmax wyniosła 950 nM, średni okres półwylugowania – 12,4 godziny.

Wchłanianie

Absolutna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ jednoczesne przyjmowanie leku Januvia z tłustym posiłkiem nie wpływa na farmakokinetykę, lek Januvia można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Średni objętość rozkładu w stanie stacjonarnym po jednorazowej dawce 100 mg sytagliptyny u zdrowych ochotników wynosi około 198 l. Frakcja sytagliptyny związanej z białkami osocza jest stosunkowo niska i wynosi 38%.

Metabolizm

Około 79% sytagliptyny wydala się w niezmienionej formie z moczem. Tylko niewielka część leku ulega metabolizmowi.

Po podaniu doustnej dawki [14C] sytagliptyny około 16% radioaktywności wydalało się z metabolitami sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w śladowych stężeniach, które, jak się przypuszcza, nie będą wpływać na aktywność sytagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny był CYP3A4 oraz częściowo – CYP2C8.

Dane in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoform CYP takich jak CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ani 2B6 oraz nie jest induktorem CYP3A4 i CYP1A2.

Wydalanie

Po podaniu doustnie [14C]-oznaczonej sytagliptyny zdrowym ochotnikom około 100% podanego leku wydalało się w ciągu jednego tygodnia po przyjęciu: 13% – przez jelita, 87% – przez nerki. Średni okres półwylugowania sytagliptyny po doustnym przyjęciu 100 mg wynosi około 12,4 godziny; klirens nerkowy – około 350 ml/min.

Wydalanie sytagliptyny odbywa się głównie przez nerki poprzez aktywną sekrecję kanalikową.

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Otwarte badanie jednokrotnej dawki przeprowadzono w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek różnego stopnia w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Badanie obejmowało pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, a także pacjentów z terminalnym stadium przewlekłej niewydolności nerek (tPNN), poddawanych hemodializie. Ponadto wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (w tym tPNN) oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki.

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, wartości AUC sytagliptyny w osoczu były większe o około 1,2 i 1,6 raza u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) odpowiednio. Ponieważ zwiększenie tych wartości nie jest klinicznie istotne, nie jest wymagana korekta dawki u tych pacjentów.

Wartości AUC sytagliptyny w osoczu były większe o około 2 razy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i o około 4 razy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów z tPNN poddawanych hemodializie. Sytagliptyna była umiarkowanie usuwana podczas hemodializy (13,5% w ciągu 3–4-godzinnego zabiegu hemodializy rozpoczynanego 4 godziny po podaniu dawki). W celu osiągnięcia stężenia sytagliptyny w osoczu podobnego do stężenia u pacjentów z normalną funkcją nerek, zaleca się stosowanie niższych dawek u pacjentów z GFR < 45 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Korekta dawki Januvia nie jest wymagana u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (≤ 9 punktów wg skali Childa-Pugh). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Childa-Pugh). Jednakże, ponieważ lek jest głównie wydalany przez nerki, ciężka niewydolność wątroby nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny.

Pacjenci w wieku podeszłym

Wiek pacjentów nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny. W porównaniu z młodymi pacjentami, u starszych pacjentów (65–80 lat) stężenie sytagliptyny jest o około 19% wyższe. Korekta dawki leku w zależności od wieku pacjenta nie jest wymagana.

Dzieci

Farmakokinetykę sytagliptyny (pojedyncza dawka 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W tej populacji wartości AUC sytagliptyny po podaniu dawki skorygowanej względem masy ciała były o około 18% niższe w porównaniu z wartościami u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 po podaniu dawki 100 mg. Różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną, biorąc pod uwagę bezpośrednią zależność farmakokinetyczną/farmakodynamiczną między dawkami 50 mg a 100 mg. Badania stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia nie były prowadzone.

Inni pacjenci

Nie jest wymagana korekta dawki w zależności od płci, rasy ani wskaźnika masy ciała, ponieważ te cechy nie miały istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę sytagliptyny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Januvia wskazany jest u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 do poprawy kontroli glikemii:

jako monoterapia:

• gdy stan pacjenta nie jest odpowiednio kontrolowany jedynie za pomocą diety i aktywności fizycznej oraz gdy nie można stosować metforminy z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji;

jako podwójna terapia doustna w połączeniu z:

• metforminą, gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z samą metforminą nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii;
• sulfonem moczonym, gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z maksymalną dawką tolerowaną tylko jednego sulfonu moczynowego nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii, a nie można stosować metforminy z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji;
• agonistą receptora gamma aktywatora proliferacji peroksysom (PPARγ) (czyli tiazydynamidem), gdy stosowanie agonisty PPARγ jest wskazane oraz gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z samym agonistą PPARγ nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii;

jako potrójna terapia doustna w połączeniu z:

• sulfonem moczonym i metforminą, gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z podwójną terapią tymi lekami nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii;
• agonistą PPARγ i metforminą, gdy stosowanie agonisty PPARγ jest wskazane oraz gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z podwójną terapią tymi lekami nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Lek Januvia jest również wskazany jako uzupełnienie terapii insuliną (z metforminą lub bez metforminy), gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu ze stabilną dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

• Cukrzyca typu 1.

• Kwasica ketonowa cukrzycowa.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Metformina.

Długotrwałe stosowanie 1000 mg metforminy i 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę nie zmieniało istotnie farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cyklosporyna.

Przeprowadzono badanie dotyczące wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora białka P-glikoproteiny, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 100 mg sytagliptyny i pojedynczej doustnej dawki 600 mg cyklosporyny zwiększyło pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) i wartość Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Nie odnotowano klinicznie istotnej interakcji leku z cyklosporyną ani z innymi inhibitorami białka P-glikoproteiny.

Inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klaritromycyna).

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 oraz częściowo CYP2C8. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek metabolizm, w tym metabolizm CYP3A4, odgrywa niewielką rolę w klirensie sytagliptyny. Metabolizm może odgrywać większą rolę w eliminacji sytagliptyny u chorych z ciężką niewydolnością nerek lub z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium terminalnym (tXNN). Z tego powodu inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klaritromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z tXNN.

Badania transportu in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem transportera organicznego anionu 3 (OAT3) oraz białka P-glikoproteiny. Transport sytagliptyny pośredniczony przez OAT3 był hamowany in vitro przez probenecyd, jednak ryzyko klinicznie istotnych interakcji uznaje się za niskie. Ocena jednoczesnego stosowania inhibitorów OAT3 nie była przeprowadzana in vivo.

Wpływ sytagliptyny na inne leki.

Dane in vitro sugerują możliwość, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie zmieniała istotnie farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu, symwastatyny, rosiglitazonu, warfaryny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, dostarczając potwierdzenia in vivo niskiego potencjału interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 oraz transportera organicznych kationów (OCT). Sytagliptyna może być słabym inhibitorem białka P-glikoproteiny in vivo.

Digoksyna.

Sytagliptyna wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu. Po jednoczesnym stosowaniu 0,25 mg digoksyny i 100 mg leku Januvia przez 10 dni pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas dla digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a wartość Cmax w osoczu – średnio o 18%. Korekty dawki digoksyny nie zaleca się.

Należy jednak dokładnie obserwować pacjentów z ryzykiem rozwoju zatrucia digoksyną, gdy sytagliptyna i digoksyna są stosowane jednocześnie.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Opisywano przypadki ostrego zapalenia trzustki, w tym postaci nekrotyczne lub hemoragiczne oraz przypadki zakończone śmiercią (patrz dział „Działania niepożądane”). Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki – trwałym, silnym bólu brzucha. Po zaprzestaniu stosowania sytagliptyny (z leczeniem wspierającym lub bez) objawy zapalenia trzustki ustępowały. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie leku Januvia; jeśli potwierdzi się ostry zapalenie trzustki, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia. U pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki należy zachować ostrożność.

Hipoglikemia

W badaniach klinicznych częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu leku Januvia jako monoterapii lub w połączeniu z metforminą lub agonistą PPARγ (tiazolidynonem) była zbliżona do częstości obserwowanej przy stosowaniu placebo. Jak również w przypadku innych leków przeciwhiperglykemicznych, przy stosowaniu Januvii w połączeniu z insuliną lub pochodną sulfoniliomocznika obserwowano przypadki hipoglikemii. W związku z tym, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki pochodnej sulfoniliomocznika lub insuliny (patrz dział „Działania niepożądane”).

Niewydolność nerek

Lek Januvia jest wydalany z moczem przez nerki. Aby osiągnąć stężenie sytagliptyny w osoczu podobne do stężenia u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, u pacjentów z eGFR < 45 ml/min oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się stosowanie niższych dawek (patrz działy „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”).

Przy rozważaniu możliwości stosowania sytagliptyny w połączeniu z innym lekiem przeciwcukrzycowym należy sprawdzić zalecenia dotyczące stosowania tego leku u pacjentów z niewydolnością nerek.

Reakcje nadwrażliwości

W okresie pogwarancyjnym po zatwierdzeniu leku Januvia zgłaszano poważne reakcje alergiczne. Obejmowały one anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy (angioedem) oraz choroby skórne z odbijaniem się nabłonka, w tym zespół Stevensa-Johnsona (patrz dział „Działania niepożądane”). Reakcje te występowały w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia lekiem Januvia, a czasem już po podaniu pierwszej dawki. W przypadku podejrzenia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku Januvia, ocenić inne możliwe przyczyny danego stanu oraz rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia cukrzycy.

Pęcherzowy pęcherzycy

W okresie pogwarancyjnym u pacjentów stosujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę, odnotowano przypadki pęcherzycy pęcherzowej. Jeśli pojawi się podejrzenie pęcherzycy pęcherzowej, należy przerwać przyjmowanie leku Januvia.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych leku Januvia u kobiet w ciąży, dlatego lek nie jest zalecany w okresie ciąży.

Brak danych dotyczących wydzielania sytagliptyny z mlekiem matki, dlatego lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu leku w wysokich dawkach.

Dane z badań na zwierzętach nie wskazują na wpływ leczenia sytagliptyną na płodność mężczyzn i kobiet. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Brak danych z badań klinicznych u ludzi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego (zawroty głowy, senność).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku hipoglikemii podczas stosowania leku Januvia w ramach leczenia skojarzonego.

Sposób stosowania i dawki.

Zaleca się stosowanie leku Januvia w dawce 100 mg 1 raz dziennie jako monoterapię lub w kombinacji z metforminą i/lub agonistą PPARγ (np. tiazolidynodionem).

W przypadku przepisywania Januvii w połączeniu ze środkiem sulfoniloamidowym lub insuliną, zaleca się stosowanie niższej dawki środka sulfoniloamidowego lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę leku, należy przyjąć ją tak szybko, jak tylko pacjent sobie o tym przypomni. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki leku Januvia w tym samym dniu.

Januvię można przyjmować niezależnie od posiłku.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Ponieważ dawka zależy od czynności nerek, zaleca się ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii.

Pacjenci z łagodną niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy [eGFR] od ≥ 60 do < 90 ml/min) nie wymagają korekty dawki leku Januvia.

Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min) nie wymagają korekty dawki leku Januvia.

Dla pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR od ≥ 30 do < 45 ml/min) lub z ciężką niewydolnością nerek (eGFR od ≥ 15 do <30 ml/min), a także z niewydolnością nerek w stadium końcowym (eGFR < 15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają hemodializy lub dializy otrzewnowej, zaleca się niższe dawki sytagliptyny.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki leku Januvia u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zostało zbadane, dlatego należy zachować ostrożność (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci.

Sytagliptyna nie powinna być stosowana u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Obecnie dostępne dane opisano w sekcjach „Działania niepożądane”, „Właściwości farmakologiczne: Farmakodynamika i Farmakokinetyka”. Badania dotyczące stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia nie były prowadzone.

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników jednorazowa dawka 800 mg leku Januvia była ogólnie dobrze tolerowana. W jednym z badań stosowania leku Januvia w dawce 800 mg dziennie zaobserwowano minimalne zmiany odstępu QTc, które nie są uznawane za klinicznie istotne. Stosowanie dawki przekraczającej 800 mg dziennie nie było badane.

W przypadku przedawkowania konieczne są standardowe działania wspierające: usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, monitorowanie wskaźników czynności życiowych, w tym EKG, oraz leczenie wspierające, jeśli to konieczne.

Sytagliptyna słabo dializuje się. W trakcie badań klinicznych tylko 13,5 % dawki zostało usunięte z organizmu w ciągu 3–4 godzinnego sesji dializy. Przedłużoną dializę można przepisać w przypadku klinicznej potrzeby. Nie ma danych dotyczących skuteczności usuwania sytagliptyny metodą dializy otrzewnowej.

Efekty uboczne

Zgłaszano poważne efekty uboczne, w tym zapalenie trzustki i reakcje alergiczne. Zgłaszano hipoglikemię podczas stosowania leku w połączeniu z pochodnymi sulfonilomocznika (4,7–13,8%) oraz insuliną (9,6%) (patrz rozdział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Efekty uboczne są przedstawione według klas narządów i układów oraz częstości bezwzględnej (tabela 3). Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3.

Częstość występowania efektów ubocznych określono na podstawie wyników placebo-kontrolowanych badań klinicznych oraz obserwacji pozawytwórczych.

*Niepożądane reakcje zostały zidentyfikowane podczas obserwacji pogwarancyjnej.

†Zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

‡Zobacz poniżej „Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS”.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Poniżej wymienione niepożądane reakcje, niezależnie od związku przyczynowego z zastosowaniem leku, obserwowano u co najmniej 5 % pacjentów przyjmujących lek, a także częściej: infekcje dróg oddechowych górnych i zapalenie nosa i gardła. Ponadto rzadziej zgłaszano zapalenie stawów i ból kończyn (o 0,5 % więcej u osób przyjmujących sytagliptynę w porównaniu z grupą kontrolną).

Niektóre niepożądane reakcje występowały częściej przy stosowaniu sytagliptyny w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niż przy monoterapii sytagliptyną:

• hipoglikemia (bardzo często) – w połączeniu z sulfonamidami i metformyną;
• grypa (często) – z insuliną (z metformyną lub bez);
• nudności lub wymioty (często) – z metformyną;
• wzdęcia (często) – z metformyną lub pioglitazonem;
• zaparcia (często) – w połączeniu z sulfonamidami i metformyną;
• obrzęk obwodowy (często) – z pioglitazonem lub w połączeniu pioglitazonu z metformyną;
• senność i biegunka (rzadko) – z metformyną;
• suchość w ustach (rzadko) – z insuliną (z metformyną lub bez).

Dzieci

W badaniach klinicznych zastosowania sytagliptyny u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil niepożądanych reakcji był porównywalny z profilem u dorosłych.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego sytagliptyny (TECOS) objęło 7332 pacjentów przyjmujących Januvię w dawce 100 mg dziennie (lub 50 mg dziennie, jeśli oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) oraz 7339 pacjentów przyjmujących placebo w populacji wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie. Oba leki stosowano dodatkowo do terapii podstawowej zgodnie z lokalnymi standardami i uwzględniając poziomy HbA1c oraz czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Do badania włączono łącznie 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat (970 przyjmowało Januvię, a 1034 – placebo). Ogólna częstość ciężkich niepożądanych reakcji u pacjentów przyjmujących Januvię była zbliżona do częstości u pacjentów przyjmujących placebo.

W populacji wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie, wśród pacjentów przyjmujących insulinę i/lub sulfonamidy, częstość epizodów ciężkiej hipoglikemii w pierwszym badaniu wyniosła 2,7 % u pacjentów przyjmujących Januvię i 2,5 % u pacjentów przyjmujących placebo; wśród pacjentów nie przyjmujących insuliny i/lub sulfonamidów, częstość epizodów ciężkiej hipoglikemii w pierwszym badaniu wyniosła 1,0 % u pacjentów przyjmujących Januvię i 0,7 % w grupie placebo.

Doświadczenie pogwarancyjne

Podczas pogwarancyjnego stosowania leku Januvia jako monoterapii i/lub w połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi zaobserwowano następujące niepożądane reakcje: zapalenie nerek typu kanalikowo-wiązkowego.

Okres ważności.

2 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze. Po 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby przedsiębiorstwa.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia.