Вориконазол

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Вориконазол (Voriconazole)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 флакон содержит вориконазола 200 мг;

вспомогательные вещества: натрия β-циклодекстрина сульфобутиловый эфир.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или масса от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол — это триазольное противогрибковое вещество. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточными мембранами грибов и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол более селективно воздействует на ферменты грибкового цитохрома Р450, чем на ферментные системы цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови у каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ данных клинических исследований выявил положительную корреляцию между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб, а также нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не изучалась в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности в отношении видов Candida (включая устойчивый к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность вориконазола (определяемая как частичный или полный ответ) была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, в отношении которых вориконазол эффективен (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась в отношении различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

Была продемонстрирована in vitro активность препарата в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности еще не установлена.

Контрольные точки.

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызвавших инфекцию. Лечение можно начать до получения результатов культуральных и лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МПК вориконазола у штаммов, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МПК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Границы чувствительности EUCAST.

Клинический опыт применения. В рамках этого раздела удовлетворительный результат применения препарата определён как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллёзом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В при лечении острого инвазивного аспергиллёза в качестве терапии первой линии были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 иммунокомпрометированных пациентов, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Способ введения затем мог быть изменён на пероральный приём в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности внутривенной терапии вориконазолом составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительности перорального приёма вориконазола составила 76 дней (2–232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенологических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем при применении препарата сравнения; также были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по длительности периода до наступления летального исхода, так и по длительности периода до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно — церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллёза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллёза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии при кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. У 9 пациентов группы применения вориконазола и у 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имелись микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение по оценке Комитета по контролю данных слепого исследования определяли как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат у пациентов, не оценённых через 12 недель после завершения терапии, рассматривали как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, поддающейся оценке (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, поддающихся оценке, приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, оказалась неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (полный ответ — у 15, частичный — у 9). У пациентов, инфицированных устойчивыми к флуконазолу штаммами, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом отмечался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов:

• виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;
• виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — инфекционное заболевание придаточных пазух носа, и у 3 пациентов была диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, отмечалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, применявшихся ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех определяли как возможность продолжать профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно более 14 дней) и выживание без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (группа ITT) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактику с использованием исследуемого препарата начинали сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент — итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в группе ITT составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значения, полученные после коррекции на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции к дню 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность на день 180», у пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз.

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования.

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол изучали как средство вторичной профилактики в открытом некомпаративном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичной конечной точкой была частота развития ранее подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИТТ-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, включая 31 случай аспергиллеза, 5 случаев кандидоза и 4 случая других видов инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИТТ-группе составляла 95,5 дня.

Ранее подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Длительность терапии. В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента — дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, некомпаративных, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализ эффективности по модифицированной выборке пациентов, получавших лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию и кандидоз пищевода, которым требовалось проведение основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализ эффективности по модифицированной выборке пациентов, получавших лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общей ответной реакции через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общей ответной реакции у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет — 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общей ответной реакции на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода — 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTс. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTс у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, в особых группах пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (в основном у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) фармакокинетические характеристики, такие как скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При увеличении дозы увеличение экспозиции превышает пропорциональное. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит к 6-му дню.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1–2 часа после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола вместе с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительных исследований.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных лиц.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет наблюдаться медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % всей количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного перорального применения препарата уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинических исследованиях не проводилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям основана на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2–12 лет со сниженным иммунитетом и 26 детей в возрасте 12–17 лет со сниженным иммунитетом. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день с последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки) оценивались в ходе одного фармакокинетического исследования с участием детей. У этой категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению с взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем у взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела относительно возраста. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. По-видимому, у таких пациентов метаболизм вориконазола подобен таковому у детей, а не у взрослых. С учетом популяционного фармакокинетического анализа дети в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови < 2,5 мг/дл) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После однократного перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Child-Pugh) уровень AUC был на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного перорального применения препарата уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Child-Pugh), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Child-Pugh) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Вориконазол применять для профилактики инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применять взрослым и детям для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, Вориконазол следует применять как начальную терапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином — повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем — эти лекарственные средства способны значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше — применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки) — применение таких доз ритонавира приводит к значительному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, — повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с сиролимусом — вориконазол может значительно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, — повышение концентрации налоксегола в плазме крови может вызвать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение вориконазола с толваптаном — сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, могут значительно повышать концентрации толваптана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение вориконазола с луразидоном — вориконазол может значительно повышать экспозицию луразидона, что может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение вориконазола с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса — вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол может повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450, особенно веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые принимали вориконазол перорально по 200 мг 2 раза в сутки многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также может повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола с другими лекарственными средствами приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале геометрического среднего соотношения.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения:

↔ — находится в пределах 80–125 %;

↑ — выше 80–125 %;

↓ — ниже 80–125 %;

* — двусторонние взаимодействия;

AUCτ — площадь под кривой над дозовым интервалом;

AUCt — площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем;

AUC0–∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности;

н/з — не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клинический интерес в данной терапевтической области.

Таблица 3.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность применения. Вориконазол не следует применять внутривенно более 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально праритмическими состояниями, такими как:

• врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптоматических аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости корректировать их до начала применения вориконазола и в ходе лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У здоровых добровольцев было проведено исследование влияния однократного применения вориконазола в дозах, почти в 4 раза превышающих обычную суточную дозу, на интервал QTc. Ни у одного участника исследования этот интервал не превысил потенциально клинически значимого порога в 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. При введении препарата путём инфузии наблюдались реакции, связанные с этим путём введения, в основном приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов без других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции печени. Пациентов, получающих Вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, уровней аспартатаминотрансферазы [АСТ] и аланинаминотрансферазы [АЛТ]) в начале применения препарата Вориконазол и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если по результатам оценки соотношения риска и пользы лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть снижена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата Вориконазол следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риска и пользы обосновывают продолжение применения препарата.

Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи.

Фототоксичность. Применение препарата Вориконазол дополнительно ассоциировалось с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата Вориконазол рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF).

Плоскоклеточный рак кожи. Среди пациентов, у которых был зафиксирован плоскоклеточный рак кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ или болезнь Боуэна), были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. При появлении реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение препарата Вориконазол, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Вориконазол продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака применение препарата Вориконазол необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).

Тяжёлые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу. За пациентами с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата Вориконазол при наличии признаков прогрессирования заболевания.

Нарушения со стороны надпочечников

Известны случаи обратимой недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы, включая вориконазол. Сообщалось о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы как одновременно с кортикостероидами, так и без них. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, недостаточность надпочечников связана с прямым подавлением стероидогенеза азолами. У пациентов, принимавших кортикостероиды, вориконазол, связанный с ингибированием метаболизма CYP3A4, может привести к избытку кортикостероидов и подавлению функции надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также сообщалось о синдроме Кушинга с последующей недостаточностью надпочечников или без неё у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами.

Состояние пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует тщательно контролировать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности надпочечников.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Вориконазол (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ или болезнь Боуэна), связанные с длительным применением препарата Вориконазол.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата Вориконазол.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, получающих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. У пациентов следует проводить мониторинг функции почек на предмет возможного нарушения. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Вориконазол детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточный рак кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдаются прогрессирующие поражения, переходящие в плоскоклеточный рак кожи, необходимо принять усиленные меры защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, такие как веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение у врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжёлых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточный рак, тяжёлых или длительных нарушений зрения и периостита) необходимо рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и использования альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гласдегиб (субстрат CYP3A4). Предполагается, что одновременное применение вориконазола и гласдегиба приводит к повышению концентрации гласдегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если избежать одновременного применения не удаётся, рекомендуется частый ЭКГ-мониторинг.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстраты CYP3A4). Предполагается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизирующимися CYP3A4, приводит к повышению концентрации ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риску побочных реакций. Если избежать одновременного применения не удаётся, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. На данный момент информации о режиме дозирования недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрацию налоксегола. На данный момент недостаточно данных для предоставления чётких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон (включая удлинение интервала QTc), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может потребоваться тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), учитывая, что при одновременном применении с вориконазолом период полувыведения алфентанила увеличивается в 4 раза и, согласно опубликованным данным одного исследования, одновременное применение фентанила и вориконазола приводило к повышению среднего уровня AUC0–∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избежание такого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендован мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Натрий. Каждый флакон препарата Вориконазол содержит 221 мг натрия, что эквивалентно 11 % рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия — 2 г в сутки для взрослых. Это следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Циклодекстрины. Порошок для раствора для инфузий содержит циклодекстрины (3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл при восстановлении в 20 мл растворителя — см. раздел «Состав»). Это может влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и других лекарственных средств. Аспекты безопасности циклодекстринов были учтены при разработке и оценке безопасности препарата.

Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной дисфункцией возможно накопление циклодекстрина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Недостаточно данных по применению препарата Вориконазол у беременных женщин.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск применения препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует использовать эффективные контрацептивные средства.

Период кормления грудью. Выделение вориконазола с грудным молоком не изучалось, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом Вориконазол.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения лекарственного средства Вориконазол и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется вводить Вориконазол со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1–3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию вориконазолом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. В связи с высокой биодоступностью вориконазола при пероральном применении (96 %) при наличии клинических показаний можно изменять путь введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 4.

Таблица 4.

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, дозу препарата следует уменьшить до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента отсутствует адекватная реакция на лечение, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки пероральными формами вориконазола. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки пероральными формами вориконазола.

Пациентам с непереносимостью применения повышенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки пероральными формами вориконазола (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Вориконазол можно применять одновременно с рифабутином или фенитоином при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол можно применять одновременно с эфавирензом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. Такие пациенты должны находиться под тщательным мониторингом уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого за сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа, незначительно, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда – Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения лекарственного средства Вориконазол пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 5 раз) ограничена.

Применение лекарственного средства Вориконазол ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только в том случае, когда польза превышает потенциальный риск. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии лекарственное средство следует восстановить и развести. Вориконазол не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с лекарственным средством Вориконазол, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц объемом 20 мл для обеспечения введения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования; применять можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл.

Таблица 5.

Необходимые объемы концентрата лекарственного средства Вориконазол (10 мг/мл).

Восстановленный раствор может быть разведен:

• 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;
• комбинированным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы с 20 мэкв хлорида калия для внутривенных инфузий;
• 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация по применению лекарственного средства для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику следует начинать в день трансплантации; продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемого по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при сохраняющейся иммуносупрессии или наличии реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были достаточно изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола для профилактики более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы. Коррекция дозы при недостаточной эффективности или развитии побочных реакций не рекомендуется при использовании лекарственного средства в целях профилактики.

Дети.

Лекарственное средство применяют детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Вориконазол детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация по применению препарата детям для профилактики приведена выше.

Дети в возрасте 2–12 лет и дети в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Рекомендуется следующая схема лечения:

Таблица 6.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применения пероральных форм вориконазола следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Внутривенная доза 8 мг/кг обеспечивает концентрацию вориконазола приблизительно в 2 раза выше, чем концентрация при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы для детей в возрасте 2–12 лет и детей в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточный, внутривенную дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, внутривенную дозу лекарственного средства Вориконазол необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка.

Было сообщено о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, которая была почти в 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек, включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях, и еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов была достаточно разнообразной и включала пациентов с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев.

К наиболее часто сообщаемым побочным реакциям относились нарушение зрения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения в результатах печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции по степени тяжести были от легкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут быть причинно связаны с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических (1603) и профилактических (270) исследованиях. Побочные реакции приведены по органо-системным классам и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Частота неизвестна: плоскоклеточный рак* или болезнь Боуэна.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопения2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: повышенная чувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания.

Очень часто: периферические отеки.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия4, экстрапирамидные расстройства5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена – Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: нарушение зрения6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: нарушения со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: одышка9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны печеночно-желчной системы.

Очень часто: отклонения в результатах печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: экссудативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона8, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз8, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS)8, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, многоформная эритема, псориаз, токсидермия.

Частота неизвестна: кожный красный волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Частота неизвестна: периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: лихорадка.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акастию и паркинсонизм.

6 См. «Нарушение зрения» ниже.

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, поражение печеночных клеток и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Нарушение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось нарушение зрения (в частности, нечеткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных ореолов, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое нарушение зрения носило временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. При повторном применении вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными последствиями. Нарушение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме в ходе клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Электроретинография измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, принимавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно принимали множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев сыпи были легкими или умеренными по степени тяжести. При применении лекарственного средства Вориконазол возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) (редко) и многоформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение лекарственного средства Вориконазол следует прекратить.

Сообщалось о случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях развития плоскоклеточного рака кожи у пациентов, длительно принимавших Вориконазол; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалась побочной реакцией) составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, принимавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения в показателях функции печени могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. Большинство отклонений в показателях функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями применение вориконазола ассоциировалось со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, крапивницу, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сдавливания за грудиной, одышку, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции, полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у 288 детей в возрасте от 2 до 12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), которым вориконазол применяли для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительных исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако у детей чаще, чем у взрослых, отмечалось повышение уровня печеночных ферментов (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14,2 % по сравнению с 5,3 % у взрослых). Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритемы) может быть несколько выше, чем у взрослых. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительной исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением данного лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Подробные рекомендации по хранению препарата.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за срок и условия его хранения до использования; в обычных условиях хранение препарата до его использования не должно превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

В то же время восстановленный раствор демонстрирует химическую и физическую стабильность в течение 24 часов при хранении при температуре от 2 °С до 8 °С.

Несовместимость.

Инфузию лекарственного средства Вориконазол нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо промыть, чтобы убедиться, что инфузия завершена. После окончания инфузии лекарственного средства Вориконазол капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует корригировать до начала терапии вориконазолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов проводится через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание. Полное парентеральное питание не следует прекращать при применении лекарственного средства Вориконазол, но его следует вводить через отдельную капельницу. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует вводить через отдельный порт, а не через порт, используемый для инфузии лекарственного средства Вориконазол. Вориконазол нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Лекарственное средство Вориконазол нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 200 мг в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевой обжимной крышкой, снабженной колпачком «флип-оф», обеспечивающим контроль первого вскрытия.

По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Хайнань Поли Фарм Ко., Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Гуйлиньян Экономик Девелопмент Эриа, Мейлань Дистрикт, Хайкоу, Хайнань 571127, Китай