Voriconazol

Hipersensibilidad. Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles (ver sección «Reacciones adversas»).

Duración del tratamiento. Voriconazol no debe administrarse por vía intravenosa durante más de 6 meses.

Sistema cardiovascular. Voriconazol se asocia con prolongación del intervalo QTc. Rara vez se han observado casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxicidad en la historia clínica, miocardiopatía, hipopotasemia y tratamiento concomitante con medicamentos que puedan favorecer este estado. Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con condiciones potencialmente proarrítmicas, tales como:

• alargamiento congénito o adquirido del intervalo QTc;
• miocardiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• presencia de arritmias sintomáticas;
• tratamiento concomitante con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc.

Debe monitorearse la presencia de alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol (ver sección «Posología y forma de administración»). En un estudio realizado con voluntarios sanos, se evaluó el efecto de una dosis única de voriconazol, aproximadamente cuatro veces superior a la dosis diaria habitual, sobre el intervalo QTc. En ninguno de los participantes el intervalo excedió el umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms (ver sección «Farmacodinamia»).

Reacciones relacionadas con la infusión. Durante la administración por infusión del medicamento se han observado reacciones relacionadas con esta vía, principalmente sofocos y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad. En estudios clínicos con voriconazol se han observado reacciones graves a nivel hepático (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace letal). Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente con neoplasias hematológicas malignas). Reacciones transitorias hepáticas, incluyendo hepatitis y ictericia, se han observado en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones de la función hepática fueron reversibles y generalmente desaparecieron tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitorización de la función hepática. Los pacientes que reciben voriconazol deben examinarse regularmente para detectar signos de hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (especialmente niveles de aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) al inicio del tratamiento y al menos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si el tratamiento continúa debido a la evaluación del balance riesgo/beneficio (ver sección «Posología y forma de administración»), la frecuencia de monitorización puede reducirse a una vez al mes, siempre que no haya cambios en las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, el uso de voriconazol debe interrumpirse, excepto cuando la evaluación médica del balance riesgo/beneficio justifique continuar el tratamiento.

El control de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas cutáneas graves.

Fototoxicidad. El uso de voriconazol se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como efélides, lentigos, queratosis actínica y porfiria pseudoporfiria. A todos los pacientes, incluidos los niños, se les recomienda evitar la exposición directa al sol, usar ropa protectora y aplicar protector solar con alto factor de protección (SPF) durante el tratamiento con voriconazol.

Carcinoma de células escamosas de la piel. Entre los pacientes con carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo carcinoma de células escamosas in situ o enfermedad de Bowen), algunos habían presentado previamente reacciones de fototoxicidad. En caso de aparición de reacciones de fototoxicidad, deben realizarse consultas interdisciplinarias, considerar la interrupción de voriconazol, evaluar la posibilidad de usar otros antifúngicos y derivar al paciente a un dermatólogo. Si el tratamiento con voriconazol continúa, un dermatólogo debe realizar exámenes sistemáticos y regulares para detectar y tratar precozmente posibles lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas o carcinoma de células escamosas, el uso de voriconazol debe interrumpirse (ver sección «Tratamiento prolongado» más adelante).

Reacciones cutáneas graves. Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con voriconazol, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Los pacientes con erupciones deben vigilarse cuidadosamente y debe interrumpirse voriconazol si hay signos de progresión de la enfermedad.

Alteraciones de las glándulas suprarrenales

Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal reversible en pacientes que recibieron azoles, incluyendo voriconazol. Se ha informado de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron azoles con o sin corticosteroides. En pacientes que reciben azoles sin corticosteroides, la insuficiencia suprarrenal está relacionada con la inhibición directa de la esteroidogénesis por los azoles. En pacientes que reciben corticosteroides, voriconazol, relacionado con la inhibición del metabolismo CYP3A4, puede provocar exceso de corticosteroides y supresión suprarrenal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). También se ha notificado síndrome de Cushing, con o sin insuficiencia suprarrenal posterior, en pacientes que recibieron voriconazol concomitantemente con corticosteroides.

Los pacientes que reciben tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo inhalados, como budesonida, y corticosteroides nasales) deben vigilarse cuidadosamente por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como después del tratamiento con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben recibir instrucciones para que busquen atención médica inmediata si presentan signos o síntomas de síndrome de Cushing o insuficiencia suprarrenal.

Tratamiento prolongado. El uso prolongado del medicamento (con fines terapéuticos o profilácticos) por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo. Además, los médicos deben considerar la posibilidad de reducir la dosis de voriconazol (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo carcinoma de células escamosas in situ o enfermedad de Bowen) asociados con el uso prolongado de voriconazol.

En pacientes trasplantados se ha observado periostitis no infecciosa con niveles elevados de flúor y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor óseo y los hallazgos radiológicos indican periostitis, deben realizarse consultas interdisciplinarias y considerarse la necesidad de interrumpir voriconazol.

Reacciones adversas oculares. Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas renales. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con enfermedades graves tratados con voriconazol. En pacientes que reciben voriconazol, puede ocurrir disminución de la función renal cuando se administra concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos y/o en presencia de condiciones concomitantes (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitorización de la función renal. En los pacientes debe realizarse monitorización de la función renal por posibles alteraciones. La monitorización debe incluir evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitorización de la función pancreática. Durante el tratamiento debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los pacientes, especialmente en edad pediátrica, con factores de riesgo para pancreatitis aguda, como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas. Puede ser necesario monitorear los niveles de amilasa o lipasa en suero.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»). Voriconazol se recomienda para niños a partir de 2 años. En niños, el aumento de enzimas hepáticas se observa con mayor frecuencia (ver sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitorización de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada por malabsorción y muy bajo peso corporal. Se recomienda la administración intravenosa en estos pacientes.

Reacciones cutáneas graves (incluyendo carcinoma de células escamosas de la piel). En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si en estos pacientes las lesiones progresan hacia carcinoma de células escamosas, deben adoptarse medidas reforzadas de protección solar. A los niños con signos de fotoenvejecimiento, como efélides o lentigos, se les recomienda seguimiento dermatológico y evitar la exposición solar incluso después de la interrupción del medicamento.

Prevención. En caso de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y carcinoma de células escamosas, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), debe considerarse la interrupción de voriconazol y el uso de antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450). Durante la administración concomitante de fenitoína y voriconazol, se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína. Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Durante la administración concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Glasdegib (sustrato de CYP3A4). Se espera que la administración concomitante de voriconazol y glasdegib aumente la concentración plasmática de glasdegib y el riesgo de prolongación del QTc (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda monitoreo electrocardiográfico frecuente.

Inhibidores de tirosina quinasa (sustratos de CYP3A4). Se espera que la administración concomitante de voriconazol con inhibidores de tirosina quinasa metabolizados por CYP3A4 aumente la concentración plasmática de estos últimos y el riesgo de reacciones adversas. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis del inhibidor de tirosina quinasa y realizar un monitoreo clínico cuidadoso (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Rifabutina (inductor potente de CYP450). Durante la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros de hemograma completo y de reacciones adversas relacionadas con rifabutina (como uveítis). Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol con dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio para el paciente con voriconazol supere el riesgo (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de glicoproteína P). No se recomienda la administración concomitante de everolimus y voriconazol, ya que se espera que voriconazol aumente significativamente la concentración de everolimus. Actualmente no hay suficiente información sobre el régimen posológico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Naloxegol (sustrato de CYP3A4). No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y naloxegol, ya que se espera que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de naloxegol. Actualmente no hay suficientes datos para dar recomendaciones claras sobre la dosificación de naloxegol en esta situación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Metadona (sustrato de CYP3A4). Durante la administración concomitante de metadona y voriconazol, se recomienda observar cuidadosamente al paciente por posibles reacciones adversas y signos de toxicidad por metadona (incluyendo prolongación del intervalo QTc), ya que los niveles de metadona aumentan con voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Opioides de acción corta (sustratos de CYP3A4). Durante la administración concomitante de opioides de acción corta y voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (como el sufentanilo) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de reacciones adversas asociadas con opioides (incluyendo un período más prolongado de monitoreo de la función respiratoria), dado que el periodo de semivida del alfentanilo se prolonga cuatro veces con voriconazol, y según datos publicados de un estudio, la administración concomitante de fentanilo y voriconazol aumentó el AUC0–∞ medio del fentanilo.

Opioides de acción prolongada (sustratos de CYP3A4). Durante la administración concomitante de opioides de acción prolongada y voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxycodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de reacciones adversas asociadas con opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración oral concomitante de voriconazol y fluconazol aumenta significativamente los valores de Cmax y AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se conoce qué reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol evitaría este efecto. Durante la administración de voriconazol inmediatamente después de fluconazol, se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excipientes

Sodio. Cada vial de voriconazol contiene 221 mg de sodio, lo que equivale al 11 % del consumo máximo diario recomendado por la OMS de sodio – 2 g al día para adultos. Esto debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes que deben controlar su ingesta de sodio.

Ciclodextrinas. El polvo para solución para infusión contiene ciclodextrinas (3200 mg de ciclodextrinas por vial, equivalente a 160 mg/ml al reconstituir con 20 ml de disolvente – ver sección «Composición»). Esto puede afectar las propiedades (por ejemplo, toxicidad) del principio activo y de otros medicamentos. Los aspectos de seguridad de las ciclodextrinas se han considerado durante el desarrollo y evaluación de la seguridad del medicamento.

Dado que las ciclodextrinas se eliminan por vía renal, puede producirse acumulación de ciclodextrina en pacientes con disfunción renal moderada o grave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Voriconazol no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con voriconazol.

Fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado deterioro de la fertilidad en machos ni hembras de ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Voriconazol tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El medicamento puede causar alteraciones visuales reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Voriconazol y durante su administración, debe realizarse un monitoreo de las alteraciones en el equilibrio electrolítico, tales como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario (ver sección «Precauciones de uso»).

Se recomienda administrar Voriconazol a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora durante 1-3 horas.

Tratamiento.

Adultos. Para alcanzar en el primer día concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con voriconazol debe iniciarse con un régimen adecuado de dosis de carga, por vía oral o intravenosa. Debido a la alta biodisponibilidad del voriconazol tras la administración oral (96 %), cuando las condiciones clínicas lo permitan, puede cambiarse la vía de administración de intravenosa a oral y viceversa. Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se indican en la tabla 4.

Tabla 4.

* Incluyendo pacientes de 15 años de edad en adelante.

Duración del tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de necesidad de utilizar el medicamento por más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa del balance entre beneficios y riesgos (ver sección «Propiedades farmacológicas» y «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Ajuste de dosis en adultos. Si los pacientes no toleran la administración intravenosa del medicamento en dosis de 4 mg/kg dos veces al día, se debe reducir la dosis a 3 mg/kg dos veces al día.

Si no se observa una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta 300 mg dos veces al día con formas orales de voriconazol. En pacientes con peso corporal inferior a 40 kg, la dosis puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día con formas orales de voriconazol.

En pacientes que no toleran dosis aumentadas del medicamento, se debe reducir gradualmente la dosis en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día con formas orales de voriconazol (o 100 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con peso inferior a 40 kg).

Si aparecen reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el voriconazol e iniciar un agente antifúngico alternativo (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

Ajuste de dosis al administrarse con otros medicamentos. El voriconazol puede administrarse concomitantemente con rifabutina o fenitoína, siempre que se aumente la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa (ver secciones «Advertencias y precauciones especiales de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El voriconazol puede administrarse concomitantemente con efavirenz, siempre que se aumente la dosis de mantenimiento de voriconazol a 400 mg cada 12 horas y se reduzca la dosis de efavirenz en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción del voriconazol, se debe reanudar la dosis inicial de efavirenz (ver secciones «Advertencias y precauciones especiales de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (clearance de creatinina < 50 ml/min) se produce acumulación de sodio β-ciclodextrina sulfobutilado. A estos pacientes se les debe administrar voriconazol por vía oral, salvo en casos en que el beneficio del uso intravenoso supere los riesgos. A estos pacientes se les debe realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles de creatinina en suero. Si se observa un aumento, se debe considerar la conveniencia de cambiar la vía de administración de voriconazol a la vía oral (ver sección «Farmacocinética»).

El clearance de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insignificante, por lo que no es necesario ajustar la dosis del medicamento.

El clearance de sodio β-ciclodextrina sulfobutilado durante la hemodiálisis es de 55 ml/min.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh) se recomienda utilizar los regímenes habituales de dosis de carga, pero la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (ver sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre el uso de voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

La información sobre la seguridad del voriconazol en pacientes con alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina total más de cinco veces por encima del límite superior normal) es limitada.

El uso de voriconazol se ha asociado con elevaciones en los indicadores de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por lo tanto, el medicamento debe usarse en pacientes con alteración hepática grave solo cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes con alteración hepática grave para detectar posibles efectos tóxicos del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración.

Antes de su uso como infusión intravenosa, el medicamento debe reconstituirse y diluirse. Voriconazol no está indicado para administración en bolo.

Para obtener 20 ml de un concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol, el polvo debe disolverse en 19 ml de agua para inyección o en 19 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. No debe utilizarse el frasco de voriconazol si el disolvente no es absorbido por el frasco por efecto del vacío. Se recomienda utilizar una jeringa estándar (no automática) de 20 ml para asegurar la adición del volumen exacto (19 ml) de agua para inyección o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión.

El medicamento está indicado únicamente para uso único; solo debe administrarse una solución transparente, libre de partículas mecánicas.

Para obtener una solución adecuada para infusión, el volumen necesario del concentrado obtenido tras la disolución debe añadirse a una solución para infusión recomendada y compatible con el medicamento (información detallada a continuación) para obtener una solución de voriconazol con una concentración de 0,5–5 mg/ml.

Tabla 5.

Volúmenes necesarios del concentrado del medicamento Voriconazol (10 mg/ml).

La solución reconstituida puede diluirse con:

• solución inyectable de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %);
• solución compuesta de lactato de sodio para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y solución de Ringer lactato para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % con cloruro de potasio 20 mEq para perfusión intravenosa;
• solución de cloruro de sodio al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• solución de glucosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 % para perfusión intravenosa.

No se conoce la compatibilidad del voriconazol con otros diluyentes.

Cualquier resto de solución no utilizada debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

A continuación se proporciona información sobre el uso del medicamento para profilaxis.

Profilaxis en adultos y niños.

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante; su duración puede alcanzar los 100 días. La duración de la profilaxis debe ser tan breve como sea posible, según el riesgo de infecciones fúngicas invasivas, determinado por la presencia de neutropenia o inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días después del trasplante solo es posible si persiste la inmunosupresión o existe una reacción de "enfermedad del injerto contra el huésped".

Dosificación. El régimen de dosificación recomendado para profilaxis es el mismo que el indicado para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes (véanse las tablas 4 y 5).

Duración de la profilaxis. La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol para profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Ajuste de la dosis. No se recomienda el ajuste de la dosis en caso de eficacia insuficiente o aparición de reacciones adversas cuando el medicamento se utiliza con fines de profilaxis.

Niños.

El medicamento está indicado en niños a partir de 2 años de edad. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento Voriconazol en niños menores de 2 años.

La información sobre el uso del medicamento en niños para profilaxis se indica anteriormente.

Niños de 2 a 12 años y niños de 12 a 14 años con peso corporal < 50 kg. Se recomienda el siguiente esquema de tratamiento:

Tabla 6.

Se recomienda iniciar la terapia con administración intravenosa, y solo se debe considerar la posibilidad de utilizar formas orales de voriconazol tras alcanzar una mejoría clínica significativa. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporciona una concentración de voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la concentración obtenida con una dosis oral de 9 mg/kg.

Para niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y para niños de 15 a 17 años de edad independientemente del peso corporal, se deben administrar las mismas dosis de voriconazol que para adultos.

Ajuste de dosis para niños de 2 a 12 años de edad y para niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal < 50 kg. Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis intravenosa del medicamento puede aumentarse en 1 mg/kg. Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis intravenosa del medicamento Voriconazol debe reducirse en 1 mg/kg.

No se ha estudiado la administración del medicamento en pacientes de 2 a 12 años de edad con insuficiencia renal o hepática (véase la sección «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Sobredosis.

Se han notificado 3 casos de sobredosis accidental. Los tres casos ocurrieron en niños a los que se administró el medicamento por vía intravenosa en una dosis casi cinco veces mayor que la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración. No se conoce antídoto para el voriconazol.

El aclaramiento de voriconazol mediante hemodiálisis es de 121 ml/min. El aclaramiento del éter sulfobutilado beta-ciclodextrina sódica mediante hemodiálisis es de 55 ml/min.

En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar el voriconazol y el éter sulfobutilado beta-ciclodextrina sódica del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en datos procedentes de una base de datos integrada sobre seguridad que incluye a más de 2000 personas, entre ellas 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos y otros 270 pacientes adultos en estudios de profilaxis. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con neoplasias hematológicas malignas, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se encuentran alteraciones visuales, fiebre, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edemas periféricos, alteraciones en las pruebas hepáticas, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

En general, las reacciones adversas fueron de grado leve a moderado. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente significativas en función de la edad, raza o sexo.

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se indican todas las reacciones adversas que podrían tener una relación causal con el uso del medicamento. Las reacciones adversas se definieron a partir de datos combinados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y estudios de profilaxis (270). Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: sinusitis.

Poco frecuentes: colitis pseudomembranosa.

Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluyendo quistes y pólipos).

Frecuencia no conocida: carcinoma de células escamosas* o enfermedad de Bowen.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: agranulocitosis¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia.

Poco frecuentes: insuficiencia de la médula ósea, linfadenopatía, eosinofilia.

Raras: síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Trastornos del sistema inmunitario.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: reacciones anafilactoides.

Trastornos del sistema endocrino.

Poco frecuentes: insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo.

Raras: hipertiroidismo.

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Muy frecuentes: edemas periféricos.

Frecuentes: hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuentes: depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, confusión.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: convulsiones, síncope, temblor, hipertensión³, parestesia, somnolencia, vértigo.

Poco frecuentes: edema cerebral, encefalopatía⁴, trastornos extrapiramidales⁵, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia.

Raras: encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo.

Trastornos oculares.

Muy frecuentes: alteraciones visuales⁶.

Frecuentes: hemorragia retiniana.

Poco frecuentes: trastornos del nervio óptico⁷, edema de la papila del nervio óptico⁸, crisis oculogénica, diplopía, escleritis, blefaritis.

Raras: atrofia del nervio óptico, opacidad de la córnea.

Trastornos del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: pérdida auditiva, vértigo, acúfenos.

Trastornos cardíacos.

Frecuentes: arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia.

Poco frecuentes: fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia supraventricular.

Raras: taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal.

Trastornos vasculares.

Frecuentes: hipotensión arterial, flebitis.

Poco frecuentes: tromboflebitis, linfangitis.

Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico.

Muy frecuentes: dificultad respiratoria⁹.

Frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas.

Frecuentes: queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis.

Poco frecuentes: peritonitis, pancreatitis, edema lingual, duodenitis, gastroenteritis, glossitis.

Trastornos hepatobiliares.

Muy frecuentes: alteraciones en las pruebas hepáticas.

Frecuentes: ictericia, ictericia colestásica, hepatitis¹⁰.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuentes: erupción cutánea.

Frecuentes: dermatitis exfoliativa, alopecia, erupciones maculopapulares, prurito, eritema.

Poco frecuentes: síndrome de Stevens-Johnson⁸, fototoxicidad, púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupciones papulares, erupciones maculares, eccema.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica⁸, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)⁸, angioedema, queratosis actínica*, porfiria pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, toxidermia.

Frecuencia no conocida: lupus eritematoso cutáneo*, efélides*, lentigos*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Frecuentes: dolor de espalda.

Poco frecuentes: artritis.

Frecuencia no conocida: periostitis*.

Trastornos renales y urinarios.

Frecuentes: insuficiencia renal aguda, hematuria.

Poco frecuentes: necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuentes: fiebre.

Frecuentes: dolor torácico, edema facial¹¹, astenia, escalofríos.

Poco frecuentes: reacción en el sitio de administración, enfermedad tipo gripal.

Investigaciones.

Frecuentes: aumento de la creatinina en sangre.

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre.

* Reacciones adversas detectadas tras la comercialización del medicamento.

¹ Incluye neutropenia febril y neutropenia.

² Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

³ Incluye rigidez de los músculos occipitales y tetania.

⁴ Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

⁵ Incluye acatisia y parkinsonismo.

⁶ Véase «Alteraciones visuales» a continuación.

⁷ Tras la comercialización del medicamento se notificó neuritis óptica prolongada (véase la sección «Precauciones de uso»).

⁸ Véase la sección «Precauciones de uso».

⁹ Incluye disnea y disnea con esfuerzo.

¹⁰ Incluye lesión hepática medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión de células hepáticas y hepatotoxicidad.

¹¹ Incluye edema periorbitario, edema de labios y edema de boca.

Alteraciones visuales. Durante los estudios clínicos y terapéuticos, las alteraciones visuales (especialmente visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera cromática, ciánopsia, alteraciones oculares, presencia de halos irisados en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo y xantopsia) se observaron muy frecuentemente tras la administración de voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, y en la mayoría de los casos desaparecieron espontáneamente en un plazo de 60 minutos; no se observaron reacciones visuales prolongadas clínicamente significativas. Tras la administración repetida de voriconazol, se notificó una disminución de los síntomas. Los casos de alteraciones visuales fueron generalmente leves, rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con reacciones residuales permanentes. Las alteraciones visuales podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento.

El mecanismo de las alteraciones visuales no se conoce, aunque es probable que el medicamento afecte a la retina. La administración de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía durante un estudio clínico sobre el efecto de voriconazol en la función retiniana en voluntarios sanos. La electroretinografía mide los potenciales eléctricos de la retina. Las alteraciones en la electroretinografía no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción de voriconazol.

Tras la comercialización del medicamento, se notificaron reacciones adversas prolongadas en los órganos visuales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones cutáneas. En pacientes que recibieron voriconazol durante estudios clínicos, se observaron muy frecuentemente reacciones cutáneas, aunque estos pacientes también recibían múltiples medicamentos para tratar enfermedades graves subyacentes. La mayoría de los casos de erupciones fueron de gravedad leve o moderada. Durante el tratamiento con voriconazol, se produjeron reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), la necrólisis epidérmica tóxica (rara), la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (rara) y el eritema multiforme (raro) (véase la sección «Precauciones de uso»).

En caso de aparición de erupciones, se debe observar cuidadosamente al paciente y, si las lesiones progresan, se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol.

Se han notificado casos de reacciones graves de fotosensibilidad, como efélides, lentigos y queratosis actínica, especialmente durante el tratamiento prolongado (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes que recibieron voriconazol durante largos períodos; el mecanismo de este fenómeno no se ha establecido (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pruebas funcionales hepáticas. Durante el programa clínico, la frecuencia total de casos con aumento de transaminasas > 3 veces por encima del límite superior normal (no necesariamente considerado una reacción adversa) fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol para tratamiento o profilaxis. Las alteraciones en las pruebas de función hepática podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. La mayoría de las alteraciones hepáticas se resolvieron durante el tratamiento continuado sin ajuste de dosis o tras ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del tratamiento.

En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con casos de reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones relacionadas con la administración por infusión. Se han notificado reacciones anafilactoides, incluyendo sofocos, rubor, sudoración excesiva, taquicardia, sensación de opresión en el pecho, disnea, síncope, náuseas, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente tras el inicio de la infusión (véase la sección «Precauciones de uso»).

Profilaxis. En un estudio comparativo abierto, multicéntrico, de uso de voriconazol e itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada, la interrupción completa del tratamiento por reacciones adversas se observó en el 39,3 % de los pacientes tratados con voriconazol frente al 39,6 % en el grupo de itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento llevaron a la interrupción completa del medicamento en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos. La seguridad de voriconazol se evaluó en 288 niños de 2 a 12 años (169) y de 12 a 18 años (119), que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y tratamiento (105) en estudios clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en 158 niños de 2 a 12 años en programas de acceso expandido. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en niños fue similar al de adultos. Sin embargo, en niños se observó con mayor frecuencia elevación de enzimas hepáticas en comparación con adultos (la frecuencia de aumento de transaminasas en niños fue del 14,2 % frente al 5,3 % en adultos). La experiencia poscomercialización sugiere que en niños la frecuencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) podría ser algo mayor que en adultos. En 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en programas de acceso expandido, se observaron reacciones adversas cuya relación causal con voriconazol no puede excluirse: reacciones de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de bilirrubina en sangre (1), aumento de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y edema de la papila del nervio óptico (1). También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el período poscomercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Recomendaciones detalladas sobre la conservación del medicamento.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de conservación antes de su uso; normalmente, la conservación no debe exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C (en refrigerador), excepto cuando la reconstitución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

No obstante, la solución reconstituida demuestra estabilidad química y física durante 24 horas cuando se conserva a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

Incompatibilidades.

La infusión de voriconazol no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos por vía intravenosa utilizando la misma perfusión o catéter. Se debe verificar el recipiente para asegurarse de que la infusión ha finalizado. Tras la infusión de voriconazol, la perfusión puede usarse para la administración intravenosa de otros medicamentos.

Productos sanguíneos e infusiones breves de soluciones concentradas de electrolitos. Los desequilibrios electrolíticos, como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con voriconazol (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»). Voriconazol no debe administrarse simultáneamente con ningún producto sanguíneo o con infusiones breves de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si ambas infusiones se administran por vías separadas.

Nutrición parenteral total. La nutrición parenteral total no debe interrumpirse durante el tratamiento con voriconazol, pero debe administrarse por una perfusión separada. En caso de infusión por catéter multicanal, la nutrición parenteral total debe administrarse por un puerto distinto al usado para voriconazol. Voriconazol no debe diluirse con solución de bicarbonato sódico al 4,2 % para perfusión. La compatibilidad con esta solución en otras concentraciones no se conoce.

Voriconazol no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

200 mg en un frasco de vidrio, cerrado con tapón de goma y tapón de aluminio con tapa «flip-off» que garantiza el control de primera apertura.

1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Hainan Poly Pharm Co., Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Guiyilang Economic Development Area, Meilan District, Haikou, Hainan 571127, China