Worykozol

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Worykozol (Voriconazole)

Skład:

substancja czynna: worykozol;

1 fiolka zawiera worykozolu 200 mg;

substancje pomocnicze: sulfobutylobutyloekter sodowy β-cyklooksinu.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: proszek liofilizowany lub masa o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpasożytnicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu.

Kod ATC J02A C03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Worykozol jest substancją przeciwgrzybiczą z grupy triazoli. Głównym mechanizmem działania jest hamowanie reakcji demetylowania 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonach komórek grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwgrzybicze worykozolu. Wykazano, że worykozol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec układów enzymatycznych cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika. W 10 badaniach terapeutycznych mediana średnich i maksymalnych stężeń worykozolu we krwi wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (międzykwartylowy zakres 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (międzykwartylowy zakres 2027–6302 ng/ml). Podczas badań terapeutycznych nie stwierdzono pozytywnego związku między średnimi, maksymalnymi ani minimalnymi stężeniami worykozolu w osoczu a skutecznością leczenia, a taki związek nie został również wykazany w badaniach profilaktycznych.

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna danych z badań klinicznych wykazała pozytywny związek między stężeniami worykozolu w osoczu a odchyleniami wyników badań wątrobowych oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. Dostosowanie dawki nie było badane w badaniach profilaktycznych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Worykozol in vitro wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego wobec gatunków Candida (w tym szczepów opornych na flukenazol: C. krusei, oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worykozol in vitro wykazuje działanie grzybobójcze wobec nowych patogennych grzybów, w tym takich gatunków jak Scedosporium lub Fusarium, które charakteryzują się ograniczoną wrażliwością na istniejące leki przeciwgrzybicze.

Skuteczność kliniczna worykozolu (określana jako odpowiedź częściowa lub pełna) została wykazana wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis oraz C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua oraz C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, wobec których worykozol wykazuje skuteczność (często zarówno z częściową, jak i pełną odpowiedzią), obejmują pojedyncze przypadki infekcji wywołane przez różne gatunki Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różne gatunki Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różne gatunki Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, oraz różne gatunki Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano również w przypadku różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym większość szczepów była hamowana przy stężeniach worykozolu w zakresie 0,05–2 μg/ml.

Wykazano również aktywność in vitro leku wobec różnych gatunków Curvularia i Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Punkty kontrolne.

Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki do hodowli grzybiczej oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne), aby wyizolować i zidentyfikować patogeny powodujące infekcję. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników hodowli i badań laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować terapię etiologiczną.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata oraz C. krusei, przy czym dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worykozolu wynosi mniej niż 1 mg/l.

Jednak aktywność in vitro worykozolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata MIC worykozolu dla szczepów opornych na flukenazol jest proporcjonalnie wyższa niż dla szczepów wrażliwych na flukenazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby zidentyfikować gatunek Candida na poziomie gatunkowym. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwgrzybicze, dane dotyczące MIC można interpretować, stosując kryteria granic wrażliwości ustalone przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Tabela 1.

Granice wrażliwości EUCAST.

Kliniczne doświadczenie stosowania. W ramach tego punktu zadowalający efekt leczenia określono jako odpowiedź pełną lub częściową.

Infekcje wywołane przez Aspergillus: skuteczność u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem w przebiegu aspergilozy. Worykozol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worykozolu oraz jego korzyści dla przeżycia pacjentów w porównaniu ze standardowym lekiem – amfoterycyhną B – jako terapią pierwszego rzutu ostrej inwazyjnej aspergilozy zostały wykazane w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów z obniżoną odpornością, leczonych przez 12 tygodni. Worykozol podawano w dawce obciążającej 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie w dawce utrzymującej 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Droga podania mogła następnie zostać zmieniona na doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania leczenia worykozolem dożylne wynosiła 10 dni (2–85 dni). Po zakończeniu leczenia dożylnego mediana czasu trwania doustnego stosowania worykozolu wynosiła 76 dni (2–232 dni).

Zadowalająca ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe zniknięcie wszystkich objawów, oznak oraz zmian radiologicznych/bronchoskopijnych obecnych przed rozpoczęciem leczenia) zaobserwowano u 53% pacjentów stosujących worykozol, w porównaniu do 31% pacjentów stosujących lek porównawczy. Przeżycie pacjentów w 84-dniowym okresie obserwacji przy stosowaniu worykozolu było istotnie wyższe niż przy stosowaniu leku porównawczego; wykazano również klinicznie i statystycznie istotne korzyści worykozolu zarówno pod względem czasu do wystąpienia śmiertelnego skutku, jak i czasu do odstawienia leku z powodu jego toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywne wyniki u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz szczególnie infekcji mózgu (zwykle skojarzonych z 100% śmiertelnością). W tych badaniach lek badano w leczeniu aspergilozy zatok przynosowych, mózgu, płuc oraz uogólnionej aspergilozy u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego i narządów miąższowych, u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, nowotworami złośliwymi oraz z AIDS.

Kandydozemia u pacjentów bez neutropenii. Skuteczność worykozolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyhną B, a następnie flukenazolem, jako terapią pierwszego rzutu kandydozemii została wykazana w otwartym badaniu porównawczym. W badaniu wzięło udział 370 pacjentów bez neutropenii (w wieku od 12 lat) z potwierdzoną dokumentacją kandydozemii, z których 248 otrzymywało terapię worykozolem. 9 pacjentów w grupie stosującej worykozol oraz 5 pacjentów w grupie stosującej amfoterycyhnę B, a następnie flukenazol, miało również mikologicznie potwierdzone infekcje tkanek głębokich. Pacjenci z niewydolnością nerek nie byli włączani do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wynosiła 15 dni. Zgodnie z analizą pierwotną, korzystną odpowiedź na leczenie według oceny Komitetu Kontroli Danych Badania Ślepego określono jako zanik/uleczenie wszystkich objawów i oznak klinicznych infekcji oraz eradukację Candida z krwi i zainfekowanych obszarów tkanek głębokich po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów, którzy nie zostali ocenieni po 12 tygodniach od zakończenia terapii, uznano za niekorzystny. Według tej analizy korzystny wynik leczenia zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach analizy wtórnej, w której wykorzystano oceny Komitetu Kontroli Danych Badania w ostatnim możliwym punkcie czasowym (zakończenie terapii lub po 2, 6 lub 12 tygodniach od zakończenia terapii), częstość korzystnej odpowiedzi na terapię worykozolem i amfoterycyhną B z późniejszym stosowaniem flukenazolu wyniosła odpowiednio 65% i 71%. Częstość korzystnego wyniku leczenia według oceny badaczy w każdym z tych możliwych do oceny punktów czasowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Ciężkie infekcje oporne spowodowane przez gatunki Candida. W badaniu klinicznym wzięło udział 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi infekcjami systemowymi spowodowanymi przez gatunki Candida (w tym kandydziemię, rozsiany kandydozę oraz inne formy kandydozy inwazyjnej), u których wcześniejsza terapia przeciwpłytkowa, w szczególności flukenazolem, była nieskuteczna. Korzystna odpowiedź na leczenie worykozolem zaobserwowano u 24 pacjentów (u 15 – pełna odpowiedź, u 9 – częściowa odpowiedź). U pacjentów zakażonych szczepami opornymi na flukenazol, niebędącymi gatunkiem Candida albicans, korzystny wynik leczenia worykozolem zaobserwowano u 3 z 3 pacjentów zakażonych C. krusei (u wszystkich – pełna odpowiedź) oraz u 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (u 5 – pełna odpowiedź, u 1 – częściowa odpowiedź). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzone były ograniczonymi danymi dotyczącymi wrażliwości patogenów na lek.

Infekcje spowodowane różnymi gatunkami Scedosporium oraz Fusarium. Wykazano skuteczność worykozolu wobec następujących rzadkich patogennych grzybów:

• gatunki Scedosporium: korzystna odpowiedź na terapię worykozolem zaobserwowano u 16 z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum (u 6 pacjentów – pełna odpowiedź, u 10 – częściowa), oraz u 2 z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans (u obu – częściowa odpowiedź). Ponadto korzystna odpowiedź zaobserwowano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym patogennym organizmem, w tym różnymi gatunkami Scedosporium;
• gatunki Fusarium: u 7 z 17 pacjentów terapia worykozolem była skuteczna (3 pełne, 4 częściowe odpowiedzi). U 3 z 7 pacjentów wystąpiła infekcja oczu, u 1 – infekcja zatok przynosowych, a u 3 pacjentów stwierdzono rozsianą infekcję. Dodatkowo 4 pacjentów z fuzariozą było zakażonych wieloma patogenami; u 2 z tych pacjentów zaobserwowano korzystny wynik leczenia.

U większości pacjentów, którzy stosowali worykozol w celu leczenia wyżej wymienionych rzadkich chorób zakaźnych, stwierdzono nietolerancję lub oporność na leki przeciwpłytowe stosowane wcześniej.

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych infekcji grzybiczych: skuteczność u biorców przeszczepu hematopoezyjnych komórek macierzystych bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Worykozol porównywano z itraconazolem jako lek stosowany w profilaktyce pierwotnej w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i młodzieży będących biorcami allogenicznego przeszczepu hematopoezyjnych komórek macierzystych bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Sukces zdefiniowano jako możliwość prowadzenia profilaktyki badanym lekiem przez 100 dni po przeszczepie hematopoezyjnych komórek macierzystych (bez przerwy > 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej w ciągu 180 dni po przeszczepie hematopoezyjnych komórek macierzystych. Do zmodyfikowanej grupy „pacjenci objęci leczeniem” (grupa ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogenicznego przeszczepu hematopoezyjnych komórek macierzystych, z których 45 % stanowili pacjenci z ostrym białaczkiem szpikowym. Warunkowanie stosowano u 58 % wszystkich pacjentów. Profilaktykę z użyciem badanego leku rozpoczynano bezpośrednio po przeszczepie hematopoezyjnych komórek macierzystych: 224 pacjentów otrzymywało worykozol, a 241 pacjentów otrzymywało itraconazol. Średni czas trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosił 96 dni dla worykozolu i 68 dni dla itraconazolu. Współczynniki skuteczności oraz inne punkty końcowe wtórne przedstawiono w poniższej tabeli.

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Różnica w proporcjach, wartości 95 % przedziału ufności i wartość p po skorygowaniu na randomizację.

Wskaźniki wystąpienia inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180 oraz pierwotny punkt końcowy badania, czyli „skuteczność w dniu 180”, dla pacjentów z ostrym białaczką mieloidalną i kondycjonowaniem przedstawiono w poniższej tabeli.

Ostra białaczka mieloidalna.

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z marginesem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % CI uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Reżim kondycjonowania mieloablatywny.

* Główny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z marginesem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności (CI) po korekcji randomizacji.

Profilaktyka wtórna infekcji grzybiczych inwazyjnych: skuteczność u biorców przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych z wcześniej potwierdzoną lub podejrzaną infekcją grzybiczą inwazyjną. Worykozol badano jako środek profilaktyki wtórnej w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych biorców allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych z wcześniej potwierdzoną lub podejrzaną infekcją grzybiczą inwazyjną. Głównym punktem końcowym była częstość występowania wcześniej potwierdzonych lub podejrzanych infekcji grzybiczych inwazyjnych w ciągu pierwszego roku po przeszczepie komórek macierzystych hematopoetycznych. Do grupy ITT zakwalifikowano 40 pacjentów z wcześniejszymi infekcjami grzybiczymi inwazyjnymi, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi rodzajami infekcji grzybiczych inwazyjnych. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 95,5 dnia.

Wcześniej potwierdzone lub podejrzane infekcje grzybicze inwazyjne wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po przeszczepie komórek macierzystych hematopoetycznych, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami poprzedniej infekcji grzybiczej inwazyjnej) i jeden przypadek zygomikozy. Wskaźnik przeżycia w dniu 180 wyniósł 80,0 % (32/40), a po upływie roku – 70,0 % (28/40).

Czas trwania leczenia. W trakcie badań klinicznych 705 pacjentów stosowało worykozol przez ponad 12 tygodni, a 164 pacjentów – przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci. 53 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało leczenie worykozolem w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W jednym badaniu wzięło udział 31 pacjentów z możliwą, potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą, z których u 14 stwierdzono potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozę. Pacjenci ci zostali włączeni do analizy skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów otrzymujących leczenie. W drugim badaniu wzięło udział 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią i kandydozą przełyku, wymagającą leczenia podstawowego lub rezerwowego. Spośród tych pacjentów 17 zostało włączonych do analizy skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów otrzymujących leczenie. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą ogólna częstość odpowiedzi po 6 tygodniach wyniosła 64,3 % (9 na 14); częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wyniosła 40 % (2 na 5), a u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat – 77,8 % (7 na 9). U pacjentów z kandydemią częstość odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia wyniosła 85,7 % (6 na 7), a u pacjentów z kandydozą przełyku – 70 % (7 na 10). Całkowita częstość odpowiedzi (u pacjentów z kandydemią i kandydozą przełyku razem) wyniosła 88,9 % (8 na 9) u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat i 62,5 % (5 na 8) u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Badania kliniczne oceniające interwał QTc. W celu oceny wpływu badanych środków na interwał QTc przeprowadzono randomizowane, placebo-kontrolowane badanie krzyżowe z jednorazowym podaniem badanego leku u zdrowych ochotników. W badaniu stosowano 3 dawki worykozolu oraz ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie interwału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms po podaniu 800, 1200 i 1600 mg worykozolu oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie interwału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej. Przekroczenie potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie zaobserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne. Farmakokinetykę worykozolu badano u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u chorych. Po podaniu doustnym w dawkach 200 mg lub 300 mg dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi układu limfatycznego i krwiotwórczego) badane właściwości farmakokinetyczne, tj. szybkość i jednolitość absorpcji, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki, były podobne do tych u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykozolu ma charakter nieliniowy z powodu intensywnego metabolizmu. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Obliczono, że po podaniu doustnym zwiększenie dawki leku z 200 mg do 300 mg dwa razy dziennie prowadzi do wzrostu ekspozycji (AUCτ) średnio 2,5-krotnie. Dawkowanie doustne ładunkowe 200 mg (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 3 mg/kg w sposób dożylny. Dawkowanie doustne ładunkowe 300 mg (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą podaniu dawki 4 mg/kg w sposób dożylny. Po podaniu ładunkowym worykozolu doustnie lub dożylne stężenia worykozolu w osoczu krwi zbliżone do stanu równowagi osiągane są w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się dawkowania ładunkowego, przy wielokrotnym podawaniu worykozolu dwa razy dziennie u większości pacjentów kumulacja z osiągnięciem stężenia równowagowego w osoczu krwi następuje w 6. dniu.

Absorpcja. Worykozol jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając Cmax po 1–2 godzinach od podania. Biologiczna dostępność worykozolu po podaniu doustnym wynosi 96 %. Przy wielokrotnym podawaniu worykozolu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżały się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na absorpcję worykozolu.

Rozkład. Objętość rozkładu worykozolu w stanie równowagi wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykozolu z białkami osocza krwi szacuje się na poziomie 58 %. Worykozol wykryto w ilościach oznaczalnych we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-beneficjentnego.

Metabolizm. Badania in vitro wykazały, że worykozol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Farmakokinetyka worykozolu charakteryzuje się dużą zmiennością między osobami.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykozolu. Ten enzym charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Na przykład u 15–20 % pacjentów rasy mongoloidalnej można oczekiwać powolnego metabolizmu tego leku. U przedstawicieli rasy europeoidalnej i negroidalnej liczba osób o powolnym metabolizmie wynosi 3–5 %. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników rasy europeoidalnej i Japończyków wykazały, że u „powolnych metabolizatorów” ekspozycja na worykozol (AUCτ) była średnio 4-krotnie wyższa niż w grupie porównawczej – u homozigotycznych „szybkich metabolizatorów”. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykozolu mają średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję na lek niż grupa porównawcza – homozigotyczni „szybcy metabolizatorzy”.

Głównym metabolitem worykozolu jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości znakowanych radioizotopem metabolitów krążących w osoczu krwi. Ten metabolit charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwgrzybiczą i nie wpływa na ogólną skuteczność worykozolu.

Wydalanie. Worykozol jest wydalany z organizmu poprzez metabolizm wątrobowy, mniej niż 2 % podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.

Po zastosowaniu znakowanego radioizotopem worykozolu w moczach stwierdzono około 80 % radioaktywności po wielokrotnym podaniu dożylnym oraz 83 % – po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych była wydalana z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.

Czas półtrwania worykozolu zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym dawki 200 mg. Z powodu nieliniowej farmakokinetyki czas półtrwania nie jest stosowany do oceny kumulacji lub eliminacji worykozolu.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów.

Płeć. W badaniu wielokrotnego podania doustnego worykozolu stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były odpowiednio o 83 % i 113 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic między tymi parametrami u zdrowych mężczyzn i kobiet starszych (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie wprowadzano korekty dawki w zależności od płci uczestników badań. Profile bezpieczeństwa i stężenia w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były podobne. Dlatego nie ma potrzeby korekty dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci starsi. W badaniu klinicznym wielokrotnego doustnego podania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn starszych (≥ 65 lat) były odpowiednio o 61 % i 86 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic w poziomach Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet starszych (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18–45 lat).

W badaniach klinicznych nie wprowadzano korekty dawki w zależności od wieku. Zaobserwowano związek między stężeniami w osoczu a wiekiem. Profile bezpieczeństwa worykozolu u młodych pacjentów i pacjentów starszych były podobne, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów starszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Zalecana dawka leku do stosowania doustnego u dzieci oparta jest na analizie farmakokinetycznej danych uzyskanych od 112 dzieci w wieku 2–12 lat z obniżoną odpornością i 26 dzieci w wieku 12–17 lat z obniżoną odpornością. Oceny podawania wielokrotnych dawek 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie oraz wielokrotnych dawek 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dwa razy dziennie doustnie (proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej) przeprowadzono w trzech badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Dawki ładunkowe 6 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie w pierwszym dniu, a następnie dawki 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie i 300 mg dwa razy dziennie doustnie (tabletki) oceniano w jednym badaniu farmakokinetycznym z udziałem dzieci. U tej kategorii pacjentów zaobserwowano większą indywidualną zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładunkowej 9 mg/kg dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładunkowej 6 mg/kg dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 i 8 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 i 4 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) dwa razy dziennie doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg dwa razy dziennie doustnie. Ekspozycja na worykozol po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnie będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca dożylna u dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Przy podawaniu doustnym dostępność biofarmaceutyczna leku może być obniżona u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykozolu dożylne.

Ekspozycja na worykozol u większości starszych dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym schemacie dawkowania. Jednak u niektórych starszych dzieci o niskiej masie ciała zaobserwowano niższą ekspozycję na worykozol w porównaniu z dorosłymi. Wydaje się, że metabolizm worykozolu u tych pacjentów jest podobny do metabolizmu u dzieci, a nie dorosłych. Z uwagi na analizę farmakokinetyczną populacyjną dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała poniżej 50 kg powinny otrzymywać dawki przeznaczone dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej (poziom kreatyniny w surowicy < 2,5 mg/dl) dochodzi do kumulacji β-cyklookstryny sulfobutylenowej sodu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Po jednorazowym podaniu doustnym leku (200 mg) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) poziom AUC był o 233 % wyższy niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykozolu z białkami krwi.

W trakcie badania klinicznego wielokrotnego podawania doustnego poziom AUCτ był podobny u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha), którzy otrzymywali dawkę utrzymującą 100 mg dwa razy dziennie, i u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, którzy otrzymywali 200 mg leku dwa razy dziennie. Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) są niedostępne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Worykozol stosować w celu zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań po allogenicznej transplantacji szpiku u pacjentów poddawanych tej procedurze.

Worykozol stosować u dorosłych i dzieci do leczenia:

• inwazyjnego aspergilozy;
• kandydozemia, nie towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji wywołanych przez Candida (w tym C. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium i Fusarium.

Pacjentom z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu należy podawać Worykozol jako terapię wstępną.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.

Jednoczesne stosowanie z substancjami będącymi substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzapyrdą, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną – podwyższenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadziej do wystąpienia komorowej tachykardii typu „pistolet” (torsades de pointes) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitaliem oraz ziołem św. Jana – te leki mogą znacząco obniżać stężenia worykozolu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykozolu z efawirenzem w dawce 400 mg dziennie lub wyższej – stosowanie efawirenzu w takich dawkach znacząco obniża stężenia worykozolu we krwi u zdrowych ochotników. Worykozol znacząco podwyższa również stężenia efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”; przy stosowaniu niższych dawek patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej 2 razy dziennie) – stosowanie takich dawek rytonawiru prowadzi do znaczącego obniżenia stężenia worykozolu we krwi u zdrowych ochotników (przy stosowaniu niższych dawek rytonawiru patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporzyn (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4 – podwyższenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z sirolimusem – worykozol może znacząco podwyższać stężenia sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie worykozolu z naloksegolem, substratem CYP3A4 – podwyższenie stężenia naloksegolu we krwi może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie worykozolu z tolvaptanem – silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykozol, mogą znacząco podwyższać stężenia tolvaptanu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie worykozolu z lurazydonem – worykozol może znacząco podwyższać ekspozycję na lurazydon, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie worykozolu z wenetoklaksem na początku leczenia i w trakcie fazy dobowania dawki wenetoklaksu – worykozol najprawdopodobniej znacząco podwyższa stężenie wenetoklaksu we krwi i zwiększa ryzyko zespołu lizy nowotworowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Worykozol hamuje aktywność oraz jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio podwyższać lub obniżać stężenia worykozolu we krwi, natomiast worykozol może zwiększać stężenia we krwi substancji metabolizowanych przez te izoenzymy cytochromu P450, w szczególności substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykozol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej).

Badania interakcji leków przeprowadzono u zdrowych ochotników płci męskiej, którzy przyjmowali worykozol doustnie w dawce 200 mg 2 razy dziennie wielokrotnie do osiągnięcia stanu równowagi. Uzyskane wyniki mają również zastosowanie do innych grup pacjentów oraz innych dróg podania.

Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki wydłużające odstęp QTc. W przypadkach, gdy worykozol może również zwiększać stężenia we krwi substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapyrda, pimozyd i iwabradyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Informacje dotyczące interakcji worykozolu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 3. Kierunek strzałek dla każdego parametru farmakokinetycznego oparto na 90% przedziale ufności geometrycznego średniego stosunku.

Symbole i skróty użyte w tabeli oraz ich znaczenie:

↔ — w zakresie 80–125 %;

↑ — powyżej 80–125 %;

↓ — poniżej 80–125 %;

* — dwustronne interakcje;

AUCτ — pole pod krzywą w okresie dawkowania;

AUCt — pole pod krzywą od czasu „0” do czasu określonego przez indeks;

AUC0–∞ — pole pod krzywą od czasu „0” do nieskończoności;

n/z — niezastosowane.

Interakcje w tabeli przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane, jednoczesne stosowanie wymagające doboru dawki i starannego obserwowania klinicznego i biologicznego, jednoczesne stosowanie bez istotnych interakcji farmakokinetycznych, ale mogące wywołać kliniczne zainteresowanie w danej dziedzinie terapeutycznej.

Tabela 3.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wrażliwość. Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Czas trwania stosowania. Worykozolu nie należy stosować dożylnie dłużej niż przez 6 miesięcy.

Układ sercowo-naczyniowy. Worykozol wiązany jest z wydłużeniem interwału QTc. Podczas stosowania worykozolu rzadko obserwowano przypadki komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak kardiologiczna chemioterapia w wywiadzie, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesna terapia lekami, które mogą sprzyjać rozwojowi tego stanu. Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnymi stanami proarytmicznymi, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w przypadku niewydolności serca;
• bradyarytmia zatokowa;
• obecność objawowych arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać interwał QTc.

Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem terapii worykozolem oraz w trakcie leczenia (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). Przeprowadzono badanie u zdrowych ochotników dotyczące wpływu jednorazowego podania worykozolu w dawkach niemal czterokrotnie przekraczających standardową dawkę dobową na interwał QTc. U żadnego uczestnika badania interwał ten nie przekroczył potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Reakcje związane z podaniem leku dożylne. Podczas wlewu zaobserwowano reakcje związane z tą metodą podania, głównie flush i nudności. W zależności od ciężkości objawów należy rozważyć możliwość przerwania terapii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hepatotoksyczność. W trakcie badań klinicznych stosowanie worykozolu wiązano z poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym z klinicznie wyraźnym zapaleniem wątroby, cholestazą i niewydolnością wątroby typu fulminantnego, w tym zakończoną śmiercią). Reakcje ze strony wątroby obserwowano głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczkę, obserwowano u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne i zazwyczaj ustępowały po odstawieniu leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Pacjentów stosujących Worykozol należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności poziomów aspARTOtransaminazy [AST] i alaninotransaminazy [ALT]) na początku stosowania Worykozolu i co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli z powodu oceny stosunku ryzyka do korzyści leczenie jest kontynuowane (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”), częstotliwość monitorowania może być zmniejszona do razu na miesiąc, pod warunkiem braku zmian w wynikach badań wątrobowych.

Jeśli wyniki badań wątrobowych wskazują na istotne podwyższenie, stosowanie leku Worykozol należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy ocena medyczna stosunku ryzyka do korzyści uzasadnia kontynuację leczenia.

Monitorowanie funkcji wątroby należy przeprowadzać zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Poważne efekty niepożądane ze strony skóry.

Fototoksyczność. Stosowanie leku Worykozol wiązano dodatkowo z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, lentigo, rogowacenie aktyniczne i pseudoporfiria. Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, zaleca się unikanie bezpośredniego oddziaływania promieni słonecznych, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochrony (SPF) podczas stosowania leku Worykozol.

Rak płaskokomórkowy skóry. Spośród pacjentów, u których zdiagnozowano raka płaskokomórkowego skóry (w tym in situ lub chorobę Bowena), byli pacjenci, którzy wcześniej mieli objawy reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy przeprowadzić konsultacje interdyscyplinarne, przerwać stosowanie leku Worykozol, rozważyć możliwość zastosowania innych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie Worykozolem jest kontynuowane, dermatolog powinien systematycznie i regularnie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia i leczenia możliwych zmian przednowotworowych. W przypadku wykrycia zmian przednowotworowych skóry lub raka płaskokomórkowego należy przerwać stosowanie leku Worykozol (patrz sekcja „Długotrwałe leczenie” poniżej).

Ciężkie efekty niepożądane ze strony skóry. Podczas stosowania worykozolu zgłaszano przypadki ciężkich efektów niepożądanych ze strony skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne odczynowe martwicze zapalenie naskórka (TEN) oraz reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Pacjentów z objawami wysypki należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie leku Worykozol w przypadku objawów postępu choroby.

Zaburzenia gruczołów nadnerczy

Znane są przypadki odwracalnej niewydolności nadnerczy u pacjentów stosujących azole, w tym worykozol. Zgłoszono niewydolność nadnerczy u pacjentów stosujących azole zarówno z kortykosteroidami, jak i bez nich. U pacjentów stosujących azole bez kortykosteroidów niewydolność nadnerczy wiązana jest z bezpośrednim hamowaniem przez azole biosyntezy steroidów. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy worykozol, poprzez hamowanie metabolizmu CYP3A4, może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i zahamowania czynności nadnerczy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zgłoszono również zespół Cushinga, z późniejszą niewydolnością nadnerczy lub bez niej, u pacjentów stosujących worykozol jednocześnie z kortykosteroidami.

Stan pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu worykozolem i kortykosteroidami (w tym inhalacyjnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami do nosa) należy dokładnie monitorować pod kątem dysfunkcji kory nadnerczy zarówno podczas, jak i po zakończeniu leczenia worykozolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli pojawią się u nich objawy zespołu Cushinga lub niewydolności nadnerczy.

Długotrwałe leczenie. Długotrwałe stosowanie leku (w celu leczenia lub profilaktyki) przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Ponadto lekarze powinni rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Worykozol (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka” i „Farmakodynamika”).

Zgłoszono przypadki raka płaskokomórkowego skóry (w tym in situ lub chorobę Bowena) związane z długotrwałym stosowaniem leku Worykozol.

U pacjentów po przeszczepach obserwowano nieinfekcyjny periostyt z podwyższonym poziomem fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta wystąpi ból szkieletu, a objawy rentgenologiczne wskazują na periostyt, należy przeprowadzić konsultacje interdyscyplinarne i rozważyć konieczność przerwania stosowania leku Worykozol.

Efekty niepożądane ze strony narządu wzroku. Zgłoszono długotrwałe efekty niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Efekty niepożądane ze strony nerek. Zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek podczas stosowania worykozolu u pacjentów z ciężkimi chorobami. U pacjentów stosujących worykozol możliwe jest pogorszenie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych i/lub przy współistniejących stanach (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek. U pacjentów należy monitorować funkcję nerek pod kątem możliwych zaburzeń. Monitorowanie powinno obejmować ocenę wskaźników laboratoryjnych, szczególnie poziomu kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki. Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować stan pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki, takimi jak niedawno przeprowadzona chemioterapia lub przeszczepienie komórek macierzystych. Może być konieczne monitorowanie poziomu amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Worykozol u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”). Worykozol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu złego wchłaniania i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie leku dożylne.

Ciężkie efekty niepożądane ze strony skóry (w tym rak płaskokomórkowy skóry). U dzieci częstotliwość występowania reakcji fototoksycznych jest wyższa. Jeśli u pacjentów z tej grupy dojdzie do postępu zmian w kierunku raka płaskokomórkowego skóry, należy podjąć wzmocnione środki ochrony przed promieniami słonecznymi. Dzieciom z objawami fotostarzenia, takimi jak piegi lub lentigo, zaleca się obserwację przez dermatologa i unikanie oddziaływania promieni słonecznych nawet po odstawieniu leku.

Profilaktyka. W przypadku wystąpienia powiązanych z leczeniem efektów niepożądanych (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka płaskokomórkowego, ciężkich lub długotrwałych zaburzeń wzroku oraz periostytu) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykozolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykozolu zaleca się dokładne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Jednoczesnego stosowania worykozolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Efawiernz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania worykozolu i efawiernzu dawkę worykozolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawiernzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Glasdegib (substrat CYP3A4). Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie worykozolu i glasdegibu prowadzi do podwyższenia stężenia glasdegibu w osoczu i zwiększa ryzyko wydłużenia QTc (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG.

Inhibitory tyrozynokinazy (substrat CYP3A4). Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie worykozolu z inhibitorami tyrozynokinazy metabolizowanymi przez CYP3A4 prowadzi do podwyższenia stężenia inhibitorów tyrozynokinazy w osoczu i zwiększa ryzyko efektów niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora tyrozynokinazy i dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worykozolu i ryfabutyny konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi oraz efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. uveity). Jednoczesnego stosowania worykozolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykozolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), chyba że korzyść dla pacjenta ze stosowania worykozolu przewyższa ryzyko (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat glikoproteiny P). Jednoczesnego stosowania ewerolimusu i worykozolu nie zaleca się, ponieważ przewiduje się, że worykozol powoduje znaczne podwyższenie stężenia ewerolimusu. Obecnie brakuje informacji dotyczących dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Naloksegol (substrat CYP3A4). Jednoczesnego stosowania worykozolu i naloksegolu nie zaleca się, ponieważ przewiduje się, że worykozol znacznie zwiększa stężenia naloksegolu. Obecnie brakuje wystarczających danych, aby podać jasne wskazówki dotyczące dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metydon (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania metydona i worykozolu zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta pod kątem rozwoju efektów niepożądanych i objawów toksyczności, które może wywołać metydon (w tym wydłużenie interwału QTc), ponieważ stężenia metydona wzrastają podczas jednoczesnego stosowania worykozolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metydona (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Opioidy krótkodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów krótkodziałających i worykozolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanylu, fentanylu i innych opioidów krótkodziałających strukturalnie podobnych do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanylu) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może być konieczne dokładne monitorowanie efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy czas monitorowania czynności oddechowych), biorąc pod uwagę, że jednoczesne stosowanie z worykozolem wydłuża czterokrotnie okres półtrwania alfentanylu i, zgodnie z opublikowanymi danymi jednego badania, jednoczesne stosowanie fentanylu i worykozolu prowadziło do podwyższenia średniego AUC0–∞ fentanylu.

Opioidy długodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worykozolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne dokładne monitorowanie efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Flukenazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykozolu i flukenazolu prowadzi do istotnego wzrostu wartości Cmax i AUCτ worykozolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości podania worykozolu i flukenazolu pozwoli uniknąć tego efektu. Podczas stosowania worykozolu bezpośrednio po flukenazolu zaleca się monitorowanie efektów niepożądanych związanych z worykozolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Składniki pomocnicze

Chlorek sodu. Każda fiolka leku Worykozol zawiera 221 mg sodu, co odpowiada 11% zalecanego przez WHO maksymalnego spożycia sodu – 2 g dziennie dla dorosłych. Należy to uwzględnić podczas stosowania leku pacjentom, którzy muszą kontrolować spożycie sodu.

Cykloadekstryny. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnej zawiera cykloadekstryny (3200 mg cykloadekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po odtworzeniu w 20 ml rozpuszczalnika – patrz sekcja „Skład”). Może to wpływać na właściwości (np. toksyczność) substancji czynnej i innych leków. Aspekty bezpieczeństwa cykloadekstryn zostały uwzględnione podczas opracowania i oceny bezpieczeństwa leku.

Ze względu na to, że cykloadekstryny są wydalane z moczem, u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek może dochodzić do ich akumulacji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku Worykozol u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Worykozolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, należy podczas stosowania leku stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Karmienie piersią. Wydzielanie worykozolu z mlekiem matki nie zostało zbadane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas terapii lekiem Worykozol.

Płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Worykozol ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Stosowanie leku może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe i/lub fotofobię. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznej aktywności, takiej jak prowadzenie pojazdów i praca z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Worykozol oraz w trakcie jego podawania należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zaleca się wprowadzanie Worykozolu z maksymalną szybkością 3 mg/kg/godz. w ciągu 1–3 godzin.

Leczenie.

Dorośli. Aby osiągnąć w pierwszym dniu stężenia w osoczu krwi bliskie stanowi równowagi, terapię worykozolem należy rozpocząć od odpowiedniego trybu dawek ładujących doustnie lub dożylnie. Ze względu na wysoką biodostępność worykozolu po podaniu doustnym (96%) w przypadku wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania z dożylnego na doustny i odwrotnie. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4.

* W tym числе dla pacjentów w wieku od 15 lat.

Długość leczenia. Długość leczenia powinna być jak najkrótsza, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania leku dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Farmakodynamika”).

Korekta dawki dla dorosłych. Jeśli pacjenci nie tolerują wewnątrzżylnego stosowania leku w dawce 4 mg/kg 2 razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg 2 razy na dobę.

Jeśli u pacjenta nie występuje odpowiednia odpowiedź na leczenie, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę w formach doustnych worykozolu. Pacjentom o masie ciała mniejszej niż 40 kg dawkę leku można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę w formach doustnych worykozolu.

Pacjentom z nietolerancją stosowania zwiększonych dawek leku należy stopniowo zmniejszać dawkę o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę w formach doustnych worykozolu (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg).

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykozolu i rozpoczęcie terapii alternatywnymi lekami przeciwgrzybiczymi (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Dobór dawki przy współstosowaniu z innymi lekami. Worykozol można stosować jednocześnie z ryfabutyną lub fenytoiną pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykozolu do 5 mg/kg 2 razy na dobę w formie wewnątrzżylnej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Worykozol można stosować jednocześnie z efawirenzem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykozolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawirenzu o 50%, czyli do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykozolu należy stosować początkową dawkę efawirenzu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) dochodzi do gromadzenia się sodu β-cyklookstryny sulfobutylenowej. Takim pacjentom należy stosować worykozol doustnie, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z wewnątrzżylnej aplikacji worykozolu przewyższa ryzyko. U tych pacjentów należy dokładnie monitorować stężenie kreatyniny w surowicy krwi. W przypadku jej wzrostu należy rozważyć zmianę drogi podania worykozolu na doustną (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Klirens worykozolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykozolu wydalana podczas 4-godzinnego sesji hemodializy jest niewielka, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki leku.

Klirens sodu β-cyklookstryny sulfobutylenowej podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

Upośledzenie funkcji wątroby. Pacjentom z łagodnym i umiarkowanym cyrozem wątroby (klasa A lub B według klasyfikacji Childa–Pugha) zaleca się stosowanie standardowych dawek ładujących, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Nie przeprowadzono badań stosowania leku Worykozol u pacjentów z ciężkim przewlekłym cyrozem wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa–Pugha).

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykozolu u pacjentów z odchyleniami w wynikach badań wątrobowych (AST, ALT, fosfataza alkaliczna i bilirubina całkowita przekraczające 5-krotnie górny limit normy) są ograniczone.

Stosowanie leku Worykozol wiązało się ze wzrostem wskaźników funkcji wątroby oraz objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek należy stosować u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby należy dokładnie monitorować rozwój efektów toksycznych leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób podania.

Przed podaniem w formie wewnątrzżylnej infuzji lek należy rozpuścić i rozcieńczyć. Worykozol nie jest przeznaczony do bolusowego wstrzykiwania.

Aby uzyskać 20 ml klarownego roztworu stężonego zawierającego 10 mg/ml worykozolu, proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub w 19 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewania. Nie należy używać fiolki z lekiem Worykozol, jeśli rozpuszczalnik nie zostanie wciągnięty do fiolki siłą próżni. Zaleca się stosowanie standardowej (nie automatycznej) strzykawki o pojemności 20 ml w celu zapewnienia dokładnej objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu do wlewania 9 mg/ml (0,9 %).

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku; można stosować tylko klarowny roztwór, wolny od domieszek mechanicznych.

Aby uzyskać roztwór nadający się do infuzji, należy dodać wymaganą objętość otrzymanego po rozpuszczeniu roztworu stężonego do zalecanego roztworu do wlewania, zgodnego z lekiem (szczegółowe informacje podano poniżej), aby uzyskać roztwór worykozolu o stężeniu 0,5–5 mg/ml.

Tabela 5.

Wymagane objętości stężonego roztworu leku Worykozol (10 mg/ml).

Odzyskany roztwór może być rozcieńczany:

• 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztworem laktału sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy i roztworem Ringera z laktem do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy i 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy z 20 mEq chlorku potasu do wlewów dożylnych;
• 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy i 0,9 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych.

Zgodność worykozolu z innymi rozpuszczalnikami nie jest znana.

Wszelkie pozostałości niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami.

Informacja dotycząca stosowania leku w celu profilaktyki podana jest poniżej.

Profilaktyka u dorosłych i dzieci.

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia; jej trwanie może wynosić do 100 dni. Profilaktyka powinna być jak najkrótsza, w zależności od ryzyka rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych, które określa się na podstawie objawów neutropenii lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu jest możliwe tylko wtedy, gdy trwa immunosupresja lub występuje reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Dozowanie. Zalecany schemat dawkowania w celu profilaktyki jest taki sam jak w leczeniu w odpowiednich grupach wiekowych (patrz tabele 4 i 5).

Trwanie profilaktyki. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykozolu przez ponad 180 dni nie zostały odpowiednio zbadane w badaniach klinicznych.

Stosowanie worykozolu w celach profilaktycznych przez ponad 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannego ocenienia stosunku korzyści do ryzyka.

Korekta dawki. Korekty dawki w przypadku niewystarczającej skuteczności lub rozwoju działań niepożądanych nie zaleca się przy stosowaniu leku w celach profilaktycznych.

Dzieci.

Lek stosuje się dzieciom od 2. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Worykozol u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone.

Informacja dotycząca stosowania leku u dzieci w celach profilaktycznych podana jest powyżej.

Dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała < 50 kg. Zaleca się następujący schemat leczenia:

Tabela 6.

Zaleca się rozpoczęcie terapii od podania dożylnego, a możliwość stosowania doustnych form worykozolu należy rozważyć dopiero po osiągnięciu istotnego poprawy klinicznej. Dawkowanie dożylne 8 mg/kg zapewnia stężenie worykozolu około dwa razy wyższe niż stężenie po podaniu dawki 9 mg/kg drogą doustną.

Dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała ≥ 50 kg oraz dzieci w wieku 15–17 lat niezależnie od masy ciała powinny otrzymywać takie same dawki worykozolu, jak dorośli.

Dobór dawki dla dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała < 50 kg. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę dożylną leku można zwiększać o 1 mg/kg. Jeżeli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną leku Worykozol należy zmniejszać o 1 mg/kg.

Stosowanie leku u dzieci w wieku 2–12 lat z niewydolnością nerek lub wątroby nie było badane (patrz sekcje „Działania niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”).

Przedawkowanie.

Zgłoszono 3 przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie 3 przypadki dotyczyły dzieci, u których lek podawano dożylnie w dawce niemal pięciokrotnie wyższej niż zalecana. Jedynym zgłoszonym działaniem niepożądanym była fotofobia trwająca 10 minut. Antidotum na worykozol nie jest znane.

Clirens worykozolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Clirens sodu β-cyklooksydekstryny sulfobutylosu etyloestru podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomagać wydalanie worykozolu oraz sodu β-cyklooksydekstryny sulfobutylosu etyloestru z organizmu.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa worykozolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych bezpieczeństwa obejmującej ponad 2000 osób, w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych oraz dodatkowo 270 dorosłych pacjentów z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, zakażonymi HIV z kandydozą przełyku i opornymi infekcjami grzybiczymi, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Do najczęstszych zgłaszanych efektów ubocznych należały zaburzenia wzroku, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, odchylenia wyników badań czynności wątroby, zaburzenia oddychania oraz ból brzucha.

Ogólnie efekty uboczne były lekkiego lub umiarkowanego nasilenia. Analiza danych bezpieczeństwa nie wykazała żadnych klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy lub płci.

Ponieważ większość badań była otwarta, poniżej wymieniono wszystkie efekty uboczne, które mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku. Efekty uboczne określono na podstawie połączonych danych dotyczących 1873 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych (1603) i badaniach profilaktycznych (270). Efekty uboczne są wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych informacji). W ramach każdej grupy efekty uboczne są wymienione w kolejności malejącego nasilenia.

Zakażenia i inwazje.

Często: zapalenie zatok.

Rzadko: kolit pseudobłoniasty.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niepewnego charakteru (w tym torbie i polipy).

Częstość nieznana: rak płaskokomórkowy* lub choroba Bowena.

Z układu krwi i chłonnego.

Często: agranulocytoza1, pancytopenia, trombocytopenia2, leukopenia, anemia.

Rzadko: niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia.

Bardzo rzadko: zespół rozsianej wewnątrzwążnej krzepnięcia krwi (DIC).

Z układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Z układu endokrynnego.

Rzadko: niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy.

Bardzo rzadko: nadczynność tarczycy.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania.

Bardzo często: obrzęki obwodowe.

Często: hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne.

Często: depresja, halucynacje, lęk, bezsenność, niepokój, dezorientacja.

Z układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: drgawki, omdlenia, drżenie, nadciśnienie3, parestezje, senność, zawroty głowy.

Rzadko: obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, hipestezja, dysgeuzja.

Bardzo rzadko: encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barré, niestagmus.

Z narządów wzroku.

Bardzo często: zaburzenia wzroku6.

Często: krwawienia do siatkówki.

Rzadko: zaburzenia nerwu wzrokowego7, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego8, kryz okulogirny, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie powiek.

Bardzo rzadko: zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki.

Z narządów słuchu i przewodu słuchowego.

Rzadko: obniżenie słuchu, zawroty głowy, szumy w uszach.

Z układu sercowo-naczyniowego.

Często: arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia.

Rzadko: migotanie komór, ekstrasystolia komorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odcinka QT w EKG, tachykardia nadkomorowa.

Bardzo rzadko: tachykardia komorowa typu torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy.

Z układu naczyniowego.

Często: hipotensja tętnicza, zapalenie żył.

Rzadko: zapalenie żył z zakrzepem, zapalenie limfatycznych naczyń.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej.

Bardzo często: duszność9.

Często: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Z układu pokarmowego.

Bardzo często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności.

Często: zapalenie warg, dyspepsja, zaparcia, zapalenie dziąseł.

Rzadko: zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka.

Z układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo często: odchylenia wyników badań czynności wątroby.

Często: żółtaczka, żółtaczka cholesteryczna, zapalenie wątroby10.

Rzadko: niewydolność wątroby, hepatomegalia, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa.

Z układu skórnego i tkanki podskórnej.

Bardzo często: wysypka.

Często: odwarstwiające zapalenie skóry, łysienie, wysypki makularne i grudkowe, swędzenie, zaczerwienienie.

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona8, fototoksyczność, purpura, pokrzywka, zapalenie skóry alergiczne, wysypki grudkowe, wysypki makularne, egzema.

Bardzo rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka8, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, keratoza aktyniczna*, pseudoporfiria, zespół wielopostaciowego rumienia, łuszczyca, toksydermia.

Częstość nieznana: toczeń czerwcowy skóry*, piegi*, lentigo*.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Często: ból pleców.

Rzadko: zapalenie stawów.

Częstość nieznana: zapalenie okostnej*.

Z układu nerek i dróg moczowych.

Często: ostra niewydolność nerek, krwiomocz.

Rzadko: martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Bardzo często: gorączka.

Często: ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze.

Rzadko: reakcja w miejscu podania, choroby grypopodobne.

Wyniki badań.

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Rzadko: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi.

* Efekty uboczne wykryte po wprowadzeniu leku na rynek.

1 W tym gorączkową neutropenię i neutropenię.

2 W tym immunologiczną zakaźną purpurę małopłytkową.

3 W tym sztywność mięśni potylicznych i tężycę.

4 W tym encefalopatię hipoksyjno-izchemiczną i encefalopatię metaboliczną.

5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

6 Zob. „Zaburzenia wzroku” poniżej.

7 Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

8 Zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

9 W tym duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

10 W tym uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk oczu, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Zaburzenia wzroku. W trakcie badań klinicznych i terapeutycznych bardzo często obserwowano zaburzenia wzroku (w tym nieostre widzenie, fotofobię, chloropsję, chromatopsję, ślepotę barw, cyjanopsję, zaburzenia narządów wzroku, obecność tęczowych pierścieni halo w polu widzenia, ślepotę kurzą, oscylopsję, fotopsje, migotliwe skotomy, obniżenie ostrości wzroku, jasność wzrokową, utratę pola widzenia, pływające zmętnienia ciała szklistego oraz ksyantopsję), związane z zastosowaniem worykozolu. Zaburzenia te miały charakter czasowy i były całkowicie odwracalne, a w większości przypadków ustępowały spontanicznie w ciągu 60 minut; nie zaobserwowano klinicznie istotnych długotrwałych reakcji ze strony wzroku. Po wielokrotnym stosowaniu worykozolu obserwowano osłabienie objawów. Przypadki zaburzeń wzroku były zazwyczaj łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia leku i nie były związane z długotrwałymi ostatecznymi reakcjami. Zaburzenia wzroku mogą być związane z wysokimi stężeniami we krwi i/lub dawkami leku.

Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku jest nieznany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie worykozolu powodowało obniżenie amplitudy fal w elektroretynogramie podczas badania klinicznego wpływu worykozolu na funkcję siatkówki u zdrowych ochotników. Elektroretynografia mierzy potencjały elektryczne siatkówki oka. Zmiany w elektroretynogramie nie postępowały w ciągu 29 dni leczenia i całkowicie ustępowały po odstawieniu worykozolu.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe efekty uboczne ze strony narządów wzroku (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Reakcje skórne. U pacjentów stosujących worykozol w trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano reakcje skórne, jednak ci pacjenci jednocześnie stosowali wiele innych leków w celu leczenia podstawowej ciężkiej choroby. Większość przypadków wysypki była łagodna lub umiarkowana pod względem nasilenia. Podczas stosowania leku Worykozol wystąpiły ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (rzadko), toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (bardzo rzadko), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS) (bardzo rzadko) oraz zespół wielopostaciowego rumienia (rzadko) (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W przypadku rozwoju wysypki należy dokładnie obserwować stan pacjenta, a w przypadku postępującego uszkodzenia należy przerwać stosowanie leku Worykozol.

Zgłaszano przypadki rozwoju poważnych reakcji fotowrażliwości, takich jak piegi, lentigo i keratoza aktyniczna, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszano przypadki rozwoju raka płaskokomórkowego skóry u pacjentów stosujących Worykozol przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Badania czynności wątroby. Podczas stosowania worykozolu w ramach programu klinicznego ogólna częstość przypadków podwyższenia transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (niekoniecznie uznawana za efekt uboczny) wyniosła 18,0 % (319/1768) u dorosłych i 25,8 % (73/283) u dzieci stosujących worykozol w celu terapii i profilaktyki. Odchylenia wyników badań czynności wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń wyników badań czynności wątroby ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku.

U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi stosowanie worykozolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Reakcje te obejmowały żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby zakończoną śmiercią (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Reakcje związane z podaniem leku dożylnie. Zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych, w tym rumień, duszność, nadmierne pocenie się, tachykardię, uczucie ucisku za mostkiem, duszność, omdlenia, nudności, swędzenie i wysypkę. Objawy pojawiały się natychmiast po rozpoczęciu infuzji (zob. sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Profilaktyka. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu stosowania worykozolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i nastolatków będących biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy, bez potwierdzonej wcześniej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej, całkowite przerwanie stosowania worykozolu z powodu efektów ubocznych zaobserwowano u 39,3 % pacjentów w porównaniu z 39,6 % pacjentów w grupie itrakonazolu. Powiązane z leczeniem efekty uboczne ze strony wątroby doprowadziły do całkowitego przerwania stosowania badanego leku u 50 pacjentów (21,4 %) otrzymujących worykozol i u 18 pacjentów (7,1 %) otrzymujących itrakonazol.

Dzieci. Bezpieczeństwo worykozolu oceniano u 288 dzieci w wieku od 2 do 12 lat (169) i od 12 do 18 lat (119), którym podawano worykozol w celu profilaktyki (183) i terapii (105) w trakcie badań klinicznych. Bezpieczeństwo worykozolu oceniano również u 158 dzieci w wieku od 2 do 12 lat w ramach programów badawczo-błagodziejnych. Ogólnie profil bezpieczeństwa worykozolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Jednak u dzieci częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych w porównaniu z dorosłymi (częstość podwyższenia poziomu transaminaz u dzieci wyniosła 14,2 % w porównaniu z 5,3 % u dorosłych). Doświadczenie po wprowadzeniu leku na rynek wskazuje, że częstość występowania efektów ubocznych ze strony skóry (szczególnie zaczerwienienie) u dzieci może być nieco wyższa niż u dorosłych. U 22 pacjentów poniżej 2. roku życia stosujących worykozol w ramach programu badawczo-błagodziejnego zaobserwowano następujące efekty uboczne, których związek przyczynowo-skutkowy z worykozolem nie może być wykluczony: reakcje fotowrażliwości (1), arytmia (1), zapalenie trzustki (1), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (1), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Zgłaszano również przypadki rozwoju zapalenia trzustki u dzieci w okresie po wprowadzeniu leku na rynek.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z przepisami prawa.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Szczegółowe zalecenia dotyczące przechowywania leku.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie został użyty natychmiast, użytkownik odpowiada za warunki i czas przechowywania przed użyciem; zazwyczaj przechowywanie leku przed użyciem nie powinno przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C (w lodówce), z wyjątkiem przypadków, gdy rozpuszczenie odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Jednocześnie odtworzony roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny podczas przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Niezgodność.

Infuzji leku Worykozol nie można przeprowadzać jednocześnie z innymi lekami dożylne, używając tej samej kroplówki lub kaniuli. Naczynie należy sprawdzić, aby upewnić się, że infuzja została zakończona. Po zakończeniu infuzji leku Worykozol kroplówkę można użyć do podania innych leków dożylnych.

Przepisy krwi i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy skorygować przed rozpoczęciem terapii worykozolem (zob. sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Worykozolu nie należy stosować jednocześnie z żadnym preparatem krwi ani żadną krótkotrwałą infuzją stężonych roztworów elektrolitów, nawet jeśli infuzja obu roztworów odbywa się przez osobne kroplówki.

Pełne żywienie dożylne. Pełnego żywienia dożylnego nie należy przerywać podczas stosowania leku Worykozol, ale należy podawać przez osobne kroplówki. Podczas infuzji przez wielokanałowy kaniul pełnego żywienia dożylnego należy podawać przez osobny port, a nie przez port, za pomocą którego prowadzona jest infuzja leku Worykozol. Worykozolu nie można rozpuszczać w 4,2 % roztworze wodorowęglanu sodu do wstrzykiwania. Zgodność z tym roztworem w innych stężeniach jest nieznana.

Lek Worykozol nie może być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 200 mg w fiolce szklanej, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową nakrętką typu flip-off zapewniającą kontrolę pierwszego otwarcia.

Po 1 fiolce w pudełku z tektury.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Hainan Poly Pharm Co., Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Guiyinyan Economic Development Area, Meilan District, Haikou, Hainan 571127, Chiny