Voriconazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Voriconazolo (Voriconazole)

Composizione:

Principio attivo: voriconazolo;

1 flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo;

Eccipienti: sodio β-ciclodestrina sulfobutileto etere.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata o massa di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo.

Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il Voriconazolo è una sostanza antimicotica triazolica. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta un passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo. L'accumulo del 14α-metilsterolo è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nelle membrane cellulari fungine e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 di diverse specie di mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica. In 10 studi terapeutici, la mediana delle concentrazioni plasmatiche medie e massime per ciascun paziente è stata rispettivamente di 2425 ng/ml (intervallo interquartile 1193–4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervallo interquartile 2027–6302 ng/ml). Durante gli studi terapeutici non è stata stabilita una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo e l'efficacia clinica, e tale correlazione non è stata dimostrata nemmeno negli studi di profilassi.

Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica dei dati degli studi clinici ha identificato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e alterazioni nei test epatici o disturbi a carico degli organi della vista. La modulazione della dose non è stata studiata negli studi di profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza. Il voriconazolo mostra in vitro un ampio spettro di attività antimicotica nei confronti di specie di Candida (inclusa C. krusei, resistente al fluconazolo, e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un'attività fungicida contro tutti i ceppi di Aspergillus testati. Inoltre, il voriconazolo mostra in vitro un'attività fungicida contro nuovi agenti fungini patogeni, tra cui specie come Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli antimicotici disponibili è limitata.

L'efficacia clinica del voriconazolo (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata nei confronti di diverse specie di Aspergillus, tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diverse specie di Candida, tra cui C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, diverse specie di Scedosporium, tra cui S. apiospermum, S. prolificans, e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine contro cui il voriconazolo si è dimostrato efficace (spesso con risposta parziale o completa) includono infezioni singole causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium, inclusa P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, e diverse specie di Trichosporon, inclusi i ceppi di T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml.

È stata dimostrata attività in vitro del farmaco contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma l'importanza clinica di questa attività non è ancora stata chiarita.

Punti di controllo.

Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni per coltura micotica e condurre altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) al fine di isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli esami di laboratorio; tuttavia, non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia specifica dovrà essere adeguatamente modificata.

Le specie che più frequentemente causano infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione minima inibitoria (MIC) di voriconazolo è inferiore a 1 mg/l.

Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo nei confronti delle diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la MIC del voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto a quelli sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di effettuare ogni sforzo possibile per identificare Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità agli antimicotici possono essere interpretati utilizzando i criteri di cutoff di sensibilità stabiliti dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità agli Antimicrobici (EUCAST).

Tabella 1.

Limiti di sensibilità EUCAST.

Specie di Candida e Aspergillus	Valori limite di MIC (mg/l)
	≤ S (sensibile)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Dati probatori insufficienti
Candida krusei	Dati probatori insufficienti
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	Dati probatori insufficienti
Altre specie di Candida3	Dati probatori insufficienti
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	Dati probatori insufficienti5
Aspergillus niger	Dati probatori insufficienti5
Aspergillus terreus	Dati probatori insufficienti5
Altre specie6	Dati probatori insufficienti
1 Le ceppi con valori di MIC superiori al limite sensibile/intermedio (Susceptible/Intermediate – S/I) sono rari o non sono ancora stati riportati. L'identificazione di qualsiasi ceppo di questo tipo e il test di sensibilità agli agenti antifungini devono essere ripetuti e, in caso di conferma del risultato, il ceppo deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Il ceppo deve essere considerato resistente finché non si ottengono prove di risposta clinica da isolati confermati con MIC superiori all'attuale valore limite di resistenza. Nelle infezioni causate dalle specie elencate di seguito, si è ottenuta una risposta clinica nel 76% dei casi quando le MIC erano inferiori o uguali ai valori limite epidemiologici. Pertanto, le popolazioni di tipo selvatico di C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis sono considerate sensibili. 2 I valori limite epidemiologici (epidemiological cut-off values – ECOFFs) per queste specie sono generalmente superiori rispetto a quelli di C. albicans. 3 I valori limite non specifici per specie sono stati stabiliti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e non dipendono dalla distribuzione delle MIC per una specifica specie di Candida. Vengono utilizzati solo per organismi per i quali non esistono valori limite specifici. 4 La zona di incertezza tecnica è pari a 2. Registrare come «R» con la nota: "In alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive) voriconazolo può essere utilizzato a condizione che si garantisca un'esposizione sufficiente". 5 Gli ECOFF per queste specie sono generalmente superiori rispetto ad A. fumigatus di un raddoppio di diluizione. 6 I valori limite non specifici per specie non sono stati stabiliti.

Esperienza clinica d'uso. Nel contesto di questa sezione, un risultato soddisfacente dell'uso del medicinale è definito come risposta completa o parziale.

Infezioni causate da Aspergillus: efficacia nei pazienti con aspergillosi a prognosi sfavorevole. Voriconazolo dimostra un'attività fungicida in vitro nei confronti di diverse specie di Aspergillus. L'efficacia di voriconazolo e i suoi vantaggi in termini di sopravvivenza dei pazienti, rispetto al farmaco di confronto anfotericina B, come terapia di prima linea nell'aspergillosi invasiva acuta, sono stati dimostrati in uno studio aperto, randomizzato, multicentrico, condotto su 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni. La via di somministrazione poteva successivamente essere modificata in orale, con una dose di 200 mg ogni 12 ore. La mediana della durata della terapia endovenosa con voriconazolo è stata di 10 giorni (da 2 a 85 giorni). Dopo la terapia endovenosa, la mediana della durata del trattamento orale con voriconazolo è stata di 76 giorni (da 2 a 232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (scomparsa completa o parziale di tutti i sintomi, segni e alterazioni radiografiche/broncoscopiche associati presenti prima dell'inizio del trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo, rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti durante il periodo di 84 giorni con voriconazolo è risultata statisticamente significativamente più elevata rispetto a quella osservata con il farmaco di confronto; sono state inoltre dimostrate vantaggi clinicamente e statisticamente significativi di voriconazolo sia in termini di durata del tempo fino al decesso, sia in termini di durata del tempo fino alla sospensione del farmaco per tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di uno studio prospettico precedente, nel quale è stato ottenuto un risultato positivo del farmaco in pazienti con fattori di rischio di prognosi sfavorevole, inclusa la reazione "trapianto contro ospite" e in particolare le infezioni cerebrali (generalmente associate a una mortalità del 100%). In questi studi, il farmaco è stato valutato nel trattamento dell'aspergillosi dei seni paranasali, dell'aspergillosi cerebrale, polmonare e disseminata, in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organi parenchimali, in pazienti con neoplasie ematiche maligne, tumori maligni e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia. L'efficacia di voriconazolo rispetto allo schema di trattamento con anfotericina B seguita da fluconazolo, come terapia di prima linea della candidemia, è stata dimostrata in uno studio comparativo aperto. Lo studio ha coinvolto 370 pazienti senza neutropenia (di età pari o superiore a 12 anni) con candidemia documentata, di cui 248 hanno ricevuto voriconazolo. Nove pazienti del gruppo trattato con voriconazolo e 5 del gruppo trattato con anfotericina B seguita da fluconazolo avevano anche infezioni micologicamente confermate dei tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La mediana della durata del trattamento nei due gruppi studiati è stata di 15 giorni. Secondo l'analisi primaria, una risposta favorevole al trattamento, valutata dal Comitato di revisione dati dello studio in cieco, è stata definita come scomparsa/riduzione di tutti i segni e sintomi clinici dell'infezione, unitamente all'eradicazione di Candida dal sangue e dalle sedi infette dei tessuti profondi, a 12 settimane dal termine della terapia. I pazienti non valutabili a 12 settimane dal termine della terapia sono stati considerati come casi con esito sfavorevole. Secondo questa analisi, un esito favorevole del trattamento è stato osservato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di terapia.

Nell'analisi secondaria, che ha utilizzato le valutazioni del Comitato di revisione dati dello studio al momento dell'ultima osservazione valutabile (fine della terapia o a 2, 6 o 12 settimane dal termine della terapia), la frequenza di risposta favorevole al trattamento con voriconazolo e con anfotericina B seguita da fluconazolo è stata rispettivamente del 65% e del 71%. La frequenza di esito favorevole del trattamento, valutata dagli investigatori in ciascuno di questi momenti temporali valutabili, è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2.

Punto temporale	Voriconazolo (N = 248)	Anfotericina B → fluconazolo (N = 122)
Termine della terapia	178 (72 %)	88 (72 %)
2 settimane dopo il termine della terapia	125 (50 %)	62 (51 %)
6 settimane dopo il termine della terapia	104 (42 %)	55 (45 %)
12 settimane dopo il termine della terapia	104 (42 %)	51 (42 %)

Infezioni gravi refrattarie causate da specie di Candida. Uno studio clinico ha coinvolto 55 pazienti con gravi infezioni sistemiche refrattarie causate da specie di Candida (compresi candidemia, candidosi disseminata e altre forme di candidosi invasiva), in cui la precedente terapia antifungina, in particolare con fluconazolo, si era rivelata inefficace. Una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (15 con risposta completa, 9 con risposta parziale). Nei pazienti infettati da ceppi resistenti al fluconazolo, non appartenenti alla specie Candida albicans, un esito favorevole del trattamento con voriconazolo è stato osservato in 3 su 3 pazienti infettati da C. krusei (risposta completa in tutti) e in 6 su 8 pazienti infettati da C. glabrata (risposta completa in 5, risposta parziale in 1). I dati sulla efficacia clinica erano supportati da dati limitati sulla sensibilità degli agenti eziologici al farmaco.

Infezioni causate da diverse specie di Scedosporium e Fusarium. È stata dimostrata l'efficacia del voriconazolo contro questi funghi patogeni rari:

• specie di Scedosporium: una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 16 su 28 pazienti infettati da S. apiospermum (risposta completa in 6 pazienti, parziale in 10) e in 2 su 7 pazienti infettati da S. prolificans (risposta parziale in entrambi). Inoltre, una risposta favorevole è stata osservata in 1 su 3 pazienti infettati da più di un agente patogeno, comprese diverse specie di Scedosporium;
• specie di Fusarium: il trattamento con voriconazolo è stato efficace in 7 su 17 pazienti (3 risposte complete, 4 parziali). In 3 su 7 pazienti era presente un'infezione oculare, in 1 un'infezione dei seni paranasali e in 3 pazienti era presente un'infezione disseminata. Altri 4 pazienti con fusariosi erano infettati da più agenti patogeni; in 2 di questi pazienti si è osservato un esito favorevole del trattamento.

La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto voriconazolo per il trattamento di queste infezioni rare presentava intolleranza o resistenza ai farmaci antifungini precedentemente utilizzati.

Profilassi primaria delle infezioni fungine invasive: efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche senza infezione fungina invasiva pregressa confermata o sospetta. Il voriconazolo è stato confrontato con l'itraconazolo come trattamento profilattico in uno studio aperto, comparativo, multicentrico, condotto su adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva pregressa confermata o sospetta. Il successo è stato definito come la capacità di proseguire la profilassi con il farmaco in esame per 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (ininterrottamente per >14 giorni) e la sopravvivenza senza infezione fungina invasiva confermata o sospetta entro 180 giorni dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Alla popolazione modificata "per protocollo" (popolazione ITT) sono stati inclusi 465 riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, di cui il 45% affetti da leucemia mieloide acuta. Il condizionamento è stato somministrato al 58% di tutti i pazienti. La profilassi con il farmaco in esame è iniziata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 pazienti hanno ricevuto itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco in esame nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per il voriconazolo e di 68 giorni per l'itraconazolo. I coefficienti di efficacia e altre variabili secondarie sono riportati nella tabella seguente.

Endpoint di studio	Voriconazolo N = 224	Itraconazolo N = 241	Differenza nei rapporti e intervallo di confidenza (IC) al 95 %	Valore p
Efficacia al giorno 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Efficacia al giorno 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Durata della profilassi con il farmaco in studio per almeno 100 giorni	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Coefficiente di sopravvivenza fino al giorno 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta entro il giorno 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta entro il giorno 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta durante il periodo di somministrazione del farmaco in studio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Endpoint primario di efficacia dello studio.

** Differenza nei rapporti, valori dell'intervallo di confidenza al 95 % e valori P ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

I tassi di insorgenza di infezione fungina invasiva entro il giorno 180 e l'endpoint primario dello studio, ovvero «l'efficacia al giorno 180», nei pazienti con leucemia mieloide acuta e condizionamento sono riportati nella tabella seguente.

Leucemia mieloide acuta.

Punto finale dello studio	Voriconazolo (N=98)	Itraconazolo (N=109)	Differenza nei rapporti e intervallo di confidenza (IC) al 95%
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Efficacia al giorno 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* End point primario dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e intervallo di confidenza al 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Regime di condizionamento mieloablativo.

Endpoint dello studio	Voriconazolo (N=125)	Itraconazolo (N=143)	Differenza di rapporto e intervallo di confidenza (IC) al 95 %
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Efficacia al giorno 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* End point primario dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e IC 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Prevenzione secondaria delle infezioni fungine invasive: efficacia nei riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente documentata o sospetta. Il voriconazolo è stato studiato come agente per la prevenzione secondaria in uno studio aperto, non comparativo, multicentrico, in adulti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con infezione fungina invasiva precedentemente documentata o sospetta. L’endpoint primario era l’incidenza di infezioni fungine invasive documentate o sospette entro il primo anno dal trapianto di cellule staminali emopoietiche. Il gruppo ITT comprendeva 40 pazienti con infezioni fungine invasive pregresse, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidosi e 4 con altri tipi di infezione fungina invasiva. La durata media della profilassi con il farmaco nello studio ITT è stata di 95,5 giorni.

Infezioni fungine invasive documentate o sospette si sono verificate nel 7,5% (3/40) dei pazienti entro il primo anno dal trapianto di cellule staminali emopoietiche, compreso un caso di candidemia, un caso di scedosporiosi (entrambi recidive di infezione fungina invasiva pregressa) e un caso di zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza al giorno 180 è stato dell’80,0% (32/40) e a un anno è stato del 70,0% (28/40).

Durata del trattamento. Durante gli studi clinici, 705 pazienti hanno ricevuto voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti per oltre 6 mesi.

Pazienti pediatrici. 53 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, aperti, non comparativi e multicentrici. In uno studio sono stati inclusi 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, probabile o documentata, di cui 14 con aspergillosi invasiva documentata o probabile. Questi pazienti sono stati inclusi nell’analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nel secondo studio sono stati inclusi 22 pazienti con candidosi invasiva, inclusa candidemia e candidosi esofagea, che richiedevano terapia primaria o di riserva. Di questi pazienti, 17 sono stati inclusi nell’analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la frequenza cumulativa di risposta globale a 6 settimane è stata del 64,3% (9 su 14); la frequenza di risposta globale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni è stata del 40% (2 su 5) e nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni è stata del 77,8% (7 su 9). Nei pazienti con candidemia, la frequenza di risposta globale al termine del trattamento è stata dell’85,7% (6 su 7), e nei pazienti con candidosi esofagea è stata del 70% (7 su 10). La frequenza cumulativa di risposta (pazienti con candidemia e candidosi esofagea combinati) è stata dell’88,9% (8 su 9) nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni e del 62,5% (5 su 8) nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Studi clinici per la valutazione dell’intervallo QTc. È stato condotto uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo, con somministrazione singola del farmaco in volontari sani per valutare l’effetto del farmaco sull’intervallo QTc. Sono state utilizzate 3 dosi di voriconazolo e di chetocanazolo per via orale. L’allungamento medio massimo corretto rispetto al placebo dell’intervallo QTc rispetto al basale è stato di 5,1, 4,8 e 8,2 ms dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo rispettivamente e di 7,0 ms dopo somministrazione di 800 mg di chetocanazolo. In nessun partecipante allo studio l’allungamento dell’intervallo QTc ha raggiunto o superato i 60 ms rispetto al basale. Nessun partecipante ha mostrato superamento della soglia potenzialmente clinicamente rilevante di 500 ms.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali. La farmacocinetica del voriconazolo è stata studiata in volontari sani, in gruppi speciali di pazienti e in pazienti affetti da malattia. Dopo somministrazione orale di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti ad alto rischio di sviluppare aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie ematologiche e linfatiche), i parametri farmacocinetici studiati, ovvero velocità e uniformità di assorbimento, accumulo e carattere non lineare della farmacocinetica, sono risultati simili a quelli osservati in volontari sani.

La farmacocinetica del voriconazolo è non lineare a causa del suo intenso metabolismo. Con l’aumento della dose, l’aumento dell’esposizione è maggiore di quanto proporzionale. Si stima che, con somministrazione orale, l’aumento della dose da 200 mg a 300 mg due volte al giorno determini un aumento dell’esposizione (AUCτ) media di 2,5 volte. Una dose orale di carico di 200 mg (o 100 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un’esposizione equivalente alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose orale di carico di 300 mg (o 150 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un’esposizione equivalente alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Con l’uso di dosi di carico orali o endovenose di voriconazolo, le concentrazioni plasmatiche vicine allo steady-state si raggiungono entro le prime 24 ore di terapia. In assenza di dosi di carico, con somministrazione ripetuta di voriconazolo due volte al giorno, l’accumulo e il raggiungimento della concentrazione plasmatica allo steady-state avvengono generalmente entro il 6° giorno nella maggior parte dei pazienti.

Assorbimento. Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, con una Cmax raggiunta 1–2 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96%. Con somministrazione ripetuta di voriconazolo con cibo ricco di grassi, i livelli di Cmax e AUCτ diminuiscono rispettivamente del 34% e del 24%. La variazione del pH del succo gastrico non influenza l’assorbimento del voriconazolo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo steady-state del voriconazolo è stimato di 4,6 l/kg, indicando una significativa distribuzione nei tessuti. Il legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche è del 58%. Il voriconazolo è stato identificato in concentrazioni rilevabili in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell’ambito di un programma di ricerca compassionevole.

Metabolismo. Studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il voriconazolo presenta una marcata variabilità farmacocinetica interindividuale.

Studi in vivo hanno dimostrato che CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15–20% dei pazienti di razza mongoloide siano metabolizzatori lenti del farmaco. Tra i soggetti di razza caucasica e africana, la percentuale di metabolizzatori lenti è del 3–5%. Studi condotti con volontari sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che nei “metabolizzatori lenti” l’esposizione al farmaco (AUCτ) è in media 4 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero i “metabolizzatori veloci” omozigoti. I “metabolizzatori veloci” eterozigoti hanno un’esposizione media al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero i “metabolizzatori veloci” omozigoti.

Il principale metabolita del voriconazolo è l’N-ossido, che rappresenta il 72% di tutti i metaboliti marcati con isotopo radioattivo circolanti nel plasma. Questo metabolita ha un’attività antifungina minima e non influenza l’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione. Il voriconazolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico; meno del 2% della dose somministrata viene escreto inalterato nelle urine.

Dopo somministrazione di voriconazolo marcati con isotopo radioattivo, circa l’80% della radioattività è stato recuperato nelle urine dopo somministrazione endovenosa ripetuta e l’83% dopo somministrazione orale ripetuta. La maggior parte (> 94%) delle sostanze radioattive viene eliminata entro le prime 96 ore sia dopo somministrazione endovenosa che orale.

La durata della semivita di eliminazione del voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore dopo somministrazione orale di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, la semivita di eliminazione non viene utilizzata per valutare l’accumulo o l’eliminazione del voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti.

Sesso. In uno studio di somministrazione orale ripetuta di voriconazolo, i livelli di Cmax e AUCτ nelle giovani donne sane erano rispettivamente dell’83% e del 113% superiori rispetto a quelli negli uomini giovani sani (18–45 anni). In questo stesso studio, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri negli uomini e nelle donne anziane sane (≥ 65 anni). Nel programma clinico non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base al sesso dei partecipanti. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche del farmaco in donne e uomini sono risultati simili. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti anziani. In uno studio clinico di somministrazione orale ripetuta del farmaco, i livelli di Cmax e AUCτ negli uomini anziani sani (≥ 65 anni) erano rispettivamente del 61% e dell’86% superiori rispetto a quelli negli uomini giovani sani (18–45 anni). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei livelli di Cmax e AUCτ tra donne anziane sane (≥ 65 anni) e donne giovani sane (18–45 anni).

Negli studi clinici non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base all’età. È stato osservato un rapporto tra concentrazioni plasmatiche e età. I profili di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani e anziani sono risultati simili; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti pediatrici. La dose raccomandata del farmaco per somministrazione orale nei bambini si basa sull’analisi farmacocinetica dei dati ottenuti da 112 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con immunosoppressione e da 26 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con immunosoppressione. Sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (polvere per sospensione orale) in 3 studi farmacocinetici pediatrici. Dosi di carico di 6 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa nel primo giorno, seguite da dosi di mantenimento di 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e 300 mg due volte al giorno per via orale (compresse) sono state valutate in uno studio farmacocinetico pediatrico. In questa categoria di pazienti è stata osservata una maggiore variabilità individuale rispetto agli adulti.

Il confronto dei parametri farmacocinetici tra bambini e adulti ha mostrato che l’esposizione totale prevista (AUCτ) nei bambini dopo somministrazione di una dose di carico endovenosa di 9 mg/kg era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione di una dose di carico endovenosa di 6 mg/kg. L’AUCτ nei bambini dopo somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’AUCτ nei bambini dopo somministrazione di una dose di mantenimento orale di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. L’esposizione al voriconazolo dopo somministrazione di 8 mg/kg per via endovenosa sarà circa il doppio rispetto a quella dopo somministrazione orale di 9 mg/kg.

La dose di mantenimento endovenosa più alta rispetto agli adulti nei bambini riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta a una massa epatica maggiore rispetto al peso corporeo. Con la somministrazione orale, la biodisponibilità del farmaco può essere ridotta nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso rispetto all’età. In tali casi, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

L’esposizione al voriconazolo nella maggior parte dei bambini più grandi è risultata paragonabile a quella negli adulti con lo stesso regime posologico. Tuttavia, in alcuni bambini più grandi con basso peso corporeo, è stata osservata un’esposizione inferiore rispetto agli adulti. Sembra che in questi pazienti il metabolismo del voriconazolo sia più simile a quello dei bambini che degli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, i bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi pediatriche (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (livello di creatinina nel siero < 2,5 mg/dl) si verifica un accumulo di sodio β-ciclodestrina solfobutilato (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà particolari di impiego»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale singola del farmaco (200 mg) in pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), il livello di AUC è stato del 233% superiore rispetto a quello nei pazienti con funzionalità epatica normale. Le alterazioni della funzionalità epatica non influiscono sul legame del voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio clinico di somministrazione orale ripetuta del farmaco, il livello di AUCτ è risultato simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) che ricevevano una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in pazienti con funzionalità epatica normale che ricevevano 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà particolari di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Voriconazolo per la profilassi delle infezioni fungine invasive nel trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con alto rischio di tale complicanza.

Voriconazolo per adulti e bambini per il trattamento di:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia non associata a neutropenia;
• infezioni invasive gravi causate da Candida (inclusa C. krusei) resistenti al fluconazolo;
• infezioni fungine gravi causate da specie di Scedosporium e Fusarium.

Nei pazienti con infezioni progressive e infezioni potenzialmente letali, Voriconazolo deve essere utilizzato come terapia iniziale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Associazione concomitante con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina – l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare allungamento dell’intervallo QTc e, raramente, lo sviluppo di tachicardia ventricolare tipo torsades de pointes (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e erba di San Giovanni – questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione concomitante con dosi standard di voriconazolo e efavirenz a dosi di 400 mg al giorno o superiori – l’assunzione di efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in volontari sani. Voriconazolo aumenta inoltre significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Associazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno) – l’assunzione di tali dosi di ritonavir determina una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo in volontari sani (per dosi inferiori di ritonavir, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Associazione concomitante con alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4 – l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare ergotismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione concomitante con sirolimus – voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione concomitante di voriconazolo con naloxegol, substrato del CYP3A4 – l’aumento della concentrazione plasmatica di naloxegol può indurre sintomi da astinenza da oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan – inibitori forti del CYP3A4, come voriconazolo, possono aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione concomitante di voriconazolo con lurasidone – voriconazolo può aumentare significativamente l’esposizione a lurasidone, con possibile insorgenza di reazioni avverse gravi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione concomitante di voriconazolo con venetoclax all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax – voriconazolo probabilmente aumenta in modo significativo la concentrazione plasmatica di venetoclax e incrementa il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Voriconazolo inibisce l’attività e viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre rispettivamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, mentre voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450, in particolare quelle metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un inibitore forte del CYP3A4, anche se l’aumento dell’AUC dipende dal substrato (vedi tabella sottostante).

Gli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano voriconazolo 200 mg due volte al giorno per via orale, ripetutamente fino al raggiungimento dello stato stazionario. I risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri gruppi di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Nei casi in cui voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), l’associazione concomitante è controindicata.

Le informazioni sulle interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono riportate nella tabella 3. La direzione delle frecce per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto medio geometrico.

Simboli e abbreviazioni utilizzati nella tabella e loro significato:

↔ — compreso tra l’80–125%;

↑ — superiore all’80–125%;

↓ — inferiore all’80–125%;

* — interazioni bilaterali;

AUCτ — area sotto la curva durante l’intervallo di dosaggio;

AUCt — area sotto la curva dal tempo «0» al tempo definito;

AUC0–∞ — area sotto la curva dal tempo «0» all’infinito;

n/d — non applicabile.

Le interazioni nella tabella sono elencate nell’ordine seguente: associazione concomitante controindicata, associazione concomitante richiede aggiustamento della dose e rigorosa sorveglianza clinica e biologica, associazione concomitante senza interazioni farmacocinetiche significative ma potenzialmente rilevante dal punto di vista clinico in quella specifica area terapeutica.

Tabella 3.

Medicinale (meccanismo di interazione)	Interazione Variazione geometrica media, %	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina (substrati del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi specifici, si prevede che l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze possa causare un prolungamento dell'intervallo QTc e raramente lo sviluppo di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta	Controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione, ad esempio fenobarbital, mefobarbital (potenti induttori del CYP450)	Nonostante l'assenza di studi specifici, è probabile che carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di Voriconazolo	Controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»)
Efavirenz (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) 400 mg 1 volta al giorno contemporaneamente a Voriconazolo 200 mg 2 volte al giorno* 300 mg 1 volta al giorno contemporaneamente a 400 mg di Voriconazolo 2 volte al giorno*	Cmax di efavirenz ↑ 38 % AUCτ di efavirenz ↑ 44 % Cmax di Voriconazolo ↓ 61 % AUCτ di Voriconazolo ↓ 77 % Confronto con 600 mg di efavirenz 1 volta al giorno: Cmax di efavirenz ↔ AUCτ di efavirenz ↑ 17 % Confronto con 200 mg di Voriconazolo 2 volte al giorno: Cmax di Voriconazolo ↑ 23 % AUCτ di Voriconazolo ↓ 7 %	L'uso concomitante di dosi standard di Voriconazolo con efavirenz a 400 mg 1 volta al giorno o superiore è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni») Quando si utilizza concomitantemente Voriconazolo ed efavirenz, la dose di mantenimento di Voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg 2 volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg 1 volta al giorno. Dopo la sospensione di Voriconazolo, si deve tornare alla dose iniziale di efavirenz (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche»)
Alcaloidi dell'ergot, ad esempio ergotamina e diidroergotamina (substrati del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi specifici, si prevede che Voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi dell'ergot e causare ergotismo	Controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»)
Lurasidone (substrato del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi specifici, si prevede che Voriconazolo possa aumentare le concentrazioni di lurasidone	Controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»)
Naloxegol (substrato del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi, è probabile che Voriconazolo causi un aumento significativo della concentrazione plasmatica di naloxegol	Controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»)
Rifabutina (potente induttore del CYP450) 300 mg 1 volta al giorno 300 mg 1 volta al giorno (contemporaneamente a Voriconazolo 350 mg 2 volte al giorno*) 300 mg 1 volta al giorno (contemporaneamente a Voriconazolo 400 mg 2 volte al giorno*)	Cmax di Voriconazolo ↓ 69 % AUCτ di Voriconazolo ↓ 78 % Confronto con 200 mg di Voriconazolo 2 volte al giorno: Cmax di Voriconazolo ↓ 4 % AUCτ di Voriconazolo ↓ 32 % Cmax di rifabutina ↑ 195 % AUCτ di rifabutina ↑ 331 % Confronto con 200 mg di Voriconazolo 2 volte al giorno: Cmax di Voriconazolo ↑ 104 % AUCτ di Voriconazolo ↑ 87 %	Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo e rifabutina, a meno che il beneficio non superi il rischio. La dose di mantenimento di Voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg endovena 2 volte al giorno o da 200 mg a 350 mg per via orale 2 volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale 2 volte al giorno per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Quando si utilizza concomitantemente rifabutina e Voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematici completi e degli effetti indesiderati associati alla rifabutina (ad esempio uveite)
Rifampicina (600 mg 1 volta al giorno) (potente induttore del CYP450)	Cmax di Voriconazolo ↓ 93 % AUCτ di Voriconazolo ↓ 96 %	Controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»)
Ritonavir (inibitore della proteasi) (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Alte dosi (400 mg 2 volte al giorno) Basse dosi (100 mg 2 volte al giorno)*	Cmax e AUCτ di ritonavir ↔ Cmax di Voriconazolo ↓ 66 % AUCτ di Voriconazolo ↓ 82 % Cmax di ritonavir ↓ 25 % AUCτ di ritonavir ↓ 13 % Cmax di Voriconazolo ↓ 24 % AUCτ di Voriconazolo ↓ 39 %	L'uso concomitante di Voriconazolo con alte dosi di ritonavir (400 mg o più 2 volte al giorno) è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo con basse dosi di ritonavir (100 mg 2 volte al giorno), a meno che il beneficio non superi il rischio
Preparati a base di erba di San Giovanni (induttore del CYP450; induttore della glicoproteina-P) 300 mg tre volte al giorno (uso concomitante con 400 mg di Voriconazolo in dose singola)	In uno studio pubblicato indipendente AUC0–∞ di Voriconazolo ↓ 59 %	Controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»)
Tolvaptan (substrato del CYP3A)	Nonostante non siano stati condotti studi, è probabile che Voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan	Se non è possibile evitare l'uso concomitante di Voriconazolo e tolvaptan, si raccomanda di ridurre la dose di tolvaptan. Controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»)
Venetoclax (substrato del CYP3A)	Nonostante non siano stati condotti studi, è probabile che Voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni plasmatiche di venetoclax	L'uso concomitante di Voriconazolo è controindicato all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax (vedere la sezione «Controindicazioni»). È necessario ridurre la dose di venetoclax come indicato nel foglio illustrativo di venetoclax durante la somministrazione stabile giornaliera. Si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4), 200 mg 1 volta al giorno	Cmax di Voriconazolo ↑ 57 % AUCτ di Voriconazolo ↑ 79 % Cmax di fluconazolo — non noto AUCτ di fluconazolo — non noto	Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di Voriconazolo e fluconazolo sia necessaria per evitare questo effetto. Quando si utilizza Voriconazolo subito dopo fluconazolo, si raccomanda di monitorare gli effetti indesiderati associati a Voriconazolo
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) 300 mg 1 volta al giorno 300 mg 1 volta al giorno (contemporaneamente a 400 mg di Voriconazolo 2 volte al giorno)*	Cmax di Voriconazolo ↓ 49 % AUCτ di Voriconazolo ↓ 69 % Cmax di fenitoina ↑ 67 % AUCτ di fenitoina ↑ 81 % Confronto con 200 mg di Voriconazolo 2 volte al giorno: Cmax di Voriconazolo ↑ 34 % AUCτ di Voriconazolo ↑ 39 %	Si deve evitare l'uso concomitante di Voriconazolo e fenitoina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Quando si utilizza concomitantemente fenitoina e Voriconazolo, si raccomanda un attento controllo del livello plasmatico di fenitoina La fenitoina può essere utilizzata concomitantemente a Voriconazolo a condizione che la dose di mantenimento di Voriconazolo sia aumentata a 5 mg/kg endovena 2 volte al giorno o da 200 mg a 400 mg per via orale 2 volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale 2 volte al giorno per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»)
Letermovir (induttore del CYP2C9 e CYP2C19)	Cmax di Voriconazolo ↓ 39% AUC0-12 di Voriconazolo ↓ 44% C12 di Voriconazolo ↓ 51%	Se non è possibile evitare l'uso concomitante di Voriconazolo con letermovir, è necessario monitorare l'efficacia di Voriconazolo
Glasdegib (substrato del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi specifici, è probabile che Voriconazolo possa causare un aumento della concentrazione plasmatica di glasdegib e aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc	Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»)
Inibitori della tirosina chinasi (ad esempio alectinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (substrati del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi specifici, si prevede che Voriconazolo possa causare un aumento della concentrazione plasmatica degli inibitori della tirosina chinasi metabolizzati dal CYP3A4	Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda una riduzione della dose degli inibitori della tirosina chinasi (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»)
Anticoagulanti Warfarin (substrato del CYP2C9) (dose singola di 30 mg di warfarin contemporaneamente a 300 mg di Voriconazolo 2 volte al giorno) Altri cumarinici orali, come fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9 e CYP3A4)	Il tempo di protrombina massimo è aumentato di circa due volte Nonostante non siano stati condotti studi specifici, si prevede che Voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle cumarine e quindi causare un prolungamento del tempo di protrombina	Si raccomanda un attento controllo del tempo di protrombina e di altri parametri appropriati della coagulazione, nonché un'adeguata correzione delle dosi degli anticoagulanti
Ivacaftor (substrato del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi, è probabile che Voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor, aumentando il rischio di effetti indesiderati	Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor
Benzodiazepine (substrati del CYP3A4) Midazolam (dose singola di 0,05 mg/kg endovena) (dose singola di 7,5 mg per via orale) Altre benzodiazepine (ad esempio triazolam, alprazolam)	In uno studio pubblicato indipendente: AUC0–∞ di midazolam ↑ di 3,7 volte In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di midazolam ↑ di 3,8 volte AUC0–∞ di midazolam ↑ di 10,3 volte Nonostante non siano stati condotti studi clinici specifici, è probabile che Voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un prolungamento dell'effetto sedativo	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose delle benzodiazepine
Immunosoppressori (substrati del CYP3A4) Sirolimus (dose singola di 2 mg) Everolimus (anche substrato della glicoproteina-P) Ciclosporina (in pazienti stabili dopo trapianto renale e in trattamento continuo con ciclosporina) Tacrolimus (dose singola di 0,1 mg/kg)	In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di sirolimus ↑ di 6,6 volte AUC0–∞ di sirolimus ↑ di 11 volte Nonostante non siano stati condotti studi specifici, si prevede che Voriconazolo possa causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di everolimus. Cmax di ciclosporina ↑ 13 % AUCτ di ciclosporina ↑ 70 % Cmax di tacrolimus ↑ 117 % AUCt di tacrolimus ↑ 221 %	L'uso concomitante è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni») Non si raccomanda l'uso concomitante di everolimus e Voriconazolo poiché Voriconazolo può causare un aumento significativo della concentrazione di everolimus (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche») All'inizio della terapia con Voriconazolo, nei pazienti già in trattamento con ciclosporina, si raccomanda di ridurre la dose di ciclosporina della metà e di monitorarne attentamente il livello. Un aumento del livello di ciclosporina è associato a effetti nefrotossici. Dopo la sospensione di Voriconazolo, si deve controllare attentamente il livello di ciclosporina e, se necessario, aumentarne la dose All'inizio della terapia con Voriconazolo, nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo della dose iniziale e di monitorarne attentamente il livello. Un aumento del livello di tacrolimus è associato a effetti nefrotossici. Dopo la sospensione di Voriconazolo, si deve controllare attentamente il livello di tacrolimus e, se necessario, aumentarne la dose
Oppioidi a lunga durata d'azione (substrati del CYP3A4) Ossicodone (10 mg singola dose)	In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di ossicodone ↑ di 1,7 volte AUC0–∞ di ossicodone ↑ di 3,6 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata d'azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti indesiderati associati agli oppioidi
Metadone (substrato del CYP3A4) (32–100 mg 1 volta al giorno)	Cmax di R-metadone (attivo) ↑ 31 % AUCτ di R-metadone (attivo) ↑ 47 % Cmax di S-metadone ↑ 65 % AUCτ di S-metadone ↑ 103 %	Si raccomanda un monitoraggio costante per la comparsa di effetti indesiderati e tossici associati a concentrazioni plasmatiche elevate di metadone, inclusa la prolungazione dell'intervallo QT. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone
Antinfiammatori non steroidei (FANS) (substrati del CYP2C9) Ibuprofene (400 mg singola dose) Diclofenac (50 mg singola dose)	Cmax di S-ibuprofene ↑ 20 % AUC0–∞ di S-ibuprofene ↑ 100 % Cmax di diclofenac ↑ 114 % AUC0–∞ di diclofenac ↑ 78 %	Si raccomanda un attento monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati e tossicità associati ai FANS. Potrebbe essere necessario ridurre le dosi dei FANS
Omeprazolo (inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e CYP3A4) 40 mg 1 volta al giorno*	Cmax di omeprazolo ↑ 116 % AUCτ di omeprazolo ↑ 280 % Cmax di Voriconazolo ↑ 15 % AUCτ di Voriconazolo ↑ 41 % Il metabolismo di altri inibitori della pompa protonica, substrati del CYP2C19, può essere inibito da Voriconazolo, portando a un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche	Non si raccomanda la correzione della dose di Voriconazolo. All'inizio della terapia con Voriconazolo, nei pazienti già in trattamento con omeprazolo (40 mg o più), si raccomanda di ridurre la dose di omeprazolo della metà
Contraccettivi orali (substrati del CYP3A4, inibitori del CYP2C19) Noretisterone/ etinilestradiolo (1 mg / 0,035 mg 1 volta al giorno)	Cmax di etinilestradiolo ↑ 36 % AUCτ di etinilestradiolo ↑ 61 % Cmax di noretisterone ↑ 15 % AUCτ di noretisterone ↑ 53 % Cmax di Voriconazolo ↑ 14 % AUCτ di Voriconazolo ↑ 46 %	Si raccomanda un attento monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati associati all'uso di contraccettivi orali e Voriconazolo
Oppioidi a breve durata d'azione (substrati del CYP3A4) Alfentanil (20 µg/kg singola dose, contemporaneamente a naloxone) Fentanil (5 µg/kg singola dose)	In uno studio pubblicato indipendente: AUC0–∞ di alfentanil ↑ di 6 volte In uno studio pubblicato indipendente: AUC0–∞ di fentanil ↑ di 1,34 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione strutturalmente simili ad alfentanil metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio sufentanil). Si raccomanda un monitoraggio prolungato e attento per la comparsa di depressione respiratoria ed effetti indesiderati associati agli oppioidi
Statinici, ad esempio lovastatina (substrati del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi clinici specifici, è probabile che Voriconazolo aumenti i livelli plasmatici degli statinici metabolizzati dal CYP3A4, il che può portare a rabdomiolisi	Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose degli statinici
Derivati della sulfonilurea, ad esempio tolbutamide, glipizide, gliburide (substrati del CYP2C9)	Nonostante non siano stati condotti studi specifici, si prevede che Voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici dei derivati della sulfonilurea e causare ipoglicemia	È necessario un attento monitoraggio del livello di glucosio nel sangue. Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose dei derivati della sulfonilurea
Alcaloidi della vinca, ad esempio vincristina e vinblastina (substrati del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi clinici specifici, è noto che Voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e causare effetti neurotossici	Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose degli alcaloidi della vinca
Altri inibitori della proteasi dell'HIV, ad esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir* (substrati e inibitori del CYP3A4)	Studi clinici non sono stati condotti. I risultati degli studi in vitro indicano che Voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori della proteasi dell'HIV e che il metabolismo di Voriconazolo può essere inibito dagli inibitori della proteasi dell'HIV	Si raccomanda di osservare attentamente i pazienti per eventuali segni di tossicità di questi farmaci e/o mancanza di efficacia, e di considerare la possibilità di aggiustare la dose
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (INNTI), ad esempio delavirdina, nevirapina (substrati e inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450)	Studi clinici non sono stati condotti. Studi in vitro indicano che il metabolismo di Voriconazolo può essere inibito dagli INNTI e che Voriconazolo può inibire il metabolismo degli INNTI. In base agli studi sull'effetto di efavirenz su Voriconazolo, si può supporre che il metabolismo di Voriconazolo possa essere indotto dagli INNTI	Si raccomanda di osservare attentamente i pazienti per eventuali segni di tossicità di questi farmaci e/o mancanza di efficacia, e di considerare la possibilità di aggiustare la dose
Tretinoina (substrato del CYP3A4)	Nonostante non siano stati condotti studi clinici specifici, si prevede che Voriconazolo possa aumentare il livello di tretinoina nel plasma e aumentare il rischio di effetti indesiderati (ipertensione intracranica idiopatica, ipercalcemia)	Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose di tretinoina durante l'assunzione di Voriconazolo e dopo la sua sospensione
Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450 e aumenta il pH del succo gastrico) (400 mg 2 volte al giorno)	Cmax di Voriconazolo ↑ 18 % AUCτ di Voriconazolo ↑ 23 %	Non richiede aggiustamento della dose
Digossina (substrato della glicoproteina-P) (0,25 mg 1 volta al giorno)	Cmax di digossina ↔ AUCτ di digossina ↔	Non richiede aggiustamento della dose
Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4) (800 mg 3 volte al giorno)	Cmax di Voriconazolo ↔ AUCτ di Voriconazolo ↔ Cmax di indinavir ↔ AUCτ di indinavir ↔	Non richiede aggiustamento della dose
Antibiotici macrolidi Eritromicina (inibitore del CYP3A4) (1 g 2 volte al giorno) Azitromicina (500 mg 1 volta al giorno)	Cmax e AUCτ di Voriconazolo ↔ Cmax e AUCτ di Voriconazolo ↔ L'effetto di Voriconazolo su eritromicina o azitromicina è sconosciuto	Non richiede aggiustamento della dose
Acido micofenolico (substrato della UDP-glucuroniltransferasi) (1 g singola dose)	Cmax e AUCt di acido micofenolico ↔	Non richiede aggiustamento della dose
Corticosteroidi Prednisone (substrato del CYP3A4) (60 mg singola dose)	Cmax di prednisone ↑ 11 % AUC0–∞ di prednisone ↑ 34 %	Non richiede aggiustamento della dose. I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con Voriconazolo e corticosteroidi (inclusi quelli inalatori, ad esempio budesonide, e corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per disfunzione del surrene sia durante il trattamento con Voriconazolo che dopo la sua interruzione (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»)
Ranitidina (aumenta il pH del succo gastrico) (150 mg 2 volte al giorno)	Cmax e AUCτ di Voriconazolo ↔	Non richiede aggiustamento della dose
Flucloxacillina [Induttore del CYP450]	È stato riportato un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di Voriconazolo.	Se l'uso concomitante di Voriconazolo con flucloxacillina non può essere evitato, si deve monitorare la possibile perdita di efficacia di Voriconazolo (ad esempio tramite monitoraggio terapeutico); potrebbe essere necessario aumentare la dose di Voriconazolo.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità. Voriconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Durata dell’uso. Voriconazolo non deve essere somministrato per via endovenosa per più di 6 mesi.

Sistema cardiovascolare. Voriconazolo è associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Raramente sono stati osservati casi di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta in pazienti con fattori di rischio come chemioterapia cardiotoxica anamnestica, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con farmaci che possono favorire tale condizione. Voriconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc;
• cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmie sintomatiche;
• terapia concomitante con farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc.

È necessario monitorare alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia e, se necessario, correggerle prima e durante il trattamento con voriconazolo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Uno studio condotto su volontari sani ha valutato l'effetto sul QTc di una singola dose di voriconazolo quasi 4 volte superiore alla dose giornaliera abituale. In nessun partecipante l'intervallo QTc ha superato la soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Reazioni legate all’infusione. Durante l’infusione del medicinale sono state osservate reazioni legate alla via di somministrazione, principalmente vampate e nausea. In base alla gravità dei sintomi, si dovrà considerare la possibilità di interrompere la terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità. Negli studi clinici con voriconazolo sono state osservate gravi reazioni epatiche (inclusa epatite clinicamente evidente, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale). Le reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare con neoplasie ematologiche maligne). Reazioni epatiche transitorie, inclusa epatite e ittero, sono state osservate anche in assenza di altri fattori di rischio identificati. Le alterazioni della funzionalità epatica sono state reversibili e di solito sono scomparse dopo l’interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti che assumono Voriconazolo devono essere regolarmente controllati per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare livelli di aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT]) all’inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana durante il primo mese di terapia. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento prosegue sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i test epatici mostrano un aumento significativo, l’uso di Voriconazolo deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la valutazione medica del rapporto rischio/beneficio giustifichi la prosecuzione del trattamento.

Il controllo della funzionalità epatica è necessario sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni cutanee gravi.

Fototossicità. L’uso di Voriconazolo è stato associato a reazioni di fototossicità come efelidi, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Tutti i pazienti, inclusi i bambini, devono evitare l’esposizione diretta ai raggi solari, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF) durante il trattamento con Voriconazolo.

Carcinoma a cellule squamose della cute. Tra i pazienti con carcinoma a cellule squamose della cute (incluso carcinoma a cellule squamose in situ o malattia di Bowen) vi sono stati pazienti con precedenti reazioni di fototossicità. In caso di reazioni di fototossicità, è necessario effettuare consultazioni interdisciplinari, interrompere il trattamento con Voriconazolo e considerare l’uso di altri agenti antifungini, indirizzando il paziente a un dermatologo. Se il trattamento con Voriconazolo prosegue, un dermatologo deve effettuare controlli sistematici e regolari per individuare precocemente e trattare eventuali lesioni precancerose. In caso di lesioni precancerose o carcinoma a cellule squamose della cute, l’uso di Voriconazolo deve essere interrotto (vedere la sezione «Trattamento a lungo termine» di seguito).

Reazioni cutanee gravi. Con l’uso di voriconazolo sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), potenzialmente letali o letali. I pazienti con eruzioni cutanee devono essere attentamente monitorati e il trattamento con Voriconazolo deve essere interrotto in caso di segni di peggioramento.

Alterazioni surrenaliche

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica reversibile in pazienti trattati con azoli, inclusi voriconazolo. È stata segnalata insufficienza surrenalica in pazienti che assumevano azoli con o senza corticosteroidi. Nei pazienti che assumono azoli senza corticosteroidi, l’insufficienza surrenalica è legata all’inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, voriconazolo, che inibisce il metabolismo CYP3A4, può causare un eccesso di corticosteroidi e successiva soppressione surrenalica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Cushing, con o senza successiva insufficienza surrenalica, in pazienti che assumevano voriconazolo concomitantemente a corticosteroidi.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, come il budesonide, e corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione del surrene sia durante che dopo il trattamento con voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushing o insufficienza surrenalica.

Trattamento a lungo termine. L’uso prolungato del medicinale (a scopo terapeutico o profilattico) oltre i 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione attenta del rapporto beneficio/rischio. Inoltre, i medici devono considerare la possibilità di ridurre la dose di Voriconazolo (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute (incluso carcinoma a cellule squamose in situ o malattia di Bowen) associati all’uso prolungato di Voriconazolo.

Nei pazienti sottoposti a trapianto, è stato osservato un periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e i reperti radiologici indicano periostite, si devono effettuare consultazioni interdisciplinari e considerare l’interruzione del trattamento con Voriconazolo.

Effetti indesiderati sugli organi della vista. Sono stati riportati effetti indesiderati prolungati sugli organi della vista, inclusa visione offuscata, nevrite ottica e edema della papilla ottica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati renali. È stata segnalata insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati trattati con voriconazolo. Nei pazienti che assumono voriconazolo, è possibile un peggioramento della funzionalità renale in caso di terapia concomitante con farmaci nefrotossici e/o condizioni concomitanti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. Nei pazienti deve essere effettuato il monitoraggio della funzionalità renale per possibili alterazioni. Il monitoraggio deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas. Durante il trattamento deve essere effettuato un attento monitoraggio, specialmente nei bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta come chemioterapia recente o trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Potrebbe essere necessario monitorare i livelli di amilasi o lipasi nel siero.

Bambini. La sicurezza ed efficacia di Voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Voriconazolo è raccomandato nei bambini a partire dai 2 anni. Nei bambini, l’aumento degli enzimi epatici si verifica più frequentemente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sia negli adulti che nei bambini è necessario monitorare la funzionalità epatica. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del farmaco può essere limitata a causa di malassorbimento e bassissimo peso corporeo. A questi pazienti si raccomanda la somministrazione endovenosa.

Reazioni cutanee gravi (incluso carcinoma a cellule squamose della cute). Nei bambini, la frequenza di reazioni di fototossicità è più elevata. Se in questi pazienti si osserva un peggioramento verso il carcinoma a cellule squamose della cute, devono essere adottate misure di protezione solare più rigorose. Ai bambini con segni di invecchiamento cutaneo precoce, come efelidi o lentigo, si raccomanda il monitoraggio da parte di un dermatologo e l’evitamento dell’esposizione solare anche dopo l’interruzione del trattamento.

Prevenzione. In caso di effetti indesiderati legati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e carcinoma a cellule squamose, disturbi visivi gravi o prolungati e periostite), si deve considerare l’interruzione di voriconazolo e l’uso di agenti antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450). Quando si somministrano concomitantemente fenitoina e voriconazolo, si raccomanda un attento controllo del livello plasmatico di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Quando si somministrano concomitantemente voriconazolo ed efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Glasdegib (substrato CYP3A4). Si prevede che l’uso concomitante di voriconazolo e glasdegib aumenti la concentrazione plasmatica di glasdegib e il rischio di prolungamento del QTc (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG.

Inibitori della tirosina chinasi (substrato CYP3A4). Si prevede che l’uso concomitante di voriconazolo con inibitori della tirosina chinasi metabolizzati da CYP3A4 aumenti la concentrazione plasmatica di questi ultimi e il rischio di effetti indesiderati. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda una riduzione della dose dell’inibitore della tirosina chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rifabutina (potente induttore CYP450). Quando si somministrano concomitantemente voriconazolo e rifabutina, è necessario un attento monitoraggio degli emogrammi e degli effetti indesiderati legati alla rifabutina (come uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Si deve evitare l’uso concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), salvo quando il beneficio per il paziente supera il rischio (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato della glicoproteina P). L’uso concomitante di everolimus e voriconazolo non è raccomandato poiché si prevede che voriconazolo causi un aumento significativo della concentrazione di everolimus. Attualmente non sono disponibili informazioni sufficienti sulla posologia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Naloxegol (substrato CYP3A4). L’uso concomitante di voriconazolo e naloxegol non è raccomandato poiché si prevede che voriconazolo aumenti notevolmente le concentrazioni di naloxegol. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sulla posologia di naloxegol in questa situazione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4). Quando si somministrano concomitantemente metadone e voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per effetti indesiderati e segni di tossicità dovuti al metadone (incluso prolungamento dell'intervallo QTc), poiché i livelli di metadone aumentano con l’uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Opioidi a breve durata d’azione (substrati CYP3A4). Quando si somministrano concomitantemente opioidi a breve durata d’azione e voriconazolo, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri opioidi a breve durata d’azione strutturalmente simili all’alfentanil e metabolizzati da CYP3A4 (come il sufentanil) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio degli effetti indesiderati associati agli opioidi (incluso un monitoraggio prolungato della funzione respiratoria), poiché con l’uso concomitante di voriconazolo il periodo di emivita dell’alfentanil si prolunga di 4 volte e, secondo dati pubblicati da uno studio, l’uso concomitante di fentanil e voriconazolo ha portato a un aumento medio dell’AUC0–∞ del fentanil.

Opioidi a lunga durata d’azione (substrati CYP3A4). Quando si somministrano concomitantemente opioidi a lunga durata d’azione e voriconazolo, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri opioidi a lunga durata d’azione metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio degli effetti indesiderati associati agli opioidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fluconazolo (inibitore CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione concomitante orale di voriconazolo e fluconazolo provoca un aumento significativo dei valori di Cmax e AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo eviterebbe tale effetto. Quando si somministra voriconazolo subito dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati a voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Sodio. Ogni flacone di Voriconazolo contiene 221 mg di sodio, equivalente all’11% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per gli adulti. Ciò deve essere considerato quando si somministra il medicinale a pazienti che devono controllare l’assunzione di sodio.

Ciclodestrine. Il medicinale in polvere per soluzione per infusione contiene ciclodestrine (3200 mg di ciclodestrine per flacone, equivalenti a 160 mg/ml quando ricostituito con 20 ml di solvente – vedere la sezione «Composizione»). Questo può influenzare le proprietà (ad esempio la tossicità) della sostanza attiva e di altri medicinali. Gli aspetti di sicurezza delle ciclodestrine sono stati considerati durante lo sviluppo e la valutazione della sicurezza del medicinale.

Poiché le ciclodestrine sono eliminate dai reni, nei pazienti con disfunzione renale moderata o grave è possibile un accumulo di ciclodestrina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull’uso di Voriconazolo in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto.

Le donne in età fertile che possono rimanere incinte devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale.

Allattamento. L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Voriconazolo.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alterazioni della fertilità in maschi e femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Voriconazolo ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. L’uso del medicinale può causare alterazioni visive reversibili, inclusa visione offuscata, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e posologia.

Prima di iniziare il trattamento con Voriconazolo e durante il suo utilizzo, è necessario monitorare eventuali alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Si raccomanda di somministrare Voriconazolo alla velocità massima di 3 mg/kg/ora per 1-3 ore.

Trattamento.

Adulti. Per raggiungere nel primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime a quelle di equilibrio, il trattamento con voriconazolo deve iniziare con un'appropriata dose di carico, per via orale o endovenosa. Grazie all'elevata biodisponibilità del voriconazolo per via orale (96 %), in base alle indicazioni cliniche è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa. Le raccomandazioni dettagliate sulla posologia sono riportate nella tabella 4.

Tabella 4.

Schema di somministrazione	Per via endovenosa	Per via orale
		Pazienti con peso corporeo di 40 kg o più*	Pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg*
Dosi di carico (nelle prime 24 ore di trattamento)	6 mg/kg ogni 12 ore	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dosi di mantenimento (dopo 24 ore dall'inizio del trattamento)	4 mg/kg 2 volte al giorno	200 mg 2 volte al giorno	100 mg 2 volte al giorno

* Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Se necessario, l'uso del medicinale oltre i 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione approfondita del rapporto beneficio/rischio (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»).

Aggiustamento della dose negli adulti. Se i pazienti non tollerano la somministrazione endovenosa del medicinale alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se non si osserva una risposta adeguata al trattamento, la dose di mantenimento può essere aumentata fino a 300 mg due volte al giorno con formulazioni orali di voriconazolo. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose del medicinale può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno con formulazioni orali di voriconazolo.

Nei pazienti che non tollerano dosi aumentate del medicinale, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino al raggiungimento della dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno con formulazioni orali di voriconazolo (o 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).

In caso di comparsa di reazioni avverse legate al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere il voriconazolo e iniziare un trattamento con agenti antifungini alternativi (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Adattamento della dose in caso di somministrazione concomitante con altri medicinali. Il rifabutina o la fenitoina possono essere somministrati contemporaneamente al voriconazolo purché la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa (vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo purché la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo l’interruzione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz (vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) si verifica un accumulo di sodio β-ciclodestrina solfobutilato etere. A questi pazienti deve essere somministrato voriconazolo per via orale, salvo nei casi in cui il beneficio derivante dalla somministrazione endovenosa di voriconazolo superi i rischi. A questi pazienti deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del livello di creatinina nel siero. In caso di aumento di tale livello, si deve considerare l’opportunità di passare alla somministrazione orale di voriconazolo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Il clearance di voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore è trascurabile; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale.

Il clearance dello sodio β-ciclodestrina solfobutilato etere durante emodialisi è di 55 ml/min.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda di utilizzare regimi normali di dose di carico, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull’uso di Voriconazolo in pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Le informazioni sulla sicurezza di voriconazolo nei pazienti con alterazioni dei test di funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiori a cinque volte il limite superiore della norma) sono limitate.

L’uso di Voriconazolo è stato associato ad aumento dei valori degli indici di funzionalità epatica e a segni clinici di danno epatico, come l’itterizia; pertanto il medicinale deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo quando il beneficio supera il rischio potenziale. È necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica per rilevare eventuali effetti tossici del medicinale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione.

Prima della somministrazione come infusione endovenosa, il medicinale deve essere ricostituito e diluito. Voriconazolo non è indicato per somministrazione in bolo.

Per ottenere 20 ml di concentrato limpido contenente 10 mg/ml di voriconazolo, il contenuto della polvere deve essere disciolto in 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili o in 19 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). Non si deve utilizzare il flaconcino di Voriconazolo se il solvente non viene assorbito nel flaconcino per effetto del vuoto. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard (non automatica) da 20 ml per garantire l’aggiunta del volume esatto (19 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).

Il medicinale è destinato a un solo uso; si può somministrare solo una soluzione limpida, priva di impurità meccaniche.

Per ottenere una soluzione adatta all’infusione, il volume necessario del concentrato ottenuto dopo la ricostituzione deve essere aggiunto a una soluzione per infusione raccomandata e compatibile con il medicinale (informazioni dettagliate riportate di seguito) per ottenere una soluzione di voriconazolo con concentrazione compresa tra 0,5 e 5 mg/ml.

Tabella 5.

Volumi necessari del concentrato del medicinale Voriconazolo (10 mg/ml).

Massa corporea (kg)	Volume del concentrato del medicinale Voriconazolo (10 mg/ml), necessario per ottenere:
	dose di 3 mg/kg (numero di fiale)	dose di 4 mg/kg (numero di fiale)	dose di 6 mg/kg (numero di fiale)	dose di 8 mg/kg (numero di fiale)	dose di 9 mg/kg (numero di fiale)
10		4,0 ml (1)		8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15		6,0 ml (1)		12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20		8,0 ml (1)		16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25		10,0 ml (1)		20,0 ml (1)	22,5 ml (1)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)

La soluzione ricostituita può essere diluita con:

• soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione;
• soluzione composta di lattato di sodio per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di Ringer lattato per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di sodio cloruro 0,45 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % con cloruro di potassio 20 mEq per infusione endovenosa;
• soluzione di sodio cloruro 0,45 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione di sodio cloruro 0,9 % per infusione endovenosa.

La compatibilità di Voriconazolo con altri solventi non è nota.

Eventuali scarti di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Di seguito informazioni sull'uso del medicinale per la profilassi.

Profilassi negli adulti e nei bambini.

La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto; la durata può arrivare fino a 100 giorni. La profilassi deve essere mantenuta per il periodo più breve possibile in base al rischio di infezioni fungine invasive, determinato sulla base di neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo se persiste l'immunosoppressione o è presente la reazione "trapianto contro ospite".

Dosaggio. Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso previsto per il trattamento nelle corrispondenti fasce d'età (vedere tabelle 4 e 5).

Durata della profilassi. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Voriconazolo per oltre 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L'uso di Voriconazolo per la profilassi per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio.

Modifica della dose. Non è raccomandata alcuna modifica della dose in caso di insufficiente efficacia o insorgenza di reazioni avverse quando il medicinale viene utilizzato a scopo profilattico.

Bambini.

Il medicinale è indicato per l'uso nei bambini a partire dai 2 anni di età. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

Le informazioni sull'uso del medicinale nei bambini a scopo profilattico sono riportate sopra.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg. Si raccomanda il seguente schema terapeutico:

Tabella 6.

Schema di somministrazione	Per via endovenosa	Per via orale
Dose di carico (durante le prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandato
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg 2 volte al giorno	9 mg/kg 2 volte al giorno (la dose massima è di 350 mg 2 volte al giorno)

Si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa; la possibilità di utilizzare le formulazioni orali di voriconazolo deve essere considerata solo dopo aver ottenuto un miglioramento clinico significativo. Una dose endovenosa di 8 mg/kg determina una concentrazione di voriconazolo approssimativamente doppia rispetto alla concentrazione ottenuta con una dose orale di 9 mg/kg.

Per i bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con un peso corporeo ≥ 50 kg e per quelli di età compresa tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo, si devono utilizzare le stesse dosi di voriconazolo previste per gli adulti.

Adattamento del dosaggio per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e per bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con un peso corporeo < 50 kg. Se la risposta del paziente al trattamento non è adeguata, la dose endovenosa del farmaco può essere aumentata di 1 mg/kg alla volta. Se il paziente non tollera il trattamento, la dose endovenosa del medicinale Voriconazolo deve essere ridotta di 1 mg/kg alla volta.

L'uso del medicinale in pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza renale o epatica non è stato studiato (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti e 3 i casi si sono verificati in bambini ai quali il farmaco era stato somministrato per via endovenosa a una dose quasi 5 volte superiore a quella raccomandata. L'unico effetto indesiderato riportato è stata una fotofobia della durata di 10 minuti. Non esiste un antidoto specifico per il voriconazolo.

Il clearance del voriconazolo durante l'emodialisi è di 121 ml/min. Il clearance del β-ciclodestrina solfobutilato di sodio durante l'emodialisi è di 55 ml/min.

In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può favorire l'eliminazione del voriconazolo e del β-ciclodestrina solfobutilato di sodio dall'organismo.

Reazioni avverse.

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa su informazioni provenienti da una base dati integrata sulla sicurezza che comprende oltre 2000 persone, tra cui 1603 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici e ulteriori 270 pazienti adulti inclusi in studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con neoplasie ematologiche maligne, pazienti con infezione da HIV e candidosi esofagea o infezioni fungine resistenti, pazienti senza neutropenia con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate comprendono alterazioni visive, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edemi periferici, alterazioni degli esami di funzionalità epatica, disturbi respiratori e dolore addominale.

In generale, le reazioni avverse sono state da lievi a moderate per gravità. L'analisi dei dati sulla sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso.

Poiché la maggior parte degli studi era in aperto, di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse che potrebbero avere un rapporto causale con l'uso del medicinale. Le reazioni avverse sono definite sulla base dei dati combinati relativi a 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e studi di prevenzione (270). Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non stimabile sulla base delle informazioni disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni.

Frequente: sinusite.

Non frequente: colite pseudomembranosa.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non nota (inclusi cisti e polipi).

Frequenza non nota: carcinoma a cellule squamose* o malattia di Bowen.

Ematologico e sistema linfatico.

Frequente: agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Non frequente: insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia.

Raro: sindrome da coagulazione intravascolare disseminata.

Sistema immunitario.

Non frequente: ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattoidi.

Sistema endocrino.

Non frequente: insufficienza surrenalica, ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto frequente: edemi periferici.

Frequente: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Psichiatrici.

Frequente: depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, confusione mentale.

Sistema nervoso.

Molto frequente: cefalea.

Frequente: convulsioni, sincope, tremore, ipertensione3, parestesia, sonnolenza, capogiri.

Non frequente: edema cerebrale, encefalopatia4, disturbi extrapiramidali5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia.

Raro: encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barré, nistagmo.

Organi della vista.

Molto frequente: alterazioni visive6.

Frequente: emorragia retinica.

Non frequente: disturbi del nervo ottico7, edema della papilla ottica8, crisi oculare, diplopia, sclerite, blefarite.

Raro: atrofia del nervo ottico, opacizzazione della cornea.

Sistema dell'udito e vestibolare.

Non frequente: perdita dell'udito, vertigini, acufene.

Cardiaco.

Frequente: aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia.

Non frequente: fibrillazione ventricolare, extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare, allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, tachicardia sopraventricolare.

Raro: tachicardia ventricolare a torsione di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca del fascio di His, ritmo giunzionale.

Vascolare.

Frequente: ipotensione arteriosa, flebite.

Non frequente: tromboflebite, linfangite.

Sistema respiratorio, torace e mediastino.

Molto frequente: difficoltà respiratorie9.

Frequente: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Apparato gastrointestinale.

Molto frequente: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea.

Frequente: cheiliti, dispepsia, stitichezza, gengivite.

Non frequente: peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite.

Sistema epatobiliare.

Molto frequente: alterazioni degli esami di funzionalità epatica.

Frequente: ittero, ittero colestatico, epatite10.

Non frequente: insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, calcolosi biliare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Molto frequente: eruzioni cutanee.

Frequente: dermatite esfoliativa, alopecia, eruzioni maculopapulari, prurito, eritema.

Non frequente: sindrome di Stevens-Johnson8, fotosensibilità, porpora, orticaria, dermatite allergica, eruzioni papulari, eruzioni maculari, eczema.

Raro: necrolisi epidermica tossica8, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, tossidermia.

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentigo*.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo.

Frequente: dolore alla schiena.

Non frequente: artrite.

Frequenza non nota: periostite*.

Renale e delle vie urinarie.

Frequente: insufficienza renale acuta, ematuria.

Non frequente: necrosi dei tubuli renali, proteinuria, nefrite.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.

Molto frequente: piressia.

Frequente: dolore al torace, edema del viso11, astenia, brividi.

Non frequente: reazione nel sito di somministrazione, sintomi simil-influenzali.

Esami di laboratorio.

Frequente: aumento della creatinina nel sangue.

Non frequente: aumento dell'urea nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue.

* Reazioni avverse identificate dopo l'immissione in commercio del medicinale.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Include porpora trombocitopenica immune.

3 Include rigidità dei muscoli nucale e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedi "Alterazioni visive" di seguito.

7 Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di neurite ottica prolungata (vedi sezione "Avvertenze e precauzioni particolari").

8 Vedi sezione "Avvertenze e precauzioni particolari".

9 Include dispnea e dispnea da sforzo.

10 Include epatopatia da farmaco, epatite tossica, danno epatocellulare ed epatotossicità.

11 Include edema periorbitale, edema delle labbra ed edema orale.

Alterazioni visive. Alterazioni visive (in particolare visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, disturbi degli occhi, visione di aloni colorati, emicrania oculare, emianopsia notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma lampeggiante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia) sono state osservate molto frequentemente durante studi clinici e terapeutici e sono correlate all'uso di voriconazolo. Tali alterazioni visive sono state transitorie e completamente reversibili e nella maggior parte dei casi si sono risolte spontaneamente entro 60 minuti; non sono state osservate reazioni visive a lungo termine clinicamente significative. Con l'uso ripetuto di voriconazolo, i sintomi tendono a diminuire. Gli episodi di alterazioni visive sono stati generalmente lievi, raramente hanno portato all'interruzione del medicinale e non sono stati associati a reazioni permanenti prolungate. Le alterazioni visive possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del medicinale.

Il meccanismo alla base dei disturbi visivi non è noto, anche se è probabile che il medicinale agisca sulla retina. L'uso di voriconazolo ha determinato una riduzione dell'ampiezza delle onde nell'elettroretinogramma durante uno studio clinico sull'effetto del voriconazolo sulla funzione retinica condotto su volontari sani. L'elettroretinografia misura i potenziali elettrici della retina oculare. Le alterazioni dell'elettroretinogramma non sono progredite durante 29 giorni di terapia e si sono risolte completamente dopo l'interruzione del voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati effetti avversi prolungati a carico degli organi della vista (vedi sezione "Avvertenze e precauzioni particolari").

Reazioni cutanee. Reazioni cutanee sono state osservate molto frequentemente nei pazienti che assumevano voriconazolo durante studi clinici, ma tali pazienti assumevano contemporaneamente molti altri farmaci per il trattamento della patologia di base grave. La maggior parte dei casi di eruzioni cutanee erano di gravità lieve o moderata. Con l'uso del medicinale Voriconazolo sono state osservate reazioni cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (non frequente), la necrolisi epidermica tossica (raro), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (raro) e l'eritema multiforme (raro) (vedi sezione "Avvertenze e precauzioni particolari").

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente deve essere attentamente monitorato e, in caso di peggioramento delle lesioni, il trattamento con Voriconazolo deve essere interrotto.

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di fotosensibilità, come efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante un uso prolungato del medicinale (vedi sezione "Avvertenze e precauzioni particolari").

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti che hanno assunto Voriconazolo per un lungo periodo; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito (vedi sezione "Avvertenze e precauzioni particolari").

Esami di funzionalità epatica. Nell'ambito del programma clinico, con l'uso di voriconazolo, la frequenza complessiva di aumenti superiori a 3 volte il limite superiore della norma dei livelli delle transaminasi (non necessariamente considerata una reazione avversa) è stata del 18,0% (319/1768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei bambini che assumevano voriconazolo per scopi terapeutici e profilattici. Le alterazioni degli esami di funzionalità epatica possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del medicinale. La maggior parte delle alterazioni si è risolta durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, compresa l'interruzione del medicinale.

In pazienti con altre gravi patologie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni comprendono ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione "Avvertenze e precauzioni particolari").

Reazioni legate all'infusione del medicinale. Sono state segnalate reazioni di tipo anafilattoidi, compresi vampate, orticaria, sudorazione eccessiva, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, dispnea, svenimento, nausea, prurito ed eruzioni cutanee. I sintomi si sono verificati immediatamente dopo l'inizio dell'infusione (vedi sezione "Avvertenze e precauzioni particolari").

Prevenzione. In uno studio multicentrico in aperto di confronto tra voriconazolo e itraconazolo per la profilassi primaria in adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospettata, l'interruzione completa del voriconazolo per reazioni avverse è stata osservata nel 39,3% dei pazienti rispetto al 39,6% dei pazienti nel gruppo itraconazolo. Le reazioni avverse legate al trattamento a carico del fegato hanno portato all'interruzione completa del medicinale in studio in 50 pazienti (21,4%) che ricevevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1%) che ricevevano itraconazolo.

Bambini. La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in 288 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (169) e tra 12 e 18 anni (119), ai quali è stato somministrato voriconazolo per scopi profilattici (183) e terapeutici (105) durante studi clinici. La sicurezza del voriconazolo è stata inoltre studiata in 158 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi di ricerca assistita. Nel complesso, il profilo di sicurezza del voriconazolo nei bambini è stato simile a quello negli adulti. Tuttavia, nei bambini si è verificato più frequentemente un aumento degli enzimi epatici rispetto agli adulti (la frequenza di aumento dei livelli delle transaminasi nei bambini è stata del 14,2% rispetto al 5,3% negli adulti). L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di reazioni avverse cutanee (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. In 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni, trattati con voriconazolo nell'ambito di un programma di ricerca assistita, sono state osservate le seguenti reazioni avverse, il cui rapporto causale con voriconazolo non può essere escluso: reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento della bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e edema della papilla ottica (1). Sono stati inoltre segnalati casi di pancreatite nei bambini durante il periodo post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti normativi.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Raccomandazioni dettagliate per la conservazione del medicinale.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il responsabile dell'utilizzo è responsabile per il periodo e le condizioni di conservazione prima dell'uso; in linea generale, la conservazione del medicinale prima dell'uso non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C (in frigorifero), salvo quando la ricostituzione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Tuttavia, la soluzione ricostituita dimostra stabilità chimica e fisica per 24 ore durante la conservazione a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Incompatibilità.

L'infusione del medicinale Voriconazolo non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali per somministrazione endovenosa utilizzando lo stesso set di infusione o lo stesso catetere. È necessario verificare il contenitore per assicurarsi che l'infusione sia terminata. Dopo il completamento dell'infusione di Voriconazolo, il set di infusione può essere utilizzato per la somministrazione endovenosa di altri medicinali.

Trasfusioni di sangue e infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti. Gli squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere corretti prima dell'inizio della terapia con voriconazolo (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia" e "Avvertenze e precauzioni particolari"). Il voriconazolo non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi trasfusione di sangue o a qualsiasi infusione breve di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se l'infusione di entrambe le soluzioni avviene attraverso set di infusione separati.

Nutrizione parenterale totale. La nutrizione parenterale totale non deve essere interrotta durante il trattamento con Voriconazolo, ma deve essere somministrata attraverso un set di infusione separato. Se l'infusione avviene attraverso un catetere multicanale, la nutrizione parenterale totale deve essere somministrata attraverso un porto separato, non attraverso il porto utilizzato per l'infusione di Voriconazolo. Il voriconazolo non deve essere diluito con soluzione di sodio bicarbonato 4,2% per infusione. La compatibilità con questa soluzione ad altre concentrazioni non è nota.

Il medicinale Voriconazolo non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e posologia".

Confezione.

200 mg in flaconcino di vetro chiuso con tappo in gomma e capsula in alluminio con tappo di sicurezza "flip-off" che garantisce il controllo dell'apertura iniziale.

1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Hainan Poly Pharm Co., Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Guilinyan Economic Development Area, Meilan District, Haikou, Hainan 571127, Cina