Визкью

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИЗКЬЮ (VSIQQ)

Состав:

действующее вещество: бролуцизумаб;

1 флакон содержит 27,6 мг бролуцизумаба в 0,23 мл раствора (120 мг/мл)

(обеспечивает полезный объем доставки однократной дозы 0,05 мл раствора, содержащего 6 мг бролуцизумаба);

вспомогательные вещества: цитрат натрия, сахароза, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий водный раствор от бесцветного до слабо коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при сосудистых заболеваниях глаз. Антиангиогенные средства. Бролуцизумаб. Код АТХ S01LA06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бролуцизумаб представляет собой однолептонный Fv-(scFv)-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела с молекулярной массой ~26 кДа.

Повышенный уровень сигнальной передачи через путь фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) ассоциируется с патологическим офтальмологическим ангиогенезом и отеком сетчатки. Бролуцизумаб обладает высоким сродством к изоформам VEGF-A (например, VEGF110, VEGF121 и VEGF165), в связи с чем предотвращает связывание VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. В результате этого происходит подавление пролиферации эндотелиальных клеток с уменьшением патологической неоваскуляризации и проницаемости сосудов.

Влияние на фармакодинамику

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (ВМД)

Анатомические параметры в исследованиях HAWK и HARRIER, связанные с проницаемостью крови и жидкости, характерные для хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), были частью оценок активности заболевания, использовавшихся для принятия решений о лечении. Снижение показателей толщины в центральной зоне сетчатки (central subfield thickness – CST) и наличие интраретинальной/субретинальной жидкости (intraretinal/subretinal fluid (IRF/SRF)) или жидкости под пигментным эпителием (subretinal pigment epithelium (sub-RPE)) наблюдались у пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и до 48-й и 96-й недель.

На 16-й неделе снижение CST было статистически значимым в группе бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом в обоих исследованиях (HAWK: -161 против -134 мкм; HARRIER: -174 против -134 мкм). Такое снижение CST также было статистически значимым на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем (HAWK: -173 против -144 мкм; HARRIER: -194 против -144 мкм) и сохранялось до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: -175 против -149 мкм; HARRIER: -198 против -155 мкм).

На 16-й неделе разница в процентном отношении между пациентами с IRF и/или SRF была статистически значимой в группе бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом в обоих исследованиях (HAWK: 34 % против 52 %; HARRIER: 29 % против 45 %). Такая разница также была статистически значимой на 48-й неделе (HAWK: 31 % против 45 %; HARRIER: 26 % против 44 %) и сохранялась до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: 24 % против 37 %; HARRIER: 24 % против 39 %).

На 16-й неделе разница в процентном отношении между пациентами с жидкостью sub-RPE была статистически значимой в группе препарата Визкью по сравнению с афлиберцептом в обоих исследованиях (HAWK: 19 % против 27 %; HARRIER: 16 % против 24 %). Такая разница также была статистически значимой на 48-й неделе (HAWK: 14 % против 22 %; HARRIER: 13 % против 22 %) и сохранялась до конца каждого исследования на 96-й неделе (HAWK: 11 % против 15 %; HARRIER: 17 % против 22 %).

В этих исследованиях у пациентов, получавших лечение бролуцизумабом, уменьшение размера поражения ХНВ наблюдалось уже на 12-й неделе и на 48-й и 96-й неделях после начала лечения.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

В ходе исследований KESTREL и KITE соответствующие анатомические параметры были частью оценок активности заболевания, использовавшихся для принятия решений о лечении. Снижение показателей CST и наличие IRF/SRF наблюдались у пациентов, получавших препарат Визкью, уже через 4 недели после начала лечения и до 52-й недели. Эти снижения сохранялись до 100-й недели.

Клиническая эффективность и безопасность

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (ВМД)

Безопасность и эффективность бролуцизумаба оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, активно контролируемых исследований III фазы (HAWK и HARRIER) у пациентов с неоваскулярной (экссудативной) ВМД. В целом в двух исследованиях в течение двух лет участвовали 1817 пациентов (1088 получали препарат Визкью и 729 получали препарат сравнения афлиберцепт). Возраст пациентов был в диапазоне от 50 до 97 лет, средний возраст — 76 лет.

В обоих исследованиях после первых трёх ежемесячных доз (0-й, 4-й и 8-й недели) пациенты из группы бролуцизумаба получали лечение каждые 12 недель с возможностью коррекции до 8 недель на основании активности заболевания. Активность заболевания оценивалась врачом в течение первого 12-недельного периода (на 16-й и 20-й неделях после рандомизации) и на каждом последующем плановом визите каждые 12 недель. Частота инъекций у пациентов, у которых выявлена активность заболевания (например, снижение остроты зрения (ОЗ), увеличение CST и/или наличие IRF/SRF, жидкости sub-RPE) при любом визите, сокращалась до 8-недельного интервала. Препарат сравнения афлиберцепт вводился каждые 8 недель после первых 3 ежемесячных доз.

Результаты

Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была изменение от исходного уровня максимально корригированной остроты зрения (best corrected visual acuity (BCVA)) до 48-й недели согласно таблице RSETDRS (early treatment diabetic retinopathy study/исследование раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS)). Первичной целью было продемонстрировать не меньшую эффективность бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом. В обоих исследованиях бролуцизумаб (введение препарата каждые 12 недель/8 недель) продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом в дозе 2 мг (введение препарата каждые 8 недель). Улучшение ОЗ, наблюдавшееся в первый год исследований, сохранялось в течение второго года исследований.

Подробные результаты обоих исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки ОЗ на 48-й и 96-й неделях в ходе исследований III фазы

(HAWK и HARRIER)

Результат эфектив-ности	Неде-ля	HAWK			HARRIER
		Лекар-ственный препарат Визкью (n=360)	Афлибер-септ 2 мг (n = 360)	Разница (95 % ДИ) бролуцизу-маб – афлибер-септ	Лекар-ственный препарат Визкью (n = 370)	Афлибер-септ 2 мг (n = 369)	Разница (95 % ДИ) бролуцизу-маб – афлибер-септ
Среднее изменение BCVA от исходного уровня (по таблице оценки остроты зрения ETDRS)	48	6,6 (SE = 0,71)	6,8 (SE = 0,71)	-0,2 (-2,1; 1,8) P < 0,0001a)	6,9 (SE = 0,61)	7,6 (SB = 0,61)	-0,7 (-2,4; 1,0) P < 0,0001a)
	36–48b)	6,7 (SE = 0,68)	6,7 (SE = 0,68)	0,0 (-1,9; 1,9) P < 0,0001a)	6,5 (SE = 0,58)	7,7 (SE = 0,58)	-1,2 (-2,8; 0,4) P = 0,0003a)
	96	5,9 (SE = 0,78)	5,3 (SE = 0,78)	0,5 (-1,6; 2,7)	6,1 (SE = 0,73)	6,6 (SE = 0,73)	-0,4 (-2,5; 1,6)
% пациентов, достигших улучшения ОЗ на не менее чем 15 букв	48	33,6	25,4	8,2 (2,2; 15,0)	29,3	29,9	-0,6 (-7,1; 5,8)
	96	34,2	27,0	7,2 (1,4; 13,8)	29,1	31,5	-2,4 (-8,8; 4,1)
% пациентов, у которых ОЗ снизилась (%) (потеря BCVA на > 15 букв)	48	6,4	5,5	0,9 (-2.7, 4.3)	3,8	4,8	-1,0 (-3,9, 2,2)
	96	8,1	7,4	0,7 (-3,6; 4,6)	7,1	7,5	-0,4 (-3,8; 3,3)

Отсутствующие данные вводили методом последнего наблюдения, перенесенного вперед (last observation carried forward (LOCF));

SE – стандартная ошибка.

a)P – величина, относящаяся к подтверждению гипотезы о не меньшей эффективности с границей не меньшей эффективности, равной 4 буквам.

b)Основная вторичная конечная точка, учитывающая различия в периоде лечения бролуцизумабом и афлиберцептом.

Улучшение ОЗ было достигнуто у 56 % и 51 % пациентов, получавших бролуцизумаб каждые 12 недель на 48-й неделе, и у 45 % и 39 % пациентов на 96-й неделе в исследованиях HAWK и HARRIER соответственно. Среди пациентов, определённых как соответствующие критериям для достижения 12-недельного интервала в течение первых 12 недель, 85 % и 82 % пациентов оставались на терапии каждые 12 недель до 48-й недели. Среди пациентов, получавших терапию каждые 12 недель на 48-й неделе, 82 % и 75 % продолжали терапию каждые 12 недель до 96-й недели.

Результаты эффективности лечения во всех подгруппах (например, по возрасту, полу, расовой принадлежности, исходному ОЗ, исходной CST, типу поражения, размеру поражения, состоянию жидкости) в каждом исследовании в целом соответствовали результатам в общей популяции.

Активность заболевания оценивали по изменению показателя ОЗ и/или анатомических параметров, включая CST и/или наличие IRF/SRF, sub-RPE. Активность заболевания оценивали на протяжении всего периода исследований. Анатомические признаки активности заболевания снижались на 48-й и 96-й неделях лечения бролуцизумабом по сравнению с афлиберцептом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Разница в процентном соотношении между пациентами с активностью заболевания на 16-й неделе была статистически значимой в группе бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом (24 % против 35 % в ходе исследования HAWK, p = 0,0013; 23 % против 32 % в ходе исследования HARRIER, p = 0,0021).

В обоих исследованиях бролуцизумаб продемонстрировал клиническую значимость по сравнению с исходным уровнем по предварительно заданной вторичной конечной точке эффективности результатов лечения по оценке пациента согласно анкете для оценки зрительной функции, разработанной Национальным институтом глазных болезней США (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Величина этих изменений была сопоставима с той, что зафиксирована в опубликованных исследованиях, что, в свою очередь, соответствовало улучшению показателя BCVA на 15 букв. Пациенты сообщили, что улучшение от лечения сохранялось в течение второго года исследований.

Не было выявлено клинически значимых различий между бролуцизумабом и афлиберцептом от исходного уровня до 48-й недели по улучшению общей оценки и показателей некоторых подшкал NEI VFQ-25 (острота и поле зрения, боль в глазах, зрение на близком расстоянии, зрение на дальнем расстоянии, социальное функционирование, психическое здоровье, коммуникативные трудности, несамостоятельность, вождение автомобиля, восприятие цвета и периферическое зрение).

Результаты исследований HAWK и HARRIER, в которых первые 3 дозы (нагрузочные) препарата Визкью вводили каждые 4 недели (ежемесячно) с последующей поддерживающей схемой каждые 12 или 8 недель, были воспроизведены в симуляционном исследовании популяционной фармакокинетической/фармакодинамической модели, в которой первые 2 или 3 дозы (нагрузочные) препарата Визкью вводили каждые 6 недель с последующей поддерживающей схемой каждые 12 или 8 недель.

Схема «Treat&Extend» (лечение и удлинение интервала) для поддерживающей фазы изучалась в исследовании TALON — 64-недельном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании фазы IIIb с двумя группами сравнения, в котором оценивали эффективность и безопасность применения препарата Визкью по сравнению с афлиберцептом в дозе 2 мг у пациентов с неоваскулярной (экссудативной) ВМД.

737 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп лечения: бролуцизумаб, 6 мг, или афлиберцепт, 2 мг. Пациенты в обеих группах получали инъекцию соответствующего препарата каждые 4 недели в течение первых 3 инъекций, затем одну инъекцию через 8 недель. После этого интервалы между введениями составляли 8 недель, 12 недель или 16 недель до 60 или 62 недели.

Среднее изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) по сравнению с исходным уровнем на 64-й неделе составило +4,7 буквы по ETDRS против +4,9 буквы по ETDRS при применении Визкью и афлиберцепта в дозе 2 мг соответственно.

Результаты интервалов лечения на 64-й неделе представлены в таблице 2.

Таблица 2

Последний интервал лечения без активности заболевания: доля пациентов на 64-й неделе

	Исследуемые группы
Интервал (недели)	Бролуцизумаб, 6 мг n = 366	Афлиберцепт, 2 мг n = 368
4	23,2 %	41,8 %
8	26,0 %	22,0 %
12	22,4 %	23,9 %
16	28,4 %	12,2 %

255 пациентов, которые завершили исследование TALON, были включены в 56-недельное открытое расширенное исследование TALON (TALON extension) с одной группой и получали лечение бролуцизумабом по схеме «Treat&Extend» (лечение и продление) без фазы нагрузки и с максимальным интервалом лечения до 20 недель.

На 56-й неделе более 50 % из 237 субъектов, получивших по меньшей мере 2 инъекции, имели интервал лечения 16 недель (24,9 %) или 20 недель (28,7 %) и не имели активности заболевания, при этом острота зрения сохранялась на протяжении всего периода исследования.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

Эффективность и безопасность применения препарата Визкью оценивали в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых, активно контролируемых исследованиях III фазы (KESTREL и KITE) с участием пациентов с нарушением зрения вследствие диабетического макулярного отека. В общей сложности в этих исследованиях в течение двух лет приняли участие 926 пациентов (558 пациентов получали бролуцизумаб и 368 пациентов получали афлиберцепт в дозе 2 мг). Возраст пациентов был в диапазоне от 23 до 87 лет, средний возраст составлял 63 года.

В обоих исследованиях после первых пяти доз (0-я, 6-я, 12-я, 18-я и 24-я недели) бролуцизумаба пациенты получали лечение бролуцизумабом каждые 12 недель с возможностью коррекции интервала между инъекциями до 8 недель на основании наличия активности заболевания. Активность заболевания оценивалась врачом в течение первого 12-недельного периода (на 32-й и 36-й неделях) и на каждом последующем плановом визите. Пациентам, у которых была выявлена активность заболевания (например, снижение ОЗ, увеличение CST при любом визите), интервал между инъекциями корректировали до 8 недель. На 2-м году исследования KITE пациентам, у которых не было выявлено активности заболевания, интервал лечения мог быть продлен до 16 недель. Препарат сравнения афлиберцепт вводили каждые 8 недель после первых 5 ежемесячных доз.

Результаты

Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была изменение по сравнению с исходным уровнем показателя BCVA до 52-й недели согласно таблице оценки остроты зрения ETDRS. Первичной целью было продемонстрировать, что лечение Визкью имеет эффективность, не уступающую эффективности лечения афлиберцептом в дозе 2 мг. В обоих исследованиях препарат Визкью (вводимый каждые 12 недель или 8 недель) продемонстрировал эффективность, не уступающую эффективности афлиберцепта в дозе 2 мг (вводимого каждые 8 недель).

Результаты исследований KESTREL и KITE также продемонстрировали, что эффективность лечения Визкью не уступает эффективности лечения афлиберцептом в дозе 2 мг по ключевой вторичной конечной точке (среднее изменение по сравнению с исходным значением BCVA в период с 40-й по 52-ю неделю).

Повышение ОЗ, наблюдавшееся в первый год лечения, сохранялось и в течение второго года.

Подробные результаты обоих исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по изменению ОЗ на 52-й неделе и 100-й неделе в исследованиях III фазы KESTREL и KITE

Показатель эффектив-ности	Неде-ля	KESTREL			KITE
		Визкью (n = 189)	Афлибер-септ 2 мг (n = 187)	Разница (95 % ДИ) бролуци-зумаб – афлибер-септ	Визкью (n = 179)	Афлибер-септ 2 мг (n = 181)	Разница (95 % ДИ) бролуци-зумаб – афлибер-септ
Изменение показателя BCVA от исходного уровня (по таблице оценки остроты зрения ETDRS) – среднее НК (СП)	52	9,2 (0,57)	10,5 (0,57)	‑1,3 (‑2,9; 0,3) P < 0,001a	10,6 (0,66)	9,4 (0,66)	1,2 (‑0,6; 3,1) P < 0,001a
	40‑52	9,0 (0,53)	10,5 (0,53)	‑1,5 (‑3,0; 0,0) P < 0,001a	10,3 (0,62)	9,4 (0,62)	0,9 (‑0,9; 2,6) P < 0,001a
	100	8,8 (0,75)	10,6 (0,75)	‑1,7 (‑3,8; 0,4)	10,9 (0,85)	8,4 (0,85)	2,6 (0,2; 4,9)
Улучшение показателя BCVA не менее чем на 15 букв от исходного уровня или BCVA ≥ 84 букв (%)	52	36,0	40,1	‑4,1 (‑13,3; 5,9)	46,8	37,2	9,6 (‑0,4; 20,2)
	100	39,2	42,2	‑3,0 (‑12,5; 6,3)	50,4	36,9	13,6 (3,3; 23,5)
BCVA после начала альтернативного лечения ДМН в исследуемом глазу были цензурированы и заменены последним значением до начала такого альтернативного лечения. НК – наименьший квадрат. СП – стандартная ошибка. a Р-значение, относящееся к подтверждению гипотезы о не меньшей эффективности с граничным показателем, равным 4 буквам.

Такое улучшение ОС было достигнуто на 52-й неделе у 55 % и 50 % пациентов, получавших препарат Визкью каждые 12 недель, и на 100-й неделе у 44 % и 37 % пациентов, получавших препарат Визкью каждые 12 недель или каждые 12 недель/16 недель в исследованиях KESTREL и KITE соответственно. Около 70 % этих пациентов, которые были определены как подходящие для 12-недельного интервала в течение первых 12 недель, получали терапию по крайней мере каждые 12 недель до 100-й недели. В исследовании KITE 25 % пациентов получали препарат Визкью с интервалом каждые 16 недель на 100-й неделе.

Эффект лечения в оцениваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, уровню HbA1c на исходном уровне, ОС на исходном уровне, ЦСТ на исходном уровне, типу поражения ДМН, продолжительности ДМН с момента диагностики, статусу наличия жидкости в сетчатке) в каждом исследовании в целом соответствовал результатам в общей популяции.

В исследованиях KESTREL и KITE активность заболевания оценивали на протяжении всего периода исследований по изменению показателя ОС и/или анатомических параметров, включая ЦСТ и/или наличие ИРЖ/СРЖ. Снижение толщины ЦСТ по сравнению с исходным уровнем сохранялось до 100-й недели. На 100-й неделе доля пациентов с ИРЖ/СРЖ была ниже в группе применения препарата Визкью (42 % – KESTREL и 41 % – KITE), по сравнению с соответствующим показателем в группе применения афлиберцепта в дозе 2 мг (54 % – KESTREL и 57 % – KITE).

В ходе исследований KESTREL и KITE оценивали показатель по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). На исходном уровне у 98,1 % пациентов в обоих исследованиях – KESTREL и KITE – отмечались показатели DRSS, позволявшие определить степень тяжести. На основании сводного анализа препарат Визкью продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом в дозе 2 мг по доле пациентов с улучшением показателя по шкале DRSS как минимум на 2 ступени по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе при граничном значении не меньшей эффективности 10 %. Рассчитанные пропорции составили 28,9 % и 24,9 % в группах Визкью и афлиберцепта 2 мг соответственно, что привело к разнице между схемами лечения 4,0 % (95 % ДИ: [-0,6, 8,6]). На 100-й неделе доля пациентов с ≥ 2-ступенчатым улучшением от исходного уровня до 100-й недели по шкале DRSS составила 32,8 % при применении препарата Визкью и 29,3 % при применении афлиберцепта 2 мг в исследовании KESTREL и 35,8 % при применении препарата Визкью, а также 31,1 % при применении афлиберцепта в дозе 2 мг в исследовании KITE.

Фармакокинетика.

Лекарственное средство Визкью вводят непосредственно в стекловидное тело для проявления местных эффектов в глазу.

Абсорбция и распределение

После интравитреальной инъекции 6 мг бролуцизумаба пациенту с нВМД среднее геометрическое Сmax свободного бролуцизумаба в плазме крови составляло 49,0 нг/мл (диапазон 8,97–548 нг/мл) и достигалось через 1 день.

Метаболизм и выведение

Бролуцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела. Исследования метаболизма лекарственного средства не проводились. Как однокомпонентный фрагмент антитела свободный бролуцизумаб выводится путем мишень-опосредованного распределения за счет связывания со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведения почками и метаболизма путем протеолиза.

После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводится с кажущимся системным периодом полувыведения 4,3 ± 1,9 дня. Примерно через 4 недели после введения дозы у большинства пациентов концентрация в целом соответствовала или была ниже предела количественного определения (< 0,5 нг/мл). Бролуцизумаб не накапливался в сыворотке крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В ходе исследования с участием 22 пациентов в возрасте от 65 до 74 лет, 18 пациентов в возрасте от 75 до 84 лет и 3 пациентов в возрасте старше 85 лет достоверной разницы в системной фармакокинетике после интравитреального введения выявлено не было.

Нарушения функции почек

Системную фармакокинетику бролуцизумаба оценивали у пациентов с нВМД и нормальной функцией почек (≥ 90 мл/мин [n=21]), с лёгким (от 60 до < 90 мл/мин [n=22]) или умеренным (от 30 до < 60 мл/мин [n=7]) нарушением функции почек. Несмотря на то, что средние значения системного клиренса у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек, как правило, были ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек, значительного влияния лёгкого и умеренного нарушения функции почек на общую системную экспозицию бролуцизумаба не наблюдалось. Пациенты с тяжёлым (< 30 мл/мин) нарушением функции почек не участвовали в исследовании.

Нарушения функции печени

Применение бролуцизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучалось. Лёгкое или тяжёлое нарушение функции печени не оказывает негативного влияния на общую системную экспозицию бролуцизумаба, поскольку метаболизм осуществляется путём протеолиза и не зависит от функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Визкью показано взрослым для лечения:

• неоваскулярной (экссудативной) возрастной макулярной дегенерации (ВМД);
• нарушения зрения вследствие диабетического макулярного отека (ДМО).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
• Активная или подозреваемая глазная или периокулярная инфекция.
• Активное внутриглазное воспаление.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования взаимодействия не проводились.

Особенности применения.

Отслеживание

В целях улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и серийный номер применённого препарата должны быть чётко указаны.

Эндофтальмит, внутриглазное воспаление, травматическая катаракта, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, васкулит сетчатки и/или окклюзия сосудов сетчатки

Интравитреальные инъекции, включая инъекции лекарственного средства Визкью, были связаны с развитием эндофтальмита, внутриглазного воспаления, травматической катаракты, отслойки и разрыва сетчатки (см. раздел «Побочные реакции»). При введении лекарственного средства Визкью всегда следует соблюдать надлежащие асептические методы инъекции.

Пациентов необходимо информировать о необходимости немедленного сообщения о любых симптомах, указывающих на вышеуказанные реакции.

Внутриглазное воспаление, включая васкулит сетчатки и/или окклюзию сосудов сетчатки

При применении препарата Визкью сообщалось о случаях внутриглазного воспаления, включая васкулит сетчатки и/или окклюзию сосудов сетчатки (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Большинство случаев внутриглазного воспаления наблюдалось у пациентов с антителами, образовавшимися во время лечения. В результате исследований было установлено, что васкулит сетчатки и/или окклюзия сосудов сетчатки являются иммунно-опосредованными явлениями. Внутриглазное воспаление, включая васкулит сетчатки и/или окклюзию сосудов сетчатки, может развиться после первой интравитреальной инъекции и в любой момент лечения. Эти явления чаще наблюдались в начале терапии.

С учётом результатов клинических исследований, эти побочные реакции отмечались чаще у женщин, получавших препарат Визкью, по сравнению с мужчинами (например, 5,3 % у женщин против 3,2 % у мужчин в исследованиях HAWK и HARRIER), а также у пациентов из Японии.

Пациентам, у которых развиваются такие реакции, следует прекратить лечение препаратом Визкью и немедленно начать терапию побочных реакций. Пациентов с анамнезом внутриглазного воспаления и/или окклюзии сосудов сетчатки в течение года до начала лечения препаратом Визкью следует тщательно контролировать, поскольку у них повышен риск развития васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки.

Интервал между двумя дозами Визкью во время поддерживающей терапии не должен быть менее 8 недель, учитывая, что в ходе клинических исследований у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией, получавших поддерживающую дозу препарата Визкью каждые 4 недели, сообщалось о более высокой частоте внутриглазного воспаления (включая васкулит сетчатки) и окклюзии сосудов сетчатки по сравнению с пациентами, получавшими поддерживающую дозу препарата Визкью каждые 8 или 12 недель, в ключевых клинических исследованиях III фазы.

Повышение внутриглазного давления

Транзиторное повышение внутриглазного давления отмечалось в течение 30 минут после интравитреального введения ингибиторов VEGF, включая бролуцизумаб (см. раздел «Побочные реакции»). Особая осторожность необходима у пациентов с плохо контролируемой глаукомой (если внутриглазное давление ≥ 30 мм рт. ст., лекарственное средство Визкью вводить не следует). Показатели внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва следует проверить и при необходимости скорректировать.

Билатеральная терапия

Безопасность и эффективность бролуцизумаба при одновременном введении в оба глаза не изучались.

Иммуногенность

Поскольку бролуцизумаб является терапевтическим белком, существует потенциал иммуногенности (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны быть информированы о необходимости немедленного сообщения о появлении любых симптомов, в частности таких как боль в глазах или повышенный дискомфорт, усиление покраснения глаз, нечёткость или снижение ОЗ, увеличение количества мелькающих частиц в поле зрения или повышенная чувствительность к свету (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение с другими препаратами анти-VEGF

Отсутствуют данные о совместном применении лекарственного средства Визкью с другими препаратами анти-VEGF в один и тот же глаз. Бролуцизумаб не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами анти-VEGF (при введении препарата в системный кровоток или глаз).

Прекращение применения лекарственного средства

При интравитреальном введении лекарственных средств анти-VEGF введение препарата прекращают и не возобновляют ранее следующего запланированного введения в случае:

• снижения BCVA на ≥ 30 букв по сравнению с предыдущим обследованием ОЗ;
• разрыва сетчатки;
• субретинального кровоизлияния, достигшего центральной ямки (fovea) или имеющего размер ≥ 50 % от общей поражённой области;
• проведённого или запланированного хирургического вмешательства на глазах в течение 28 дней до или после инъекции.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки

Факторы риска, связанные с разрывом пигментного эпителия сетчатки после терапии ингибиторами VEGF для лечения экссудативной ВМД, включают широкое и/или высокое отслоение пигментного эпителия сетчатки. Пациентам с факторами риска разрывов пигментного эпителия сетчатки следует соблюдать осторожность при начале терапии бролуцизумабом.

Регматогенная отслойка сетчатки или макулярные разрывы

Лечение следует отменить пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярными разрывами 3–4 степени.

Системные эффекты после интравитреального применения

Системные нежелательные явления, включая внеслужные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические события, иногда наблюдались после интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF. Существует теоретический риск, что они могут быть связаны с ингибированием VEGF. Недостаточно данных о безопасности лечения пациентов с ВМД и ДМН, имеющих в анамнезе инсульт или транзиторные ишемические атаки или инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев. При лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по существу не содержит натрия.

Популяции, по которым данные ограничены

Опыт применения препарата Визкью у пациентов с сахарным диабетом и уровнем HbA1c более 10 % или с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен. Опыт применения препарата Визкью у пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Медицинские специалисты должны учитывать этот недостаток информации при лечении таких пациентов.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении бролуцизумаба в период беременности отсутствуют или ограничены. Исследования на беременных японских макаках не выявили вредного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности. Исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). Несмотря на то, что системная экспозиция после введения в глаз является очень низкой, из-за механизма действия существует потенциальный риск влияния на эмбриофетальное развитие. Поэтому бролуцизумаб можно применять в период беременности только в том случае, если потенциальная польза для беременной женщины превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли бролуцизумаб с грудным молоком. В исследовании репродуктивной токсичности бролуцизумаб не был обнаружен в материнском молоке или сыворотке крови новорождённых японских макак (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). Риск для новорождённого/ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключать нельзя. Бролуцизумаб не рекомендуется применять в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание не рекомендуется как минимум в течение одного месяца после введения последней дозы в случае прекращения лечения бролуцизумабом. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене бролуцизумаба, учитывая важность грудного вскармливания для ребёнка и пользу от лечения для матери.

Доклинические данные о безопасности

Исследования канцерогенного или мутагенного потенциала бролуцизумаба не проводились.

Бролуцизумаб вводили беременным японским макакам один раз в 4 недели путём интравитреальной инъекции в дозах, вызывающих максимальное системное воздействие, которое в 6 раз превышает таковое у людей при применении максимальной рекомендованной дозы (по показателю максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax)). При этом влияние на эмбриофетальное развитие, течение беременности или роды, а также показатели выживаемости, роста или постнатального развития потомства не отмечалось. Однако, с учётом его фармакологического действия, бролуцизумаб следует рассматривать как потенциально тератогенный и эмбриофетотоксичный препарат.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения бролуцизумабом и в течение не менее одного месяца после введения последней дозы в случае прекращения лечения бролуцизумабом.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности или фертильности не проводились. Ингибирование VEGF негативно влияет на развитие фолликулов, функцию жёлтого тела и фертильность. С учётом механизма действия ингибиторов VEGF существует потенциальный риск влияния на репродуктивную систему женщин и на эмбриональное/фетальное развитие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Визкью оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами из-за возможных временных нарушений зрения после интравитреального введения, связанных с офтальмологическим исследованием. Пациентам не следует управлять автотранспортным средством или работать с другими механизмами, пока зрительные функции не восстановятся.

Способ применения и дозы

Введение лекарственного средства Визкью должен выполнять только квалифицированный офтальмолог, имеющий опыт проведения внутриглазных инъекций.

Дозы

Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (ВМД)

Начало лечения — нагрузочная фаза

Рекомендуемая доза составляет 6 мг бролуцизумаба (0,05 мл раствора), вводимых в виде внутриглазных инъекций каждые 4 недели (ежемесячно) — первые 3 дозы. Оценку активности заболевания рекомендуется проводить через 16 недель (4 месяца) после начала лечения.

В качестве альтернативы первые 2 дозы (нагрузочные) по 6 мг бролуцизумаба (0,05 мл раствора) можно вводить каждые 6 недель. Оценку активности заболевания рекомендуется проводить через 12 недель (3 месяца) после начала лечения. Третья доза может быть введена в зависимости от активности заболевания, оцениваемой по ОКТ и/или анатомическим параметрам на 12-й неделе.

Поддерживающая терапия

После последней нагрузочной дозы врач может индивидуализировать интервалы лечения на основании активности заболевания, оцениваемой по ОКТ и/или анатомическим параметрам. Пациентам без признаков активности заболевания следует рассмотреть возможность лечения каждые 12 недель (3 месяца). Пациентам с признаками активности заболевания следует рассмотреть возможность лечения каждые 8 недель (2 месяца). Если пациенты получают лечение по схеме «Treat&Extend» (лечение и удлинение интервала), и при этом отсутствуют признаки активности заболевания, интервалы между введениями препарата можно постепенно увеличивать до появления признаков активности заболевания. Увеличение или сокращение интервала между введениями препарата должно осуществляться не более чем на 4 недели (1 месяц) за один раз (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные по интервалам более 20 недель (5 месяцев) ограничены. Интервал между введениями двух доз лекарственного средства Визкью не должен быть менее 8 недель (2 месяцев) (см. раздел «Особенности применения»).

Диабетический макулярный отек (ДМО)

Рекомендуемая доза составляет 6 мг бролуцизумаба (0,05 мл раствора), вводимых в виде внутриглазных инъекций. Первые 5 доз вводятся каждые 6 недель. После этого интервалы между введениями препарата могут определяться врачом индивидуально в зависимости от активности заболевания, оцениваемой по ОКТ и/или анатомическим параметрам. Пациентам без признаков активности заболевания следует рассмотреть возможность лечения каждые 12 недель (3 месяца). Пациентам с признаками активности заболевания следует рассмотреть возможность лечения каждые 8 недель (2 месяца).

После 12 месяцев лечения пациентам без признаков активности заболевания можно рассмотреть интервалы лечения до 16 недель (4 месяца) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Если визуальные и анатомические параметры свидетельствуют о том, что постоянное лечение не приносит пользы пациенту, лечение препаратом Визкью следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Бролуцизумаб не изучался у пациентов с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Визкью предназначено только для внутриглазного применения.

Перед применением раствор для инъекций необходимо визуально осмотреть.

Процедуру внутриглазного введения проводят в стерильных условиях, включающих: антисептическую обработку рук как при хирургическом вмешательстве, стерильные перчатки и салфетки, стерильный векорасширитель (или эквивалент). В качестве меры предосторожности должен быть доступен стерильный инструмент для парацентеза. Перед выполнением внутриглазной инъекции необходимо тщательно изучить медицинскую историю пациента на предмет наличия реакций гиперчувствительности (см. раздел «Противопоказания»). Перед инъекцией необходимо обеспечить соответствующую анестезию и использовать бактерицидное средство широкого спектра действия для дезинфекции кожи вокруг глаза, век и поверхности глаза.

Немедленно после внутриглазного введения необходимо проверить состояние пациента на предмет повышения внутриглазного давления. Соответствующий мониторинг может включать оценку перфузии диска зрительного нерва или тонометрию. В случае необходимости должен быть доступен стерильный инструмент для парацентеза.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать о появлении после внутриглазного введения любых симптомов, которые могут напоминать эндофтальмит (например, боль в глазу, покраснение глаза, светобоязнь, нечеткость зрения).

Флакон

Флакон предназначен только для одноразового использования. Содержимое каждого флакона используется для лечения только одного глаза.

Поскольку объем, содержащийся во флаконе (0,23 мл), превышает рекомендуемую дозу (0,05 мл), часть объема, содержащегося во флаконе, должна быть удалена перед введением.

Введение всего объема флакона может привести к передозировке. Чтобы удалить пузырьки воздуха вместе с избытком лекарственного средства, воздух следует аккуратно вытеснить из шприца и отрегулировать дозу до отметки 0,05 мл на корпусе шприца (что соответствует 50 мкл, а именно 6 мг бролуцизумаба).

Инструкции по приготовлению лекарственного средства Визкью перед введением

Используйте асептические методы при приготовлении внутриглазной инъекции.

ШАГ 1 Подготовьте необходимые материалы и средства: Один флакон Визкью (в комплекте). Одна стерильная 5-микронная тупая фильтрующая игла (18 калибр × 1½ дюйма, 1,2 мм × 40 мм) (в комплекте). Одна стерильная инъекционная игла 30 калибра × ½ дюйма (не входит в комплект). Один стерильный шприц 1 мл с отметкой дозы 0,05 мл (не входит в комплект). Спиртовой тампон (не входит в комплект).
ШАГ 2 Дождитесь, пока флакон нагреется до комнатной температуры, и осмотрите раствор. Если видны частицы, помутнение или изменение цвета, не используйте раствор и получите новый флакон.
ШАГ 3 Снимите колпачок флакона и протрите мембрану флакона (например, спиртовым тампоном).
ШАГ 4 В асептических условиях закрепите 5-микронную фильтрующую иглу (18 калибр × 1½ дюйма) на шприц 1 мл.
ШАГ 5 Вставьте фильтрующую иглу в центр пробки флакона, пока игла не коснётся дна флакона.
ШАГ 6 Чтобы вывести жидкость, держите флакон слегка наклонённым и медленно наберите всю жидкость из флакона и фильтрующей иглы. Убедитесь, что поршень шприца достаточно отведён назад при опорожнении флакона, чтобы полностью опорожнить фильтрующую иглу.
ШАГ 7 Асептически отсоедините фильтрующую иглу от шприца и утилизируйте её. Фильтрующую иглу нельзя использовать для интравитреального введения.
ШАГ 8 Асептически и плотно наденьте на шприц инъекционную иглу 30 калибра × ½ дюйма.
ШАГ 9 Проверьте наличие воздушных пузырьков, держа шприц с иглой вверх. Если есть пузырьки воздуха, осторожно постучите по шприцу, пока пузырьки не поднимутся вверх.
ШАГ 10 Осторожно удалите воздух из шприца и отрегулируйте дозу до отметки 0,05 мл. Шприц готов к инъекции.

Иглу для инъекции необходимо ввести на 3,5–4 мм позади лимба в стекловидное тело, отклоняясь от горизонтального меридиана и направляя иглу к центру глазного яблока. Затем медленно ввести 0,05 мл раствора; место прокола склеры следует менять при последующих инъекциях.

Безопасность и эффективность одновременного введения препарата Визкью в оба глаза не изучались.

Дети

Безопасность и эффективность применения бролуцизумаба у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка при введении большего объёма инъекции может привести к повышению внутриглазного давления. Таким образом, при передозировке необходимо контролировать уровень внутриглазного давления и при необходимости начать соответствующее лечение, решение о котором принимает врач.

Побочные реакции.

Неоваскулярная (экссудативная) ВМД

Оценку безопасности применения бролуцизумаба проводили в рамках двух исследований III фазы с участием 1088 пациентов с неоваскулярной (экссудативной) ВМД. При этом 730 из 1088 пациентов получали рекомендованную дозу 6 мг.

Наиболее частыми побочными реакциями были снижение остроты зрения (7,3 %), катаракта (7,0 %), конъюнктивальное кровоизлияние (6,3 %) и «плавающие помутнения» стекловидного тела (5,1 %).

Наиболее тяжелыми побочными реакциями были слепота (0,8 %), эндофтальмит (0,7 %), окклюзия вен сетчатки (0,8 %) и отслойка сетчатки глаза (0,7 %).

ДМН

Оценку безопасности применения бролуцизумаба проводили в рамках двух исследований III фазы с участием 558 пациентов с диабетическим макулярным отеком (ДМН). При этом 368 из 558 пациентов получали рекомендованную дозу 6 мг.

Наиболее частыми сообщаемыми побочными реакциями были катаракта (9,0 %), конъюнктивальное кровоизлияние (6,5 %) и повышение внутриглазного давления (5,4 %).

Наиболее тяжелыми побочными реакциями были катаракта (9,0 %), окклюзия сосудов сетчатки (1,1 %), окклюзия артерий сетчатки (0,8 %) и эндофтальмит (0,5 %).

Перечень побочных реакций, приведенный в таблице 4.

Побочные реакции, наблюдавшиеся после применения препарата Визкью во время клинических исследований, обобщены в таблице 4 ниже.

Побочные реакции (таблица 4) представлены по системам органов по классификации MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственный препарат классифицированы по частоте, начиная с наиболее частых. Частота возникновения побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 4

Частота побочных реакций в клинических исследованиях

Классификация органов и систем по словарю MedDRA	Категория частоты*
Нарушения со стороны иммунной системы
гиперчувствительность (включая крапивницу, сыпь, зуд, эритему)	Часто
Нарушения со стороны органов зрения
Снижение остроты зрения	Часто
Кровоизлияния в сетчатку глаза	Часто
Увеит	Часто
Иридоциклит	Часто
Ирит	Часто
Окклюзия сосудов сетчатки	Часто
Кровоизлияния в стекловидное тело	Часто
Отслоение стекловидного тела	Часто
Разрыв сетчатки	Часто
Катаракта	Часто
Кровоизлияния в конъюнктиву	Часто
Плавающие помутнения стекловидного тела	Часто
Боль в глазах	Часто
Повышение внутриглазного давления	Часто
Конъюнктивит	Часто
Разрыв пигментного эпителия сетчатки	Часто
Расплывчатость зрения	Часто
Эрозия роговицы	Часто
Точечный кератит	Часто
Слепота	Нечасто
Эндофтальмит	Нечасто
Отслоение сетчатки глаза	Нечасто
Гиперемия конъюнктивы	Нечасто
Повышенное слезоотделение	Нечасто
Ощущение инородного тела в глазу	Нечасто
Отслоение пигментного эпителия сетчатки	Нечасто
Витреит	Нечасто
Воспаление передней камеры глаза	Нечасто
Опалискенция в передней камере глаза	Нечасто
Отек роговицы	Нечасто
Васкулит сетчатки	Нечасто
Склерит**	Нечасто

* Категория частоты для каждого побочного эффекта основывается на наиболее консервативном уровне заболеваемости в объединенных исследованиях III фазы ВМД или объединенных исследованиях III фазы ДМН.

** включая эписклерит.

Описание отдельных побочных реакций

Иммуногенность

У пациентов, получающих лекарственное средство Визкью, существует возможность иммунного ответа.

Неоваскулярная (экссудативная) ВМД

После применения лекарственного средства Визкью в течение 88 недель антитела к бролуцизумабу, индуцированные лечением, были выявлены у 23–25 % пациентов.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

После применения лекарственного средства Визкью в течение 96 недель антитела к бролуцизумабу, индуцированные лечением, были выявлены у 16–23 % пациентов.

У пациентов с неоваскулярной (экссудативной) ВМД и ДМО, имеющих антитела к бролуцизумабу, образующиеся после лечения, наблюдалось большее количество случаев внутриглазного воспаления. После проведения исследования было установлено, что ретинальный васкулит и/или окклюзия сосудов сетчатки, как правило, при наличии внутриглазного воспаления, являются иммунно-опосредованными побочными реакциями, связанными с лечением препаратом Визкью (см. раздел «Особенности применения»). Антитела к бролуцизумабу не влияют на клиническую эффективность.

Нежелательные реакции, связанные с классом препарата

Существует теоретический риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений после внутриглазного введения ингибиторов VEGF, в частности инсульта и инфаркта миокарда. В клинических исследованиях бролуцизумаба с участием пациентов с неоваскулярной (экссудативной) ВМД и ДМО наблюдалась низкая частота возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений. Существенных различий между группами, получавшими бролуцизумаб и препарат сравнения, не было.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать. Хранить флакон во внешней упаковке для защиты от воздействия света.

Перед применением закрытый флакон можно хранить при комнатной температуре (25 °C) в течение до 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 флакону в комплекте с фильтрующей иглой в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Новартис Мануфактуринг НВ / Novartis Manufacturing NV

или

Новартис Фармацевтика, С.А. / Novartis Farmaceutica, S.A.

или

Лек Фармацевтикалс д.д. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рийксвег 14, Пуурс-Синт-Амандс, 2870, Бельгия / Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.

или

Гран Виа де лас Кортес Каталанас 764, Барселона, 08013, Испания / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain

или

ул. Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словения / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.