Vizkyu

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku VIZKYU (VSIQQ)

Skład:

substancja czynna: brołucyzumab;

1 fiolka zawiera 27,6 mg brołucyzumabu w 0,23 ml roztworu (120 mg/ml)

(zapewnia przydatn¹ iloœæ dostarczenia pojedynczej dawki 0,05 ml roztworu zawieraj¹cego 6 mg brołucyzumabu);

substancje pomocnicze: cytrynian sodu, sacharoza, polisorbat 80, woda do iniekcji.

Postaæ leku. Roztwór do wstrzykiwañ.

Główne cechy fizykochemiczne: przezroczysty lub lekko opalescencyjny wodny roztwór, od bezbarwnego do lekko Ÿó³tawo-brunatnego.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w chorobach œrodowiska œródgałkowego oka. œrodki przeciwneowaskularyzacyjne. Brołucyzumab. Kod ATX S01L A06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Brolucyzyumab to pojedynczy łańcuchowy fragment Fv-(scFv) humanizowanego przeciwciała monoklonalnego o masie cząsteczkowej ok. 26 kDa.

Podwyższony poziom sygnalizacji poprzez ścieżkę czynnika wzrostu śródbłonka naczyń A (VEGF-A) wiąże się z patologicznym naczyniowaniem ocznym oraz obrzękiem siatkówki. Brolucyzyumab charakteryzuje się wysokim powinowactwem do izoform VEGF-A (np. VEGF110, VEGF121 oraz VEGF165), co uniemożliwia wiązanie VEGF-A z jego receptorami VEGFR-1 oraz VEGFR-2. W efekcie dochodzi do hamowania proliferacji komórek śródbłonka naczyń, co prowadzi do zmniejszenia się patologicznej neowaskularyzacji oraz przepuszczalności naczyń.

Wpływ na farmakodynamikę

Nieowaskularyzacyjna (egzudatywna) zwyrodnienie plamki wiekowej (AMD)

W badaniach HAWK i HARRIER parametry anatomiczne związane z przesiąkaniem krwi i płynu charakterystyczne dla choroidalnej neowaskularyzacji (CNV) były częścią oceny aktywności choroby wykorzystywanej przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Obniżenie grubości w centralnej strefie siatkówki (central subfield thickness – CST) oraz obecność płynu wewnątrzsiatkówkowego/podsiatkówkowego (intraretinal/subretinal fluid (IRF/SRF)) lub płynu pod nabłonkiem barwnikowym siatkówki (subretinal pigment epithelium (sub-RPE)) obserwowano u pacjentów leczonych brolucyzyumabem już po 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii i utrzymywało się do 48. i 96. tygodnia.

W 16. tygodniu zmniejszenie CST było statystycznie istotne w grupie brolucyzyumabu w porównaniu z afliberceptem w obu badaniach (HAWK: -161 vs. -134 mikronów; HARRIER: -174 vs. -134 mikronów). Takie zmniejszenie CST było również statystycznie istotne w 48. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową (HAWK: -173 vs. -144 mikronów; HARRIER: -194 vs. -144 mikronów) i utrzymywało się do końca każdego badania w 96. tygodniu (HAWK: -175 vs. -149 mikronów; HARRIER: -198 vs. -155 mikronów).

W 16. tygodniu różnica w odsetku pacjentów z IRF i/lub SRF była statystycznie istotna w grupie brolucyzyumabu w porównaniu z afliberceptem w obu badaniach (HAWK: 34 % vs. 52 %; HARRIER: 29 % vs. 45 %). Różnica ta była również statystycznie istotna w 48. tygodniu (HAWK: 31 % vs. 45 %; HARRIER: 26 % vs. 44 %) i utrzymywała się do końca każdego badania w 96. tygodniu (HAWK: 24 % vs. 37 %; HARRIER: 24 % vs. 39 %).

W 16. tygodniu różnica w odsetku pacjentów z płynem sub-RPE była statystycznie istotna w grupie leku Vizkyu w porównaniu z afliberceptem w obu badaniach (HAWK: 19 % vs. 27 %; HARRIER: 16 % vs. 24 %). Różnica ta była również statystycznie istotna w 48. tygodniu (HAWK: 14 % vs. 22 %; HARRIER: 13 % vs. 22 %) i utrzymywała się do końca każdego badania w 96. tygodniu (HAWK: 11 % vs. 15 %; HARRIER: 17 % vs. 22 %).

W tych badaniach u pacjentów leczonych brolucyzyumabem zmniejszenie się wielkości obszaru zajętego przez CNV obserwowano już w 12. tygodniu oraz w 48. i 96. tygodniu po rozpoczęciu terapii.

Obwodowy obrzęk plamki spowodowany przez cukrzycę (DME)

W badaniach KESTREL i KITE odpowiednie parametry anatomiczne były częścią oceny aktywności choroby wykorzystywanej przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Obniżenie wartości CST oraz obecność IRF/SRF obserwowano u pacjentów leczonych lekiem Vizkyu już po 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii i utrzymywało się do 52. tygodnia. Te zmniejszenia utrzymywały się do 100. tygodnia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Nieowaskularyzacyjna (egzudatywna) zwyrodnienie plamki wiekowej (AMD)

Bezpieczeństwo i skuteczność brolucyzyumabu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, aktywnie kontrolowanych badaniach fazy III (HAWK i HARRIER) u pacjentów z nieowaskularyzacyjną (egzudatywną) AMD. Ogółem w dwóch badaniach przez dwa lata wzięło udział 1817 pacjentów (1088 otrzymywało lek Vizkyu, a 729 otrzymywało lek porównawczy aflibercept). Wiek pacjentów był w zakresie od 50 do 97 lat, średnia wieku wynosiła 76 lat.

W obu badaniach po pierwszych trzech miesięcznych dawkach (tydzień 0, 4 i 8) pacjenci z grupy brolucyzyumabu otrzymywali leczenie co 12 tygodni, z możliwością skrócenia do 8 tygodni w zależności od aktywności choroby. Aktywność choroby oceniano przez lekarza w pierwszym 12-tygodniowym okresie (w 16. i 20. tygodniu od randomizacji) oraz podczas każdej kolejnej planowej wizyty co 12 tygodni. Częstotliwość wstrzyknięć u pacjentów z potwierdzoną aktywnością choroby (np. spadek ostrości wzroku (OV), zwiększenie CST i/lub obecność IRF/SRF, płynu sub-RPE) przy każdej wizycie ograniczano do okresu 8 tygodni. Lek porównawczy aflibercept podawano co 8 tygodni po pierwszych trzech miesięcznych dawkach.

Wyniki

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach była zmiana od wartości wyjściowej maksymalnie skorygowanej ostrości wzroku (best corrected visual acuity (BCVA)) do 48. tygodnia według tabeli RSETDRS (early treatment diabetic retinopathy study / badanie wczesnego leczenia retinopatii cukrzycowej (ETDRS)). Głównym celem była demonstracja niegorszości skuteczności brolucyzyumabu w porównaniu z afliberceptem. W obu badaniach brolucyzyumab (podawanie co 12 tygodni/8 tygodni) wykazał niegorszość w porównaniu z afliberceptem w dawce 2 mg (podawanie co 8 tygodni). Poprawa OV obserwowana w pierwszym roku badań utrzymywała się w ciągu drugiego roku badań.

Szczegółowe wyniki obu badań przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Wyniki oceny OV w 48. i 96. tygodniu w badaniach fazy III

(HAWK i HARRIER)

Brakujące dane wprowadzano metodą ostatniego obserwowanego wyniku przeniesionego naprzód (last observation carried forward, LOCF);
SE – standardowy błąd.

a) Wartość P odnosi się do potwierdzenia hipotezy dotyczącej nieprzewagania, przy granicy nieprzewagania równej 4 literom.
b) Główny wtórny punkt końcowy uwzględniający różnice w okresie leczenia brolicyzyumabem i afliberceptem.

Poprawa BCVA została osiągnięta u 56% i 51% pacjentów otrzymujących brolicyzyumab co 12 tygodni w 48. tygodniu oraz u 45% i 39% pacjentów w 96. tygodniu w badaniach HAWK i HARRIER odpowiednio. Wśród pacjentów zakwalifikowanych do osiągnięcia interwału 12-tygodniowego w ciągu pierwszych 12 tygodni, 85% i 82% pacjentów pozostawało na leczeniu co 12 tygodni do 48. tygodnia. Wśród pacjentów otrzymujących terapię co 12 tygodni w 48. tygodniu, 82% i 75% kontynuowało terapię co 12 tygodni do 96. tygodnia.

Wyniki skuteczności leczenia we wszystkich podgrupach (np. według wieku, płci, przynależności rasowej, początkowego BCVA, początkowej CST, typu uszkodzenia, rozmiaru uszkodzenia, stanu płynu) w każdym badaniu ogólnie odpowiadały wynikom w populacjach ogólnych.

Aktywność choroby oceniano na podstawie zmiany BCVA i/lub parametrów anatomicznych, w tym CST i/lub obecności IRF/SRF, sub-RPE. Aktywność choroby oceniano przez cały okres trwania badań. Anatomiczne oznaki aktywności choroby zmniejszały się w 48. i 96. tygodniu leczenia brolicyzyumabem w porównaniu z afliberceptem (zobacz sekcję „Farmakodynamika”).

Różnica w odsetku pacjentów z aktywnością choroby w 16. tygodniu była istotna statystycznie w grupie brolicyzyumabu w porównaniu z afliberceptem (24% vs 35% w badaniu HAWK, p = 0,0013; 23% vs 32% w badaniu HARRIER, p = 0,0021).

W obu badaniach brolicyzyumab wykazał istotność kliniczną w porównaniu z poziomem wyjściowym w z góry określonym wtórnym punkcie końcowym efektywności wyników leczenia ocenianych przez pacjenta, zgodnie z kwestionariuszem oceny funkcji wzroku opracowanym przez National Eye Institute USA (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Wielkość tych zmian była podobna do tej zarejestrowanej w opublikowanych badaniach, co odpowiadało poprawie wyniku BCVA o 15 liter. Pacjenci zgłaszali, że poprawa wynikająca z leczenia utrzymywała się przez drugi rok badań.

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic między brolicyzyumabem a afliberceptem od poziomu wyjściowego do 48. tygodnia w odniesieniu do poprawy ogólnej oceny i wyników niektórych podskal NEI VFQ-25 (ostrzoność i pole widzenia, ból oczu, widzenie z bliska, widzenie z daleka, funkcjonowanie społeczne, zdrowie psychiczne, trudności komunikacyjne, zależność, prowadzenie samochodu, postrzeganie kolorów i widzenie peryferyjne).

Wyniki badań HAWK i HARRIER, w których pierwsze 3 dawki (dawkowanie nasycenia) leku Vizkyu podawano co 4 tygodnie (miesięcznie), a następnie dawkowanie utrzymujące co 12 lub 8 tygodni, zostały odtworzone w symulacyjnym badaniu modelu farmakokinetyczno/farmakodynamicznego populacyjnego, w którym pierwsze 2 lub 3 dawki (dawkowanie nasycenia) leku Vizkyu podawano co 6 tygodni, a następnie dawkowanie utrzymujące co 12 lub 8 tygodni.

Schemat „Treat&Extend” (leczenie i przedłużanie) w fazie utrzymującej był badany w badaniu TALON, które było 64-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem fazy IIIb z dwiema grupami porównawczymi, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku Vizkyu w porównaniu z afliberceptem w dawce 2 mg u pacjentów z nieowaskularyzacyjną (egzudatywną) zwyrodnieniem plamki.

737 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia: brolicyzyumab, 6 mg, lub aflibercept, 2 mg. Pacjenci w obu grupach otrzymywali wstrzyknięcie odpowiedniego leku co 4 tygodnie przez pierwsze 3 wstrzyknięcia, a następnie jedno wstrzyknięcie po 8 tygodniach. Następnie odstępy między wstrzyknięciami wynosiły 8, 12 lub 16 tygodni do 60 lub 62 tygodnia.

Średnia zmiana maksymalnie skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) w porównaniu z poziomem wyjściowym w 64. tygodniu wynosiła +4,7 litery według ETDRS dla Vizkyu i +4,9 litery według ETDRS dla afliberceptu w dawce 2 mg odpowiednio.

Wyniki odstępów leczenia w 64. tygodniu przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Ostatni odstęp leczenia bez aktywności choroby: odsetek pacjentów w 64. tygodniu

255 pacjentów, którzy ukończyli badanie TALON, zostało włączone do 56-tygodniowego otwartego, jednogrupowego przedłużenia badania TALON (TALON extension) i otrzymywało leczenie brolusumabem według schematu „Treat&Extend” bez fazy ładowania i z maksymalnym interwałem leczenia do 20 tygodni.

Na 56. tygodniu ponad 50 % spośród 237 podmiotów, którzy otrzymali co najmniej 2 iniekcje, miało interwał leczenia 16 tygodni (24,9 %) lub 20 tygodni (28,7 %) i nie wykazywało aktywności choroby, podczas gdy ostrość wzroku była utrzymywana przez cały okres badania.

Obrzęk plamicy cukrzycowej (DME)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Vizkyu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych aktywnie, III fazy (KESTREL i KITE) z udziałem pacjentów z zaburzeniem wzroku spowodowanym obrzękiem plamicy cukrzycowej. Ogółem w tych badaniach w ciągu dwóch lat wzięło udział 926 pacjentów (558 pacjentów otrzymywało brolusumab, a 368 pacjentów otrzymywało aflibercept w dawce 2 mg). Wiek pacjentów był w zakresie od 23 do 87 lat, średni wiek wynosił 63 lata.

W obu badaniach po pierwszych pięciu dawkach (0., 6., 12., 18. i 24. tydzień) pacjenci otrzymywali leczenie brolusumabem co 12 tygodni, z możliwością dostosowania interwału między iniekcjami do 8 tygodni w przypadku obecności aktywności choroby. Aktywność choroby oceniano przez lekarza w pierwszym 12-tygodniowym okresie (na 32. i 36. tygodniu) oraz podczas każdej kolejnej zaplanowanej wizyty. Pacjentom, u których stwierdzono aktywność choroby (np. spadek BCVA, zwiększenie CST przy każdej wizycie), interwał między iniekcjami dostosowywano do 8 tygodni. W drugim roku badania KITE u pacjentów, u których nie stwierdzono aktywności choroby, interwał leczenia mógł zostać wydłużony do 16 tygodni. Lek porównawczy aflibercept podawano co 8 tygodni po pierwszych 5 dawkach podawanych co miesiąc.

Wyniki

Pierwotnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wskaźnika BCVA do 52. tygodnia zgodnie z tabelą oceny ostrości wzroku ETDRS. Głównym celem była demonstracja, że leczenie lekiem Vizkyu ma skuteczność nie gorszą niż leczenie afliberceptem w dawce 2 mg. W obu badaniach lek Vizkyu (podawany co 12 tygodni lub co 8 tygodni) wykazał skuteczność nie gorszą niż skuteczność afliberceptu w dawce 2 mg (podawanego co 8 tygodni).

Wyniki badań KESTREL i KITE wykazały również, że skuteczność leczenia lekiem Vizkyu jest nie gorsza niż skuteczność leczenia afliberceptem w dawce 2 mg w kluczowym wtórnym punkcie końcowym (średnia zmiana w porównaniu z wartością wyjściową BCVA w okresie od 40. do 52. tygodnia).

Poprawa BCVA zaobserwowana w pierwszym roku leczenia była utrzymywana również w drugim roku.

Szczegółowe wyniki obu badań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wyniki dotyczące zmiany BCVA na 52. tygodniu i 100. tygodniu w badaniach III fazy KESTREL i KITE

Takie poprawy w SS zostały osiągnięte w 55% i 50% pacjentów otrzymujących lek Vizkyu co 12 tygodni w 52. tygodniu oraz u 44% i 37% pacjentów otrzymujących lek Vizkyu co 12 tygodni lub co 12/16 tygodni w 100. tygodniu odpowiednio w badaniach KESTREL i KITE. Oceniono, że około 70% tych pacjentów, którzy spełniali kryteria do interwału co 12 tygodni w pierwszych 12 tygodniach, otrzymywało terapię co najmniej co 12 tygodni do 100. tygodnia. W badaniu KITE 25% pacjentów otrzymywało lek Vizkyu w odstępie co 16 tygodni w 100. tygodniu.

Efekt leczenia w ocenianych podgrupach (np. według wieku, płci, poziomu HbA1c na linii wyjściowej, SS na linii wyjściowej, CST na linii wyjściowej, typu uszkodzenia DMN, czasu trwania DMN od momentu rozpoznania, statusu obecności płynu w siatkówce) w każdym badaniu był ogólnie zgodny z wynikami w populacjach ogólnych.

W badaniach KESTREL i KITE aktywność choroby oceniano przez cały okres badań na podstawie zmiany wskaźnika SS oraz/lub parametrów anatomicznych, w tym CST oraz/lub obecności IRF/SRF. Zmniejszenie grubości CST w porównaniu z wartością wyjściową utrzymywało się do 100. tygodnia. W 100. tygodniu odsetek pacjentów z IRF/SRF był niższy w grupie leku Vizkyu (42% – KESTREL oraz 41% – KITE) w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem w grupie leku aflibercept w dawce 2 mg (54% – KESTREL oraz 57% – KITE).

W trakcie badań KESTREL i KITE oceniano wskaźnik według skali oceny nasilenia retinopatii cukrzycowej (DRSS). Na linii wyjściowej u 98,1% pacjentów w obu badaniach – KESTREL i KITE – stwierdzono wartości DRSS umożliwiające określenie stopnia nasilenia. Na podstawie analizy złożonej lek Vizkyu wykazał nie mniejszą skuteczność w porównaniu z afliberceptem w dawce 2 mg pod względem odsetka pacjentów z poprawą wyniku według skali DRSS o co najmniej 2 stopnie w porównaniu z wartością wyjściową w 52. tygodniu przy granicznej wartości nie mniejszej skuteczności 10%. Obliczone proporcje wyniosły odpowiednio 28,9% i 24,9% w grupach Vizkyu oraz aflibercept 2 mg, co dało różnicę między schematami leczenia wynoszącą 4,0% (95% CI: [-0,6, 8,6]). W 100. tygodniu odsetek pacjentów z poprawą o ≥ 2 stopnie od wartości wyjściowej do 100. tygodnia według skali DRSS wynosił 32,8% przy stosowaniu leku Vizkyu oraz 29,3% przy stosowaniu afliberceptu 2 mg w badaniu KESTREL oraz 35,8% przy stosowaniu leku Vizkyu oraz 31,1% przy stosowaniu afliberceptu w dawce 2 mg w badaniu KITE.

Farmakokinetyka.

Lek Vizkyu podaje się bezpośrednio do ciała szklistego w celu uzyskania miejscowego działania w oku.

Wchłanianie i rozkład

Po wstrzyknięciu do ciała szklistego 6 mg brolucyzumabu u pacjenta z zaawansowaną postacią zwyrodnienia plamki związanej z wiekiem średnia geometryczna Cmax wolnego brolucyzumabu w osoczu wynosiła 49,0 ng/ml (zakres 8,97–548 ng/ml) i osiągana była po 1 dniu.

Metabolizm i eliminacja

Brolucyzumab jest fragmentem przeciwciała monoklonalnego. Badania metabolizmu leku nie przeprowadzano. Jako jednolancuchowy fragment przeciwciała wolny brolucyzumab wydala się drogą docelowo pośredniczonego rozkładu poprzez wiązanie z wolnym VEGF endogennym, pasywną eliminację nerkową oraz metabolizm przez proteolizę.

Po wstrzyknięciach do ciała szklistego brolucyzumab wydalał się z pozornym okresem półtrwania eliminacji systemowej wynoszącym 4,3 ± 1,9 dnia. Około 4 tygodnie po podaniu dawki u większości pacjentów stężenie było ogółem równe lub niższe niż granica oznaczalności (< 0,5 ng/ml). Brolucyzumab nie gromadził się w surowicy krwi po wstrzykiwaniach do ciała szklistego co 4 tygodnie.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W trakcie badania z udziałem 22 pacjentów w wieku od 65 do 74 lat, 18 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat oraz 3 pacjentów w wieku powyżej 85 lat nie stwierdzono istotnej różnicy w farmakokinetyce systemowej po wstrzyknięciu do ciała szklistego.

Upośledzenie funkcji nerek

Farmakokinetykę systemową brolucyzumabu oceniano u pacjentów z zaawansowaną postacią zwyrodnienia plamki związanej z wiekiem i prawidłową funkcją nerek (≥ 90 ml/min [n=21]), z łagodnym (60–< 90 ml/min [n=22]) lub umiarkowanym (30–< 60 ml/min [n=7]) upośledzeniem funkcji nerek. Pomimo że średnie wartości klirensu systemowego u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek były zazwyczaj niższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, nie zaobserwowano istotnego wpływu łagodnego i umiarkowanego upośledzenia funkcji nerek na całkowite narażenie systemowe na brolucyzumab. Pacjenci z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (< 30 ml/min) nie brali udziału w badaniu.

Upośledzenie funkcji wątroby

Zastosowanie brolucyzumabu u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby nie było badane. Łagodne lub ciężkie upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa negatywnie na całkowite narażenie systemowe na brolucyzumab, ponieważ metabolizm zachodzi drogą proteolizy i nie zależy od funkcji wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Lek Vizkyu wskazany jest u dorosłych do leczenia:

• neowaskularnej (egsudatywnej) zwyrodnienia plamki związanej z wiekiem (AMD);
• zaburzeń wzroku spowodowanych obrzękiem plamki cukrzycowej (DME).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy.
• Aktywne lub podejrzane infekcje oka lub okolic oka.
• Aktywne zapalenie wewnątrzgałkowe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji.

Szczególności stosowania.

Śledzenie

W celu poprawienia śledzenia leków biologicznych, nazwa i numer serii zastosowanego leku powinny być wyraźnie wskazane.

Endoftalmia, zapalenie wnętrza oka, zaćma traumatyczna, odwarstwienie siatkówki, pęknięcie siatkówki, naczyniak siatkówki oraz/lub okluzja naczyń siatkówki

Iniekcje wewnątrzwitkowe, w tym iniekcje leku Vizkyu, były związane z endoftalmią, zapaleniem wnętrza oka, zaćmą traumatyczną oraz odwarstwieniem i pęknięciem siatkówki (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy zawsze stosować odpowiednie metody iniekcji aseptycznych podczas podawania leku Vizkyu.

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów wskazujących na powyższe reakcje.

Zapalenie wnętrza oka, w tym naczyniak siatkówki oraz/lub okluzja naczyń siatkówki

W trakcie stosowania leku Vizkyu zgłaszano zapalenie wnętrza oka, w tym naczyniak siatkówki oraz/lub okluzję naczyń siatkówki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Efekty niepożądane”). Większa liczba przypadków zapalenia wnętrza oka występowała u pacjentów z przeciwciałami wytworzonymi w trakcie leczenia. Badania wykazały, że naczyniak siatkówki oraz/lub okluzja naczyń siatkówki są zjawiskami immunoo pośredniczonymi. Zapalenie wnętrza oka, w tym naczyniak siatkówki oraz/lub okluzja naczyń siatkówki, może wystąpić po pierwszej iniekcji wewnątrzwitkowej oraz w dowolnym czasie trwania leczenia. Zjawiska te występowały częściej na początku terapii.

Na podstawie wyników badań klinicznych, te efekty niepożądane występowały częściej u kobiet stosujących lek Vizkyu niż u mężczyzn (np. 5,3% kobiet vs. 3,2% mężczyzn w badaniach HAWK i HARRIER), a także u pacjentów z Japonii.

Pacjentom, u których rozwijają się takie reakcje, należy przerwać leczenie lekiem Vizkyu i natychmiast rozpocząć leczenie efektów niepożądanych. Stan pacjentów z wywiadem zapalenia wnętrza oka oraz/lub okluzji naczyń siatkówki w ciągu roku poprzedzającego rozpoczęcie leczenia lekiem Vizkyu, należy dokładnie monitorować, ponieważ u nich ryzyko wystąpienia naczyniaka siatkówki oraz/lub okluzji naczyń siatkówki jest wyższe.

Interwał między dwoma dawkami Vizkyu w trakcie terapii utrzymującej nie powinien być krótszy niż 8 tygodni, biorąc pod uwagę, że w trakcie badań klinicznych u pacjentów z nieowaskularyzacją przewlekłą zwyrodnieniem plamki (nvAMD), którzy otrzymywali dawkę utrzymującą leku Vizkyu co 4 tygodnie, zgłaszano wyższą częstość zapalenia wnętrza oka (w tym naczyniaka siatkówki) oraz okluzji naczyń siatkówki w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali dawkę utrzymującą leku Vizkyu co 8 lub 12 tygodni, w kluczowych badaniach klinicznych fazy III.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe

Przejściowe podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego obserwowano w ciągu 30 minut po wewnątrzwitkowym podaniu inhibitorów VEGF, w tym brołucyzyumabu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z źle kontrolowaną jaskrą (jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe ≥ 30 mmHg, lek Vizkyu nie powinien być podawany). Należy sprawdzić i odpowiednio skorygować wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz perfuzji tarczy nerwu wzrokowego.

Terapia obustronna

Bezpieczeństwo i skuteczność brołucyzyumabu podawanego jednocześnie w oba oczy nie zostały zbadane.

Imunogenność

Ponieważ brołucyzyumab jest lekiem białkowym, istnieje potencjał immunogenności (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów, w szczególności takich jak ból w oku lub zwiększony dyskomfort, nasilone zaczerwienienie oka, rozmycie lub pogorszenie wzroku, zwiększenie liczby drobnych cząstek w polu widzenia lub podwyższona wrażliwość na światło (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami anty-VEGF

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania leku Vizkyu z innymi lekami anty-VEGF w to samo oko. Brołucyzyumabu nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami anty-VEGF (przy podawaniu leku do krążenia ogólnego lub do oka).

Przerywanie stosowania leku

Podczas wewnątrzwitkowego podawania leków anty-VEGF, podawanie leku należy przerwać i nie wznowić wcześniej niż przy następnym zaplanowanym wstrzyknięciu w przypadku:

• spadku BCVA o ≥ 30 liter w porównaniu z poprzednim badaniem wzroku;
• pęknięcia siatkówki;
• krwawienia podsiatkówkowego, które osiągnęło centralną dołek (fovea) lub którego rozmiar wynosi ≥ 50% całkowitego obszaru zmiany;
• przeprowadzonego lub planowanego zabiegu chirurgicznego oka w ciągu 28 dni przed lub po iniekcji.

Pęknięcie nabłonka barwnikowego siatkówki

Czynniki ryzyka związane z pęknięciem nabłonka barwnikowego siatkówki po terapii inhibitorami VEGF w leczeniu egzudatywnej AMD obejmują szerokie i/lub wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Pacjentom z czynnikami ryzyka pęknięcia nabłonka barwnikowego siatkówki należy zachować ostrożność na początku terapii brołucyzyumabem.

Odwarstwienie siatkówki typu rektmatogennego lub rozszczepienia plamki

Leczenie należy odmówić pacjentom z odwarstwieniem siatkówki typu rektmatogennego lub z rozszczepieniami plamki 3–4 stopnia.

Skutki systemowe po wewnątrzwitkowym stosowaniu

Systemowe niepożądane zdarzenia, w tym krwawienia pozazapadalne oraz zdarzenia tromboemboliczne tętnicze, czasem obserwowano po wewnątrzwitkowych iniekcjach inhibitorów VEGF. Istnieje teoretyczne ryzyko, że mogą one być związane z hamowaniem VEGF. Brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa leczenia pacjentów z AMD i DR, którzy mieli w wywiadzie udar mózgu lub przejściowe ataki niedokrwienne lub zawał serca w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Leczenie takich pacjentów wymaga ostrożności.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie bez sodu.

Populacje, dla których dane są ograniczone

Doświadczenie w stosowaniu leku Vizkyu u pacjentów z cukrzycą i HbA1c powyżej 10% lub z proliferacyjną retinopatią cukrzycową jest ograniczone. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Vizkyu u pacjentów z cukrzycą i niekontrolowaną nadciśnieniem. Osoby medyczne powinny wziąć pod uwagę brak informacji przy leczeniu takich pacjentów.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania brołucyzyumabu w okresie ciąży. Badania u ciężarnych makaków jawajskich nie wykazały szkodliwego wpływu z punktu widzenia toksyczności rozrodczej. Badania na zwierzętach są niewystarczające do oceny toksyczności rozrodczej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Pomimo że ekspozycja systemowa po podaniu do oka jest bardzo niska, ze względu na mechanizm działania istnieje potencjalne ryzyko wpływu na rozwój embrionalny i płodowy. Dlatego brołucyzyumab może być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy brołucyzyumab wydzielany jest z mlekiem matki. W badaniu toksyczności rozrodczej brołucyzyumab nie został wykryty w mleku matki ani w surowicy krwi noworodków makaków jawajskich (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Ryzyko dla noworodka/dziecka karmionego piersią nie może być wykluczone. Brołucyzyumabu nie zaleca się stosować w okresie karmienia piersią. Karmienie piersią nie jest zalecane co najmniej przez jeden miesiąc po podaniu ostatniej dawki w przypadku przerwania leczenia brołucyzyumabem. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o rezygnacji z brołucyzyumabu, biorąc pod uwagę znaczenie karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania potencjału kancerogennego lub mutagennego brołucyzyumabu nie były prowadzone.

Brołucyzyumab podawano ciężarnym makakom jawajskim raz na 4 tygodnie drogą wewnątrzwitkową w dawkach, które powodują maksymalne narażenie systemowe, 6-krotnie przekraczające narażenie u ludzi przy stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki (według parametru maksymalnej stężenia w surowicy krwi (Cmax)). Nie zaobserwowano wpływu na rozwój embrionalny i płodowy, przebieg ciąży ani poród ani na przeżycie, wzrost czy rozwój potomstwa po urodzeniu. Jednak ze względu na działanie farmakologiczne brołucyzyumab należy traktować jako potencjalnie teratogenny i embriofetotoksyczny lek.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia brołucyzyumabem i przez co najmniej jeden miesiąc po podaniu ostatniej dawki w przypadku przerwania leczenia brołucyzyumabem.

Plodność

Badania toksyczności rozrodczej lub płodności nie były prowadzone. Hamowanie VEGF negatywnie wpływa na rozwój pęcherzyków, funkcję ciała żółtego i płodność. Ze względu na mechanizm działania inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko wpływu na układ rozrodczy kobiet oraz na rozwój embrionalny/fetalny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Lek Vizkyu ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn ze względu na możliwe tymczasowe zaburzenia wzroku po wewnątrzwitkowym podaniu, związane z badaniem okulistycznym. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki funkcje wzrokowe nie zostaną odzyskane.

Sposób stosowania i dawki

Wprowadzanie leku Vizkyu powinien wykonywać wyłącznie wykwalifikowany lekarz okulista z doświadczeniem w przeprowadzaniu iniekcji wewnątrzwitowych.

Dawki

Zaawansowana (wylewkowa) postać zwyrodnienia plamki żylastnej (AMD)

Początek leczenia – dawki załadunkowe

Zalecana dawka wynosi 6 mg brolucyzyumabu (0,05 ml roztworu), podawanego w formie iniekcji wewnątrzwitowej co 4 tygodnie (miesięcznie) – pierwsze 3 dawki. Ocena aktywności choroby zalecana jest po 16 tygodniach (4 miesiącach) od rozpoczęcia leczenia.

Alternatywnie pierwsze 2 dawki (załadunkowe) po 6 mg brolucyzyumabu (0,05 ml roztworu) mogą być podawane co 6 tygodni. Ocena aktywności choroby zalecana jest po 12 tygodniach (3 miesiącach) od rozpoczęcia leczenia. Trzecia dawka może być podana w zależności od oceny aktywności choroby na podstawie OCT i/lub parametrów anatomicznych w 12. tygodniu.

Leczenie поддерживающее

Po ostatniej dawce załadunkowej lekarz może indywidualnie dostosować odstępy między dawkami na podstawie aktywności choroby ocenianej za pomocą OCT i/lub parametrów anatomicznych. U pacjentów bez aktywności choroby należy rozważyć leczenie co 12 tygodni (3 miesiące). U pacjentów z aktywnością choroby należy rozważyć leczenie co 8 tygodni (2 miesiące). Jeśli pacjenci otrzymują leczenie według schematu „Treat&Extend” (leczenie i przedłużanie) i nie wykazują objawów aktywności choroby, odstępy między wstrzyknięciami leku można stopniowo wydłużać aż do pojawienia się objawów aktywności choroby. Odstęp między dawkami leku Vizkyu nie powinien być wydłużany ani skracany więcej niż o 4 tygodnie (1 miesiąc) naraz (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dane dotyczące odstępów dłuższych niż 20 tygodni (5 miesięcy) są ograniczone. Odstęp między podaniem dwóch dawek leku Vizkyu nie powinien być krótszy niż 8 tygodni (2 miesiące) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Cukrzycowy obrzęk plamki (DME)

Zalecana dawka wynosi 6 mg brolucyzyumabu (0,05 ml roztworu), podawanego w formie iniekcji wewnątrzwitowych. Pierwsze 5 dawek leku podaje się co 6 tygodni. Następnie odstępy między dawkami mogą być indywidualnie ustalane przez lekarza w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie OCT i/lub parametrów anatomicznych. U pacjentów bez objawów aktywności choroby należy rozważyć leczenie co 12 tygodni (3 miesiące). U pacjentów z objawami aktywności choroby należy rozważyć leczenie co 8 tygodni (2 miesiące).

Po 12 miesiącach leczenia u pacjentów bez aktywności choroby można rozważyć odstępy leczenia do 16 tygodni (4 miesiące) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli parametry wzrokowe i anatomiczne wskazują, że dalsze leczenie nie przynosi korzyści pacjentowi, leczenie lekiem Vizkyu należy przerwać.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów powyżej 65 roku życia nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Brolucyzyumab nie był badany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Lek Vizkyu przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wewnątrzwitowego.

Przed zastosowaniem należy wizualnie sprawdzić roztwór do wstrzykiwań.

Procedurę wstrzykiwania wewnątrzwitowego należy przeprowadzić w warunkach sterylnych, obejmujących: dezynfekcję rąk jak przy zabiegach chirurgicznych, sterylne rękawiczki i ręczniki, sterylny rozszerzacz powiek (lub odpowiednik). Jako środek zapobiegawczy sterylny instrument do paracentesis powinien być dostępny. Przed wykonaniem iniekcji wewnątrzwitowej należy dokładnie przejrzeć wywiad medyczny pacjenta pod kątem występowania reakcji nadwrażliwości (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przed iniekcją należy zastosować odpowiednie znieczulenie oraz środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do dezynfekcji skóry wokół oka, powiek i powierzchni oka.

Natychmiast po wstrzyknięciu wewnątrzwitowym należy monitorować stan pacjenta pod kątem podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Odpowiedni monitoring może obejmować sprawdzenie perfuzji tarczy nerwu wzrokowego lub tonometrię. W celu zastosowania w razie potrzeby sterylny instrument do paracentesis powinien być dostępny.

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia pojawienia się po iniekcji wewnątrzwitowej jakichkolwiek objawów, które mogą sugerować endoftalmię (np. ból oka, zaczerwienienie oka, nadwrażliwość na światło, rozmycie wzroku).

Fiolka

Fiołka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Zawartość każdej fiolki stosuje się do leczenia tylko jednego oka.

Ponieważ objętość zawarta w fiolce (0,23 ml) przekracza zalecaną dawkę (0,05 ml), część objętości zawartej w fiolce należy usunąć przed wstrzyknięciem.

Wstrzyknięcie całej objętości fiolki może prowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem leku, należy ostrożnie wypchnąć powietrze ze strzykawki i wyregulować dawkę do oznaczenia 0,05 ml na korpusie strzykawki (co odpowiada 50 µl, tj. 6 mg brolucyzyumabu).

Instrukcje dotyczące przygotowania leku Vizkyu przed wstrzyknięciem

Stosuj środki aseptyczne przy przygotowywaniu iniekcji wewnątrzwitowej.

Igłę do wstrzyknięcia należy wprowadzić na 3,5–4 mm za limbus do ciała szklistego, odchylając się od poziomego meridianu i skierować igłę w stronę środka gałki ocznej. Następnie powoli wstrzyknąć 0,05 ml roztworu; miejsce nakłucia twardówki należy zmieniać przy kolejnych wstrzyknięciach.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Vizkyu w obu oczach jednocześnie nie były badane.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania brolucyzyzumabu u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie w wyniku wstrzyknięcia większego objętości może prowadzić do podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. W związku z tym w przypadku przedawkowania należy monitorować poziom ciśnienia wewnątrzgałkowego i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie, o którym decyduje lekarz.

Efekty uboczne

Choroba zaawansowana (egsudatywna) zwyrodnienia plamki

Ocenę bezpieczeństwa stosowania brolucyzyumabu przeprowadzono w ramach dwóch badań fazy III z udziałem 1088 pacjentów z nieowaszkularną (egsudatywną) ZP. Spośród nich 730 pacjentów z 1088 otrzymywało zalecaną dawkę 6 mg.

Najczęstszymi efektami ubocznymi były: obniżenie ostrości wzroku (7,3%), zaćma (7,0%), krwawienie do spojówki (6,3%) oraz unoszące się zmętnienia ciała szklistego (5,1%).

Najpoważniejszymi efektami ubocznymi były: ślepotę (0,8%), zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,7%), zamknięcie żył siatkówki (0,8%) oraz odwarstwienie siatkówki oka (0,7%).

DMN

Ocenę bezpieczeństwa stosowania brolucyzyumabu przeprowadzono w ramach dwóch badań fazy III z udziałem 558 pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki (DMN). Spośród nich 368 z 558 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 6 mg.

Najczęstszymi zgłaszanymi efektami ubocznymi były: zaćma (9,0%), krwawienie do spojówki (6,5%) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (5,4%).

Najpoważniejszymi efektami ubocznymi były: zaćma (9,0%), zamknięcie naczyń siatkówki (1,1%), zamknięcie tętnic siatkówki (0,8%) oraz zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,5%).

Wykaz efektów ubocznych przedstawiono w tabeli 4.

Efekty uboczne obserwowane po podaniu leku Vizkyu podczas badań klinicznych podsumowano w poniższej tabeli 4.

Efekty uboczne (tabela 4) są pogrupowane według klas narządów i układów wg MedDRA. W ramach każdej klasy narządów i układów reakcje niepożądane są uporządkowane według częstości występowania, począwszy od najbardziej częstych. Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są uporządkowane według zmniejszającego się stopnia ciężkości.

Tabela 4

Częstość występowania efektów ubocznych w badaniach klinicznych

* Kategoria częstości dla każdej niepożądanej reakcji opiera się na najbardziej konserwatywnym poziomie zachorowalności w połączonych badaniach fazy III AMD lub połączonych badaniach fazy III DM.

** w tym zapalenie nadtwardówki.

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Imunogenność

U pacjentów przyjmujących lek Vizkyu istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej.

AMD nieowocnowa (egzudatywna)

Po zastosowaniu leku Vizkyu przez 88 tygodni przeciwciała przeciwko brolucyzywabowi wywołane leczeniem stwierdzono u 23–25% pacjentów.

Cukrzykowy obrzęk plamicy (DM)

Po zastosowaniu leku Vizkyu przez 96 tygodni przeciwciała przeciwko brolucyzywabowi wywołane leczeniem stwierdzono u 16–23% pacjentów.

U pacjentów z nieowocnową (egzudatywną) AMD oraz DM, u których wykształciły się przeciwciała przeciwko brolucyzywabowi po leczeniu, obserwowano większą liczbę przypadków zapalenia wnętrza gałki ocznej. Po badaniu stwierdzono, że zapalenie naczyń siatkówki oraz/lub zamknięcie naczyń siatkówki, zazwyczaj towarzyszące zapaleniu wnętrza gałki ocznej, są reakcjami niepożądanymi pośredniczonymi immunologicznie związanymi z leczeniem Vizkyu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Przeciwciała przeciwko brolucyzywabowi nie wpływają na skuteczność kliniczną.

Reakcje niepożądane związane z klasą leku

Istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczych po wstrzyknięciu do ciała szklistego inhibitorów VEGF, w tym udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych brolucyzywabu z udziałem pacjentów z nieowocnową (egzudatywną) AMD oraz DM obserwowano niską częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczych. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami otrzymującymi brolucyzywab i lek porównawczy.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C.

Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Przed zastosowaniem zamkniętą fiolkę można przechowywać w temperaturze pokojowej (25 °C) przez okres do 24 godzin.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 fiolce w zestawie z igłą filtrującą w pudełku z tektury.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Novartis Manufacturing NV / Novartis Manufacturing NV

lub

Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A.

lub

Lek Pharmaceuticals d.d. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgia / Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.

lub

Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Hiszpania / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain

lub

Verovškova ulica 57, Ljubljana, 1526, Słowenia / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.