Viskio

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO VISKIO (VSIQQ)

Composizione:

principio attivo: brulutuzumab;

1 flaconcino contiene 27,6 mg di brulutuzumab in 0,23 ml di soluzione (120 mg/ml)

(fornisce una quantità utile per la somministrazione di una dose singola di 0,05 ml di soluzione contenente 6 mg di brulutuzumab);

eccipienti: citrato di sodio, saccarosio, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione acquosa trasparente o leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti utilizzati nelle malattie vascolari degli occhi. Agenti antiangiogenetici. Brulutuzumab. Codice ATC S01L A06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Brolucizumab è un frammento monocatenario Fv-(scFv) di un anticorpo monoclonale umanizzato con un peso molecolare di circa 26 kDa.

Un'elevata trasmissione del segnale attraverso il percorso del fattore di crescita dell'endotelio vascolare A (VEGF-A) è associata all'angiogenesi oculare patologica e all'edema maculare. Brolucizumab presenta un'elevata affinità per le isoforme di VEGF-A (ad esempio, VEGF110, VEGF121 e VEGF165), impedendo così il legame di VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Di conseguenza, si verifica un'inibizione della proliferazione delle cellule endoteliali con riduzione della neovascolarizzazione patologica e della permeabilità vascolare.

Effetto sulla farmacodinamica

Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (esudativa) (DMAE)

Negli studi HAWK e HARRIER, i parametri anatomici correlati alla permeabilità di sangue e liquidi, tipici della neovascolarizzazione coroideale (NVCO), facevano parte delle valutazioni dell'attività della malattia utilizzate per decidere il trattamento. Una riduzione dello spessore della zona centrale della retina (central subfield thickness – CST) e la presenza di fluido intraretinico/subretinico (intraretinal/subretinal fluid – IRF/SRF) o fluido subepiteliale pigmentato (subretinal pigment epithelium – sub-RPE) sono state osservate nei pazienti trattati con brolucizumab già dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento e fino alle settimane 48 e 96.

Alla settimana 16, la riduzione del CST è risultata statisticamente significativa nel gruppo brolucizumab rispetto al gruppo aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: -161 vs -134 micron; HARRIER: -174 vs -134 micron). Tale riduzione del CST è risultata statisticamente significativa anche alla settimana 48 rispetto al basale (HAWK: -173 vs -144 micron; HARRIER: -194 vs -144 micron) e si è mantenuta fino alla fine di ciascuno studio alla settimana 96 (HAWK: -175 vs -149 micron; HARRIER: -198 vs -155 micron).

Alla settimana 16, la differenza percentuale tra i pazienti con IRF e/o SRF è risultata statisticamente significativa nel gruppo brolucizumab rispetto al gruppo aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: 34% vs 52%; HARRIER: 29% vs 45%). Tale differenza è risultata statisticamente significativa anche alla settimana 48 (HAWK: 31% vs 45%; HARRIER: 26% vs 44%) e si è mantenuta fino alla fine di ciascuno studio alla settimana 96 (HAWK: 24% vs 37%; HARRIER: 24% vs 39%).

Alla settimana 16, la differenza percentuale tra i pazienti con fluido sub-RPE è risultata statisticamente significativa nel gruppo del medicinale Viskio rispetto al gruppo aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: 19% vs 27%; HARRIER: 16% vs 24%). Tale differenza è risultata statisticamente significativa anche alla settimana 48 (HAWK: 14% vs 22%; HARRIER: 13% vs 22%) e si è mantenuta fino alla fine di ciascuno studio alla settimana 96 (HAWK: 11% vs 15%; HARRIER: 17% vs 22%).

In questi studi, nei pazienti trattati con brolucizumab, una riduzione delle dimensioni della lesione NVCO è stata osservata già alla settimana 12 e alle settimane 48 e 96 dopo l'inizio del trattamento.

Edema maculare diabetico (EMD)

Negli studi KESTREL e KITE, i corrispondenti parametri anatomici facevano parte delle valutazioni dell'attività della malattia utilizzate per decidere il trattamento. Una riduzione del CST e la presenza di IRF/SRF sono state osservate nei pazienti trattati con il medicinale Viskio già dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento e fino alla settimana 52. Queste riduzioni si sono mantenute fino alla settimana 100.

Efficacia clinica e sicurezza

Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (esudativa) (DMAE)

La sicurezza e l'efficacia di brolucizumab sono state valutate in due studi di fase III, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati attivamente (HAWK e HARRIER) in pazienti con DMAE neovascolare (esudativa). Nel complesso, in questi due studi, per un periodo di due anni, hanno partecipato 1817 pazienti (1088 hanno ricevuto il medicinale Viskio e 729 hanno ricevuto il medicinale di confronto aflibercept). L'età dei pazienti era compresa tra 50 e 97 anni, con un'età media di 76 anni.

In entrambi gli studi, dopo le prime tre dosi mensili (settimane 0, 4 e 8), i pazienti del gruppo brolucizumab hanno ricevuto il trattamento ogni 12 settimane, con possibilità di riduzione a 8 settimane sulla base dell'attività della malattia. L'attività della malattia è stata valutata dal medico durante il primo periodo di 12 settimane (settimane 16 e 20 dalla randomizzazione) e in ogni successiva visita programmata ogni 12 settimane. La frequenza delle iniezioni nei pazienti con attività della malattia (ad esempio, riduzione dell'acuità visiva (AV), aumento del CST e/o presenza di IRF/SRF, fluido sub-RPE) in qualsiasi visita era ridotta a un intervallo di 8 settimane. Il medicinale di confronto aflibercept è stato somministrato ogni 8 settimane dopo le prime 3 dosi mensili.

Risultati

Il punto finale primario di efficacia in entrambi gli studi è stato il cambiamento dall'baseline dell'acuità visiva meglio corretta (best corrected visual acuity – BCVA) alla settimana 48 secondo la tabella ETDRS (early treatment diabetic retinopathy study/diabetic retinopathy study). L'obiettivo primario era dimostrare l'equivalenza di efficacia di brolucizumab rispetto ad aflibercept. In entrambi gli studi, brolucizumab (somministrato ogni 12 settimane/8 settimane) ha dimostrato un'efficacia non inferiore rispetto ad aflibercept alla dose di 2 mg (somministrato ogni 8 settimane). Il miglioramento dell'AV osservato nel primo anno degli studi si è mantenuto anche durante il secondo anno.

I risultati dettagliati di entrambi gli studi sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risultati della valutazione dell'acuità visiva alla settimana 48 e 96 negli studi di fase III

(HAWK e HARRIER)

I dati mancanti sono stati imputati utilizzando il metodo dell'ultima osservazione portata in avanti (last observation carried forward, LOCF);
SE – errore standard.

a) P – valore relativo alla verifica dell'ipotesi di non inferiorità con un limite di non inferiorità pari a 4 lettere.
b) Principale endpoint secondario che tiene conto delle differenze nel periodo di trattamento con brolucizumab e aflibercept.

Il miglioramento della BCVA è stato raggiunto nel 56% e nel 51% dei pazienti trattati con brolucizumab ogni 12 settimane alla 48ª settimana, e nel 45% e nel 39% dei pazienti alla 96ª settimana negli studi HAWK e HARRIER, rispettivamente. Tra i pazienti identificati come idonei a raggiungere l'intervallo di 12 settimane durante le prime 12 settimane, l'85% e l'82% dei pazienti sono rimasti in terapia ogni 12 settimane fino alla 48ª settimana. Tra i pazienti trattati ogni 12 settimane alla 48ª settimana, l'82% e il 75% hanno mantenuto la terapia ogni 12 settimane fino alla 96ª settimana.

I risultati di efficacia del trattamento in tutti i sottogruppi (ad esempio per età, sesso, razza, BCVA iniziale, CST iniziale, tipo di lesione, dimensione della lesione, stato del liquido) in ciascuno studio erano complessivamente coerenti con i risultati ottenuti nelle popolazioni generali.

L'attività della malattia è stata valutata in base al cambiamento della BCVA e/o dei parametri anatomici, inclusi CST e/o la presenza di IRF/SRF, sub-RPE. L'attività della malattia è stata valutata per l'intera durata degli studi. I segni anatomici di attività della malattia sono diminuiti alla 48ª e alla 96ª settimana con il trattamento con brolucizumab rispetto ad aflibercept (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

La differenza percentuale tra i pazienti con attività della malattia alla 16ª settimana è risultata statisticamente significativa nel gruppo brolucizumab rispetto ad aflibercept (24% contro 35% nello studio HAWK, p = 0,0013; 23% contro 32% nello studio HARRIER, p = 0,0021).

In entrambi gli studi, brolucizumab ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo rispetto al basale per il predefinito endpoint secondario di efficacia relativo ai risultati del trattamento autovalutati dai pazienti, mediante il questionario sviluppato dal National Eye Institute per la valutazione della funzione visiva (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). L'entità di questi cambiamenti è risultata simile a quella osservata in studi pubblicati, corrispondente a un miglioramento del punteggio BCVA di 15 lettere. I pazienti hanno riferito che il miglioramento ottenuto con il trattamento si è mantenuto durante il secondo anno degli studi.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra brolucizumab e aflibercept dal basale fino alla 48ª settimana riguardo al miglioramento del punteggio totale e di alcuni sottoscale del NEI VFQ-25 (acutezza e campo visivo, dolore oculare, visione da vicino, visione da lontano, funzionamento sociale, salute mentale, difficoltà comunicative, indipendenza, guida, percezione del colore e visione periferica).

I risultati degli studi HAWK e HARRIER, in cui le prime 3 dosi (di carico) di Viskio sono state somministrate ogni 4 settimane (mensilmente), seguite da una fase di mantenimento ogni 12 o 8 settimane, sono stati confermati in uno studio simulato di modellizzazione farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione, in cui le prime 2 o 3 dosi (di carico) di Viskio sono state somministrate ogni 6 settimane, seguite da una fase di mantenimento ogni 12 o 8 settimane.

Lo schema «Treat&Extend» (trattamento e prolungamento dell'intervallo) nella fase di mantenimento è stato valutato nello studio TALON, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di Fase IIIb con due gruppi di confronto, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di Viskio rispetto ad aflibercept alla dose di 2 mg in pazienti con DMAE neovascolare (esudativa).

737 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in uno dei due gruppi di trattamento: brolucizumab 6 mg oppure aflibercept 2 mg. I pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto un'iniezione del rispettivo farmaco ogni 4 settimane per le prime 3 iniezioni, seguita da un'iniezione dopo 8 settimane. Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni sono stati di 8, 12 o 16 settimane fino alla 60ª o 62ª settimana.

La variazione media della massima acuità visiva corretta (BCVA) rispetto al basale alla 64ª settimana è stata di +4,7 lettere secondo ETDRS con Viskio e di +4,9 lettere secondo ETDRS con aflibercept 2 mg.

I risultati relativi agli intervalli di trattamento alla 64ª settimana sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Ultimo intervallo di trattamento senza attività della malattia: frazione di pazienti alla 64ª settimana

255 pazienti che hanno completato lo studio TALON sono stati inclusi in uno studio di estensione aperto di 56 settimane (TALON extension) con un singolo braccio, ricevendo trattamento con brolucizumab secondo lo schema «Treat&Extend» (trattamento ed estensione), senza fase di carico e con un intervallo massimo di trattamento fino a 20 settimane.

Alla settimana 56, oltre il 50 % dei 237 soggetti che avevano ricevuto almeno 2 iniezioni presentava un intervallo di trattamento di 16 settimane (24,9 %) o di 20 settimane (28,7 %) e non mostrava attività della malattia, mentre l'acuità visiva è rimasta stabile per tutto il periodo dello studio.

Edema maculare diabetico (DME)

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Viskio sono stati valutati in due studi di Fase III, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati attivamente (KESTREL e KITE), che hanno coinvolto pazienti con compromissione della vista dovuta a edema maculare diabetico. Nel complesso, 926 pazienti hanno partecipato a questi studi per un periodo di due anni (558 pazienti hanno ricevuto brolucizumab e 368 pazienti hanno ricevuto aflibercept alla dose di 2 mg). L'età dei pazienti era compresa tra 23 e 87 anni, con un'età media di 63 anni.

In entrambi gli studi, dopo le prime cinque dosi (settimane 0, 6, 12, 18 e 24) di brolucizumab, i pazienti hanno ricevuto trattamento con brolucizumab ogni 12 settimane, con la possibilità di modificare l'intervallo tra le iniezioni a 8 settimane in base alla presenza di attività della malattia. L'attività della malattia è stata valutata dal medico durante il primo periodo di 12 settimane (alle settimane 32 e 36) e ad ogni successiva visita programmata. Ai pazienti in cui è stata riscontrata attività della malattia (ad esempio, riduzione dell'ACV, aumento dello spessore centrale della retina maculare - CST - in qualsiasi visita) l'intervallo tra le iniezioni è stato modificato a 8 settimane. Nel secondo anno dello studio KITE, per i pazienti nei quali non è stata riscontrata attività della malattia, l'intervallo di trattamento poteva essere esteso fino a 16 settimane. Il medicinale di confronto, aflibercept, è stato somministrato ogni 8 settimane dopo le prime 5 dosi mensili.

Risultati

Il punto finale primario di efficacia in entrambi gli studi è stato il cambiamento rispetto al valore basale del punteggio BCVA (acuità visiva corretta) alla settimana 52, misurato secondo la tabella ETDRS per la valutazione dell'acuità visiva. L'obiettivo primario era dimostrare che il trattamento con Viskio aveva un'efficacia non inferiore a quella del trattamento con aflibercept alla dose di 2 mg. In entrambi gli studi, il medicinale Viskio (somministrato ogni 12 settimane o ogni 8 settimane) ha dimostrato un'efficacia non inferiore a quella di aflibercept alla dose di 2 mg (somministrato ogni 8 settimane).

I risultati degli studi KESTREL e KITE hanno inoltre dimostrato che l'efficacia del trattamento con Viskio non è inferiore a quella del trattamento con aflibercept alla dose di 2 mg anche in un punto finale secondario chiave (cambiamento medio rispetto al valore basale del BCVA nel periodo compreso tra la settimana 40 e la settimana 52).

Il miglioramento dell'acuità visiva osservato nel primo anno di trattamento si è mantenuto anche durante il secondo anno.

I risultati dettagliati di entrambi gli studi sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati relativi al cambiamento dell'acuità visiva alla settimana 52 e alla settimana 100 negli studi di Fase III KESTREL e KITE

Un miglioramento del DRS è stato raggiunto alla settimana 52 nel 55% e nel 50% dei pazienti trattati con Viskio ogni 12 settimane e alla settimana 100 nel 44% e nel 37% dei pazienti trattati con Viskio ogni 12 settimane o ogni 12/16 settimane negli studi KESTREL e KITE, rispettivamente. Circa il 70% di questi pazienti identificati come idonei per un intervallo di 12 settimane durante le prime 12 settimane hanno ricevuto la terapia almeno ogni 12 settimane fino alla settimana 100. Nello studio KITE, il 25% dei pazienti ha ricevuto Viskio con un intervallo di 16 settimane alla settimana 100.

L’effetto del trattamento nei sottogruppi valutati (ad esempio, per età, sesso, livello di HbA1c al basale, DRS al basale, CST al basale, tipo di coinvolgimento DMN, durata del DMN dal momento della diagnosi, stato di presenza di fluido nella retina) in ciascuno studio era generalmente coerente con i risultati nelle popolazioni complessive.

Negli studi KESTREL e KITE, l’attività della malattia è stata valutata durante l’intero periodo degli studi in base al cambiamento del punteggio DRS e/o dei parametri anatomici, inclusi CST e/o la presenza di IRF/SRF. La riduzione dello spessore CST rispetto al basale è stata mantenuta fino alla settimana 100. Alla settimana 100, la percentuale di pazienti con IRF/SRF era inferiore nel gruppo trattato con Viskio (42% – KESTREL e 41% – KITE) rispetto al corrispondente valore nel gruppo trattato con aflibercept alla dose di 2 mg (54% – KESTREL e 57% – KITE).

Negli studi KESTREL e KITE è stato valutato il punteggio sulla scala di gravità della retinopatia diabetica (DRSS). Al basale, il 98,1% dei pazienti in entrambi gli studi – KESTREL e KITE – presentava punteggi DRSS che permettevano di determinare il grado di gravità. Sulla base di un’analisi combinata, Viskio ha dimostrato un’efficacia non inferiore rispetto all’aflibercept alla dose di 2 mg nella percentuale di pazienti con un miglioramento del punteggio DRSS di almeno 2 punti rispetto al basale alla settimana 52, con un limite di non inferiorità del 10%. Le proporzioni calcolate sono state del 28,9% e del 24,9% nei gruppi Viskio e aflibercept 2 mg, rispettivamente, determinando una differenza tra i regimi terapeutici del 4,0% (IC 95%: [-0,6; 8,6]). Alla settimana 100, la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 2 punti dal basale alla settimana 100 secondo la scala DRSS è stata del 32,8% con Viskio e del 29,3% con aflibercept 2 mg nello studio KESTREL e del 35,8% con Viskio e del 31,1% con aflibercept 2 mg nello studio KITE.

Farmacocinetica.

Il medicinale Viskio viene iniettato direttamente nel corpo vitreo per ottenere effetti locali nell’occhio.

Assorbimento e distribuzione

Dopo un’iniezione intravitreale di 6 mg di brolucizumab in pazienti con nAMD, la Cmax geometrica media di brolucizumab libero nel plasma era di 49,0 ng/ml (intervallo 8,97–548 ng/ml) e si raggiungeva entro 1 giorno.

Metabolismo ed eliminazione

Brolucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale. Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo del farmaco. Come frammento anticorpale a catena singola, il brolucizumab libero viene eliminato attraverso un processo di distribuzione mediato dal target, legandosi al VEGF endogeno libero, all’eliminazione passiva renale e al metabolismo tramite proteolisi.

Dopo iniezioni intravitreali, brolucizumab viene eliminato con un’emivita sistemica apparente di 4,3 ± 1,9 giorni. Circa 4 settimane dopo la somministrazione della dose, la concentrazione era generalmente uguale o inferiore al limite di quantificazione (< 0,5 ng/ml) nella maggior parte dei pazienti. Brolucizumab non si accumula nel siero quando somministrato intravitrealmente ogni 4 settimane.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Durante uno studio condotto su 22 pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, 18 pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e 3 pazienti con età superiore a 85 anni, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica sistemica dopo somministrazione intravitreale.

Alterazioni della funzione renale

La farmacocinetica sistemica di brolucizumab è stata valutata in pazienti con nAMD e funzione renale normale (≥ 90 ml/min [n=21]), con compromissione renale lieve (da 60 a < 90 ml/min [n=22]) o moderata (da 30 a < 60 ml/min [n=7]). Nonostante i valori medi di clearance sistemica nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata fossero generalmente inferiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale, non è stato osservato un impatto clinicamente significativo della compromissione lieve o moderata della funzione renale sull’esposizione sistemica totale a brolucizumab. I pazienti con compromissione renale grave (< 30 ml/min) non sono stati inclusi nello studio.

Alterazioni della funzione epatica

L’uso di brolucizumab in pazienti con compromissione epatica non è stato studiato. Tuttavia, si ritiene che una compromissione epatica lieve o grave non abbia un impatto negativo sull’esposizione sistemica totale a brolucizumab, poiché il metabolismo avviene tramite proteolisi e non dipende dalla funzione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Viskio è indicato negli adulti per il trattamento di:

• degenerazione maculare legata all'età di tipo neovascolare (esudativa) (DMLA);
• alterazione della vista dovuta ad edema maculare diabetico (EMD).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezione oculare o perioculare attiva o sospetta.
• Infiammazione intraoculare attiva.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi formali sull'interazione.

Caratteristiche di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto medicinale somministrato devono essere chiaramente indicati.

Endoftalmite, infiammazione intraoculare, cataratta traumatica, distacco della retina, rottura della retina, vasculite retinica e/o occlusione dei vasi retinici

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle del medicinale Viskio, sono state associate a endoftalmite, infiammazione intraoculare, cataratta traumatica e distacco o rottura della retina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È sempre necessario adottare adeguate tecniche asettiche durante l’iniezione del medicinale Viskio.

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo indicativo delle reazioni sopra citate.

Infiammazione intraoculare, inclusa vasculite retinica e/o occlusione dei vasi retinici

Sono stati riportati casi di infiammazione intraoculare, inclusa vasculite retinica e/o occlusione dei vasi retinici, con l’uso del medicinale Viskio (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Un numero maggiore di casi di infiammazione intraoculare è stato osservato in pazienti con anticorpi formatisi durante il trattamento. Gli studi hanno dimostrato che la vasculite retinica e/o l’occlusione dei vasi retinici sono fenomeni mediati da meccanismi immunitari. L’infiammazione intraoculare, inclusa la vasculite retinica e/o l’occlusione dei vasi retinici, può manifestarsi dopo la prima iniezione intravitreale e in qualsiasi momento durante il trattamento. Tali eventi si sono verificati più frequentemente all’inizio del trattamento.

Sulla base dei risultati degli studi clinici, tali effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nelle donne che ricevevano Viskio rispetto agli uomini (ad esempio, 5,3 % nelle donne rispetto a 3,2 % negli uomini negli studi HAWK e HARRIER), nonché nei pazienti giapponesi.

Nei pazienti in cui si sviluppano tali reazioni, il trattamento con Viskio deve essere interrotto e deve essere immediatamente iniziata una terapia specifica per gli effetti indesiderati. I pazienti con anamnesi di infiammazione intraoculare e/o occlusione dei vasi retinici nei 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento con Viskio devono essere attentamente monitorati, poiché presentano un rischio maggiore di sviluppare vasculite retinica e/o occlusione dei vasi retinici.

L’intervallo tra due dosi di Viskio durante la terapia di mantenimento non deve essere inferiore a 8 settimane, considerando che negli studi clinici di fase III su pazienti con degenerazione maculare neovascolare legata all’età, nei quali la dose di mantenimento di Viskio era somministrata ogni 4 settimane, è stata riportata una maggiore incidenza di infiammazione intraoculare (inclusa la vasculite retinica) e di occlusione dei vasi retinici rispetto ai pazienti trattati ogni 8 o 12 settimane.

Incremento della pressione intraoculare

È stato osservato un incremento transitorio della pressione intraoculare entro 30 minuti dall’amministrazione intravitreale di inibitori del VEGF, inclusa la brolucizumab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Particolare cautela è richiesta nei pazienti con glaucoma non adeguatamente controllato (se la pressione intraoculare ≥ 30 mmHg, il medicinale Viskio non deve essere somministrato). I valori della pressione intraoculare e della perfusione del disco ottico devono essere controllati e adeguatamente corretti.

Terapia bilaterale

La sicurezza ed efficacia della brolucizumab somministrata contemporaneamente in entrambi gli occhi non sono state studiate.

Immunogenicità

Poiché la brolucizumab è una proteina terapeutica, esiste un potenziale di immunogenicità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo, in particolare dolore o maggiore disagio oculare, aumento dell’arrossamento oculare, offuscamento o riduzione dell’acuità visiva (AV), aumento del numero di piccoli corpuscoli nel campo visivo o maggiore sensibilità alla luce (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante con altri farmaci anti-VEGF

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante del medicinale Viskio con altri farmaci anti-VEGF nello stesso occhio. La brolucizumab non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri farmaci anti-VEGF (per via sistemica o oculare).

Interruzione del trattamento

Nel caso di somministrazione intravitreale di farmaci anti-VEGF, il trattamento deve essere interrotto e non ripreso prima della successiva somministrazione programmata in caso di:

• riduzione dell’AVBC di ≥ 30 lettere rispetto alla visita precedente;
• rottura della retina;
• emorragia sottoretinica che ha raggiunto la fovea o di dimensioni pari o superiori al 50 % dell’area totale interessata;
• intervento chirurgico oculare programmato o eseguito entro 28 giorni prima o dopo l’iniezione.

Rottura dell’epitelio pigmentato retinico

I fattori di rischio associati alla rottura dell’epitelio pigmentato retinico dopo terapia con inibitori del VEGF per il trattamento della DML essudativa includono un distacco ampio e/o elevato dell’epitelio pigmentato retinico. I pazienti con tali fattori di rischio devono essere trattati con cautela all’inizio della terapia con brolucizumab.

Distacco retinico regmatogeno o fori maculari

Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti con distacco retinico regmatogeno o fori maculari di grado 3-4.

Effetti sistemici dopo somministrazione intravitreale

Eventi avversi sistemici, inclusi emorragie extraoculari ed eventi tromboembolici arteriosi, sono stati occasionalmente osservati dopo iniezioni intravitreali di inibitori del VEGF. Esiste un rischio teorico che tali eventi siano correlati all’inibizione del VEGF. I dati sulla sicurezza del trattamento di pazienti con DML e diabete mellito (DM) con anamnesi di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico negli ultimi 3 mesi sono insufficienti. Il trattamento di tali pazienti richiede cautela.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Popolazioni con dati limitati

L’esperienza con Viskio in pazienti con diabete mellito e HbA1c superiore al 10 % o con retinopatia diabetica proliferativa è limitata. Non esiste esperienza con Viskio in pazienti con diabete mellito e ipertensione non controllata. I professionisti sanitari devono considerare questa mancanza di informazioni nel trattamento di tali pazienti.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno

Gravidanza

I dati sull’uso della brolucizumab durante la gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi su scimmie giaponesi gravide non hanno evidenziato effetti dannosi in termini di tossicità riproduttiva. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare la tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Nonostante l’esposizione sistemica dopo somministrazione oculare sia molto bassa, a causa del meccanismo d’azione esiste un potenziale rischio per lo sviluppo embrio-fetale. Pertanto, la brolucizumab può essere utilizzata durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento al seno

Non è noto se la brolucizumab sia escreta nel latte materno. Negli studi di tossicità riproduttiva, la brolucizumab non è stata rilevata nel latte materno né nel siero del sangue neonatale delle scimmie giapponesi (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Il rischio per il neonato/bambino allattato non può essere escluso. La brolucizumab non è raccomandata durante l’allattamento. L’allattamento al seno non è raccomandato per almeno un mese dopo l’ultima dose, in caso di interruzione del trattamento con brolucizumab. Deve essere presa una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o alla sospensione della brolucizumab, tenendo conto dell’importanza dell’allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre.

Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno o mutageno della brolucizumab.

La brolucizumab è stata somministrata a scimmie giapponesi gravide una volta ogni 4 settimane mediante iniezione intravitreale a dosi che determinano un’esposizione sistemica massima 6 volte superiore a quella nell’uomo con la dose raccomandata più alta (in base alla concentrazione massima nel siero, Cmax). Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale, sul decorso della gravidanza o del parto né sulla sopravvivenza, crescita o sviluppo postnatale della prole. Tuttavia, a causa della sua azione farmacologica, la brolucizumab deve essere considerata un farmaco potenzialmente teratogeno ed embrio-fetotossico.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con brolucizumab e per almeno un mese dopo l’ultima dose, in caso di interruzione del trattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva o sulla fertilità. L’inibizione del VEGF ha effetti negativi sullo sviluppo dei follicoli, sulla funzione del corpo luteo e sulla fertilità. A causa del meccanismo d’azione degli inibitori del VEGF, esiste un potenziale rischio di effetti sulla riproduzione femminile e sullo sviluppo embrio/fetale.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il medicinale Viskio ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa della possibile comparsa di disturbi visivi transitori dopo l’iniezione intravitreale, associati all’esame oculistico. I pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari finché le funzioni visive non siano tornate alla normalità.

Modalità e posologia di somministrazione.

L’iniezione del medicinale Viskio deve essere eseguita esclusivamente da un medico oculista qualificato con esperienza nelle iniezioni intravitreali.

Posologia

Degenerazione maculare legata all'età neovascolare (esudativa) (DMLA)

Fase iniziale di trattamento – fase di carico

La dose raccomandata è di 6 mg di brolucizumab (0,05 ml di soluzione), somministrata mediante iniezione intravitreale ogni 4 settimane (mensilmente) per le prime 3 dosi. Si raccomanda di valutare l’attività della malattia dopo 16 settimane (4 mesi) dall’inizio del trattamento.

In alternativa, le prime 2 dosi (fase di carico) da 6 mg di brolucizumab (0,05 ml di soluzione) possono essere somministrate ogni 6 settimane. Si raccomanda di valutare l’attività della malattia dopo 12 settimane (3 mesi) dall’inizio del trattamento. La terza dose può essere somministrata in base all’attività della malattia valutata mediante OCT e/o parametri anatomici alla 12ª settimana.

Trattamento di mantenimento

Dopo l’ultima dose di carico, il medico può personalizzare gli intervalli di trattamento in base all’attività della malattia valutata mediante OCT e/o parametri anatomici. Nei pazienti senza segni di attività della malattia, si dovrebbe considerare un trattamento ogni 12 settimane (3 mesi). Nei pazienti con segni di attività della malattia, si dovrebbe considerare un trattamento ogni 8 settimane (2 mesi). Se i pazienti seguono lo schema «Treat&Extend» (trattamento ed estensione) e non presentano segni di attività della malattia, gli intervalli tra le somministrazioni possono essere gradualmente aumentati fino alla comparsa di segni di attività della malattia. Gli intervalli di trattamento devono essere allungati o accorciati di non più di 4 settimane (1 mese) alla volta (vedere la sezione «Farmacodinamica»). I dati relativi a intervalli superiori a 20 settimane (5 mesi) sono limitati. L’intervallo tra due somministrazioni del medicinale Viskio non deve essere inferiore a 8 settimane (2 mesi) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Edema maculare diabetico (EMD)

La dose raccomandata è di 6 mg di brolucizumab (0,05 ml di soluzione), somministrata mediante iniezioni intravitreali. Le prime 5 dosi del medicinale vengono somministrate ogni 6 settimane. Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni possono essere determinati dal medico in modo individuale, in base all’attività della malattia valutata mediante OCT e/o parametri anatomici. Nei pazienti senza segni di attività della malattia, si dovrebbe considerare un trattamento ogni 12 settimane (3 mesi). Nei pazienti con segni di attività della malattia, si dovrebbe considerare un trattamento ogni 8 settimane (2 mesi).

Dopo 12 mesi di trattamento, nei pazienti senza segni di attività della malattia, si può considerare un intervallo di trattamento fino a 16 settimane (4 mesi) (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Se i parametri visivi e anatomici indicano che il trattamento continuativo non apporta benefici al paziente, il trattamento con il medicinale Viskio deve essere interrotto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessaria alcuna modifica della posologia (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna modifica della posologia (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Il brolucizumab non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica non è necessaria alcuna modifica della posologia (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Viskio è destinato esclusivamente all’uso intravitreale.

Prima della somministrazione, la soluzione iniettabile deve essere ispezionata visivamente.

La procedura di somministrazione intravitreale deve essere eseguita in condizioni sterili, che comprendono: disinfezione delle mani come in un intervento chirurgico, guanti sterili e camici, specillo sterile (o equivalente). Come misura precauzionale, deve essere disponibile uno strumento sterile per paracentesi. Prima di eseguire l’iniezione intravitreale, è necessario esaminare attentamente l’anamnesi del paziente per verificare la presenza di reazioni di ipersensibilità (vedere la sezione «Controindicazioni»). Prima dell’iniezione, deve essere stabilita un’adeguata anestesia e un agente battericida a spettro ampio per la disinfezione della pelle intorno all’occhio, delle palpebre e della superficie oculare.

Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, lo stato del paziente deve essere controllato per verificare un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può includere la valutazione della perfusione del disco ottico o la tonometria. Deve essere disponibile uno strumento sterile per paracentesi, da utilizzare se necessario.

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che compaia dopo l’iniezione intravitreale e che possa suggerire un’endoftalmite (ad esempio dolore oculare, arrossamento dell’occhio, fotofobia, visione offuscata).

Flaconcino

Il flaconcino è destinato all’uso monouso. Il contenuto di ogni flaconcino deve essere utilizzato per il trattamento di un solo occhio.

Poiché il volume contenuto nel flaconcino (0,23 ml) supera la dose raccomandata (0,05 ml), una parte del volume contenuto nel flaconcino deve essere eliminata prima della somministrazione.

La somministrazione dell’intero volume del flaconcino può causare un sovradosaggio. Per eliminare le bolle d’aria insieme all’eccesso di medicinale, l’aria deve essere espulsa con cautela dalla siringa e la dose deve essere regolata fino al segno di 0,05 ml sul corpo della siringa (corrispondente a 50 µl, ovvero 6 mg di brolucizumab).

Istruzioni per la preparazione del medicinale Viskio prima della somministrazione

Utilizzare tecniche asettiche per la preparazione dell’iniezione intravitreale.

L'ago per iniezione deve essere inserito a 3,5-4 mm dietro il limbo, nel corpo vitreo, deviando dal meridiano orizzontale e dirigendo l'ago verso il centro del bulbo oculare. Successivamente, iniettare lentamente 0,05 ml di soluzione; il sito di penetrazione nella sclera deve essere modificato nelle iniezioni successive.

La sicurezza ed efficacia dell'amministrazione del medicinale Viskio in entrambi gli occhi contemporaneamente non sono state studiate.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell'uso di brolucizumab nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio dovuto all'iniezione di un volume maggiore può causare un aumento della pressione intraoculare. Pertanto, in caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il livello della pressione intraoculare e, se necessario, iniziare un trattamento adeguato, la cui decisione spetta al medico.

Effetti indesiderati.

DME neovascolare (essudativa)

La valutazione della sicurezza dell'uso di brolucizumab è stata effettuata in due studi di Fase III che hanno coinvolto 1088 pazienti con DME neovascolare (essudativa). Di questi, 730 pazienti su 1088 hanno ricevuto la dose raccomandata di 6 mg.

Le reazioni avverse più comuni sono state riduzione dell'acuità visiva (7,3%), cataratta (7,0%), emorragia congiuntivale (6,3%) e miodesopsie (5,1%).

Le reazioni avverse più gravi sono state cecità (0,8%), endoftalmite (0,7%), occlusione venosa retinica (0,8%) e distacco della retina (0,7%).

DME

La valutazione della sicurezza dell'uso di brolucizumab è stata effettuata in due studi di Fase III che hanno coinvolto 558 pazienti con edema maculare diabetico (DME). Di questi, 368 su 558 pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata di 6 mg.

Le reazioni avverse più comuni riportate sono state cataratta (9,0%), emorragia congiuntivale (6,5%) e aumento della pressione intraoculare (5,4%).

Le reazioni avverse più gravi sono state cataratta (9,0%), occlusione vascolare retinica (1,1%), occlusione delle arterie retiniche (0,8%) e endoftalmite (0,5%).

L'elenco delle reazioni avverse è riportato nella Tabella 4.

Le reazioni avverse osservate dopo la somministrazione del medicinale Viskio durante gli studi clinici sono riassunte nella Tabella 4 di seguito.

Le reazioni avverse (Tabella 4) sono elencate per classi di sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse al medicinale sono elencate in ordine di frequenza, a partire dalle più comuni. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Frequenza delle reazioni avverse negli studi clinici

* La categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa si basa sul livello più conservativo di incidenza negli studi di fase III combinati per la DMN o negli studi di fase III combinati per la DME.

** inclusi episclerite.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Immunogenicità

Nei pazienti che ricevono il medicinale Viskio, esiste la possibilità di una risposta immunitaria.

DMN neovascolare (essudativa)

Dopo l’uso del medicinale Viskio per 88 settimane, anticorpi indotti dal trattamento contro brolocizumab sono stati rilevati nel 23-25% dei pazienti.

Edema maculare diabetico (DME)

Dopo l’uso del medicinale Viskio per 96 settimane, anticorpi indotti dal trattamento contro brolocizumab sono stati rilevati nel 16-23% dei pazienti.

Nei pazienti con DMN neovascolare (essudativa) e DME che sviluppano anticorpi contro brolocizumab indotti dal trattamento, si è osservato un numero maggiore di casi di infiammazione intraoculare. Dopo lo studio è stato stabilito che la vasculite retinica e/o l’occlusione dei vasi retinici, di solito in presenza di infiammazione intraoculare, sono reazioni avverse immunomediate associate al trattamento con Viskio (vedere sezione "Informazioni importanti di sicurezza"). Gli anticorpi contro brolocizumab non influenzano l’efficacia clinica.

Reazioni avverse legate alla classe del farmaco

Esiste un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi dopo somministrazione intravitreale di inibitori del VEGF, in particolare ictus e infarto del miocardio. Negli studi clinici con brolocizumab che hanno coinvolto pazienti con DMN neovascolare (essudativa) e DME, si è osservata una bassa frequenza di complicanze tromboemboliche arteriose. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi trattati con brolocizumab e quelli trattati con il farmaco di confronto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Non congelare. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Prima dell’uso, il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente (25 °C) per un massimo di 24 ore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

1 flaconcino in un set con ago filtrante, in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Manufacturing NV / Novartis Manufacturing NV

oppure

Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A.

oppure

Lek Pharmaceuticals d.d. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgio / Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.

oppure

Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcellona, 08013, Spagna / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain

oppure

Verovškova ulica 57, Lubiana, 1526, Slovenia / Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.