Винкристин-тева

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА BIHКРИСТИH-ТЕВА (VINCRISTINE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: винкристин сульфат;

1 мл раствора для инъекций содержит 1 мг винкристин сульфата;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид 0,2 %, кислота серная 5 %, маннит (Е 421), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватый прозрачный раствор, свободный от механических включений, за исключением пузырьков газа.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги. Код АТХ L01C A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Сульфат винкристин — это соль винкристин, алкалоида, полученного из растения барвинок Vinca rosea Linn.

Противоопухолевое и цитотоксическое действие винкристин обусловлено нарушением образования микротрубочек и митотического веретена, а также нарушением синтеза ДНК и РНК в клетках.

Фармакокинетика.

После внутривенной инъекции винкристин быстро выводится из плазмы крови. В течение 15–30 минут более 90 % препарата распределяется из плазмы в ткани и другие компоненты крови. Объем распределения составляет 8,4 ± 3,2 л/кг в условиях фазы плато.

Через 20 минут после внутривенного введения более 50 % винкристин связывается с компонентами крови, особенно с тромбоцитами, содержащими высокие концентрации тубулина.

Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм.

Винкристин в значительной степени метаболизируется в печени, вероятно, системой микросомальных ферментов цитохрома P450, включая CYP3A.

Экскреция.

Кинетика препарата после струйного внутривенного введения — трёхфазная. Период полувыведения в первой и второй фазах составляет соответственно 5 минут и 2,3 часа; продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе значительно варьирует (от 19 до 155 часов), в среднем составляя 85 часов. Очистка плазмы крови происходит медленно, поэтому между курсами лечения необходимо соблюдать интервал не менее 1 недели, чтобы избежать кумулятивной токсичности.

Печень является основным органом экскреции. Препарат выводится преимущественно с калом (около 80 %), меньшая часть — с мочой (10–20 %).

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм изменён таким образом, что выведение винкристин, вероятно, снижается, и повышается риск токсичности. При необходимости следует проводить коррекцию дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети.

У детей наблюдается более выраженная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров, таких как клиренс, объём распределения и период полувыведения. Плазменный клиренс у детей, как правило, выше, чем у взрослых или новорождённых, однако точно не установлено, что клиренс винкристин уменьшается с возрастом.

Клинические характеристики.

Показания.

Острые лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы (все гистологические подтипы и клинические стадии), ретикулосаркома, лимфосаркома, эмбриональная рабдомиосаркома, нейро-эктодермальные опухоли (такие как медуллобластома и нейробластома), опухоль Вильмса, саркома Юинга, саркомы костей, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, множественная миелома, ретинобластома, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура при резистентности к спленэктомии и краткосрочному лечению адренокортикостероидами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к винкристину сульфату или к одному из вспомогательных веществ, демиелинизирующая форма синдрома Шарко-Мари, острые нарушения функции печени, миелосупрессия (угнетение костного мозга), неврологические заболевания, запоры и непроходимость кишечника (особенно у детей), лучевая терапия на область печени, нейромышечные расстройства, бактериальные и вирусные инфекции. Винкристин нельзя вводить во время или сразу после введения вакцин, содержащих живые вирусы.

Особые меры безопасности.

Медицинский персонал при работе с препаратом должен пользоваться защитной одеждой (перчатки, очки, халат, маска). Беременных женщин к работе с препаратом не допускать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, общие для всех цитотоксических средств

В связи с увеличением риска тромботических явлений при опухолевых заболеваниях часто применяется лечение антикоагулянтами. Высокая межиндивидуальная изменчивость способности к коагуляции в ходе заболевания, возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют (если принято решение лечить пациента пероральными антикоагулянтами) повышенной частоты контроля МНО (Международного нормализованного отношения).

Ингибиторы изоферментов цитохрома P450 и P-гликопротеина

Алкалоиды барвинка метаболизируются изоферментом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и являются субстратами для P-гликопротеинов. Таким образом, повышение концентрации винкристину в плазме крови может происходить при одновременном введении ингибиторов CYP3A4 и P-гликопротеинов, таких как ритонавир, нелфинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, циклоспорин, нифедипин и нефазодон. Одновременное применение итраконазола и винкристину сопровождается преждевременными и/или выраженными нейромышечными побочными эффектами, вероятно, связанными с ингибированием метаболизма винкристину.

Одновременное применение азоловых противогрибковых средств (например, итраконазола, вориконазола, посаконазола, изавуконазола и флуконазола) с винкристином может повысить концентрацию винкристину в плазме крови, что может привести к раннему началу и/или усилению тяжести нейротоксичности и других побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому азоловые противогрибковые лекарственные средства следует применять с осторожностью у пациентов, получающих винкристин, и только при отсутствии альтернативных вариантов противогрибковой терапии или когда потенциальные преимущества превышают риски данной комбинации. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления побочных реакций при одновременном применении.

Фениотоин и фосфенитоин

Сообщалось, что одновременное введение фенитоина и комбинаций противоопухолевой химиотерапии, содержащих, среди прочих препаратов, винкристин, снижает уровни фенитоина в крови и усиливает проконвульсивное действие. Применение данной комбинации не рекомендуется. Если ее невозможно избежать, следует провести коррекцию дозы на основе определения уровней в крови.

Другие цитостатические средства

Фармакодинамические взаимодействия могут происходить с другими цитостатическими средствами: потенцирование терапевтического и токсического действия. Одновременное применение винкристину и других лекарственных средств, угнетающих костный мозг, таких как доксорубицин (особенно в комбинации с преднизоном), может потенцировать угнетающее действие на костный мозг.

Аспарагиназа/изониазид и другие нейротоксические лекарственные средства

Пациентам, получающим винкристин, следует учитывать возможность тяжелой и пролонгированной периферической нейропатии при введении нейротоксических лекарственных средств (таких как изониазид, L-аспарагиназа и циклоспорин А). При использовании винкристин сульфата в комбинации с L-аспарагиназой рекомендуется введение винкристину за 12–24 часа до применения фермента, что необходимо для снижения токсичности, поскольку прием L-аспарагиназы быстрее может снизить печеночный клиренс винкристину. Таким пациентам лекарственные средства с известным нейротоксическим эффектом необходимо вводить с осторожностью в условиях непрерывного мониторинга неврологической функции.

Вакцины/инактивированный вирус

Поскольку нормальная иммунная система может быть подавлена в результате лечения винкристином, образование организмом антител в ответ на вакцину может снижаться. Интервал времени между прекращением введения лекарственных средств, вызывающих иммуносупрессию, и восстановлением способности организма реагировать на вакцины зависит от интенсивности и типа иммуносупрессивного действия лекарственных средств, основного заболевания и других факторов; оценки варьируют от 3 месяцев до 1 года.

Вакцины/живой вирус

Поскольку нормальная иммунная система может быть подавлена в результате лечения винкристином, одновременное введение вакцины на основе живого вируса может усиливать репликацию и побочные эффекты вакцины на основе вируса и/или образование антител организмом в ответ на вакцину может быть снижено; таких пациентов следует иммунизировать с большой осторожностью только после тщательной оценки гематологического статуса пациента и только после одобрения лечащего врача. Интервал времени между прекращением применения лекарственных средств, вызывающих иммуносупрессию, и восстановлением способности организма реагировать на вакцины зависит от интенсивности и типа иммуносупрессивного действия лекарственных средств, основного заболевания и других факторов; оценки варьируют от 3 месяцев до 1 года. Пациентам с лейкемией в стадии ремиссии нельзя применять вакцины на основе живого вируса как минимум 3 месяца после применения химиотерапии.

Дигоксин

Абсорбция дигоксина может быть снижена у пациентов, получающих химиотерапию. Таким образом, у некоторых пациентов терапевтическое действие дигоксина может быть ослаблено. Следует соблюдать осторожность при введении таких комбинаций и учитывать возможность возникновения необходимости в коррекции дозы дигоксина.

Митомицин С

Винкристин можно применять с осторожностью с митомицином С (могут возникать острая одышка, бронхоспазм). После приема алкалоидов барвинка отмечались случаи острой дыхательной недостаточности и тяжелого бронхоспазма. Эти реакции требуют активного лечения, особенно если уже имеется легочная дисфункция. Эта реакция может начаться как через несколько минут после инъекции алкалоида барвинка, так и через несколько часов, а также в течение 2 недель после введения дозы митомицина. Может развиться прогрессирующая одышка, требующая постоянного лечения. В этом случае винкристин больше не следует назначать.

Лучевая терапия

Лучевая терапия может усиливать периферическую нейротоксичность винкристину. При назначении химиотерапии совместно с лучевой терапией в зонах, охватывающих печень, введение винкристину следует отложить до окончания курса лучевой терапии.

Циклоспорин, такролимус

Может возникать чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Аллопуринол, пиридоксин, изониазид

Может увеличиваться частота возникновения признаков угнетения функции костного мозга, вызванных приемом цитотоксических лекарственных средств. Механизм данного усиления действия препарата не был полностью классифицирован.

Метотрексат

Винкристин сульфат увеличивает клеточное поглощение метотрексата опухолевыми клетками. Это следует учитывать при проведении терапии с использованием высоких доз метотрексата.

Другие средства

При одновременном введении винкристину и колониестимулирующих факторов (G-CSF, GM-CSF) чаще сообщалось об атипичных нейропатиях с ощущением покалывания или жжения в дистальных отделах конечностей.

У пациентов с опухолью Вильмса тяжелая токсичность для печени была зарегистрирована при применении комбинации винкристину и дактиномицина.

В комбинации с блеомицином винкристин может вызывать синдром Рейно в дозозависимой форме.

Особенности применения.

Лечение препаратом может проводить только опытный специалист по химиотерапии в условиях специализированного стационара. Винкристин-Тева вводить только внутривенно; интратекальное введение категорически противопоказано (может привести к летальным последствиям).

После случайного интратекального введения необходимо неотложное нейрохирургическое вмешательство для предотвращения восходящего паралича, приводящего к летальному исходу. При ошибочном интратекальном введении винкристину необходимо немедленно после инъекции начать следующее лечение:

1. Удаление через поясничный доступ максимально возможного объёма спинномозговой жидкости, насколько это позволяют соображения безопасности.
2. Установление эпидурального катетера в субарахноидальное пространство через межпозвоночное пространство выше места первоначальной поясничной пункции и ирригация спинномозговой жидкости раствором Рингера с лактатом. По возможности к каждому 1 л раствора Рингера с лактатом следует добавлять 25 мл свежезамороженной плазмы.
3. Установление интравентрикулярного дренажа или катетера нейрохирургом и продолжение ирригации спинномозговой жидкости с удалением жидкости через поясничный доступ, соединённый с закрытой системой дренажа. Раствор Рингера с лактатом следует вводить непрерывной инфузией со скоростью 150 мл/ч или со скоростью 75 мл/ч, если добавлена свежезамороженная плазма, как описано выше.

Скорость инфузии следует регулировать таким образом, чтобы поддерживать уровень белка в спинномозговой жидкости на уровне 150 мг/дл.

Следующие меры также могут применяться дополнительно, однако они могут быть несущественными:

Фолиниевую кислоту вводить внутривенно струйно 100 мг, затем проводить инфузию со скоростью 25 мг/ч в течение 24 часов, после чего вводить струйно 25 мг каждые 6 часов в течение 1 недели. Внутривенно вводить 10 г глутаминовой кислоты в течение 24 часов, затем перорально 500 мг 3 раза в сутки ежедневно в течение 1 месяца. Пиридоксин вводить в дозе 50 мг каждые 8 часов внутривенной инфузией в течение 30 минут.

При экстравазации может развиться некроз мягких тканей; для его предотвращения рекомендуется инфильтрация зоны экстравазата гиалуронидазой или гидрокортизоном в дозе 20–25 мг, а также применение согревающих компрессов на поражённый участок. Винкристин-Тева с осторожностью назначать в ранний послеоперационный период, поскольку значительная часть введённого внутривенно препарата может поступать в послеоперационную рану, вызывая отёк, воспаление и локальный некроз тканей.

В случае попадания препарата в глаза необходимо промыть их большим количеством воды или изотонического раствора.

При случайном попадании на кожу промывать большим количеством воды, мягким мылом и тщательно ополоснуть.

Особое внимание следует уделить пациентам с неврологическими нарушениями или нарушениями функции печени. Тщательное наблюдение за состоянием пациента необходимо при комбинированном применении винкристину и нейротоксических лекарственных средств.

При печеночной дисфункции может повышаться концентрация в крови и период полувыведения винкристину из плазмы крови, что усиливает побочное действие.

Нейротоксическое действие винкристин сульфата может быть аддитивным с другими нейротоксическими средствами или может усиливаться облучением спинного мозга и неврологическим заболеванием. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к нейротоксическому действию винкристин сульфата. При появлении признаков нейротоксичности курс терапии следует прервать.

У пациентов, получавших химиотерапию винкристином в комбинации с противоопухолевыми лекарственными средствами с известным действием, развивались вторичные новообразования. Роль винкристину в этом явлении не определена.

Рекомендованы профилактические меры для предотвращения запоров, такие как коррекция рациона и применение слабительных средств (в частности, лактулозы) или клизм. Запор может проявляться в виде закупорки верхних отделов толстой кишки, и при обследовании прямая кишка может оказаться пустой. Наличие абдоминальных колик, несмотря на пустоту кишки, может ввести врача в заблуждение. Рентгеновский снимок органов брюшной полости поможет уточнить это состояние.

Винкристин следует вводить с осторожностью пациентам с ишемическими нарушениями сердца.

Поскольку может развиваться лейкопения, как врач, так и пациент должны быть внимательны к возникновению инфекции. При возникновении лейкопении следует принять соответствующие меры, включая тщательное рассмотрение времени введения следующей дозы винкристин сульфата. Перед каждым введением Винкристин-Тева необходимо проводить исследование состава периферической крови. В случаях, когда количество лейкоцитов станет менее 3000 в 1 мм³, терапию необходимо прекратить и профилактически назначить антибиотики.

В связи с повышенным риском развития лейкопении и тромбоцитопении более тщательное наблюдение необходимо для пациентов, у которых предыдущая терапия или само заболевание привели к угнетению функции костного мозга.

Во время лечения пациентам необходимо регулярно проводить исследования глазного дна и полей зрения; при малейшем подозрении на поражение зрительного нерва лечение следует прекратить. Любые жалобы на боль в глазах или снижение остроты зрения требуют тщательного офтальмологического обследования.

Степень алопеции во время химиотерапии можно уменьшить, применяя локальную гипотермию волосистой части головы или наложение турникета (сжимающего шлема). Сжимающую повязку на волосистую часть головы не накладывать при лейкозах и лимфомах, а также при наличии метастазов и инфильтратов на волосистой части головы.

Одышка и бронхоспазм чаще всего возникают при сочетании препарата с митомицином-С и могут потребовать интенсивного лечения, особенно при наличии исходной дыхательной недостаточности. Эти реакции могут возникать через несколько минут или часов после введения Винкристин-Тева и в течение двух недель после введения митомицина. Прогрессирующая одышка требует прекращения терапии Винкристин-Тева.

В ходе индукции ремиссии при лечении острого лейкоза может повышаться уровень мочевой кислоты в крови; этот показатель необходимо контролировать в течение первых 3–4 недель лечения и принимать соответствующие меры для предотвращения развития нейропатии, обусловленной уратным диатезом. Лабораторные исследования повторять до нормализации показателя. При необходимости следует применять аллопуринол.

Во время лечения Винкристин-Тева следует периодически определять концентрацию ионов натрия в сыворотке крови. Гипонатриемия развивается вследствие нарушения секреции антидиуретического гормона и должна корректироваться введением 0,9 % раствора натрия хлорида. Во время лечения Винкристин-Тева необходимо проводить систематический ЭКГ-контроль. В процессе лечения детей со злокачественными опухолями необходим мониторинг их интеллектуальной, эмоциональной, речевой сферы и деятельности центральной нервной системы.

Необходимо использовать противозачаточные меры пациентам как мужского, так и женского пола во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Лечение винкристином может привести к необратимому бесплодию. Обратимость этих эффектов зависит от возраста пациента и дозы препарата. Как правило, азооспермия наблюдается у мужчин, получавших химиотерапию, включавшую винкристин в комбинации с преднизоном и циклофосфамидом или мехлоретамином и прокарбазином. Реже аменорея наблюдается у женщин, получавших химиотерапию, включавшую винкристин.

Пациентам следует проконсультироваться о будущих перспективах фертильности. Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о возможности сохранения спермы.

Взаимодействие с азоловыми противогрибковыми средствами. Совместное применение азоловых противогрибковых средств с винкристином было связано с нейротоксичностью и другими серьёзными побочными реакциями, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) и паралитическую кишечную непроходимость. При необходимости противогрибкового лечения пациентов, получающих винкристин, азоловые противогрибковые средства следует рассматривать как препараты резерва при отсутствии альтернативных вариантов противогрибковой терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Препарат не применять в период беременности или лактации. Необходимо использовать противозачаточные меры пациентам как мужского, так и женского пола во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть проинформирована о рисках для будущего ребёнка и находиться под медицинским наблюдением.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствуют данные о влиянии данного препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако следует учитывать возможность развития побочных (неврологических) реакций при применении Винкристин-Тева, которые могут изменять скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Винкристин-Тева можно вводить только внутривенно; при введении другим способом возможен летальный исход.

Дозу винкристин сульфата следует рассчитывать и вводить с крайней осторожностью, поскольку передозировка может привести к тяжелым и даже летальным последствиям.

При применении в качестве монотерапии препарат вводят с интервалом 1 раз в неделю. При применении в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами частота введения зависит от протокола.

Взрослым обычно назначают в дозе 1,4 мг/м² площади тела 1 раз в неделю; максимальная доза — 2 мг/м². Для поддерживающей терапии препарат можно вводить еженедельно в дозе 0,005–0,01 мг/кг. Длительность курса лечения — 4–6 недель. Курсовая доза не должна превышать 10–12 мг/м².

Детям назначают в дозе 1,5–2 мг/м² площади тела 1 раз в неделю. Дозу препарата для детей рассчитывают с учетом массы тела: для детей с массой тела 10 кг и менее начальная доза составляет 0,05 мг/кг 1 раз в неделю.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с поражением печени или уровнем прямого билирубина в сыворотке крови выше 3 мг/100 мл рекомендуется снизить дозу винкристин сульфата на 50 %. Поскольку винкристин метаболизируется в печени и выводится с желчью, пациентам с обструктивной желтухой или другим поражением печени рекомендуется снижать дозу препарата.

Не следует применять винкристин при наличии тяжелой нейротоксичности (особенно пареза). Если после отмены препарата жалобы уменьшаются, лечение можно возобновить с введения 50 % дозы.

Способ введения

Винкристин сульфат следует применять только под строгим наблюдением врача, имеющего опыт лечения цитотоксическими препаратами.

Интратекальное введение винкристин сульфата приводит к фатальной нейротоксичности. Винкристин сульфат может быть введен внутривенно путем инфузии или болюсной инъекции в течение не менее 1 минуты через инфузионный катетер под наблюдением врача. Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать инфильтрации подкожных тканей. Экстравазация при внутривенном введении винкристин сульфата может вызвать значительное раздражение тканей. Для предотвращения раздражения сосудов после введения винкристин сульфата необходимо тщательно промыть вену.

Не следует превышать рекомендованную терапевтическую дозу. В целом индивидуальные дозы не должны превышать 2 мг; подсчет лейкоцитов необходимо проводить до и после введения каждой дозы.

Дети.

Препарат назначают детям по показаниям.

Передозировка.

Передозировка винкристин сульфата приводит к усилению побочных реакций. У детей в возрасте до 13 лет десятикратное превышение дозы препарата может привести к летальному исходу. Передозировка с тяжелым общим состоянием пациентов может наблюдаться при введении детям в возрасте до 13 лет в дозе 3–4 мг/м², взрослым — однократно 3 мг/м² и более. Специфического антидота нет. Проводить симптоматическое и поддерживающее лечение под контролем показателей водно-солевого баланса, ЭКГ, состава периферической крови. При развитии генерализованных судорожных припадков применять противосудорожные препараты. Для профилактики кишечной непроходимости применять клизмы. При необходимости проводить гемотрансфузии, переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы. Внутривенно вводить кальция фолинат в дозе 100 мг каждые 3 часа в течение 24 часов, затем каждые 6 часов в течение не менее 48 часов. Гемодиализ неэффективен.

Побочные реакции.

Наиболее распространенные токсические эффекты винкристинa связаны с центральной нервной системой. В целом побочные эффекты являются обратимыми и дозозависимыми. Дети обычно лучше переносят винкристин, чем взрослые. Наиболее частыми побочными реакциями являются нейротоксичность и алопеция; наиболее серьезные побочные реакции связаны с нарушением нейромышечного аппарата. У пожилых пациентов наблюдается повышенная склонность к нейротоксичности.

После применения еженедельных разовых доз винкристинa могут возникать такие кратковременные побочные реакции, как лейкопения, невротические боли и запор (однако это обычно длится не более 7 дней). После снижения дозы тяжесть этих реакций может уменьшиться или они полностью исчезнут. Тяжесть таких реакций усиливается, если общая доза препарата вводится по частям. Поэтому не рекомендуется применять винкристин в небольших количествах в течение длительного времени. Другие побочные реакции, такие как алопеция, потеря чувствительности, парестезии, трудности при ходьбе, шаркающая походка, потеря глубоких сухожильных рефлексов и мышечная дистрофия, проявляются на протяжении всего курса лечения. По мере продолжения лечения общая сенсомоторная дисфункция может прогрессировать до более тяжелого состояния, у некоторых пациентов отдельные нейромышечные расстройства могут сохраняться в течение длительного времени. Рост волос может начаться ещё до окончания поддерживающей терапии.

Новообразования, злокачественные, доброкачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы): вторичные злокачественные новообразования у пациентов, получавших винкристин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с доказанной канцерогенностью.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: обратимый тромбоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: острое затруднение дыхания и бронхоспазм, которые могут быть тяжелыми и угрожать жизни. Такие симптомы наблюдались после введения алкалоидов барвинка (таких как винкристин), особенно при одновременном введении митомицина. Реакция может возникать через несколько минут или часов после введения алкалоида барвинка или в течение 2 недель после введения митомицина; аллергические реакции, включая анафилаксию, сыпь и ангионевротический отек, наблюдались у пациентов, получавших винкристин как часть многокомпонентной схемы химиотерапии.

Со стороны нервной системы: неврологическая токсичность является наиболее серьезной побочной реакцией на применение винкристинa. Неврологическая токсичность зависит от дозы и возраста пациента. В результате нейротоксичности также могут возникать запоры и кишечная непроходимость (см. «Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта»). Также возможны такие побочные реакции, как невралгия и миалгия (в т.ч. невралгия тройничного нерва и тестиколярный болевой синдром, боль в гортани, слюнных железах, костях, спине, конечностях), кома, опущение стопы, дизурия, периферическая нейропатия (смешанная сенсорно-двигательная), сенсорные нарушения, парестезии, потеря глубоких сухожильных рефлексов, нарушение походки, шаркающая походка, мышечная слабость, атаксия, паралич, поражение черепно-мозговых нервов (парез/паралич), слабость мышц гортани, охриплость и парез голосовых связок (в т.ч. потенциально опасный для жизни двусторонний парез голосовых связок), птоз, нейропатия зрительного нерва, экстраокулярная нейропатия, преходящая слепота, диплопия и атрофия зрительного нерва, судороги с гипертензией, лейкоэнцефалопатия, токсическое воздействие на центральную нервную систему, которое может проявляться депрессией, возбуждением, бессонницей, спутанностью сознания, психозами и галлюцинациями.

Со стороны органов слуха: лечение алкалоидами барвинка часто является причиной развития вестибулярных и слуховых осложнений со стороны VIII пары черепно-мозговых нервов. Проявления включают частичную или полную глухоту — постоянную или периодически возникающую; проблемы с чувством равновесия, включая головокружение, нистагм и вертиго. Следует соблюдать осторожность при применении сульфата винкристинa в комбинации с другими ототоксичными препаратами, например, онколитиками, содержащими платину.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия и инфаркт миокарда (у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, включавшую винкристин, и которым ранее проводилось облучение средостения), артериальная гипертензия и гипотензия.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения: сообщалось о тяжелом бронхоспазме и одышке при введении алкалоидов барвинка, иногда в комбинации с митомицином C.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, афтозный стоматит, запоры, боль в животе, снижение аппетита, потеря массы тела, анорексия, диарея, паралитический илеус (особенно у детей), воспаление слизистой оболочки рта, кишечный некроз и/или перфорации, панкреатит. Может развиться функциональная кишечная непроходимость, особенно у маленьких детей. Симптомы кишечной непроходимости проходят самостоятельно после временного прекращения применения винкристинa и симптоматического лечения.

Гепатобилиарные нарушения: веноокклюзионное заболевание печени (особенно у детей).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция (обратимая после прекращения применения винкристинa), сыпь.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: у пожилых пациентов в первые дни после введения винкристинa следует прекратить применение препаратов, вызывающих задержку мочи. Полиурия, дизурия и задержка мочи как результат атонии мочевого пузыря, гиперурикемия, уратная нефропатия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, недержание мочи. СНСАГ может быть связан с нейротоксичностью препарата, возможно, за счет прямого воздействия на гипоталамус. У таких пациентов развивается гипонатриемия, сочетающаяся с экскрецией натрия с мочой, без признаков нарушений со стороны почек и надпочечников, гипотензия, обезвоживание, азотемия или отеки. При ограничении потребления жидкости гипонатриемия и потеря натрия с мочой могут быть уменьшены.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: необратимое бесплодие после химиотерапевтического лечения с применением винкристинa встречается чаще у мужчин, чем у женщин. Азооспермия наблюдалась у мужчин, получавших схемы комбинированной химиотерапии, включавшие винкристин и преднизон с циклофосфамидом или мехлорэтамином и прокарбазином, аменорея.

Общие расстройства и состояния в месте введения: раздражение в месте инъекции, лихорадка, флебит, боль, целлюлит, некроз, головная боль. Эти симптомы могут возникать после раздражения стенки сосуда или в случае экстравазации при введении.

Срок годности.

До вскрытия флакона — 2 года.

После разведения. Химическая и физическая стабильность готового раствора для инъекций или инфузий продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 2–8 °С или 24 часов при 15–25 °С при разведении 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы для инфузий.

С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь, и по правилам раствор необходимо хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °С, если только разведение раствора не проводилось под контролем в строго асептических условиях.

Условия хранения. Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 1 мл или по 2 мл, или по 5 мл во флаконе, флакон покрыт защитным покрытием TevaGuard, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармахеми Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.