Winkryspina-Teva

INSTRUKCJA STOSOWANIA LEKU WINKRYSPINA-TEVA (VINCRISTINE-TEVA)

Skład:

substancja czynna: siarczan winkrystyny;

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg siarczanu winkrystyny;

substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu 0,2 %, kwas siarkowy 5 %, sorbitol (E 421), woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub lekko żółtawy przezroczysty roztwór, wolny od zanieczyszczeń mechanicznych, z wyjątkiem pęcherzyków gazu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy z barwinka i ich analogi. Kod ATX L01C A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Siarczan winkrystyny to sól winkrysty, alkaloidu pozyskanego z rośliny barwinka różowego Vinca rosea Linn.

Działanie przeciwbłoniaste i cytotoksyczne winkrysty wynika z zaburzenia tworzenia mikrorurek i wrzeciona podziałowego, a także z zaburzenia syntezy DNA i RNA w komórkach.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu dożylnym winkrystyna szybko usuwana jest z osocza krwi. W ciągu 15–30 minut ponad 90 % leku rozkłada się z osocza do tkanek i innych składników krwi. Objętość rozkładu wynosi 8,4 ± 3,2 l/kg w fazie plateau.

W ciągu 20 minut po podaniu dożylnym ponad 50 % winkrysty łączy się ze składnikami krwi, szczególnie z płytkami krwi, które zawierają wysokie stężenia tubuliny.

Lek słabo przenika przez barierę krew–mózg.

Metabolizm

Winckrystyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, prawdopodobnie przez układ mikrosomalnych enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A.

Wydalanie

Kinetyka leku po dożylnej infuzji w formie strumienia jest trójfazowa. Okres półtrwania w pierwszej i drugiej fazie wynosi odpowiednio 5 minut i 2,3 godziny; długość okresu półtrwania w fazie terminalnej wykazuje duże wahania (od 19 do 155 godzin), średnio wynosząc 85 godzin. Klirens z osocza krwi jest powolny, dlatego konieczne jest zachowanie co najmniej 1-tygodniowego odstępu między cyklami leczenia, aby uniknąć toksyczności kumulacyjnej.

Wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za wydalanie. Lek wydala się głównie z kałem (około 80 %), mniejsza część – z moczem (10–20 %).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby metabolizm jest zmieniony w taki sposób, że prawdopodobnie zmniejsza się wydalanie winkrysty i zwiększa ryzyko toksyczności. W razie potrzeby należy dostosować dawkę (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

U dzieci obserwuje się większą między- i wewnątrzindiwidualną zmienność parametrów farmakokinetycznych, takich jak klirens, objętość rozkładu i okres półtrwania eliminacji. Klirens osoczowy u dzieci jest ogólnie wyższy niż u dorosłych lub niemowląt, ale nie stwierdzono dokładnie, czy klirens winkrysty zmniejsza się z wiekiem.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Ostre białaczki, chłoniak Hodgkina, chłoniaki nie-Hodgkina (wszystkie podtypy histologiczne i stadia kliniczne), retikulosarcoma, limfosarcoma, zarodkowy rhabdomyosarcoma, nowotwory neuroektodermalne (takie jak medulloblastoma i neuroblastoma), guz Wilmsa, chłoniak Ewinga, sarkomy kości, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuca, szpiczak mnogi, retinoblastoma, samoistna małopłytkowość samoistna (ITP) oporna na splenektomię i krótkotrwałe leczenie glikokortykosteroidami.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na siarczan winkrystyne lub którykolwiek z substancji pomocniczych, postać demielinizacyjna zespołu Charcota-Marie, ostre zaburzenia czynności wątroby, mielosupresja (zahamowanie szpiku kostnego), choroby neurologiczne, zaparcia i niedrożność jelit (szczególnie u dzieci), radioterapia w obszarze wątroby, zaburzenia nerwowo-mięśniowe, infekcje bakteryjne i wirusowe. Winkryspina nie może być stosowana podczas lub bezpośrednio po podaniu szczepionek zawierających żywe wirusy.

Środki ostrożności.

Personel medyczny pracujący z preparatem powinien nosić odzież ochronną (rękawiczki, okulary, fartek, maseczkę). Kobiet w ciąży nie powinno się zatrudniać przy pracy z preparatem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje wspólne dla wszystkich środków cytotoksycznych

Ze względu na zwiększone ryzyko zjawisk zakrzepowych w przypadku nowotworów często stosuje się leczenie antykoagulacyjne. Wysoka zmienność indywidualna zdolności do krzepnięcia krwi w przebiegu choroby oraz możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwwątrobowymi a chemioterapią przeciwnowotworową wymagają (jeśli podjęto decyzję o leczeniu pacjenta doustnymi antykoagulantami) częstszego monitorowania INR (Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku).

Inhibitory izoenzymów cytochromu P450 i białka P-glikoproteinowego

Alkaloidy z winorośli są metabolizowane przez izoenzym cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i są substratami białek P-glikoproteinowych. W związku z tym stężenie winkrystyne w osoczu może wzrosnąć, jeśli jednocześnie podaje się inhibitory CYP3A4 i P-glikoproteiny, takie jak rytonawir, nelfinawir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna, nifedypina i nefazodon. Jednoczesne podawanie itrakonazolu i winkrystyne wiąże się z wcześniejszymi i/lub nasilonymi skutkami ubocznymi nerwowo-mięśniowymi, prawdopodobnie związanymi z hamowaniem metabolizmu winkrystyne.

Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrybkowych (np. itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu, izawukonazolu i fluokonazolu) z winkrystyną może zwiększyć stężenie winkrystyne w osoczu krwi, co może prowadzić do wcześniejszego początku i/lub nasilenia ciężkości neurotoksyczności i innych reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Dlatego leki przeciwgrybkowe azolowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących winkryspinę-Teva i tylko wtedy, gdy nie ma alternatywnych opcji leczenia przeciwgrybkowego lub gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko tej kombinacji. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania.

Fenytoina i fosfenytoina

Donoszono, że jednoczesne podawanie fenytoiny i kombinacji chemioterapii przeciwnowotworowej zawierających, między innymi, winkryspinę-Teva, obniża stężenia fenytoiny we krwi i zwiększa działanie prokonwulsyjne. Stosowanie tej kombinacji nie jest zalecane. Jeśli nie można jej uniknąć, należy dostosować dawkę na podstawie oznaczenia stężenia we krwi.

Inne środki cytotoksyczne

Interakcje farmakodynamiczne mogą występować z innymi środkami cytotoksycznymi: wzmacnianie działania terapeutycznego i toksycznego. Jednoczesne stosowanie winkrystyne i innych leków hamujących szpik kostny, takich jak doksorubicyna (szczególnie w połączeniu z prednizolonem), może nasilać działanie hamujące na szpik kostny.

Asparaginaza/izoniazyd i inne leki neurotoksyczne

U pacjentów otrzymujących winkryspinę-Teva należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiej i przedłużonej neuropatii obwodowej podczas podawania leków neurotoksycznych (takich jak izoniazyd, L-asparaginaza i cyklosporyna A). W przypadku stosowania siarczanu winkrystyne w połączeniu z L-asparaginazą zaleca się podawanie winkrystyne 12–24 godziny przed zastosowaniem enzymu, aby zmniejszyć toksyczność, ponieważ wcześniejsze podanie L-asparaginazy może obniżyć wątrobowy klirens winkrystyne. Takim pacjentom leki o znanym działaniu neurotoksycznym należy podawać ostrożnie w warunkach ciągłego monitorowania funkcji neurologicznej.

Szczepionki/wirus zabity

Ponieważ normalny układ odpornościowy może być zahamowany w wyniku leczenia winkrystyną, produkcja przeciwciał przez organizm jako reakcja na szczepionkę może być zmniejszona. Okres między zakończeniem podawania leków powodujących zahamowanie układu odpornościowego a przywróceniem zdolności organizmu do reagowania na szczepionki zależy od intensywności i typu działania immunosupresyjnego leków, choroby podstawowej i innych czynników; szacunki wahają się od 3 miesięcy do 1 roku.

Szczepionki/wirus żywy

Ponieważ normalny układ odpornościowy może być zahamowany w wyniku leczenia winkrystyną, jednoczesne podawanie szczepionki opartej na żywym wirusie może zwiększyć replikację i działania niepożądane szczepionki opartej na wirusie i/lub zmniejszyć produkcję przeciwciał przez organizm jako reakcję na szczepionkę. Takich pacjentów należy szczepić z dużą ostrożnością, dopiero po dokładnej ocenie stanu hematologicznego pacjenta i tylko po uzyskaniu zgody lekarza leczącego. Okres między zakończeniem stosowania leków powodujących immunosupresję a przywróceniem zdolności organizmu do reagowania na szczepionki zależy od intensywności i typu działania immunosupresyjnego leków, choroby podstawowej i innych czynników; szacunki wahają się od 3 miesięcy do 1 roku. Pacjentom z białaczką w stadium remisji nie należy stosować szczepionek opartych na żywym wirusie najwcześniej 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii.

Digoksyna

Wchłanianie digoksyny może być zmniejszone u pacjentów otrzymujących chemioterapię. W związku z tym u niektórych pacjentów działanie terapeutyczne digoksyny może być osłabione. Należy zachować ostrożność przy podawaniu takich kombinacji i wziąć pod uwagę możliwość konieczności dostosowania dawki digoksyny.

Mitomycyna C

Winkryspina-Teva może być stosowana z ostrożnością z mitomycyną C (może wystąpić ostra duszność, bronchospazm). Po podaniu alkaloidów z winorośli obserwowano przypadki ostrej niewydolności oddechowej i ciężkiego bronchospazmu. Te reakcje wymagają aktywnego leczenia, szczególnie jeśli występuje już dysfunkcja płuc. Reakcja ta może rozpocząć się kilka minut po wstrzyknięciu alkaloidu z winorośli, jak i kilka godzin, a nawet w ciągu 2 tygodni po podaniu dawki mitomycyny. Może wystąpić postępująca duszność, wymagająca ciągłego leczenia. W takim przypadku winkryspiny-Teva nie należy już więcej podawać.

Terapia promieniowaniem

Terapia promieniowaniem może nasilać obwodową neurotoksyczność winkrystyne. Podczas przepisywania chemioterapii łącznie z radioterapią w obszarach obejmujących wątrobę, podawanie winkrystyne należy odłożyć do zakończenia cyklu radioterapii.

Cyklosporyna, takrolimus

Może wystąpić nadmierne działanie immunosupresyjne z ryzykiem limfoproliferacji.

Allopurinol, pirydoksyna, izoniazyd

Może zwiększyć się częstość występowania objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego wywołanych przez cytotoksyczne leki. Mechanizm tego nasilenia działania nie został w pełni sklasyfikowany.

Metotreksat

Siarczan winkrystyne zwiększa wychwyt metotreksatu przez komórki nowotworowe. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu.

Inne środki

Podczas jednoczesnego podawania winkrystyne i czynników stymulujących wzrost komórek mieloidalnych (G-CSF, GM-CSF) częściej zgłaszano nietypowe neuropatie z uczuciem mrowienia lub pieczenia w dystalnych częściach kończyn.

U pacjentów z guzem Wilmsa zaobserwowano ciężką toksyczność wątroby po zastosowaniu kombinacji winkrystyne i dactynomycyny.

W połączeniu z bleomycyną winkryspina-Teva może powodować zespół Raynauda w sposób zależny od dawki.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem może prowadzić wyłącznie doświadczony specjalista z zakresu chemioterapii w warunkach szpitala specjalistycznego. Winkryspinę-Teva podaje się wyłącznie dożylnie; podanie do opon mózgowo-rdzeniowych jest absolutnie przeciwwskazane (może prowadzić do skutku śmiertelnego).

Po przypadkowym podaniu do opon mózgowo-rdzeniowych konieczne jest natychmiastowe interwencja neurochirurgiczna w celu zapobieżenia wstępującemu porażeniu, które prowadzi do skutku śmiertelnego. W przypadku przypadkowego podania winkryspiny do opon mózgowo-rdzeniowych należy niezwłocznie po iniekcji rozpocząć następujące leczenie:

1. Usunięcie jak największej ilości płynu mózgowo-rdzeniowego drogą dostępu lędźwiowego, w zakresie możliwego zachowania bezpieczeństwa.
2. Założenie kateteru do przestrzeni podpajęczynówkowej w przestrzeni międzykręgowej powyżej miejsca pierwotnej punkcji lędźwiowej oraz irygacja płynu mózgowo-rdzeniowego roztworem Ringera z laktem. Jeśli to możliwe, do każdego 1 litra roztworu Ringera z laktem należy dodać 25 ml świeżo zamrożonej osocza.
3. Założenie drenażu wewnątrzkomorowego lub katetera przez neurochirurga oraz kontynuowanie irygacji płynu mózgowo-rdzeniowego z jednoczesnym usuwaniem płynu drogą dostępu lędźwiowego połączonego z zamkniętym systemem drenażu. Roztwór Ringera z laktem należy podawać w postaci ciągłej infuzji z prędkością 150 ml/godz., lub z prędkością 75 ml/godz., jeśli dodano świeżo zamrożone osocze, jak opisano powyżej.

Prędkość infuzji należy regulować w taki sposób, aby utrzymać poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym na poziomie 150 mg/dl.

Następujące działania mogą być stosowane dodatkowo, ale mogą okazać się niewystarczające:

Kwas folinowy podaje się dożylnie bolusowo w dawce 100 mg, a następnie w postaci infuzji z prędkością 25 mg/godz. przez 24 godziny, po czym podaje się bolusowo 25 mg co 6 godzin przez 1 tydzień. Dożylnie podaje się 10 g kwasu glutaminowego przez 24 godziny, a następnie doustnie 500 mg trzy razy dziennie przez 1 miesiąc. Pirydoksynę podaje się w dawce 50 mg co 8 godzin w postaci infuzji dożylnych trwających 30 minut.

W przypadku ekstrawazacji może rozwinąć się martwica miękkich tkanek; w celu zapobiegania temu zjawisku zaleca się zaopatrywanie miejsca ekstrawazacji hyaluronidazą lub hydrokortyzonem w dawce 20–25 mg oraz stosowanie okładów ciepłych na obszar zajęty. Winkryspinę-Teva należy przepisywać ostrożnie w wczesnym okresie pooperacyjnym, ponieważ znaczna część podanego dożylnie leku może przedostać się do rany pooperacyjnej, powodując obrzęk, stan zapalny oraz lokalną martwicę tkanek.

W przypadku przypadkowego dostania się leku do oczu należy przemyć je dużą ilością wody lub roztworu izotonicznego.

W przypadku przypadkowego dostania się na skórę należy przemyć dużą ilością wody, łagodnym mydłem i dokładnie opłukać.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub zaburzeniami funkcji wątroby. Uważna obserwacja stanu pacjenta jest konieczna przy stosowaniu winkryspiny w połączeniu z lekami o działaniu neurotoksycznym.

W przypadku dysfunkcji wątroby może wzrosnąć stężenie we krwi oraz czas półwylęgu winkryspiny z osocza krwi, co nasila działanie niepożądane.

Działanie neurotoksyczne siarczanu winkryspiny może być addytywne z innymi lekami o działaniu neurotoksycznym lub może być nasilone przez napromienianie rdzenia kręgowego i chorobę neurologiczną. Pacjenci starsi mogą być bardziej wrażliwi na działanie neurotoksyczne siarczanu winkryspiny. W przypadku pojawienia się objawów neurotoksyczności należy przerwać cykl terapii.

U pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię z zastosowaniem winkryspiny w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi o znanym działaniu, rozwinęły się nowotwory wtórne. Rola winkryspiny w tym zjawisku nie została ustalona.

Zalecane środki zapobiegawcze mające na celu zapobieganie zaparciom, takie jak korekta diety i stosowanie środków przeczyszczających (w szczególności laktozy) lub klistrów. Zaparcie może przejawiać się jako zastój w odcinkach wstępujących okrężnicy, a przy badaniu odbytnica może okazać się pusta. Obecność bólu brzusza, mimo że jelito jest puste, może wprowadzić lekarza w błąd. Rentgen jamy brzusznej pomoże wyjaśnić ten stan.

Winkryspinę należy podawać ostrożnie pacjentom z niedokrwieniowymi zaburzeniami serca.

Ponieważ może wystąpić leukopenia, zarówno lekarz, jak i pacjent muszą być czujni wobec pojawienia się infekcji. W przypadku wystąpienia leukopenii należy podjąć odpowiednie działania, w tym dokładne rozważenie terminu podania następnej dawki siarczanu winkryspiny. Przed każdym podaniem Winkryspiny-Teva należy wykonać badanie składu krwi obwodowej. W przypadkach, gdy liczba leukocytów spadnie poniżej 3000/mm³, leczenie należy przerwać i profilaktycznie przepisać antybiotyki.

Z uwagi na zwiększony ryzyko rozwoju leukopenii i trombocytopenii konieczna jest bardziej intensywna obserwacja pacjentów, u których poprzednia terapia lub sama choroba spowodowała zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Podczas leczenia pacjentom należy regularnie wykonywać badania dna oka i pola widzenia; przy najmniejszym podejrzeniu uszkodzenia nerwu wzrokowego leczenie należy przerwać. Każde skargi na ból oczu lub zmniejszenie ostrości wzroku wymagają dokładnego badania okulistycznego.

Stopień łysienia podczas chemioterapii można zmniejszyć, stosując lokalną hipotermię skóry głowy lub zakładanie opaski uciskowej (ciasnego hełmu). Nie należy nakładać uciskowej opaski na skórę głowy u chorych z białaczką i chłoniakami, a także w przypadku obecności przerzutów lub infiltratów na skórze głowy.

Duszność i skurcz oskrzeli najczęściej występują w połączeniu z mitomycyną C i mogą wymagać intensywnego leczenia, szczególnie przy obecności pierwotnej niewydolności oddechowej. Reakcje te mogą wystąpić kilka minut lub godzin po podaniu Winkryspiny-Teva oraz w ciągu dwóch tygodni po podaniu mitomycyny. Postępująca duszność wymaga przerwania terapii Winkryspiną-Teva.

W trakcie indukcji remisji w leczeniu białaczki ostrej może wzrosnąć stężenie kwasu moczowego we krwi; ten parametr należy kontrolować w pierwszych 3–4 tygodniach leczenia oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegające rozwojowi neuropatii spowodowanej moczemocznym. Badania laboratoryjne należy powtarzać do momentu normalizacji wyników. W razie potrzeby należy stosować allopurinol.

Podczas leczenia Winkryspiną-Teva należy okresowo oznaczać stężenie jonów sodu w surowicy krwi. Hiponatremia rozwija się w wyniku zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego i powinna być korygowana podaniem 0,9% roztworu chlorku sodu. Podczas leczenia Winkryspiną-Teva konieczne jest systematyczne monitorowanie EKG. W trakcie leczenia dzieci z nowotworami złośliwymi konieczny jest monitoring ich sfer intelektualnej, emocjonalnej, językowej oraz czynności ośrodkowego układu nerwowego.

Pacjentom płci męskiej i żeńskiej należy stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Leczenie winkryspiną może prowadzić do nieodwracalnego bezpłodności. Odwracalność tych efektów zależy od wieku pacjenta i dawki leku. Zazwyczaj obserwuje się azoospermię u mężczyzn, którzy otrzymywali chemioterapię zawierającą winkryspinę w połączeniu z prednizolonem i cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną. Rzadziej obserwuje się amenoreę u kobiet, które otrzymywały chemioterapię zawierającą winkryspinę.

Pacjenci powinni skonsultować się w sprawie przyszłych perspektyw płodności. Pacjentom płci męskiej należy poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia.

Współdziałanie z przeciwgrzybiczymi lekami z grupy azoli. Jednoczesne stosowanie przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli z winkryspiną wiązało się z neurotoksycznością i innymi poważnymi reakcjami niepożądanymi, w tym drgawkami, neuropatią obwodową, zespołem nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSH) i niedrożnością jelita. W razie potrzeby leczenia grzybicy u pacjentów otrzymujących winkryspinę, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli należy traktować jako leki rezerwy, gdy nie ma alternatywnych opcji leczenia przeciwgrzybiczego (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Leku nie należy stosować w okresie ciąży ani karmienia piersią. Pacjentom płci męskiej i żeńskiej należy stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Jeśli ciąża wystąpi podczas leczenia, pacjentka powinna zostać poinformowana o ryzyku dla przyszłego dziecka i pozostawać pod opieką medyczną.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Brak danych dotyczących wpływu tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych (neurologicznych) podczas stosowania Winkryspiny-Teva, które mogą wpływać na szybkość reakcji psychomotorycznych.

Sposób stosowania i dawki.

Winkryspinę-Teva można podawać wyłącznie dożylnie; podanie leku inną drogą może mieć śmiertelny skutek.

Dawkę siarczanu winkryspiny należy obliczać i podawać z najwyższą ostrożnością, ponieważ przedawkowanie może prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych skutków.

W przypadku stosowania jako monoterapii lek podaje się w odstępach tygodniowych. W przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi częstotliwość podawania zależy od protokołu.

Dorosłym przeważnie podaje się dawkę 1,4 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu; maksymalna dawka to 2 mg/m². W leczeniu wspomagającym lek można podawać co tydzień w dawce 0,005–0,01 mg/kg. Czas trwania cyklu leczenia to 4–6 tygodni. Dawka cyklowa nie powinna przekraczać 10–12 mg/m².

Dzieciom podaje się dawkę 1,5–2 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Dawkę leku dla dzieci oblicza się z uwzględnieniem masy ciała: u dzieci o masie ciała 10 kg lub mniej dawkę początkową ustala się na poziomie 0,05 mg/kg raz w tygodniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z uszkodzeniem wątroby lub z poziomem bilirubiny bezpośredniej w surowicy krwi powyżej 3 mg/100 ml zaleca się zmniejszenie dawki siarczanu winkryspiny o 50%. Ponieważ winkryspina jest metabolizowana w wątrobie i wydalana drogą żółciową, u pacjentów z obturacyjnym żółtaczką lub innym uszkodzeniem wątroby zaleca się zmniejszenie dawki leku.

Nie należy stosować winkryspiny w przypadku występowania ciężkiej neurotoksyczności (szczególnie porażenia). Jeśli po odstawieniu leku dolegliwości ustępują, leczenie można wznowić, podając 50% dawki.

Sposób podania

Siarczan winkryspiny należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu lekami cytotoksycznymi.

Podanie siarczanu winkryspiny do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadzi do śmiertelnej neurotoksyczności. Siarczan winkryspiny może być podawany dożylnie w formie infuzji lub dożylnej iniekcji bolusowej przez co najmniej 1 minutę za pomocą kaniuli infuzyjnej, pod nadzorem lekarza. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć infiltracji tkanek podskórnych. Ekstrawazacja podczas podania dożylnego siarczanu winkryspiny może spowodować znaczne podrażnienie. W celu zapobieżenia podrażnieniu naczyń po podaniu siarczanu winkryspiny należy dokładnie przemyć żyłę.

Nie należy przekraczać zalecanej dawki terapeutycznej. Ogólnie dawki indywidualne nie powinny przekraczać 2 mg; liczba leukocytów powinna być oznaczana przed i po podaniu każdej dawki.

Dzieci.

Lek wskazany jest u dzieci zgodnie z wskazaniami.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie winkryspiny prowadzi do nasilenia działań niepożądanych. U dzieci poniżej 13. roku życia dziesięciokrotne przekroczenie dawki leku może prowadzić do skutku śmiertelnego. Przedawkowanie z ciężkim stanem ogólnym pacjentów może wystąpić po podaniu dzieciom poniżej 13. roku życia dawki 3–4 mg/m², dorosłym – jednorazowo 3 mg/m² lub więcej. Nie istnieje specyficzny antydot. Należy prowadzić leczenie objawowe i wspierające pod kontrolą wskaźników równowagi wodno-elektrolitowej, EKG oraz składu krwi obwodowej. W przypadku wystąpienia napadów padaczkowych stosować leki przeciwpadaczkowe. W celu zapobieżenia niedrożności jelit stosować przemywki. W razie potrzeby przeprowadzać transfuzje krwi, przetaczanie masy czerwonych krwinek i masy płytek krwi. Dożylnie podawać folinian wapniowy w dawce 100 mg co 3 godziny przez 24 godziny, a następnie co 6 godzin przez co najmniej 48 godzin. Hemodializa jest nieskuteczna.

Efekty uboczne.

Najczęstsze toksyczne działanie winkrystyны związane jest z układem nerwowym. Ogólnie efekty uboczne są odwracalne i zależne od dawki. Dzieci zazwyczaj lepiej tolerują winkrystinę niż dorośli. Najczęstsze reakcje uboczne to neurotoksyczność i alopecia; najpoważniejsze reakcje uboczne związane są z zaburzeniami aparatu nerwowo-mięśniowego. U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększona skłonność do neurotoksyczności.

Po podawaniu tygodniowych dawek winkrystyyny mogą wystąpić krótkotrwałe reakcje uboczne, takie jak leukopenia, bóle neuropatyczne i zaparcia (jednak zazwyczaj trwają one nie dłużej niż 7 dni). Po zmniejszeniu dawki nasilenie tych reakcji może się zmniejszyć lub całkowicie zniknąć. Nasilenie takich reakcji nasila się, jeśli całkowita dawka leku jest podawana w częściach. Dlatego nie zaleca się stosowania winkrystyyny w małych dawkach przez dłuższy czas. Inne efekty uboczne, takie jak alopecia, utrata wrażliwości, parestezje, trudności w chodzeniu, chód z szuraniem, utrata odruchów ścięgnistych i dystrofia mięśniowa, pojawiają się w trakcie całego cyklu leczenia. W miarę kontynuacji leczenia ogólna dysfunkcja czuciowo-ruchowa może postępować do cięższego stanu, u niektórych pacjentów poszczególne zaburzenia nerwowo-mięśniowe mogą trwać dłużej. Wzrost włosów może rozpocząć się jeszcze przed zakończeniem terapii wspierającej.

Nowotwory, złośliwe, łagodne i nieokreślonego pochodzenia (w tym torbie i polipy): wtórne nowotwory złośliwe u pacjentów, którzy otrzymywali winkrystinę w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi o udowodnionej kancerogenności.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: odwracalny trombocytoza, ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia, leukopenia i trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego: nagłe trudności w oddychaniu i skurcz oskrzeli, które mogą być ciężkie i zagrażające życiu. Takie objawy obserwowano po podaniu alkaloidów z winorośli (takich jak winkrystyna), szczególnie przy jednoczesnym podawaniu mitomycyny. Reakcja może wystąpić kilka minut lub godzin po podaniu alkaloidu z winorośli lub w ciągu 2 tygodni po podaniu mitomycyny; reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, wysypka i obrzęk naczynioruchowy, obserwowano u pacjentów otrzymujących winkrystinę jako część wieloskładnikowego schematu chemioterapii.

Ze strony układu nerwowego: toksyczność neurologiczna jest najpoważniejszą reakcją uboczną stosowania winkrystyyny. Toksyczność neurologiczna zależy od dawki i wieku pacjenta. W wyniku neurotoksyczności mogą również wystąpić zaparcia i niedrożność jelit (patrz „Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego”). Możliwy jest również rozwój takich reakcji ubocznych jak neuralgia i mialgia (w tym neuralgia nerwu trójdzielnego i zespół bólowy jąder, ból krtani, gruczołów ślinowych, kości, pleców, kończyn), śpiączka, opadająca stopa, dysuria, neuropatia obwodowa (mieszana czuciowo-ruchowa), zaburzenia czuciowe, parestezje, utrata odruchów ścięgnistych, zaburzenia chodu, chód z szuraniem, osłabienie mięśni, ataksja, porażenie, uszkodzenie nerwów czaszkowych (paraplegia/paraliż), osłabienie mięśni krtani, chrypka i paraplegia strun głosowych (w tym potencjalnie zagrażająca życiu dwustronna paraplegia strun głosowych), ptosis, neuropatia nerwu wzrokowego, neuropatia okołoruchowa, przemijające ślepoty, podwójne widzenie i zanik nerwu wzrokowego, drgawki z nadciśnieniem, leukoencefalopatia, toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, które może objawiać się depresją, pobudzeniem, bezsennością, dezorientacją, psychotami i halucynacjami.

Ze strony narządów słuchu: leczenie alkaloidami z winorośli często powoduje powstawanie zaburzeń węstibularnych i słuchowych ze strony VIII pary nerwów czaszkowych. Objawy obejmują częściową lub całkowitą głuchotę – trwałą lub okresowo pojawiającą się; problemy z równowagą, w tym zawroty głowy, niestagmus i zawroty głowy. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu siarczanu winkrystyyny w połączeniu z innymi lekami ototoksycznymi, np. lekami przeciwnowotworowymi zawierającymi platynę.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego (u pacjentów, którzy otrzymywali kombinowaną chemioterapię zawierającą winkrystinę i u których wcześniej stosowano napromienianie śródpiersia), nadciśnienie tętnicze i hipotensja.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: zgłaszano ciężki skurcz oskrzeli i duszność po podaniu alkaloidów z winorośli, czasem w połączeniu z mitomycyną C.

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, stomatyt aftowy, zaparcia, ból brzucha, obniżony apetyt, utrata masy ciała, anoreksja, biegunka, niedrożność jelit paralityczna (szczególnie u dzieci), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, martwica jelit oraz/lub perforacje, zapalenie trzustki. Może wystąpić funkcjonalna niedrożność jelit, szczególnie u małych dzieci. Objawy niedrożności jelit ustępują spontanicznie po tymczasowym przerwaniu podawania winkrystyyny i leczeniu objawowym.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: choroba zatkania żył wątrobowych (szczególnie u dzieci).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: alopecia (odwracalna po przerwaniu stosowania winkrystyyny), wysypka.

Ze strony nerek i układu moczowego: u pacjentów w podeszłym wieku w pierwszych dniach po podaniu winkrystyyny należy przerwać stosowanie leków powodujących zatrzymanie moczu. Poliuria, dysuria i zatrzymanie moczu jako skutek atonii pęcherza moczowego, hiperurykemia, kwasica moczanowa, zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH), nietrzymanie moczu. SIADH może być związany z neurotoksycznością leku, prawdopodobnie z powodu bezpośredniego wpływu na podwzgórze. U takich pacjentów występuje hiponatremia, w połączeniu z wydalaniem sodu z moczem, bez objawów zaburzeń ze strony nerek i nadnerczy, hipotensja, odwodnienie, azotemia lub obrzęki. Przy ograniczeniu przyjmowania płynów hiponatremia i utrata sodu przez nerki mogą być zmniejszone.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieodwracalne bezpłodzieństwo po leczeniu chemioterapeutycznym z zastosowaniem winkrystyyny występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet. Azoospermia obserwowano u mężczyzn, którzy otrzymywali schematy kombinowanej chemioterapii składające się z winkrystyyny i prednizolu z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną, amenorrea.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, zapalenie żył, ból, cellulit, martwica, ból głowy. Objawy te mogą wystąpić po podrażnieniu ściany naczynia lub w przypadku ekstrawazacji podczas wstrzykiwania.

Okres ważności.

Przed otwarciem fiolki: 2 lata.

Po rozcieńczeniu: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność gotowego roztworu do wstrzykiwań lub infuzji przez 48 godzin w temperaturze 2-8 °C lub 24 godziny w temperaturze 15-25 °C po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy do wlewania.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy podawać natychmiast. Jeśli roztwór nie jest podawany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do stosowania roztworu ponosi użytkownik, i zgodnie z zasadami roztwór należy przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8 °C, chyba że rozcieńczenie roztworu odbywa się pod kontrolą w warunkach ścisłej aseptyki.

Warunki przechowywania. Przechowywać w lodówce w temperaturze 2-8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Ze względu na brak badań zgodności niniejszy lek nie może być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie. 1 ml lub 2 ml lub 5 ml w fiolce, fiolka pokryta ochronnym pokryciem TevaGuard, 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Farmahem B.V.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandia.