Vincristine Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VINCRISTINE-TEVA

Composizione:

Principio attivo: solfato di vincristina;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di solfato di vincristina;

Eccipienti: idrossido di sodio 0,2 %, acido solforico 5 %, mannitolo (E 421), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o leggermente giallastra, priva di inclusioni meccaniche, ad eccezione di bolle di gas.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi della vinca e loro analoghi. Codice ATC L01C A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il solfato di vincristina è il sale della vincristina, un alcaloide ottenuto dalla pianta Vinca rosea Linn.

L'attività antitumorale e citotossica della vincristina è legata all'alterazione della formazione dei microtubuli e del fuso mitotico, nonché all'inibizione della sintesi di DNA e RNA nelle cellule.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, la vincristina viene rapidamente eliminata dal plasma. Entro 15-30 minuti, oltre il 90% del farmaco si distribuisce dai sieri ai tessuti e ad altri componenti del sangue. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 8,4 ± 3,2 l/kg.

Entro 20 minuti dall'amministrazione endovenosa, oltre il 50% della vincristina si lega ai componenti ematici, in particolare alle piastrine, che contengono alte concentrazioni di tubulina.

Il farmaco penetra scarsamente attraverso la barriera emato-encefalica.

Metabolismo

La vincristina è ampiamente metabolizzata nel fegato, probabilmente tramite il sistema del citocromo P450 microsomiale, in particolare CYP3A.

Eliminazione

La cinetica del farmaco dopo somministrazione endovenosa in bolo è trifasica. L'emivita nelle prima e seconda fase è rispettivamente di 5 minuti e 2,3 ore; la durata dell'emivita nella fase terminale è altamente variabile (da 19 a 155 ore), con un valore medio di 85 ore. L'eliminazione dal plasma è lenta e pertanto è necessario un intervallo di almeno 1 settimana tra i cicli di trattamento per evitare tossicità cumulativa.

Il fegato è l'organo principale dell'eliminazione. Il farmaco viene escretato principalmente con le feci (circa l'80%), mentre una minore quantità viene eliminata con le urine (10-20%).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il metabolismo risulta alterato, con probabile riduzione dell'eliminazione della vincristina e aumento del rischio di tossicità. In caso di necessità, si deve procedere all'aggiustamento della dose (vedere le sezioni «Modalità e posologia di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Bambini

Nei bambini si osserva una maggiore variabilità inter- e intra-individuale dei parametri farmacocinetici, come clearance, volume di distribuzione ed emivita di eliminazione. La clearance plasmatica nei bambini è generalmente più elevata rispetto agli adulti o ai neonati, ma non è precisamente stabilito se la clearance della vincristina diminuisca con l'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Leucemie acute, linfogranulomatosi, linfomi non Hodgkin (tutti i sottotipi istologici e stadi clinici), reticulosarcoma, linfosarcoma, rabdomiosarcoma embrionale, tumori neuroectodermici (come medulloblastoma e neuroblastoma), tumore di Wilms, sarcoma di Ewing, sarcomi ossei, carcinoma mammario, carcinoma polmonare a piccole cellule, mieloma multiplo, retinoblastoma, porpora trombocitopenica idiopatica resistente alla splenectomia e alla terapia a breve termine con corticosteroidi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla solfato di vincristina o a uno dei componenti eccipienti, forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth, gravi alterazioni della funzionalità epatica, mielosoppressione (depressione del midollo osseo), malattie neurologiche, stitichezza e ostruzione intestinale (soprattutto nei bambini), radioterapia nell'area epatica, disturbi neuromuscolari, infezioni batteriche e virali. La vincristina non deve essere somministrata durante o immediatamente dopo la vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati.

Misure precauzionali particolari.

Il personale medico deve utilizzare indumenti protettivi (guanti, occhiali, camice, maschera) durante la manipolazione del farmaco. Le donne in stato di gravidanza non devono essere impiegate nella manipolazione del prodotto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici

Poiché nei tumori spesso si utilizza terapia anticoagulante a causa dell’aumentato rischio di fenomeni trombotici, la marcata variabilità interindividuale della capacità di coagulazione durante la malattia e la possibilità di interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, qualora si decida di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un controllo più frequente dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale).

Inibitori degli isoenzimi del citocromo P450 e della glicoproteina P

Gli alcaloidi della vinca sono metabolizzati dall’isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e sono substrati della glicoproteina P. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica della vincristina può aumentare se somministrata contemporaneamente a inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P, come ritonavir, nelfinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, ciclosporina, nifedipina e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo e vincristina è associata a effetti collaterali neuromuscolari precoci e/o marcati, probabilmente legati all’inibizione del metabolismo della vincristina.

L’uso concomitante di agenti antifungini azolici (ad esempio itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, isavuconazolo e fluconazolo) con la vincristina può aumentare la concentrazione plasmatica di quest’ultima, con possibile insorgenza precoce e/o aumento della gravità della neurotossicità e di altre reazioni avverse (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, gli agenti antifungini azolici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con vincristina, e solo in assenza di alternative terapeutiche antifungine o quando i potenziali benefici superano i rischi di tale associazione. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare eventuali reazioni avverse durante l’uso concomitante.

Fenitoina e fosfenitoina

È stato riportato che la somministrazione concomitante di fenitoina e di combinazioni chemioterapiche antineoplastiche contenenti, tra gli altri, la vincristina, riduce i livelli ematici di fenitoina e aumenta l’effetto proconvulsivante. L’uso di questa combinazione non è raccomandato. Se non può essere evitato, è necessario effettuare un aggiustamento della dose basato sulla determinazione dei livelli ematici.

Altri agenti citostatici

Possono verificarsi interazioni farmacodinamiche con altri agenti citostatici: potenziamento dell’effetto terapeutico e tossico. L’uso concomitante di vincristina e di altri farmaci che deprimono il midollo osseo, come la doxorubicina (soprattutto in combinazione con prednisone), può potenziare l’effetto depressivo sul midollo osseo.

Asparaginasi/isoniazide e altri farmaci neurotossici

Nei pazienti in trattamento con vincristina si deve considerare la possibilità di neuropatia periferica grave e prolungata in caso di somministrazione concomitante di farmaci neurotossici (come isoniazide, L-asparaginasi e ciclosporina A). Quando si utilizza solfato di vincristina in combinazione con L-asparaginasi, si raccomanda di somministrare la vincristina 12-24 ore prima dell’enzima, al fine di ridurre la tossicità, poiché l’L-asparaginasi può ridurre rapidamente il clearance epatico della vincristina. In questi pazienti, i farmaci con noto effetto neurotossico devono essere somministrati con cautela e con monitoraggio neurologico continuo.

Vaccini/virus inattivati

Poiché il sistema immunitario normale può essere soppresso dal trattamento con vincristina, la produzione di anticorpi in risposta al vaccino può risultare ridotta. L’intervallo di tempo tra la sospensione dei farmaci che causano immunosoppressione e il ripristino della capacità dell’organismo di rispondere ai vaccini dipende dall’intensità e dal tipo di effetto immunosoppressivo dei farmaci, dalla patologia di base e da altri fattori; le stime variano da 3 mesi a 1 anno.

Vaccini/virus vivi attenuati

Poiché il sistema immunitario normale può essere soppresso dal trattamento con vincristina, la somministrazione concomitante di vaccini a base di virus vivi attenuati può aumentare la replicazione e gli effetti collaterali del vaccino e/o ridurre la produzione di anticorpi in risposta al vaccino. Tali pazienti devono essere vaccinati con grande cautela, solo dopo un’accurata valutazione dello stato ematologico e con l’approvazione del medico curante. L’intervallo di tempo tra la sospensione dei farmaci immunosoppressori e il ripristino della capacità dell’organismo di rispondere ai vaccini dipende dall’intensità e dal tipo di effetto immunosoppressivo dei farmaci, dalla patologia di base e da altri fattori; le stime variano da 3 mesi a 1 anno. Ai pazienti con leucemia in fase di remissione non devono essere somministrati vaccini a base di virus vivi attenuati almeno per 3 mesi dopo la chemioterapia.

Digossina

L’assorbimento della digossina può essere ridotto nei pazienti sottoposti a chemioterapia. Di conseguenza, in alcuni pazienti l’effetto terapeutico della digossina può risultare ridotto. Si deve prestare cautela nella somministrazione di queste combinazioni e considerare la possibile necessità di aggiustamento della dose di digossina.

Mitomicina C

La vincristina può essere utilizzata con cautela insieme alla mitomicina C (possono verificarsi dispnea acuta e broncospasmo). Sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria acuta e grave broncospasmo dopo somministrazione di alcaloidi della vinca. Queste reazioni richiedono un trattamento attivo, specialmente in presenza di una preesistente disfunzione polmonare. Tali reazioni possono manifestarsi pochi minuti dopo l’iniezione dell’alcaloide della vinca, ma anche alcune ore dopo o entro 2 settimane dalla somministrazione della mitomicina. Può insorgere una dispnea progressiva che richiede un trattamento continuo. In tal caso, la vincristina non deve essere più somministrata.

Radiazioni

La radioterapia può potenziare la neurotossicità periferica della vincristina. Quando la chemioterapia viene somministrata contemporaneamente alla radioterapia in aree che includono il fegato, la somministrazione di vincristina deve essere posticipata fino al termine del ciclo di radioterapia.

Ciclosporina, tacrolimus

Può verificarsi un’eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.

Allopurinolo, piridossina, isoniazide

Può aumentare la frequenza di manifestazioni di soppressione della funzione del midollo osseo indotte da farmaci citotossici. Il meccanismo di questo potenziamento non è stato completamente chiarito.

Metrice

Il solfato di vincristina aumenta il sequestro cellulare di metotrexato da parte delle cellule tumorali. Questo aspetto deve essere considerato durante la terapia con alte dosi di metotrexato.

Altri agenti

Durante la somministrazione concomitante di vincristina e fattori stimolanti le colonie (G-CSF, GM-CSF), sono stati riportati più frequentemente casi di neuropatie atipiche con sensazione di formicolio o bruciore nelle estremità distali.

Nei pazienti con tumore di Wilms, è stata osservata una grave tossicità epatica con l’associazione di vincristina e dactinomicina.

In combinazione con bleomicina, la vincristina può indurre una sindrome di Raynaud in forma dose-dipendente.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento con il medicinale può essere effettuato solo da un medico esperto in chemioterapia e in condizioni di ricovero specializzato. Vincristine Teva deve essere somministrata solo per via endovenosa; l'amministrazione intratecale è assolutamente controindicata (può causare esiti letali).

In caso di somministrazione intratecale accidentale, è necessario un intervento neurochirurgico d'urgenza per prevenire la paralisi ascendente che conduce a esito letale. In caso di errata somministrazione intratecale di vincristina, è necessario iniziare immediatamente dopo l'iniezione il seguente trattamento:

1. Rimozione, tramite accesso lombare, della maggiore quantità possibile di liquido cerebrospinale, compatibilmente con considerazioni di sicurezza.
2. Posizionamento di un catetere epidurale nello spazio subaracnoideo, attraverso uno spazio interspinale superiore rispetto al sito della precedente puntura lombare, e irrigazione del liquido cerebrospinale con soluzione di Ringer lattato. Ogni litro di soluzione di Ringer lattato dovrebbe essere arricchito, se possibile, con 25 ml di plasma fresco congelato.
3. Posizionamento di un drenaggio ventricolare o di un catetere da parte del neurochirurgo e prosecuzione dell'irrigazione del liquido cerebrospinale, con rimozione del liquido tramite accesso lombare collegato a un sistema di drenaggio chiuso. La soluzione di Ringer lattato deve essere somministrata per infusione continua alla velocità di 150 ml/ora, oppure a 75 ml/ora se aggiunto plasma fresco congelato come descritto sopra.

La velocità di infusione deve essere regolata in modo da mantenere il livello di proteine nel liquido cerebrospinale a 150 mg/dl.

Le seguenti misure possono essere applicate in aggiunta, ma potrebbero risultare di scarsa rilevanza:

Acido folinico da somministrare per via endovenosa in bolo da 100 mg, seguito da infusione a 25 mg/ora per 24 ore, quindi bolo da 25 mg ogni 6 ore per 1 settimana. Glutammina 10 g per via endovenosa nell'arco di 24 ore, seguita da somministrazione orale di 500 mg tre volte al giorno per 1 mese. Piridossina in dose di 50 mg ogni 8 ore per infusione endovenosa di 30 minuti.

In caso di extravasazione può svilupparsi necrosi dei tessuti molli; per prevenirla si raccomanda l'infiltrazione della zona di extravasazione con ialuronidasi o idrocortisone in dose di 20-25 mg e l'applicazione di impacchi riscaldanti sulla zona interessata. Vincristine Teva deve essere somministrato con cautela nel periodo postoperatorio precoce, poiché una parte significativa del farmaco somministrato per via endovenosa potrebbe raggiungere la ferita postoperatoria, causando edema, infiammazione e necrosi locale dei tessuti.

In caso di contatto accidentale del medicinale con gli occhi, questi devono essere sciacquati abbondantemente con acqua o soluzione fisiologica.

In caso di contatto accidentale con la pelle, lavare abbondantemente con acqua e sapone delicato e sciacquare accuratamente.

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con disturbi neurologici o compromissione della funzionalità epatica. Un attento monitoraggio del paziente è necessario quando la vincristina viene utilizzata in associazione con farmaci neurotossici.

In caso di disfunzione epatica può aumentare la concentrazione ematica e il tempo di emivita plasmatica della vincristina, con conseguente potenziamento degli effetti collaterali.

L'effetto neurotossico della solfato di vincristina può essere additivo rispetto ad altri agenti neurotossici o potenziato dall'irradiazione del midollo spinale e da patologie neurologiche preesistenti. I pazienti anziani possono essere più sensibili all'effetto neurotossico del solfato di vincristina. In caso di comparsa di segni di neurotossicità, il ciclo di trattamento deve essere interrotto.

In pazienti sottoposti a chemioterapia con vincristina in combinazione con altri agenti antineoplastici noti per la loro tossicità, si sono verificati tumori secondari. Il ruolo della vincristina in questo fenomeno non è stato chiarito.

Si raccomandano misure preventive per evitare la stitichezza, come la correzione della dieta e l'uso di lassativi (in particolare lattulosio) o clisteri. La stitichezza può manifestarsi come occlusione dei tratti superiori dell'intestino crasso e, durante l'esame, il retto può apparire vuoto. La presenza di dolori addominali, nonostante l'intestino sia vuoto, può trarre in inganno il medico. Una radiografia dell'addome può aiutare a chiarire questa condizione.

La vincristina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con disturbi ischemici cardiaci.

Poiché può insorgere leucopenia, sia il medico che il paziente devono prestare attenzione all'insorgenza di infezioni. In caso di leucopenia, devono essere adottate opportune misure, tra cui una valutazione accurata del momento di somministrazione della successiva dose di solfato di vincristina. Prima di ogni somministrazione di Vincristine Teva è necessario eseguire un esame emocitometrico completo. Se il numero dei leucociti scende al di sotto di 3000/mm³, il trattamento deve essere interrotto e devono essere prescritti antibiotici profilattici.

A causa del rischio aumentato di leucopenia e trombocitopenia, un monitoraggio più accurato è necessario nei pazienti in cui la terapia precedente o la malattia stessa hanno causato soppressione della funzione del midollo osseo.

Durante il trattamento, ai pazienti deve essere effettuato regolarmente un esame del fondo oculare e dei campi visivi; in caso di sospetto anche minimo di danno al nervo ottico, il trattamento deve essere interrotto. Qualsiasi sintomo di dolore oculare o riduzione dell'acuità visiva richiede un accurato esame oftalmologico.

L'entità dell'alopecia durante la chemioterapia può essere ridotta applicando ipotermia locale al cuoio capelluto o l'applicazione di un laccio emostatico (casco compressivo). Non applicare bendaggi compressivi al cuoio capelluto in caso di leucemia o linfoma, né in presenza di metastasi o infiltrati nel cuoio capelluto.

Dispnea e broncospasmo si verificano più frequentemente in associazione con mitomicina-C e possono richiedere un trattamento intensivo, specialmente in presenza di insufficienza respiratoria preesistente. Queste reazioni possono manifestarsi pochi minuti o ore dopo la somministrazione di Vincristine Teva e fino a due settimane dopo la somministrazione di mitomicina. Una dispnea progressiva richiede l'interruzione del trattamento con Vincristine Teva.

Durante l'induzione della remissione nel trattamento della leucemia acuta, può aumentare il livello ematico di acido urico; tale parametro deve essere monitorato durante le prime 3-4 settimane di trattamento e devono essere adottate misure adeguate per prevenire lo sviluppo di neuropatia legata al diatesi urica. Gli esami di laboratorio devono essere ripetuti fino alla normalizzazione del valore. Se necessario, deve essere utilizzato allopurinolo.

Durante il trattamento con Vincristine Teva, è necessario determinare periodicamente la concentrazione di ioni sodio nel siero. L'iponatriemia si sviluppa a causa di un'alterata secrezione dell'ormone antidiuretico e deve essere corretta con la somministrazione di soluzione fisiologica allo 0,9%. Durante il trattamento con Vincristine Teva è necessario effettuare un controllo ECG sistematico. Nei bambini trattati per tumori maligni è necessario monitorare le funzioni intellettive, emotive, linguistiche e l'attività del sistema nervoso centrale.

I pazienti, sia maschi che femmine, devono adottare misure contraccettive durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua interruzione.

Il trattamento con vincristina può causare sterilità irreversibile. La reversibilità di questi effetti dipende dall'età del paziente e dalla dose del farmaco. Di norma, l'azoospermia si osserva negli uomini sottoposti a chemioterapia che includeva vincristina in combinazione con prednisone e ciclofosfamide o mechloroetamina e procarbazina. Meno frequentemente si osserva amenorrea nelle donne trattate con chemioterapia contenente vincristina.

I pazienti devono essere informati sulle prospettive future di fertilità. I pazienti di sesso maschile devono essere informati sulla possibilità di conservazione dello sperma.

Interazione con agenti antifungini azolici. L'uso concomitante di agenti antifungini azolici con vincristina è stato associato a neurotossicità e ad altre gravi reazioni avverse, inclusi convulsioni, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e ostruzione intestinale paralitica. In caso di necessità di terapia antifungina nei pazienti in trattamento con vincristina, gli agenti antifungini azolici devono essere considerati farmaci di riserva, solo in assenza di alternative terapeutiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza o l'allattamento. I pazienti, sia maschi che femmine, devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua interruzione.

Se la gravidanza dovesse insorgere durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il feto e deve essere sottoposta a stretto monitoraggio medico.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppare reazioni avverse (neurologiche) durante il trattamento con Vincristine Teva che possono alterare la velocità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Vincristine Teva deve essere somministrata solo per via endovenosa; la somministrazione con qualsiasi altro metodo può causare esiti letali.

La dose di solfato di vincristina deve essere calcolata e somministrata con estrema cautela, poiché un sovradosaggio può causare effetti gravi o addirittura letali.

Quando utilizzato come terapia monoterapica, il medicinale viene somministrato con un intervallo di 1 settimana. Quando utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici, la frequenza di somministrazione dipende dal protocollo terapeutico.

Negli adulti, la dose abituale è di 1,4 mg/m2 di superficie corporea, somministrata una volta alla settimana; la dose massima è di 2 mg/m2. Per la terapia di mantenimento, il medicinale può essere somministrato settimanalmente alla dose di 0,005-0,01 mg/kg. La durata del ciclo di trattamento è di 4-6 settimane. La dose cumulativa del ciclo non deve superare i 10-12 mg/m2.

Nei bambini, la dose raccomandata è di 1,5-2 mg/m2 di superficie corporea, somministrata una volta alla settimana. La dose pediatrica deve essere calcolata in base al peso corporeo: nei bambini con peso pari o inferiore a 10 kg, la dose iniziale deve essere di 0,05 mg/kg una volta alla settimana.

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni epatiche o con livelli di bilirubina diretta nel siero superiori a 3 mg/100 ml, si raccomanda di ridurre la dose di solfato di vincristina del 50%. Poiché la vincristina viene metabolizzata dal fegato e escreta attraverso la bile, si raccomanda di ridurre la dose nei pazienti con ittero ostruttivo o altre alterazioni epatiche.

Non somministrare vincristina in caso di grave neurotossicità (in particolare paralisi). Se, dopo l’interruzione del trattamento, i sintomi migliorano, la terapia può essere ripresa con una dose pari al 50% di quella iniziale.

Modalità di somministrazione

Il solfato di vincristina deve essere somministrato esclusivamente sotto stretta supervisione medica da parte di personale esperto nella gestione di farmaci citotossici.

La somministrazione intratecale di vincristina determina una neurotossicità fatale. Il solfato di vincristina può essere somministrato per via endovenosa mediante infusione o iniezione bolus, in un tempo non inferiore a 1 minuto, attraverso un catetere per infusione e sotto supervisione medica. È necessario prestare particolare attenzione per evitare infiltrazioni nei tessuti sottocutanei. L’estroversione durante la somministrazione endovenosa di solfato di vincristina può causare un significativo irritazione locale. Per prevenire l’irritazione venosa, dopo la somministrazione del solfato di vincristina la vena deve essere accuratamente lavata con soluzione fisiologica.

Non si deve superare la dose terapeutica raccomandata. In generale, le singole dosi non devono superare i 2 mg; è necessario effettuare un conteggio dei leucociti prima e dopo ogni somministrazione.

Nei bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini secondo le indicazioni cliniche.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di vincristina intensifica le reazioni avverse. Nei bambini di età inferiore ai 13 anni, un sovradosaggio dieci volte superiore alla dose raccomandata può causare esito letale. Un sovradosaggio grave può verificarsi nei bambini di età inferiore ai 13 anni con dosi di 3-4 mg/m2 e negli adulti con una singola dose di 3 mg/m2 o superiore. Non esiste un antidoto specifico. Si deve effettuare un trattamento sintomatico e di supporto sotto controllo degli equilibri idro-elettrolitici, dell’ECG e del profilo ematico periferico. In caso di comparsa di crisi convulsive generalizzate, somministrare farmaci anticonvulsivanti. Per prevenire l’ostruzione intestinale, utilizzare clisteri. Se necessario, effettuare emotrasfusioni e trasfusioni di emazie concentrate e di concentrato piastrinico. Somministrare per via endovenosa folinato di calcio alla dose di 100 mg ogni 3 ore per 24 ore, poi ogni 6 ore per almeno 48 ore. L’emodialisi non è efficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti tossici più comuni della vincristina sono correlati al sistema nervoso centrale. In generale, gli effetti indesiderati sono reversibili e dipendenti dalla dose. I bambini di solito tollerano meglio la vincristina rispetto agli adulti. Le reazioni avverse più comuni sono la neurotossicità e l'alopecia; le reazioni avverse più gravi sono correlate a disturbi del sistema neuromuscolare. Nei pazienti anziani vi è una maggiore predisposizione alla neurotossicità.

Dopo l'uso di dosi singole settimanali di vincristina, possono manifestarsi effetti indesiderati transitori come leucopenia, dolori neurologici e stitichezza (tuttavia, questi di solito durano non più di 7 giorni). La riduzione della dose può attenuare la gravità di tali reazioni o farle scomparire del tutto. La gravità di tali reazioni aumenta se la dose totale richiesta viene somministrata in frazioni. Pertanto, non è raccomandato l'uso di vincristina in piccole quantità per periodi prolungati. Altri effetti indesiderati, come alopecia, perdita di sensibilità, parestesie, difficoltà di deambulazione, camminata strascicata, perdita dei riflessi tendinei profondi e distrofia muscolare, si manifestano durante tutto il corso del trattamento. Con il protrarsi della terapia, la disfunzione sensorio-motoria generale può progredire verso uno stato più grave e, in alcuni pazienti, alcuni disturbi neuromuscolari possono persistere per un periodo prolungato. La ricrescita dei capelli può iniziare ancor prima del termine della terapia di mantenimento.

Neoplasie, maligne, benigne e di etiologia non determinata (inclusi cisti e polipi): neoplasie secondarie maligne in pazienti che hanno ricevuto vincristina in combinazione con altri agenti citotossici con nota cancerogenicità.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitosi reversibile, grave soppressione della funzione del midollo osseo, anemia, leucopenia e trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: difficoltà respiratorie acute e broncospasmo, che possono essere gravi e mettere a rischio la vita. Tali sintomi sono stati osservati dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca (come la vincristina), specialmente in concomitanza con mitomicina. La reazione può verificarsi pochi minuti o ore dopo la somministrazione dell'alcaloide della vinca o entro 2 settimane dopo la somministrazione di mitomicina; reazioni allergiche, compresa anafilassi, eruzioni cutanee e angioedema, sono state osservate in pazienti che hanno ricevuto vincristina come parte di un regime chemioterapico multicomponente.

Disturbi del sistema nervoso: la tossicità neurologica è la reazione avversa più grave associata all'uso della vincristina. La tossicità neurologica dipende dalla dose e dall'età del paziente. Come conseguenza della neurotossicità possono anche verificarsi stitichezza e ostruzione intestinale (vedi "Disturbi del sistema gastrointestinale"). Altri possibili effetti indesiderati includono neuralgia e mialgia (inclusa neuralgia del trigemino e sindrome dolorosa testicolare, dolore alla laringe, alle ghiandole salivari, alle ossa, alla schiena, agli arti), coma, piede cadente, disuria, neuropatia periferica (mista sensoriale e motoria), disturbi sensoriali, parestesie, perdita dei riflessi tendinei profondi, disturbi della deambulazione, camminata strascicata, debolezza muscolare, atassia, paralisi, lesioni dei nervi cranici (paresi/paralisi), debolezza dei muscoli della laringe, raucedine e paresi delle corde vocali (inclusa potenzialmente pericolosa paresi bilaterale delle corde vocali), ptosi, neuropatia ottica, neuropatia extrinseca, cecità transitoria, diplopia e atrofia del nervo ottico, convulsioni con ipertensione, leucoencefalopatia, effetti tossici sul sistema nervoso centrale che possono manifestarsi con depressione, agitazione, insonnia, confusione mentale, psicosi e allucinazioni.

Disturbi dell'udito: il trattamento con alcaloidi della vinca è spesso causa di complicanze vestibolari e uditive dovute al coinvolgimento del VIII paio di nervi cranici. I sintomi includono sordità parziale o totale – permanente o ricorrente; problemi nell'equilibrio, inclusi capogiri, nistagmo e vertigini. È necessario prestare cautela nell'uso della vincristina solfato in combinazione con altri farmaci ototossici, ad esempio agenti oncolitici a base di platino.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: angina pectoris e infarto miocardico (in pazienti sottoposti a chemioterapia combinata contenente vincristina e precedentemente irradiati al mediastino), ipertensione arteriosa e ipotensione.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: sono stati riportati gravi episodi di broncospasmo e dispnea dopo somministrazione di alcaloidi della vinca, talvolta in combinazione con mitomicina C.

Disturbi del sistema gastrointestinale: nausea, vomito, stomatite aftosa, stitichezza, dolore addominale, riduzione dell'appetito, perdita di peso, anoressia, diarrea, ileo paralitico (soprattutto nei bambini), infiammazione della mucosa orale, necrosi intestinale e/o perforazioni, pancreatite. Può verificarsi ostruzione intestinale funzionale, specialmente nei bambini. I sintomi di ostruzione intestinale si risolvono spontaneamente dopo la sospensione temporanea della vincristina e un trattamento sintomatico.

Disturbi epatobiliari: malattia epatica da occlusione venosa (soprattutto nei bambini).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia (reversibile dopo l'interruzione della vincristina), eruzioni cutanee.

Disturbi renali e del sistema urinario: nei pazienti anziani, nei primi giorni dopo la somministrazione di vincristina, si deve sospendere l'uso di farmaci che causano ritenzione urinaria. Poliuria, disuria e ritenzione urinaria come conseguenza di atonia della vescica, iperuricemia, nefropatia da acido urico, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), incontinenza urinaria. La SIADH può essere correlata alla neurotossicità del farmaco, probabilmente a causa di un effetto diretto sull'ipotalamo. In tali pazienti si verifica iponatriemia, associata all'escrezione urinaria di sodio, senza segni di alterazioni renali o surrenaliche, ipotensione, disidratazione, azotemia o edema. Con la restrizione dell'assunzione di liquidi, l'iponatriemia e la perdita urinaria di sodio possono essere ridotte.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: l'infertilità irreversibile dopo trattamento chemioterapico con vincristina è più comune negli uomini che nelle donne. Azoospermia è stata osservata negli uomini sottoposti a schemi di chemioterapia combinata contenenti vincristina e prednisone con ciclofosfamide o mecloranina e procarbazina, amenorrea.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: irritazione nel sito di iniezione, febbre, flebite, dolore, cellulite, necrosi, cefalea. Tali sintomi possono verificarsi dopo irritazione della parete vascolare o in caso di extravasazione durante la somministrazione.

Periodo di validità.

Prima dell'apertura della fiala: 2 anni.

Dopo la ricostituzione. La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta per iniezione o infusione è dimostrata per 48 ore a una temperatura di 2-8 °C o per 24 ore a 15-25 °C, quando diluita con soluzione fisiologica 0,9 % di cloruro di sodio o soluzione glucosata al 5 % per infusione.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere somministrata immediatamente. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, la responsabilità per la durata e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso ricade sull'utilizzatore, e secondo le norme la soluzione deve essere conservata per non più di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non avvenga sotto controllo e in condizioni asettiche rigorose.

Condizioni di conservazione. Conservare in frigorifero a una temperatura di 2-8 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione. 1 ml o 2 ml o 5 ml in flacone, flacone con rivestimento protettivo TevaGuard, 1 flacone in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Farmachem B.V.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Sweensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi.