ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВИНИТЕЛ® (VINITEL®)

Состав:

действующее вещество: вальпроат натрия (sodium valproate);

5 мл сиропа содержат вальпроата натрия 200 мг;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная концентрированная или натрия гидроксид для коррекции рН, натрия метилпарагидроксибензоат (Е 219), натрия пропилпарагидроксибензоат (Е 217), сахарин натрия, сахароза, сорбит раствор, не кристаллизующийся (Е 420), Понсо 4R (Е 124), ароматическая добавка «Вишня», вода очищенная.

Лекарственная форма. Сироп.

Основные физико-химические свойства: сироп красного цвета с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Вальпроат натрия является противосудорожным препаратом (ПСП). Наиболее вероятный механизм его действия — усиление тормозного эффекта гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) за счёт влияния на дальнейший синтез или дальнейший метаболизм ГАМК.

Клиническая безопасность

В нескольких исследованиях in vitro сообщалось, что вальпроат может стимулировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), однако исследования на мононуклеарных клетках периферической крови ВИЧ-инфицированных лиц показали, что он не оказывает митогеноподобного влияния на индукцию репликации ВИЧ. Действительно, влияние вальпроата на репликацию ВИЧ ex vivo крайне вариабельно, умеренно по количественным показателям, не связано с дозой вальпроата и не было зарегистрировано у человека.

Фармакокинетика.

Терапевтическая эффективность вальпроевой кислоты проявляется в широком диапазоне концентраций — от 40 до 100 мг/л (278–694 мкмоль/л). Этот диапазон может зависеть от времени отбора образцов крови и наличия сопутствующей терапии.

Распределение

Процент свободной (несвязанной) фракции вальпроевой кислоты обычно составляет от 6 до 15 % от общего содержания в плазме крови. Увеличение частоты побочных эффектов может наблюдаться при плазменном уровне вальпроевой кислоты, превышающем диапазон терапевтической эффективности.

Фармакологические (или терапевтические) эффекты лекарственного средства Вінітел® могут не иметь чёткой связи с уровнем общей или свободной (несвязанной) фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Проникновение через плаценту (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Вальпроат проникает через плацентарный барьер у животных и людей:

у животных вальпроат проникает через плаценту так же, как и у людей;
у людей концентрация вальпроата в плазме пуповинной крови, репрезентативной по отношению к уровню у плода, была сопоставима или несколько выше материнской.

Метаболизм

Основным путём биотрансформации вальпроата является глюкуронирование (~40 %), которое преимущественно происходит с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Выведение

Период полувыведения вальпроата обычно составляет от 8 до 20 часов.

Взаимодействие с препаратами, содержащими эстрогены

Отмечена индивидуальная вариабельность. Недостаточно данных для установления достоверной фармакокинетико-фармакодинамической связи, возникающей в результате такого взаимодействия.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата в соответствии с плазменной концентрацией свободной фракции вальпроевой кислоты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

У детей в возрасте от 10 лет клиренс вальпроата подобен клиренсу у взрослых. У детей в возрасте до 10 лет системный клиренс вальпроата изменяется в зависимости от возраста. У новорождённых и младенцев в возрасте до 2 месяцев клиренс вальпроата снижен по сравнению со взрослыми и является наименьшим непосредственно после рождения. Период полувыведения вальпроата у младенцев в возрасте до двух месяцев характеризуется значительной вариабельностью — от 1 до 67 часов. У детей в возрасте

2–10 лет клиренс вальпроата на 50 % выше, чем у взрослых.

Доклинические данные по безопасности

In vitro вальпроат не оказывал мутагенного влияния на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при применении тератогенных доз, в зависимости от пути введения. После перорального введения, которое является преобладающим способом применения у людей, вальпроат не вызывал хромосомных аббераций в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшинная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные абберации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими такого лечения. Однако при сопоставлении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, получавших лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечение, результаты были противоречивы. Клиническое значение этих выводов в отношении ДНК / хромосом неизвестно.

По данным доклинических исследований канцерогенности, специфический риск для человека не выявлен.

Репродуктивная токсичность

Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких органов) у мышей, крыс и кроликов.

Исследования на животных показали, что внутриутробное воздействие вальпроата приводит к морфологическим и функциональным нарушениям слуховой системы у крыс и мышей. Сообщалось о нарушениях поведения у потомства первого поколения мышей и крыс в результате внутриутробного воздействия вальпроата. У мышей также наблюдались определённые поведенческие изменения у 2-го и 3-го поколений, которые были менее выражены у 3-го поколения, после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Тестикулярная токсичность

В субхронических и хронических исследованиях токсичности сообщалось о дегенерации / атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 465 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно.

Запас безопасности на основе плазменных концентраций вальпроата неизвестен, однако сравнение площади поверхности тела показывает, что запаса безопасности может не быть.

У ювенильных (половозрелых) и молодых взрослых крыс (пубертатного возраста) наблюдалось значительное дозозависимое уменьшение массы яичек при внутривенном или внутрибрюшинном применении вальпроата в дозе 240 мг/кг/сут без видимых гистопатологических изменений. Однако атрофия яичек наблюдалась у молодых взрослых крыс при внутривенном введении вальпроата в дозе 480 мг/кг/сут. Несмотря на отсутствие явных гистопатологических изменений, уменьшение массы яичек считалось частью дозозависимого спектра, приводящего к атрофии яичек. Запас безопасности по влиянию на массу яичек не установлен.

Имеется ограниченное количество опубликованных работ с результатами исследований на молодых животных по массе яичек, согласующихся с данными, полученными в исследованиях GLP с участием взрослых и молодых животных. Уменьшение массы яичек ассоциируется с неблагоприятным влиянием на репродуктивную систему взрослых самцов в исследованиях in vivo и нарушением фертильности у взрослых пациентов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Токсикологическое значение результатов исследований яичек у молодых животных не оценивалось, поэтому неизвестно, как они влияют на развитие яичек у человека, особенно в педиатрической популяции. Чувствительность яичек к воздействию вальпроатов у молодых животных не оценивалась, поэтому их влияние на педиатрическую популяцию также неизвестно.

Клинические характеристики

Показания

Пациенты женского пола

Все пациенты женского пола в возрасте до 55 лет: для лечения генерализованной, парциальной или другой эпилепсии только в том случае, если отсутствует другое эффективное или переносимое лечение.
Все пациенты женского пола в возрасте от 55 лет: для лечения генерализованной, парциальной или другой эпилепсии.

Пациенты мужского пола

Все пациенты мужского пола в возрасте до 55 лет, начинающие лечение валпроатами: для лечения генерализованной, парциальной или другой эпилепсии только в том случае, если отсутствует другое эффективное или переносимое лечение.
Все пациенты мужского пола, уже получающие валпроаты, или пациенты мужского пола в возрасте от 55 лет: для лечения генерализованной, парциальной или другой эпилепсии.

Противопоказания

Лекарственное средство Винител® противопоказано в следующих ситуациях:

в период беременности, за исключением случаев, когда два специалиста независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что отсутствует другое эффективное или переносимое лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
у женщин детородного потенциала в возрасте до 55 лет, за исключением случаев, когда два специалиста независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что отсутствует другое эффективное или переносимое лечение, а также при соблюдении условий «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
повышенная чувствительность к натрию валпроату или к любому компоненту лекарственного средства;
заболевания печени в стадии обострения или наличие в анамнезе (личном или семейном) тяжелых нарушений функции печени, особенно вызванных лекарственными средствами;
пациенты с установленными нарушениями ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»);
порфирия;
пациенты с установленными митохондриальными нарушениями, вызванными мутациями в гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу, например у пациентов с синдромом Альперса – Гуттенлохера и у детей в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие нарушения, связанного с γ-полимеразой (см. раздел «Особенности применения»);
пациенты с некорригированным системным первичным дефицитом карнитина (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние валпроата на другие лекарственные средства

Антипсихотические препараты, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины

Валпроат может усиливать действие других психотропных препаратов, таких как антипсихотические средства, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента и, при необходимости, корректировать дозировку других психотропных препаратов.

Предполагается, что добавление оланзапина к терапии валпроатом или препаратами лития может значительно повышать риск возникновения определённых побочных реакций, связанных с оланзапином (например, нейтропении, тремора, сухости во рту, повышения аппетита, увеличения массы тела, нарушения речи и сонливости).

Литий

Валпроат не влияет на уровень лития в плазме крови.

Оланзапин

Валпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови.

Фенобарбитал

Валпроат повышает концентрацию фенобарбитала в плазме крови (вследствие подавления печеночного катаболизма), что может привести к седации, особенно у детей. Поэтому в течение первых 15 дней комбинированного лечения рекомендуется клинический мониторинг состояния пациента с немедленным снижением дозы фенобарбитала при возникновении седации и, при необходимости, определением уровня фенобарбитала в плазме крови.

Примидон

Валпроат повышает уровни примидона в плазме крови, что может привести к усилению нежелательных эффектов (таких как седация). При длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется проводить клинический контроль за состоянием пациента, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы при необходимости.

Фенитоин

Валпроат снижает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. Кроме того, валпроат повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможными симптомами передозировки (валпроевая кислота вытесняет фенитоин из мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический контроль состояния пациента. При определении уровня фенитоина в плазме крови следует оценивать концентрацию свободной фракции препарата.

Карбамазепин

Сообщалось о клинической токсичности при одновременном применении валпроата с карбамазепином, поскольку валпроат может усиливать токсическое действие карбамазепина. Рекомендуется клинический контроль состояния пациента, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы при необходимости.

Ламотриджин

Валпроат снижает метаболизм ламотриджина и почти вдвое удлиняет средний период полувыведения ламотриджина. Данное взаимодействие может привести к усилению токсичности ламотриджина, включая серьезные кожные реакции. Поэтому рекомендуется клинический контроль состояния пациента и, при необходимости, коррекция доз (уменьшение дозы ламотриджина).

Фелбамат

Валпроевая кислота может снижать средний клиренс фелбамата до 16 %.

Руфинамид

Валпроевая кислота может вызывать повышение концентрации руфинамида в плазме крови. Этот эффект зависит от концентрации валпроевой кислоты. Следует соблюдать осторожность при такой терапии, особенно у детей, поскольку у них этот эффект более выражен.

Пропофол

Валпроевая кислота может вызывать повышение концентрации пропофола в крови. При одновременном применении с валпроатом следует рассмотреть необходимость снижения дозы пропофола.

Зидовудин

Валпроат может повышать плазменные концентрации зидовудина и, как следствие, приводить к увеличению токсичности зидовудина.

Нимодипин

У пациентов, одновременно получавших лечение валпроатом и нимодипином, экспозиция нимодипина могла возрастать на 50 %, поэтому в случае развития гипотензии доза нимодипина должна быть снижена.

Темозоломид

Одновременное применение темозоломида и валпроата может приводить к незначительному снижению клиренса темозоломида, что не считается клинически значимым.

Влияние других лекарственных средств на валпроат

Противоэпилептические средства (ПЭС)

ПЭС, индуцирующие активность ферментов (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации валпроевой кислоты. При комбинированной терапии дозировку лекарственных средств следует корректировать в соответствии с клинической реакцией и их уровнем в крови.

Уровень метаболитов валпроевой кислоты может повышаться при одновременном применении препарата с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому следует тщательно наблюдать за признаками и симптомами гипераммонемии у пациентов, получающих эти два препарата.

С другой стороны, комбинация фелбамата и валпроата снижает клиренс валпроевой кислоты на 22–50 %, соответственно увеличивая её плазменные концентрации. Следует контролировать дозировку валпроата.

Противомалярийные средства

Мефлохин и хлорохин усиливают метаболизм валпроевой кислоты и могут снижать порог судорожной готовности. Поэтому при комбинированной терапии могут возникать приступы судорог. Соответственно, дозировка валпроата может потребовать коррекции.

Препараты, хорошо связывающиеся с белками крови

При одновременном применении валпроата и лекарственных средств, хорошо связывающихся с белками (например, ацетилсалициловой кислотой), может повышаться плазменный уровень свободной фракции валпроевой кислоты.

Витамин К-зависимые антикоагулянты

Антикоагулянтный эффект варфарина и других кумариновых антикоагулянтов может усиливаться после вытеснения валпроевой кислотой из мест связывания с белками плазмы крови. Следует тщательно контролировать показатели протромбинового времени.

Циметидин или эритромицин

При одновременном применении циметидина или эритромицина с валпроевой кислотой плазменная концентрация последней может повышаться (вследствие снижения печеночного метаболизма).

Антибиотики группы карбапенемов (такие как панипенем, имипенем и меропенем)

Сообщалось о снижении плазменного уровня валпроевой кислоты при её одновременном применении с антибиотиками группы карбапенемов. Иногда концентрация валпроевой кислоты в течение двух дней снижалась на 60–100 % от исходного уровня, что иногда сопровождалось возникновением судорог. Из-за быстрого начала и степени снижения плазменных концентраций валпроевой кислоты следует избегать одновременного применения антибиотиков группы карбапенемов у пациентов, стабилизированных на валпроевой кислоте (см. раздел «Особенности применения»). Если терапию антибиотиками данной группы невозможно избежать, необходимо провести тщательный мониторинг уровня валпроевой кислоты в плазме крови.

Рифампицин

Рифампицин может снижать плазменный уровень валпроевой кислоты, что приводит к отсутствию терапевтического эффекта. Поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы валпроата при одновременном применении с рифампицином.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир и ритонавир, при одновременном применении снижают уровень валпроата в плазме крови.

Холестирамин

Холестирамин может привести к снижению плазменного уровня валпроата при их одновременном применении.

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы

Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), участвующих в глюкуронировании валпроата, и могут увеличивать клиренс валпроата, что может привести к снижению его плазменных концентраций и, соответственно, снижению эффективности препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней валпроата в плазме крови. Напротив, валпроат не вызывает индукции ферментов. Как следствие, валпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагеновых гормональных контрацептивов у женщин.

Метамизол

При одновременном применении метамизол может снижать уровень валпроата в сыворотке крови, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности лекарственного средства Винител®. Врачи, назначающие лечение, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог) и рассматривать возможность мониторинга уровней валпроата в сыворотке крови, если это необходимо.

Метотрексат

Имеются данные о значительном снижении уровня валпроата в сыворотке крови после введения метотрексата, а также появлении приступов. Специалисты, назначающие лечение, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга уровней валпроата в сыворотке крови.

Другие взаимодействия

Риск поражения печени

Следует избегать одновременного применения валпроатов и салицилатов детям в возрасте до 3 лет из-за риска гепатотоксичности (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение валпроата и нескольких противосудорожных лекарственных средств повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с каннабидиолом увеличивает частоту случаев повышения уровня трансаминаз. В клинических исследованиях у пациентов разного возраста, одновременно получавших каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и валпроат, у 19 % пациентов наблюдалось повышение АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы. Следует проводить соответствующий мониторинг функции печени при одновременном применении валпроата с другими потенциально гепатотоксичными противосудорожными препаратами, включая каннабидиол. При значительных отклонениях показателей функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Новейшие ПЭС (включая топирамат и ацетазоламид)

Рекомендуется с осторожностью применять валпроат в сочетании с новейшими ПЭС, фармакодинамика которых может быть недостаточно изучена.

Одновременное применение валпроата и топирамата или ацетазоламида было связано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам, принимающим эти два препарата, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за признаками и симптомами вышеуказанных побочных реакций. Особенно это касается пациентов с энцефалопатией.

Препараты, конъюгированные с пивалином

Следует избегать одновременного применения валпроата и препаратов, конъюгированных с пивалином (таких как цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециламин и пивампициллин), из-за повышенного риска дефицита карнитина (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, для которых невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Кветиапин

Одновременное применение валпроата и кветиапина может увеличивать риск нейтропении / лейкопении.

Клозапин

Одновременное применение валпроата и клозапина может повысить риск развития нейтропении и индуцированного клозапином миокардита. Если одновременное применение валпроата с клозапином является необходимым, требуется тщательное наблюдение за признаками и симптомами вышеуказанных побочных реакций.

Особенности применения

Хотя нет свидетельств внезапного возвращения основных симптомов заболевания после отмены вальпроата, прекращение терапии следует проводить постепенно и только под наблюдением врача. Это связано с возможностью резких изменений плазменных концентраций препарата, что может привести к рецидиву симптомов. Эксперты NICE не рекомендуют применять препараты вальпроата различных производителей из-за риска колебаний концентрации действующего вещества в плазме крови и возникновения соответствующих клинических последствий.

Нарушение функции печени

Условия возникновения

Очень редко сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом. Практический опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что к пациентам, подвергающимся наибольшему риску, особенно при комбинированной противосудорожной терапии, относятся младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, органическими поражениями головного мозга, умственной отсталостью и/или врожденными метаболическими нарушениями, включая такие митохондриальные нарушения, как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации гена POLG (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), или дегенеративные заболевания, связанные с задержкой психического развития. У детей в возрасте от 3 лет этот риск значительно ниже и постепенно уменьшается с возрастом.

Следует избегать одновременного применения салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, салицилаты не следует применять детям в возрасте до 16 лет (из-за синдрома Рея).

Детям в возрасте до 3 лет рекомендовано назначать монотерапию вальпроатом, однако перед началом лечения необходимо взвесить ожидаемую пользу от применения препарата и риск развития поражения печени или панкреатита у таких пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий***»*** ).

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего — в период между 2−12 неделями.

Признаки, на которые следует обратить внимание

Для ранней диагностики большое значение имеют клинические симптомы. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

неспецифические симптомы, которые обычно появляются внезапно: астения, недомогание, анорексия, летаргия, отеки и сонливость, которые иногда связаны с повторяющимися случаями рвоты и болью в животе;
у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических приступов.

Появление этих симптомов является показанием к немедленной отмене лекарственного средства.

Пациентов (или их родных, если пациенты — дети) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая проведение клинического обследования и лабораторного исследования функции печени.

Выявление

Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска и с заболеваниями печени в анамнезе. В случае изменений в сопутствующей терапии (увеличение доз или введение дополнительных препаратов), которые, как известно, влияют на печень, необходимо возобновить мониторинг функции печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий***»*** ).

Среди общепринятых исследований наиболее информативными являются тесты, отражающие синтез белка, особенно синтез протромбина.

В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в сочетании с другими отклонениями лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), необходимо немедленно прекратить терапию вальпроатом.

В качестве предосторожности также следует прекратить комбинированную терапию вальпроата с салицилатами, поскольку последние имеют общий метаболический путь.

На фоне применения вальпроата, как и при применении большинства ПЭП, может возникать изолированное и транзиторное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется провести более развернутое лабораторное исследование (в частности, с определением уровня протромбина). При необходимости снизить дозу вальпроата и повторять лабораторное исследование с учетом динамики показателей.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием

Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG). В частности, сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и летальных случаев вследствие нарушения функции печени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса−Гуттенлохера).

Расстройства, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов, у которых есть случаи мутации POLG в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на наличие такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатию неустановленного генеза, рефрактерную эпилепсию (очаговую, миоклоническую), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регресс психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Тестирование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с рутинной клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение обмена мочевины и риск развития гипераммониемии

При подозрении на недостаточность ферментов цикла мочевины перед началом лечения вальпроатом следует провести соответствующие метаболические исследования из-за риска гипераммониемии (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с риском развития гипокарнитинемии

Применение вальпроата может спровоцировать появление или ухудшение гипокарнитинемии, что может привести к гипераммониемии и вызвать гипераммониемическую энцефалопатию. Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, включая кардиомиопатию, рабдомиолиз и синдром Фанкони, наблюдались преимущественно у пациентов с факторами риска гипокарнитинемии или уже имеющейся гипокарнитинемией. Повышенный риск развития симптоматической гипокарнитинемии во время лечения вальпроатом имеют пациенты с метаболическими нарушениями, включая митохондриальные нарушения, связанные с карнитином (см. раздел «Особенности применения»), пациенты, которые недостаточно потребляют карнитин с пищей, пациенты в возрасте до 10 лет и пациенты, которые одновременно применяют лекарственные средства, конъюгированные с пивалатом, или другие ПЭП.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках гипераммониемии, таких как атаксия, нарушение сознания, рвота. При появлении симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть возможность дополнительного приема карнитина.

Пациентам, у которых имеется системный первичный дефицит карнитина и скорректированная гипокарнитинемия, вальпроаты можно назначать только тогда, когда польза от лечения превышает риски, а терапевтическая альтернатива отсутствует. У этих пациентов следует проводить мониторинг уровня карнитина.

Пациентов с дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы (СРТ) II типа следует предупредить о повышенном риске рабдомиолиза во время приема вальпроата. Таким пациентам следует рассмотреть целесообразность применения карнитина (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка»).

Панкреатит

Очень редко сообщалось о случаях тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациентам, у которых есть тошнота, рвота или острая боль в животе, следует немедленно провести медицинское обследование (включая определение амилазы в плазме крови). Этот риск является наиболее высоким у детей младшего возраста и постепенно уменьшается с возрастом. Факторами риска могут быть тяжелая эпилепсия, тяжелые неврологические нарушения и применение комбинированной противосудорожной терапии. Печеночная недостаточность при панкреатите увеличивает риск летального исхода. В случае развития панкреатита терапию вальпроатом следует прекратить.

Девочки, женщины репродуктивного потенциала в возрасте до 55 лет и беременные женщины.

«Программа предотвращения беременности»

Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, поэтому дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, имеют высокий риск возникновения врожденных пороков развития (11 %) и нарушений развития нервной системы (до 30–40 %), которые могут привести к стойкой нетрудоспособности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Вальпроат должен назначаться только двумя специалистами, которые независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что нет другого эффективного или переносимого лечения.

Лекарственное средство Винител® противопоказано в следующих ситуациях:

в период беременности, за исключением случаев, когда два специалиста, независимо друг от друга, считают и документально подтверждают, что нет другого эффективного или переносимого лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»);
у женщин репродуктивного потенциала в возрасте до 55 лет, за исключением случаев, когда два специалиста, независимо друг от друга, считают и документально подтверждают, что нет другого эффективного или переносимого лечения, а также при соблюдении условий «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Условия «Программы предотвращения беременности»

Врач, назначающий препарат, должен:

в каждом конкретном случае оценить индивидуальные обстоятельства, привлечь пациентку к обсуждению, гарантировать ее вовлеченность, обсудить варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
оценить возможность наступления беременности у всех пациенток;
убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, которые могут привести к стойкой нетрудоспособности, в частности, значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения теста на беременность перед началом лечения и при необходимости — в течение лечения;
порекомендовать пациентке использовать методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных средств контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого выделенного рамкой предупреждения) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;
убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед зачатием и до начала прекращения использования методов контрацепции;
убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности;
выдать «Руководство для пациенток женского пола»;
убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата («Ежегодная форма информирования о рисках для пациенток женского пола»).

Эти условия также относятся к женщинам, которые в настоящее время не имеют сексуальной активности, если врач не решит, что есть веские причины, свидетельствующие об отсутствии риска беременности.

Девочки

Врач, назначающий препарат, должен:

убедиться в том, что родители / опекуны девочек, принимающих вальпроат, понимают необходимость немедленно обратиться к специалисту, как только у девочки появятся менструации;
убедиться в том, что родители / опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, которые могут привести к постоянной потере трудоспособности, в том числе степень этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время их внутриутробного развития.

У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно проводить переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия «Программы предотвращения беременности». Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести девочек на альтернативные средства лечения до начала у них менархе.

Тест на беременность

Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом не может начинаться у женщин репродуктивного потенциала, у которых не было получено отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы крови, подтвержденного медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата в период беременности.

Контрацепция

Женщины репродуктивного потенциала, которым назначен вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Эти пациентки должны получить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и быть направлены на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере одно эффективное средство контрацепции (желательно независимое от пользователя, такое как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих средства контрацепции, одно из которых должно быть барьерным. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Препараты, содержащие эстрогены

Одновременное применение вальпроата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, назначающие этот препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог) при начале применения эстрогенсодержащих препаратов или при их отмене.

Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом

Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать и заполнять «Ежегодную форму информирования о рисках для пациенток женского пола» с пациенткой и/или лицом, которое за ней ухаживает, в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убедиться в том, что пациентка понимает представленную в ней информацию.

Планирование беременности

Если женщина планирует забеременеть, специалист по ведению эпилепсии должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

Беременность

Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Беременным пациенткам, получавшим вальпроат в период беременности, и их партнерам следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по применению препарата в период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Аптекарь должен убедиться, что:

при каждой выдаче вальпроата пациентке выдается «Карточка пациентки» и пациентка понимает представленную в ней информацию;
пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или вероятной беременности.

Обучающие материалы

Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах предотвращения применения вальпроата в период беременности владелец регистрационного свидетельства предоставляет обучающие материалы для дополнительного внимания к предупреждениям о тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и для ознакомления с инструкциями по применению вальпроата женщинам репродуктивного потенциала и с подробной информацией о требованиях «Программы предотвращения беременности». «Руководство для пациенток женского пола» и «Карточка пациентки» должны быть выданы всем женщинам репродуктивного потенциала, применяющим вальпроат.

Необходимо обсуждать и надлежащим образом заполнять «Ежегодную форму информирования о рисках для пациенток женского пола» с пациенткой и/или лицом, которое за ней ухаживает, в момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре специалистом лечения вальпроатом.

Терапию вальпроатом следует продолжать только после повторной оценки пользы и рисков лечения вальпроатом для пациентки специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.

Применение пациентам мужского пола

Все пациенты мужского пола и/или лица, которые за ними ухаживают, должны быть проинформированы о потенциальном риске для детей, рожденных от мужчин, получавших вальпроаты в течение 3 месяцев до зачатия (см. также раздел «Применение в период беременности или лактации»), о риске бесплодия у мужчин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Применение в период беременности или лактации» и «Побочные реакции») и о наличии данных, свидетельствующих о тестикулярной токсичности у животных, подвергшихся воздействию вальпроата, и неопределенной клинической значимости (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Ретроспективное обсервационное исследование указывает на повышенный риск нарушений нервно-психического развития (НПР) у детей, рожденных от мужчин, принимавших вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рожденными от мужчин, принимавших ламотриджин или леветирацетам (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Врачи должны проинформировать пациентов-мужчин о этом потенциальном риске (см. раздел «Применение в период беременности или лактации») и обсудить необходимость рассмотреть возможность эффективной контрацепции, в том числе для женщины-партнерши, во время применения вальпроата и в течение по крайней мере 3 месяцев после прекращения лечения. Пациентам мужского пола не следует быть донорами спермы во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после прекращения лечения.

Пациенты мужского пола, получающие вальпроат, должны регулярно проходить осмотр у врача, назначившего лечение, чтобы оценить, остается ли вальпроат наиболее подходящим лечением для пациента. Для пациентов мужского пола, планирующих зачать ребенка, следует рассмотреть и обсудить с ними соответствующие альтернативные методы лечения. В каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства. При необходимости рекомендуется обратиться за консультацией к специалисту, имеющему опыт лечения эпилепсии.

Для специалистов системы здравоохранения и пациентов-мужчин доступны обучающие материалы. Пациентам мужского пола, применяющим вальпроат, следует выдать «Руководство для пациентов мужского пола».

Пациенты мужского пола в возрасте до 55 лет

В начале лечения вальпроатом специалист должен обсудить и заполнить «Форму информирования о рисках для пациентов мужского пола, начинающих лечение вальпроатами» с пациентом и/или лицом, которое за ним ухаживает, чтобы убедиться, что все мальчики и мужчины в возрасте до 55 лет проинформированы о потенциальном риске для потомства, а также о риске бесплодия у мужчин и данных о тестикулярной токсичности у животных.

Усиление судорог

Как и при применении других ПЭП, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицидальные мысли и поведение

Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся ПЭП по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные до настоящего времени данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

Поэтому следует наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) необходимо предупреждать, что в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Препараты группы карбапенемов

Одновременное применение вальпроата и карбапенема не рекомендуется.

Меры предосторожности

Анализ крови

Перед началом терапии, оперативным вмешательством, а также в случае появления спонтанных синяков или кровотечений рекомендовано проведение анализа крови (количество форменных элементов крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозы. Поскольку мониторинг плазменных концентраций может быть недостоверным, дозу следует регулировать в соответствии с клиническим ответом (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя иммунные нарушения редко регистрируются при применении вальпроата, необходимо взвешивать потенциальную пользу и риск от его применения у пациентов с системной красной волчанкой (см. раздел «Побочные реакции»).

Увеличение массы тела

Вальпроат очень часто вызывает увеличение массы тела, которое может быть заметным и прогрессировать. Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии и разработать соответствующие стратегии для его минимизации (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с сахарным диабетом

Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Кроме того, следует быть осторожными при лечении сиропом Винител® пациентов с сахарным диабетом, поскольку он содержит 3,6 г сахарозы на 5 мл.

Алкоголь

Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР) и ангионевротический отек

При применении вальпроата сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), таких как синдром Стивенса–Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), мультиформная эритема и ангионевротический отек. При назначении вальпроата врачу следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений и необходимости тщательного наблюдения за их развитием. При появлении признаков ТКПР или ангионевротического отека необходимо провести немедленное обследование пациента и, в случае подтверждения этого диагноза, лечение следует немедленно прекратить.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит сахарозу и сорбитол. В случае установления непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит краситель Понсо 4R (Е 124), натрия метилпарагидроксибензоат (Е 219) и натрия пропилпарагидроксибензоат (Е 217), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные).

Это лекарственное средство содержит 29,3 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или лактации.

Беременностьи женщины репродуктивного потенциала.

Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано в следующих случаях:

в период беременности, за исключением случаев, когда два специалиста независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что отсутствует другое эффективное или переносимое лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»);
женщинам с репродуктивным потенциалом в возрасте до 55 лет, за исключением случаев, когда два специалиста независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что отсутствует другое эффективное или переносимое лечение, а также при соблюдении условий «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Тератогенность и влияние на развитие вследствие внутриутробного воздействия

Риск влияния вальпроатов на беременность

У женщин применение вальпроата в форме монотерапии или в составе политерапии ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия ПЭП, включающая вальпроат, ассоциируется с повышенным риском врождённых пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом.

Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. раздел «Фармакокинетика»).

У животных тератогенный эффект был продемонстрирован у мышей, крыс и кроликов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Врождённые пороки развития вследствие внутриутробного воздействия

Пустое белое поле без видимых элементов или объектов

Данные, полученные в результате метаанализа, в который были включены исследования-регистры и когортные исследования, показали, что примерно у 11 % детей, рождённых женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом в период беременности, были врождённые пороки развития. Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет приблизительно 2–3 %.

Риск серьёзных врождённых пороков развития у детей после внутриутробного воздействия политерапии ПЭП, включая вальпроат, выше, чем при политерапии ПЭП без вальпроата.

Этот риск является дозозависимым при монотерапии вальпроатом, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он является дозозависимым при политерапии вальпроатом. Однако нельзя установить пороговую дозу, ниже которой риск отсутствует.

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте незначительных и серьёзных пороков развития. Наиболее часто наблюдаются такие пороки развития: дефекты развития нервной трубки, лицевой дисморфизм, расщепление верхней губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, нарушения развития почек и мочеполовой системы, дефекты развития конечностей (включая билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

При внутриутробном воздействии вальпроат также может вызывать нарушения слуха или глухоту вследствие нарушения развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию.

Описаны случаи как односторонней, так и двусторонней глухоты или нарушения слуха. Во всех описанных случаях о последствиях не сообщалось.

Когда были получены сообщения о данных последствиях, большинство пациентов не выздоровели.

Внутриутробное воздействие вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальмию), о которых сообщалось в сочетании с другими врождёнными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

Нарушения нервно-психического развития вследствие внутриутробного воздействия.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие вальпроата может оказывать неблагоприятное влияние на умственное и физическое развитие детей, подвергшихся его воздействию. Риск расстройств нервной системы, которые могут привести к стойкой потере трудоспособности (включая аутизм), вероятно, является дозозависимым при применении вальпроата в качестве монотерапии, однако установить на основании имеющихся данных граничное значение дозы, ниже которой риск отсутствует, не удаётся.

При применении вальпроата в составе политерапии с другими ПЭП в период беременности риски развития нервно-психических расстройств, которые могут привести к стойкой нетрудоспособности у детей, также значительно повышались по сравнению с таковыми у детей из общей популяции или рождённых от женщин с эпилепсией, не получавших лечения.

Точный период беременности, во время которого существует риск возникновения этих эффектов, не определён, поэтому возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию монотерапии вальпроатом в период внутриутробного развития, показали, что примерно в 30–40 % случаев возникали различные проявления задержки развития в виде задержки речи, ходьбы, снижения интеллектуальных способностей, недостаточных речевых навыков (речи и понимания речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент интеллекта (IQ), определявшийся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других ПЭП в период беременности, хотя роль факторов, связанных с интеллектуальной недостаточностью, не может быть исключена. Имеются доказательства того, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные популяционного исследования свидетельствуют о том, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Имеющиеся данные популяционного исследования демонстрируют, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует больший риск развития дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (приблизительно в 1,5 раза) по сравнению с неэкспонированной в исследовании популяцией.

Девушки и женщины репродуктивного потенциала в возрасте до 55 лет (см. выше и раздел «Особенности применения»)

Препараты, содержащие эстрогены

Лекарственные средства, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, приводит к снижению плазменного уровня вальпроата и потенциально может уменьшить его эффективность (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Если женщина планирует беременность

Если женщина планирует забеременеть, специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатами и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Следует приложить все усилия для перехода на соответствующее альтернативное лечение до зачатия и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такой переход невозможен, необходимо предоставить дополнительную консультацию по поводу риска применения вальпроата для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

Беременные женщины

Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующая альтернатива лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Если женщина, принимающая вальпроат, забеременела, необходимо немедленно направить её к специалисту, чтобы рассмотреть альтернативные варианты лечения.

В период беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском летального исхода матери и плода.

Если в исключительных обстоятельствах, несмотря на известные риски, применение вальпроата в период беременности и после тщательного рассмотрения возможности альтернативного лечения беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, рекомендуется:

применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько приёмов в течение дня;
использовать лекарственную форму с пролонгированным действием, которая может быть более предпочтительной по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых плазменных концентраций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всех пациенток, получавших вальпроат в период беременности, и их партнёров необходимо немедленно направить к специалисту, имеющему опыт пренатальной медицины, для оценки и консультирования по поводу выявленной беременности. Необходимо провести специализированный пренатальный скрининг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития. Приём препаратов фолиевой кислоты до наступления беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые являются частыми при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не позволяют утверждать, что это предотвращает врождённые дефекты или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата.

Риск для новорождённых

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в период беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свёртывания крови. Также сообщали об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорождённых сразу после родов необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свёртывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, матери которых принимали вальпроат в III триместре беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, матери которых в период беременности принимали вальпроат.
У новорождённых, матери которых принимали вальпроат в III триместре беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, нервозности, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Лица мужского пола и потенциальный риск нарушений нервно-психического развития у детей, отцы которых получали вальпроаты в течение 3 месяцев до зачатия.

Ретроспективное обсервационное исследование, проведённое в 3 странах Северной Европы, свидетельствует о повышенном риске нарушений нервно-психического развития (НПР) у детей (в возрасте от 0 до 11 лет), рождённых от мужчин, получавших вальпроаты в виде монотерапии в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рождёнными от мужчин, получавших ламотриджин или леветирацетам в качестве монотерапии, с объединённым скорректированным коэффициентом риска (HR) 1,50 (95 % ДИ: 1,09–2,07). Скорректированный кумулятивный риск НПР колебался от 4,0 % до 5,6 % в группе вальпроатов по сравнению с 2,3 % до 3,2 % в группе комбинированной терапии ламотриджином / леветирацетамом. Исследование было недостаточно большим, чтобы изучить взаимосвязь с конкретными подтипами НПР, а ограничения исследования включали потенциальную путаницу по показаниям и различия в продолжительности наблюдения между группами воздействия. Среднее время наблюдения за детьми в группе вальпроатов составляло от 5,0 до 9,2 года по сравнению с 4,8 и 6,6 года для детей в группе ламотриджина / леветирацетама. В целом повышенный риск НПР у детей, отцы которых принимали вальпроаты в течение 3 месяцев до зачатия, возможен, однако причинно-следственная связь с вальпроатами не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск НПР у детей, рождённых от мужчин, прекративших приём вальпроатов более чем за 3 месяца до зачатия (то есть обеспечивших новый сперматогенез без воздействия вальпроатов).

Врачи должны информировать пациентов-мужчин об этом потенциальном риске и обсудить необходимость рассмотрения вопроса об эффективной контрацепции, включая женщину-партнёршу, во время применения вальпроатов и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам мужского пола не следует сдавать сперму во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения.

Пациенты мужского пола, получающие вальпроаты, должны регулярно проходить осмотр у лечащего врача, чтобы оценить, являются ли вальпроаты наиболее подходящим лечением для пациента. Для пациентов мужского пола, планирующих зачатие ребёнка, следует рассмотреть и обсудить с ними соответствующие альтернативные методы лечения. В каждом случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства. Рекомендуется в случае необходимости обратиться за советом к специалисту, имеющему опыт лечения эпилепсии.

Период кормления грудью

Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорождённых / младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении / воздержании от терапии вальпроатом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Сообщалось о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к снижению фертильности у мужчин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Нарушения фертильности в некоторых случаях являются обратимыми по крайней мере через 3 месяца после прекращения лечения. Ограниченное количество сообщений о случаях свидетельствует о том, что снижение дозы может улучшить функцию фертильности. Однако в некоторых случаях восстановление фертильности у мужчин было неизвестным.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение вальпроата может обеспечить достаточный контроль судорожных приступов, чтобы пациент мог получить водительское удостоверение.

Пациентов следует предупредить о риске возникновения транзиторной сонливости, особенно в случаях комбинированной противоэпилептической терапии или при совместном применении лекарственного средства с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы

Сироп Винител® предназначен для перорального применения.

Суточная доза зависит от возраста и массы тела. Лекарственное средство можно принимать 2 раза в сутки.

Дозирование

Взрослые

Начальная доза составляет 600 мг в сутки с последующим постепенным увеличением на 200 мг с трехдневными интервалами до достижения контроля над судорогами. Обычно контроль достигается в диапазоне дозирования 1000–2000 мг в сутки, то есть 20–30 мг/кг/сутки. Если в этом диапазоне не удалось достичь надлежащего контроля, дозу можно дополнительно увеличить до 2500 мг в сутки.

Специальные популяции

Педиатрическая популяция

Дети с массой тела более 20 кг

Начальная доза должна составлять 400 мг в сутки (независимо от массы тела) с последующим постепенным увеличением до достижения контроля над судорогами. Обычно контроль достигается в диапазоне дозирования 20–30 мг/кг/сутки. Если в этом диапазоне не удалось достичь надлежащего контроля, дозу можно дополнительно увеличить до 35 мг/кг/сутки. При применении дозы выше 40 мг/кг/сутки необходимо проводить контроль показателей общего и биохимического анализа крови.

Дети с массой тела менее 20 кг

Суточная доза составляет 20 мг/кг. В тяжелых случаях дозу можно увеличить, но только для пациентов, у которых возможно контролировать уровень вальпроевой кислоты в плазме крови. При применении дозы выше 40 мг/кг/сутки необходимо проводить контроль показателей общего и биохимического анализа крови.

Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов пожилого возраста фармакокинетика вальпроата изменена, это имеет ограниченное клиническое значение, и дозирование должно определяться степенью контроля судорог. Также у пациентов пожилого возраста увеличивается объем распределения, и вследствие снижения связывания препарата с плазменным альбумином доля свободной фракции вальпроата увеличивается. Это может влиять на клиническую интерпретацию уровней вальпроевой кислоты в плазме крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе, может потребоваться уменьшение или увеличение дозы. Вальпроат подвергается диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует корректировать в соответствии с клиническим наблюдением за пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не рекомендуется одновременное применение салицилатов и вальпроата, поскольку они имеют один и тот же метаболический путь (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших вальпроевую кислоту в ходе лечения, отмечались случаи нарушения функции печени, включая печеночную недостаточность, приводившую к летальным исходам (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Применение салицилатов не рекомендуется детям в возрасте до 16 лет. В частности, одновременное применение салицилатов с вальпроатом у детей в возрасте до 3 лет повышает риск токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Девочки и женщины репродуктивного возраста в возрасте до 55 лет

Женщинам в возрасте до 55 лет не следует начинать лечение вальпроатом, за исключением случаев, когда два специалиста независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что нет другого эффективного или переносимого лечения (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Лечение вальпроатом должно контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам репродуктивного возраста в возрасте до 55 лет, за исключением случаев, когда два специалиста независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что нет другого эффективного или переносимого лечения (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Если это возможно, девочек и женщин репродуктивного возраста в возрасте до 55 лет следует перевести на другое лечение, за исключением случаев, когда два специалиста независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что нет другого эффективного или переносимого лечения. Для тех, кто продолжает принимать вальпроат, преимущества и риски лечения вальпроатом необходимо тщательно оценивать при регулярных пересмотрах терапии, по крайней мере один раз в год (см. раздел «Особенности применения»).

Вальпроат следует назначать и отпускать в соответствии с требованиями «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вальпроат желательно назначать в качестве монотерапии и применять минимальные эффективные дозы, по возможности — в виде препарата с пролонгированным высвобождением. Суточную дозу следует разделить как минимум на два приема (см. раздел «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Мужчины

Рекомендуется, чтобы назначение и контроль лечения препаратом Винител® осуществлял специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии (см. разделы «Особенности применения» и «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Пациенты мужского пола в возрасте до 55 лет

Нельзя начинать лечение вальпроатом у детей мужского пола или мужчин в возрасте до 55 лет, за исключением случаев, когда два специалиста независимо друг от друга считают и документально подтверждают, что нет другого эффективного или переносимого лечения, или риск бесплодия или потенциальный риск тестикулярной токсичности не применим (см. разделы «Особенности применения» и «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Специалист должен обсудить и заполнить «Форму информирования о рисках для пациентов мужского пола, начинающих лечение вальпроатами» с пациентом и/или лицом, осуществляющим уход, чтобы убедиться, что все дети мужского пола и мужчины в возрасте до 55 лет информированы о риске мужского бесплодия (см. разделы «Особенности применения», «Применение при беременности или грудном вскармливании» и «Побочные реакции») и о наличии данных, свидетельствующих о тестикулярной токсичности у животных, подвергшихся воздействию вальпроата, и о неопределенной клинической значимости этих данных (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»).

Комбинированная терапия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

При начале терапии вальпроатом у пациентов, уже принимающих другие АЭП, дозу последних необходимо постепенно снижать. Начинать терапию вальпроатом следует постепенно, при этом целевая доза должна быть достигнута примерно через 2 недели. В некоторых случаях при применении вальпроата совместно с противосудорожными препаратами, являющимися индукторами печеночных ферментов (например, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), может возникнуть необходимость в увеличении дозы на 5–10 мг/кг/сутки. После отмены известных индукторов печеночных ферментов необходимо поддерживать надлежащий контроль судорог с помощью более низкой дозы вальпроата. При одновременном применении с барбитуратами, особенно при наличии седации (особенно у детей), дозировку барбитуратов следует снизить.

Оптимальное дозирование определяется в основном контролем судорог, и рутинное измерение уровня вальпроата в плазме крови не требуется. Однако метод измерения уровня вальпроата в плазме крови доступен и может быть полезен в случаях недостаточного контроля судорог или подозрения на побочные реакции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат разрешен для применения в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о случаях случайной и преднамеренной передозировки вальпроатом.

При передозировке, при которой концентрации вальпроата в плазме превышают максимальный терапевтический уровень в 5–6 раз, маловероятно возникновение других симптомов, кроме тошноты, рвоты и головокружения.

Клиническая картина острой массивной передозировки, при которой концентрации вальпроата в плазме превышают максимальный терапевтический уровень в 10–20 раз, обычно включает угнетение ЦНС или кому с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, нарушением функции дыхания, метаболическим ацидозом, гипотензией и сосудистым коллапсом / шоком. В целом прогноз такой передозировки благоприятный. Однако известны несколько случаев со смертельным исходом после массивной передозировки. Следует отметить, что симптомы передозировки могут быть разнообразными. Сообщалось о возникновении судорог при очень высоком уровне вальпроата в плазме крови (см. также раздел «Фармакокинетика»). Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Наличие натрия в составе препарата может вызвать гипернатриемию в случае передозировки.

Лечение

Лечение передозировки в стационаре должно быть симптоматическим: промывание желудка, кардио-респираторный мониторинг. Промывание желудка эффективно в течение первых 10–12 часов после передозировки вальпроатом. При передозировке вальпроата, приводящей к гипераммониемии, карнитин можно вводить внутривенно для попытки нормализации уровня аммиака.

Имеются данные об успешном применении налоксона, иногда в сочетании с пероральным активированным углем.

При массивной передозировке необходимо применять процедуры гемодиализа и гемоперфузии.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (≥1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Врождённые аномалии и нарушения развития (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»)

Печёночные и билиарные нарушения

Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях тяжёлого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда приводившую к летальному исходу (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Часто наблюдается транзиторное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевания дёсен (преимущественно гиперплазия дёсен), стоматит, боль в желудке, диарея.

Вышеуказанные побочные реакции часто наблюдаются в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата. Как правило, эти проблемы можно устранить, принимая лекарственное средство во время еды или после неё.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм.

Нечасто: кома*, энцефалопатия, летаргия* (см. ниже), обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, обострение судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой церебральной атрофией, когнитивные расстройства.

Сообщалось о случаях седации, обычно при совместном применении вальпроата с другими ПЭП. При монотерапии вальпроатом случаи седации регистрировались очень редко, на ранних стадиях лечения, и носили временный характер.

*Сообщалось о редких случаях летаргии, которая могла прогрессировать до ступора, иногда сопровождавшегося галлюцинациями или судорогами. Очень редко наблюдались энцефалопатия и кома. Эти случаи часто были связаны с чрезмерно высокой начальной дозой, слишком быстрым увеличением дозы или комбинированным лечением ПЭП (особенно при применении фенобарбитала или топирамата). Обычно эти проявления исчезают после отмены вальпроата или снижения его дозы.

Также возможна повышенная возбуждённость. Обычно это явление является полезным, однако периодически сообщалось о случаях агрессии, гиперактивности и поведенческих расстройств.

Со стороны психики

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия, возбуждение, нарушения внимания.

Редко: поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.

Метаболические и пищеварительные нарушения

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела*.

*Увеличение массы тела необходимо тщательно контролировать, поскольку это является фактором риска развития поликистоза яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

* Отдельные случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменений в результатах тестов оценки функции печени. Обычно эти изменения носят транзиторный характер и не требуют прекращения лечения. Однако они могут клинически проявляться в виде рвоты, атаксии и прогрессирующего помутнения сознания. При возникновении вышеуказанных симптомов необходимо прекратить приём вальпроата.

Также сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами. В таком случае следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных обследований (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Частота неизвестна: гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, включая чистую эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

После отмены препарата картина крови нормализовалась.

Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена в крови и/или увеличения протромбинового времени, обычно без сопутствующих клинических признаков, особенно при лечении высокими дозами вальпроата, который ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов. Появление спонтанных синяков или кровотечений является показанием к отмене препарата и дополнительному обследованию (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: повышенная чувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция (выпадение волос), поражение ногтей и ногтевого ложа. Рост волос обычно начинается в течение полугода, хотя волосы могут стать более кудрявыми, чем ранее.

Нечасто: ангионевротический отёк, сыпь, поражение волос (например, необычная текстура, изменение цвета, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, синдром DRESS (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой).

Частота неизвестна: гиперпигментация.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: синдром поликистозных яичников, мужское бесплодие (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Очень редко: гинекомастия.

Со стороны сосудов

Часто: кровотечение (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Нечасто: васкулит.

Со стороны органов зрения

Редко: диплопия.

Со стороны органов слуха

Часто: глухота (причинно-следственная связь не установлена).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (дисфункция проксимальных почечных канальцев, приводящая к глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии и урикозурии), связанный с терапией вальпроатом, однако механизм его возникновения до сих пор не выяснен.

Общие расстройства

Нечасто: гипотермия, незначительные периферические отёки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно получавших терапию вальпроатом. Механизм влияния вальпроата на метаболизм костной ткани не установлен.

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: плевральный выпот (эозинофильный).

Результаты исследований.

Редко: снижение уровня факторов свёртывания (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на свёртывание крови (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.

Частота неизвестна: приобретённая аномалия Пельгера–Хюета.

Дети

Профиль безопасности вальпроата у детской популяции можно сравнить с таковым у взрослых, однако некоторые побочные реакции являются более серьёзными или в основном наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжёлого поражения печени у младенцев и детей раннего возраста, особенно до 3 лет. Маленькие дети также имеют особый риск развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушения внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и трудности с обучением, в основном наблюдаются у детской популяции. На основании ограниченного количества постмаркетинговых случаев синдром Фанкони, энурез и гиперплазия дёсен у детей регистрировались чаще, чем у взрослых пациентов.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 200 мл в стеклянном флаконе с крышкой с контролем первого вскрытия. Каждый флакон в картонной упаковке вместе с дозирующим шприцем объёмом 5 мл и адаптером для шприца.

По 200 мл в стеклянном флаконе с крышкой, недоступной для открытия детьми. Каждый флакон в картонной упаковке вместе с дозирующим шприцем объёмом 5 мл и адаптером для шприца.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

или

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.

Дата последнего просмотра.