Vinitel®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VINITEL® (VINITEL®)

Composizione:

Principio attivo: valproato di sodio (sodium valproate);

5 ml di sciroppo contengono 200 mg di valproato di sodio;

Eccipienti: acido cloridrico concentrato o idrossido di sodio per la regolazione del pH, metil paraidrossibenzoato di sodio (E 219), propil paraidrossibenzoato di sodio (E 217), saccarina sodica, saccarosio, soluzione di sorbitolo non cristallizzante (E 420), Ponzo 4R (E 124), aroma «Ciliegia», acqua depurata.

Forma farmaceutica. Sciroppo.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sciroppo di colore rosso con odore caratteristico.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il valproato di sodio è un farmaco antiepilettico (FAE). Il meccanismo d'azione più probabile è il potenziamento dell'effetto inibitorio dell'acido gamma-amminobutirrico (GABA) tramite l'influenza sulla sua ulteriore sintesi o metabolismo.

Sicurezza clinica

In diversi studi in vitro è stato riportato che il valproato può stimolare la replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), ma studi condotti su cellule mononucleate del sangue periferico di soggetti infettati da HIV hanno dimostrato che non esercita un effetto mitogeno sull'induzione della replicazione dell'HIV. In effetti, l'effetto del valproato sulla replicazione dell'HIV ex-vivo è molto variabile, moderato dal punto di vista quantitativo, non correlato alla dose di valproato e non osservato nell'uomo.

Farmacocinetica.

L'efficacia terapeutica dell'acido valproico si manifesta in un ampio intervallo di concentrazioni – da 40 a 100 mg/l (278–694 µmol/l). Questo intervallo può dipendere dal momento del prelievo del campione ematico e dalla presenza di terapie concomitanti.

Distribuzione

La percentuale di frazione libera (non legata) dell'acido valproico è solitamente compresa tra il 6 e il 15% del contenuto totale nel plasma. Un aumento della frequenza di effetti indesiderati può verificarsi quando il livello plasmatico dell'acido valproico supera l'intervallo di efficacia terapeutica.

Gli effetti farmacologici (o terapeutici) del medicinale Vinitel® possono non presentare una correlazione chiara con il livello di frazione totale o libera (non legata) dell'acido valproico nel plasma.

Passaggio transplacentare (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Il valproato attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo:

• negli animali, il valproato attraversa la placenta in modo analogo a quanto avviene nell'uomo;
• nell'uomo, la concentrazione di valproato nel plasma del sangue del cordone ombelicale, rappresentativo del livello nel feto, è risultata simile o leggermente superiore a quella materna.

Metabolismo

La principale via di biotrasformazione del valproato è la coniugazione glucuronica (~40%), che avviene principalmente con il coinvolgimento degli enzimi UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione del valproato è generalmente compreso tra 8 e 20 ore.

Interazione con farmaci contenenti estrogeni

È stata osservata una variabilità individuale. I dati disponibili sono insufficienti per stabilire un rapporto farmacocinetico-farmacodinamico significativo derivante da tale interazione.

Popolazioni particolari di pazienti

Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale può rendersi necessaria una correzione della dose del farmaco in base alla concentrazione plasmatica della frazione libera dell'acido valproico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

Nei bambini di età pari o superiore a 10 anni, il clearance del valproato è simile a quello degli adulti. Nei bambini di età inferiore ai 10 anni, il clearance sistemico del valproato varia in base all'età. Nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 2 mesi, il clearance del valproato è ridotto rispetto agli adulti ed è minimo immediatamente dopo la nascita. Il tempo di dimezzamento di eliminazione del valproato nei lattanti di età inferiore a due mesi è caratterizzato da una notevole variabilità, compresa tra 1 e 67 ore. Nei bambini di età

2–10 anni, il clearance del valproato è del 50% superiore rispetto a quello degli adulti.

Dati preclinici di sicurezza

In vitro, il valproato non ha mostrato effetti mutageni su batteri o campioni di linfoma di topo e non ha indotto attività di riparazione del DNA in colture primarie di epatociti di ratto. Tuttavia, in vivo sono stati ottenuti risultati contrastanti con dosi teratogeniche, a seconda della via di somministrazione. Dopo somministrazione orale, che è la via principale nell'uomo, il valproato non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratto né effetti letali dominanti nel topo. L'iniezione intraperitoneale di valproato ha aumentato le rotture della catena del DNA e le aberrazioni cromosomiche nei roditori. Inoltre, in studi pubblicati è stato riportato un aumento dello scambio di cromatidi sorelle in pazienti con epilessia esposti al valproato rispetto a soggetti sani non sottoposti a tale trattamento. Tuttavia, confrontando i dati di pazienti con epilessia in trattamento con valproato con quelli di pazienti con epilessia non trattati, i risultati sono risultati contrastanti. Il significato clinico di queste osservazioni riguardo al DNA/cromosomi è sconosciuto.

Sulla base dei dati preclinici, non è stato identificato un rischio specifico di cancerogenicità per l'uomo.

Tossicità riproduttiva

Il valproato ha indotto effetti teratogeni (malformazioni di diversi sistemi organici) nei topi, nei ratti e nei conigli.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'esposizione intrauterina al valproato provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo in ratti e topi. Sono stati riportati disturbi comportamentali nella prole di prima generazione di topi e ratti a seguito dell'esposizione intrauterina al valproato. Inoltre, nei topi sono state osservate alcune alterazioni comportamentali anche nella seconda e terza generazione, meno marcate nella terza generazione, dopo un'esposizione acuta intrauterina della prima generazione a dosi teratogeniche di valproato. I meccanismi principali e il significato clinico di questi risultati sono sconosciuti.

Tossicità testicolare

Negli studi di tossicità subcronica e cronica sono stati riportati degenerazione/atrofia testicolare o anomalie della spermatogenesi e riduzione della massa testicolare in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale alle dosi di 465 mg/kg/giorno e 150 mg/kg/giorno rispettivamente.

Il margine di sicurezza basato sulle concentrazioni plasmatiche di valproato è sconosciuto; tuttavia, il confronto tra le superfici corporee suggerisce che potrebbe non esserci margine di sicurezza.

In ratti giovani (sessualmente immaturi) e adulti giovani (età puberale), si è osservata una significativa riduzione dose-dipendente della massa testicolare dopo somministrazione endovenosa o intraperitoneale di valproato alla dose di 240 mg/kg/giorno, senza evidenti alterazioni istopatologiche. Tuttavia, l'atrofia testicolare è stata osservata in ratti adulti giovani dopo somministrazione endovenosa di valproato alla dose di 480 mg/kg/giorno. Nonostante l'assenza di evidenti alterazioni istopatologiche, la riduzione della massa testicolare è stata considerata parte di uno spettro dose-dipendente che conduce all'atrofia testicolare. Il margine di sicurezza per l'effetto sulla massa testicolare non è stato stabilito.

Esiste un numero limitato di pubblicazioni con risultati di studi su giovani animali riguardo alla massa testicolare, coerenti con i dati ottenuti negli studi GLP con animali adulti e giovani. La riduzione della massa testicolare è associata a effetti avversi sul sistema riproduttivo dei maschi adulti negli studi in vivo e a disturbi della fertilità in pazienti adulti (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»). Il significato tossicologico dei risultati degli studi testicolari su giovani animali non è stato valutato, pertanto non è noto in che misura possano influenzare lo sviluppo testicolare nell'uomo, specialmente nella popolazione pediatrica. La sensibilità dei testicoli all'effetto del valproato nei giovani animali non è stata valutata, quindi non è noto neppure il loro impatto sulla popolazione pediatrica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Pazienti di sesso femminile

• Tutte le pazienti di sesso femminile di età inferiore a 55 anni: per il trattamento dell'epilessia generalizzata, parziale o di altro tipo solo quando non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile.
• Tutte le pazienti di sesso femminile di età pari o superiore a 55 anni: per il trattamento dell'epilessia generalizzata, parziale o di altro tipo.

Pazienti di sesso maschile

• Tutti i pazienti di sesso maschile di età inferiore a 55 anni che iniziano il trattamento con valproato: per il trattamento dell'epilessia generalizzata, parziale o di altro tipo solo quando non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile.
• Tutti i pazienti di sesso maschile già in trattamento con valproato o pazienti di sesso maschile di età pari o superiore a 55 anni: per il trattamento dell'epilessia generalizzata, parziale o di altro tipo.

Controindicazioni

Il medicinale Vinitel® è controindicato nelle seguenti situazioni:

• durante la gravidanza, salvo nei casi in cui due specialisti, indipendentemente l'uno dall'altro, ritengono e documentano che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»);
• nelle donne in età fertile di età inferiore a 55 anni, salvo nei casi in cui due specialisti, indipendentemente l'uno dall'altro, ritengono e documentano che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile, e purché siano rispettate le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»);
• ipersensibilità al valproato di sodio o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• malattia epatica in fase di riacutizzazione o anamnesi personale o familiare di gravi disturbi della funzionalità epatica, in particolare indotti da farmaci;
• pazienti con nota alterazione degli enzimi del ciclo dell'urea (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»);
• porfiria;
• pazienti con disturbi mitocondriali noti causati da mutazioni nel gene che codifica per l'enzima mitocondriale γ-polimerasi, ad esempio nei pazienti con sindrome di Alpers-Huttenlocher e nei bambini di età inferiore a 2 anni nei quali si sospetti un disturbo legato alla γ-polimerasi (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»);
• pazienti con deficit primario sistemico di carnitina non corretto (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto del valproato su altri medicinali

Farmaci antipsicotici, inibitori della MAO, antidepressivi e benzodiazepine

Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi, come gli antipsicotici, gli inibitori della MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine. Si raccomanda un controllo clinico dello stato del paziente e, se necessario, un aggiustamento della dose degli altri farmaci psicotropi.

Si ritiene che l'aggiunta di olanzapina al trattamento con valproato o con sali di litio possa aumentare significativamente il rischio di determinati effetti indesiderati legati all'olanzapina (ad esempio neutropenia, tremore, bocca secca, aumento dell'appetito, aumento di peso, disturbi del linguaggio e sonnolenza).

Litio

Il valproato non influenza i livelli plasmatici di litio.

Olanzapina

L'acido valproico può ridurre la concentrazione plasmatica di olanzapina.

Fenobarbitale

Il valproato aumenta la concentrazione plasmatica di fenobarbitale (a causa dell'inibizione del catabolismo epatico), il che può causare sedazione, specialmente nei bambini. Pertanto, durante i primi 15 giorni di terapia combinata si raccomanda un monitoraggio clinico dello stato del paziente, con immediata riduzione della dose di fenobarbitale in caso di comparsa di sedazione e, se necessario, la determinazione del livello plasmatico di fenobarbitale.

Primidone

Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone, il che può portare a un potenziamento degli effetti indesiderati (come sedazione). Con il trattamento prolungato questi sintomi tendono a scomparire. Si raccomanda un controllo clinico dello stato del paziente, specialmente all'inizio della terapia combinata, con aggiustamento della dose se necessario.

Fenitoina

Il valproato riduce la concentrazione plasmatica totale di fenitoina. Inoltre, il valproato aumenta la concentrazione della frazione libera di fenitoina, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai siti di legame proteico plasmatico e ne riduce il catabolismo epatico). Pertanto, si raccomanda un controllo clinico dello stato del paziente. Nella determinazione del livello plasmatico di fenitoina, si deve valutare la concentrazione della frazione libera del farmaco.

Carbamazepina

Sono stati riportati casi di tossicità clinica con l'uso concomitante di valproato e carbamazepina, poiché il valproato può potenziare l'effetto tossico della carbamazepina. Si raccomanda un controllo clinico dello stato del paziente, specialmente all'inizio della terapia combinata, con aggiustamento della dose se necessario.

Lamotrigina

Il valproato riduce il metabolismo della lamotrigina e raddoppia quasi il tempo di dimezzamento medio della lamotrigina. Questa interazione può portare a un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare a reazioni cutanee gravi. Pertanto, si raccomanda un controllo clinico dello stato del paziente e, se necessario, un aggiustamento delle dosi (riduzione della dose di lamotrigina).

Felbamato

L'acido valproico può ridurre la clearance media del felbamato fino al 16%.

Rufinamide

L'acido valproico può causare un aumento della concentrazione plasmatica di rufinamide. Questo effetto dipende dalla concentrazione di acido valproico. Si deve prestare cautela con questo trattamento, specialmente nei bambini, nei quali tale effetto è più marcato.

Propofolo

L'acido valproico può causare un aumento della concentrazione plasmatica di propofolo. Nell'uso concomitante con valproato, si deve considerare la necessità di ridurre la dose di propofolo.

Zidovudina

Il valproato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di zidovudina e, di conseguenza, portare a un aumento della tossicità della zidovudina.

Nimodipina

Nei pazienti che ricevono contemporaneamente valproato e nimodipina, l'esposizione alla nimodipina può aumentare fino al 50%; pertanto, in caso di sviluppo di ipotensione, la dose di nimodipina deve essere ridotta.

Temolozomide

L'uso concomitante di temolozomide e valproato può causare una lieve riduzione della clearance del temolozomide, che non è considerata clinicamente rilevante.

Effetto di altri medicinali sul valproato

Farmaci antiepilettici (FAE)

I FAE che inducono l'attività enzimatica (inclusi fenitoina, fenobarbitale e carbamazepina) riducono le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. Nella terapia combinata, il dosaggio dei farmaci deve essere aggiustato in base alla risposta clinica e ai livelli ematici.

I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possono aumentare con l'uso concomitante di fenitoina o fenobarbitale. Pertanto, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di iperamonemia nei pazienti che ricevono questi due farmaci.

D'altro canto, la combinazione di felbamato e valproato riduce la clearance dell'acido valproico del 22-50%, aumentandone così le concentrazioni plasmatiche. Si deve controllare il dosaggio del valproato.

Farmaci antimalarici

La meflochina e la clorochina aumentano il metabolismo dell'acido valproico e possono ridurre la soglia convulsiva. Pertanto, nella terapia combinata possono verificarsi crisi convulsive. Di conseguenza, il dosaggio del valproato può richiedere un aggiustamento.

Farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche

Nell'uso concomitante di valproato e farmaci che si legano fortemente alle proteine (ad esempio acido acetilsalicilico), può aumentare la concentrazione plasmatica della frazione libera di acido valproico.

Anticoagulanti dipendenti dalla vitamina K

L'effetto anticoagulante del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici può essere potenziato dallo spostamento dell'acido valproico dai siti di legame proteico plasmatico. Si deve monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Cimetidina o eritromicina

Nell'uso concomitante di cimetidina o eritromicina con acido valproico, la concentrazione plasmatica di quest'ultimo può aumentare (a causa della riduzione del metabolismo epatico).

Antibiotici del gruppo dei carbapenemi (come panipenem, imipenem e meropenem)

È stato riportato un abbassamento del livello plasmatico di acido valproico con l'uso concomitante di antibiotici del gruppo dei carbapenemi. In alcuni casi, la concentrazione di acido valproico è diminuita del 60-100% entro due giorni dal livello iniziale, a volte associata a crisi convulsive. A causa della rapidità e dell'entità della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico, si deve evitare l'uso concomitante di antibiotici del gruppo dei carbapenemi nei pazienti stabilizzati con acido valproico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Se non è possibile evitare il trattamento con antibiotici di questo gruppo, è necessario un attento monitoraggio del livello plasmatico di acido valproico.

Rifampicina

La rifampicina può ridurre il livello plasmatico di acido valproico, portando all'assenza di effetto terapeutico. Pertanto, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di valproato quando somministrato concomitantemente con rifampicina.

Inibitori della proteasi

Gli inibitori della proteasi, come lopinavir e ritonavir, riducono il livello plasmatico di valproato quando somministrati concomitantemente.

Colestiramina

La colestiramina può causare una riduzione del livello plasmatico di valproato in caso di uso concomitante.

Farmaci contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

Gli estrogeni sono induttori delle isoforme dell'UDP-glucuroniltransferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, portando a una riduzione delle sue concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, a una riduzione dell'efficacia del farmaco (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Si deve considerare la possibilità di monitorare i livelli plasmatici di valproato. Al contrario, il valproato non induce enzimi; di conseguenza, il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati a base di estrogeni e progestinici nelle donne.

Metamizolo

Nell'uso concomitante, il metamizolo può ridurre il livello di valproato nel siero, il che può portare a una potenziale riduzione dell'efficacia clinica del medicinale Vinitel®. I medici che prescrivono il trattamento devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) e considerare la possibilità di monitorare i livelli di valproato nel siero, se necessario.

Metotrexato

Sono disponibili dati su una significativa riduzione del livello di valproato nel siero dopo la somministrazione di metotrexato, nonché sulla comparsa di crisi. Gli specialisti che prescrivono il trattamento devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) e, se necessario, considerare la possibilità di monitorare i livelli di valproato nel siero.

Altre interazioni

Rischio di danno epatico

Si deve evitare l'uso concomitante di valproati e salicilati nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa del rischio di epatotossicità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'uso concomitante di valproato con più farmaci anticonvulsivanti aumenta il rischio di danno epatico, specialmente nei bambini più piccoli (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'uso concomitante con cannabidiolo aumenta la frequenza di casi di aumento delle transaminasi. Negli studi clinici su pazienti di diverse età che assumevano contemporaneamente cannabidiolo alle dosi da 10 a 25 mg/kg e valproato, nel 19% dei pazienti si è osservato un aumento dell'ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Si deve effettuare un adeguato monitoraggio della funzionalità epatica in caso di uso concomitante di valproato con altri farmaci anticonvulsivanti potenzialmente epatotossici, inclusi il cannabidiolo. In caso di significative alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Farmaci antiepilettici più recenti (inclusi topiramato e acetazolamide)

Si raccomanda di usare con cautela il valproato in associazione con i più recenti farmaci antiepilettici, la cui farmacodinamica potrebbe non essere sufficientemente studiata.

L'uso concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stato associato a encefalopatia e/o iperamonemia. Ai pazienti che assumono questi due farmaci si raccomanda un attento monitoraggio clinico per segni e sintomi delle suddette reazioni avverse. Ciò vale in particolare per i pazienti con encefalopatia.

Farmaci coniugati con pivolato

Si deve evitare l'uso concomitante di valproato e farmaci coniugati con pivolato (come cefditorene pivoxil, addefovir dipivoxil, pivmecillina e pivampicillina) a causa del rischio aumentato di deficit di carnitina (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). I pazienti per i quali non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipocarnitinemia.

Quetiapina

L'uso concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia.

Clozapina

L'uso concomitante di valproato e clozapina può aumentare il rischio di sviluppare neutropenia e miocardite indotta da clozapina. Se l'uso concomitante di valproato con clozapina è necessario, è richiesto un attento monitoraggio per segni e sintomi delle suddette reazioni avverse.

Caratteristiche particolari di impiego

Sebbene non vi siano evidenze di un improvviso ripristino dei sintomi principali della malattia dopo la sospensione del valproato, l'interruzione della terapia deve essere effettuata gradualmente e solo sotto controllo medico. Ciò è dovuto alla possibile comparsa di variazioni improvvise delle concentrazioni plasmatiche del farmaco, che possono causare una ricaduta dei sintomi. Gli esperti del NICE non raccomandano l'uso di farmaci a base di valproato prodotti da diversi fabbricanti, a causa del rischio di fluttuazioni della concentrazione plasmatica del principio attivo e delle conseguenti ripercussioni cliniche.

Alterazioni della funzionalità epatica

Condizioni di insorgenza

Sono stati riportati molto raramente casi di grave danno epatico, inclusa l'insufficienza epatica, talvolta con esito fatale. L'esperienza clinica nel trattamento dell'epilessia indica che i pazienti maggiormente a rischio, specialmente in caso di terapia antiepilettica combinata, sono i neonati e i bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da grave epilessia, con lesioni organiche cerebrali, ritardo mentale e/o malattie metaboliche congenite, inclusi disturbi mitocondriali come la carenza di carnitina, alterazioni del ciclo dell'urea, mutazioni del gene POLG (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego») o malattie degenerative associate a ritardo dello sviluppo psichico. Nei bambini di età superiore ai 3 anni, questo rischio è significativamente inferiore e diminuisce progressivamente con l'età.

È necessario evitare l'uso concomitante di salicilati nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa del rischio di epatotossicità (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inoltre, i salicilati non devono essere utilizzati nei bambini di età inferiore ai 16 anni (a causa della sindrome di Reye).

Nei bambini di età inferiore ai 3 anni si raccomanda la monoterapia con valproato, ma prima di iniziare il trattamento è necessario valutare attentamente il rapporto tra i benefici attesi e il rischio di epatopatia o pancreatite in questi pazienti (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione***»*** ).

Nella maggior parte dei casi, il danno epatico si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento, più frequentemente tra la seconda e la dodicesima settimana.

Segni da monitorare

Per una diagnosi precoce, i sintomi clinici rivestono un'importanza fondamentale. In particolare, si devono considerare i sintomi che possono precedere la comparsa della itticosi, specialmente nei pazienti a rischio (vedere sopra «Condizioni di insorgenza»):

• sintomi aspecifici che di solito compaiono improvvisamente: astenia, malessere, anoressia, letargia, edemi e sonnolenza, talvolta associati a episodi ripetuti di vomito e dolore addominale;
• nei pazienti con epilessia – ricaduta delle crisi epilettiche.

L'insorgenza di tali sintomi rappresenta un'indicazione per la sospensione immediata del farmaco.

I pazienti (o i loro familiari, se i pazienti sono bambini) devono essere informati della necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi. È necessario effettuare immediatamente un esame del paziente, comprendente visita clinica e analisi di laboratorio della funzionalità epatica.

Rilevamento

È necessario effettuare un'analisi della funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia e successivamente in modo regolare durante i primi 6 mesi di trattamento, specialmente nei pazienti a rischio e in quelli con anamnesi di malattie epatiche. In caso di modifiche della terapia concomitante (aumento di dosi o aggiunta di altri farmaci) note per influenzare il fegato, è necessario riprendere il monitoraggio della funzionalità epatica (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione***»*** ).

Tra gli esami di routine, i test più informativi sono quelli che valutano la sintesi proteica, in particolare la sintesi della protrombina.

In caso di conferma di livelli patologicamente bassi di protrombina, specialmente in combinazione con altre alterazioni dei parametri di laboratorio (significativa riduzione dei livelli di fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche), è necessario sospendere immediatamente la terapia con valproato.

Come misura precauzionale, si deve inoltre sospendere la terapia concomitante con salicilati, poiché questi ultimi condividono lo stesso percorso metabolico del valproato.

Durante il trattamento con valproato, come con la maggior parte degli AED, può verificarsi un aumento isolato e transitorio dei livelli delle transaminasi, specialmente all'inizio della terapia. In tal caso, si raccomanda di effettuare un'analisi di laboratorio più approfondita (inclusa la determinazione del livello di protrombina). Se necessario, ridurre la dose di valproato e ripetere i controlli di laboratorio per monitorare l'andamento dei parametri.

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta

Il valproato può indurre o aggravare i segni clinici di malattie mitocondriali preesistenti causate da mutazioni del DNA mitocondriale o del gene nucleare che codifica la polimerasi gamma mitocondriale (POLG). Sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta indotta da valproato e decessi per alterazione della funzionalità epatica in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni nel gene POLG (ad esempio, sindrome di Alpers–Guttenlocher).

I disturbi legati al POLG devono essere sospettati in pazienti con storia familiare di mutazioni POLG o con sintomi indicativi di tale alterazione, tra cui (ma non limitatamente a): encefalopatia di origine sconosciuta, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico al momento della valutazione, ritardo dello sviluppo, regressione delle funzioni psicomotorie, neuropatia sensitivo-motoria assiale, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test per la mutazione POLG deve essere effettuato secondo la pratica clinica di routine per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere sezione «Controindicazioni»).

Alterazioni del ciclo dell'urea e rischio di iperamonemia

Prima di iniziare il trattamento con valproato, in caso di sospetto di carenza enzimatica nel ciclo dell'urea, devono essere effettuati appropriati test metabolici a causa del rischio di iperamonemia (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Pazienti a rischio di ipocarnitinemia

L'uso del valproato può indurre o aggravare l'ipocarnitinemia, che può portare a iperammonemia e causare encefalopatia iperammonemica. Altri sintomi, come epatotossicità, ipoglicemia ipocetonemica, miopatia (inclusa cardiomiopatia), rabdomiolisi e sindrome di Fanconi, sono stati osservati principalmente in pazienti con fattori di rischio per ipocarnitinemia o con ipocarnitinemia già esistente. Il rischio aumentato di ipocarnitinemia sintomatica durante il trattamento con valproato riguarda pazienti con disturbi metabolici, inclusi quelli mitocondriali legati alla carnitina (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»), pazienti con insufficiente apporto di carnitina attraverso l'alimentazione, pazienti di età inferiore ai 10 anni e pazienti che assumono contemporaneamente farmaci coniugati con pivalato o altri AED.

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente segni di iperamonemia, come atassia, alterazioni della coscienza e vomito. In caso di comparsa di sintomi di ipocarnitinemia, si deve considerare l'assunzione aggiuntiva di carnitina.

Il valproato può essere prescritto a pazienti con carenza primaria sistemica di carnitina e ipocarnitinemia corretta solo quando il beneficio del trattamento supera i rischi e non esiste un'alternativa terapeutica. In questi pazienti, è necessario monitorare regolarmente i livelli di carnitina.

Ai pazienti con carenza di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II deve essere comunicato il rischio aumentato di rabdomiolisi durante l'assunzione di valproato. A questi pazienti deve essere considerata l'opportunità di assumere carnitina (vedere anche sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»).

Pancreatite

Sono stati riportati molto raramente casi di pancreatite grave, talvolta con esito fatale. I pazienti che presentano nausea, vomito o dolore addominale acuto devono essere sottoposti immediatamente a esame medico (inclusa la determinazione dell'amilasi nel plasma). Questo rischio è maggiore nei bambini più piccoli e diminuisce progressivamente con l'età. I fattori di rischio possono includere grave epilessia, gravi alterazioni neurologiche e terapia antiepilettica combinata. L'insufficienza epatica in caso di pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. In caso di insorgenza di pancreatite, la terapia con valproato deve essere interrotta.

Ragazze, donne in età fertile fino a 55 anni e donne in gravidanza.

«Programma di prevenzione della gravidanza»

Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno; pertanto, i bambini esposti in utero al valproato hanno un alto rischio di malformazioni congenite (11%) e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (30–40%), che possono portare a disabilità permanente (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Il valproato deve essere prescritto solo da due specialisti che indipendentemente l'uno dall'altro ritengano e documentino che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile.

Il medicinale Vinitel® è controindicato nelle seguenti situazioni:

• durante la gravidanza, salvo nei casi in cui due specialisti, indipendentemente l'uno dall'altro, ritengano e documentino che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»);
• nelle donne in età fertile fino a 55 anni, salvo nei casi in cui due specialisti, indipendentemente l'uno dall'altro, ritengano e documentino che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile e che siano rispettate le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza»

Il medico che prescrive il farmaco deve:

• valutare caso per caso le circostanze individuali, coinvolgere la paziente nella discussione, garantire la sua partecipazione, discutere le opzioni terapeutiche e assicurare la comprensione dei rischi e delle misure necessarie per minimizzarli;
• valutare la possibilità di gravidanza in tutte le pazienti;
• assicurarsi che la paziente comprenda e conosca i rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, che possono portare a disabilità permanente, in particolare l'entità di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento e, se necessario, durante il trattamento;
• consigliare alla paziente di utilizzare metodi contraccettivi e verificare la capacità della paziente di rispettare l'uso continuativo di metodi contraccettivi efficaci (ulteriori informazioni nel sottosezione «Contraccezione» di questo avvertimento in riquadro) per tutta la durata del trattamento con valproato;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di un controllo annuale almeno annuale del trattamento da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di rivolgersi al medico in caso di progettazione di una gravidanza, per discutere tempestivamente la questione e passare a metodi alternativi di trattamento prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di gravidanza;
• consegnare alla paziente il «Manuale per le pazienti di sesso femminile»;
• assicurarsi che la paziente comprenda i pericoli e le misure preventive necessarie legate all'uso del valproato («Modulo annuale di informazione sui rischi per le pazienti di sesso femminile»).

Queste condizioni si applicano anche alle donne sessualmente inattive, a meno che il medico non ritenga che vi siano motivi validi che escludano il rischio di gravidanza.

Ragazze

Il medico che prescrive il farmaco deve:

• assicurarsi che i genitori / tutori delle bambine comprendano la necessità di rivolgersi immediatamente a uno specialista non appena la ragazza in trattamento con valproato avrà le mestruazioni;
• assicurarsi che i genitori / tutori delle bambine ricevano informazioni complete sui rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, che possono portare a una perdita permanente della capacità lavorativa, compresa l'entità di tali rischi per i bambini esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino.

Nelle pazienti in cui sono già iniziate le mestruazioni, il medico che prescrive il farmaco deve effettuare annualmente una rivalutazione della necessità del trattamento con valproato e considerare la possibilità di prescrivere trattamenti alternativi. Se il valproato è l'unico trattamento accettabile, si deve discutere la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e tutte le altre condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza». Lo specialista deve adottare tutte le misure possibili per passare le bambine di sesso femminile a trattamenti alternativi prima dell'inizio della menarca.

Test di gravidanza

Prima dell'inizio della terapia con valproato è necessario escludere la gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile se non è stato ottenuto un risultato negativo al test di gravidanza effettuato sul plasma, confermato da un operatore sanitario, al fine di evitare un uso non intenzionale del farmaco durante la gravidanza.

Contraccezione

Le donne in età fertile a cui viene prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci in modo continuativo per tutta la durata del trattamento con valproato. A queste pazienti deve essere fornita un'informazione completa sulla prevenzione della gravidanza e devono essere indirizzate a una consulenza contraccettiva se non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un metodo indipendente dall'utente, come la spirale o l'impianto) o due metodi contraccettivi complementari, di cui uno deve essere barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni caso, devono essere valutate le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione, per garantire la sua partecipazione attiva e l'aderenza alle misure preventive scelte. Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace.

Farmaci contenenti estrogeni

L'uso concomitante di valproato con farmaci contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l'efficacia del valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I medici che prescrivono questo farmaco devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) all'inizio dell'uso di farmaci contenenti estrogeni o in caso di loro sospensione.

Al contrario, il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Controllo annuale del trattamento da parte dello specialista

Lo specialista deve rivalutare almeno annualmente se il valproato sia il trattamento più appropriato per la paziente. Lo specialista deve discutere e compilare il «Modulo annuale di informazione sui rischi per le pazienti di sesso femminile» con la paziente e/o con la persona che la assiste all'inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale, assicurandosi che la paziente comprenda le informazioni ivi contenute.

Programmazione della gravidanza

Se una donna progetta una gravidanza, lo specialista nel trattamento dell'epilessia deve rivalutare il trattamento con valproato e considerare la possibilità di utilizzare trattamenti alternativi. Devono essere adottate tutte le misure possibili per passare la paziente a trattamenti alternativi accettabili prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). Se tale passaggio non è possibile, è necessario fornire ulteriori consulenze sui rischi legati al valproato per il feto, al fine di garantire un'informazione adeguata per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

Gravidanza

Se una donna in trattamento con valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per una rivalutazione del trattamento con valproato e per considerare la possibilità di utilizzare trattamenti alternativi.

Le pazienti in gravidanza che hanno assunto valproato durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista con esperienza in teratologia per una valutazione e consulenza sull'uso del farmaco in gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Il farmacista deve assicurarsi che:

• a ogni dispensazione di valproato, alla paziente venga consegnata la «Scheda per il paziente» e che la paziente comprenda le informazioni ivi contenute;
• alle pazienti venga raccomandato di non interrompere l'assunzione di valproato e di rivolgersi immediatamente allo specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta.

Materiali educativi

Per aiutare i professionisti sanitari e i pazienti a evitare l'uso di valproato in gravidanza, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce materiali educativi per richiamare l'attenzione sui rischi di teratogenicità (capacità di causare malformazioni congenite) e fetotossicità (capacità di causare disturbi dello sviluppo del sistema nervoso) del valproato e per informare sull'uso del valproato nelle donne in età fertile e sui requisiti dettagliati del «Programma di prevenzione della gravidanza». Il «Manuale per le pazienti di sesso femminile» e la «Scheda per il paziente» devono essere consegnati a tutte le donne in età fertile che assumono valproato.

È necessario discutere e compilare correttamente il «Modulo annuale di informazione sui rischi per le pazienti di sesso femminile» con la paziente e/o con la persona che la assiste all'inizio del trattamento e a ogni controllo annuale da parte dello specialista del trattamento con valproato.

La terapia con valproato deve essere proseguita solo dopo una rivalutazione del rapporto beneficio/rischio da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia.

Uso nei pazienti di sesso maschile

Tutti i pazienti di sesso maschile e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio potenziale per i figli nati da uomini che hanno assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento (vedere anche sezione «Uso in gravidanza o allattamento»), del rischio di infertilità negli uomini (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Uso in gravidanza o allattamento» e «Effetti indesiderati») e dei dati disponibili che indicano tossicità testicolare negli animali esposti a valproato e l'incerta rilevanza clinica (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Uno studio osservazionale retrospettivo indica un rischio aumentato di disturbi dello sviluppo neurocomportamentale (DSNC) nei figli nati da uomini che hanno assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento, rispetto ai figli nati da uomini che hanno assunto lamotrigina o levetiracetam (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

I medici devono informare i pazienti di sesso maschile su questo rischio potenziale (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento») e discutere la necessità di considerare metodi contraccettivi efficaci, anche per la partner, durante l'assunzione di valproato e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono essere donatori di sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti di sesso maschile in trattamento con valproato devono essere sottoposti regolarmente a controllo dal medico che ha prescritto il trattamento, per valutare se il valproato rimanga il trattamento più appropriato per il paziente. Per i pazienti di sesso maschile che progettano di concepire un figlio, si devono considerare e discutere con loro opportuni trattamenti alternativi. In ogni singolo caso, devono essere valutate le circostanze individuali. Se necessario, si raccomanda di rivolgersi a uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia.

Sono disponibili materiali educativi per gli operatori sanitari e per i pazienti di sesso maschile. Ai pazienti di sesso maschile che assumono valproato deve essere consegnato il «Manuale per i pazienti di sesso maschile».

Pazienti di sesso maschile di età inferiore a 55 anni

All'inizio del trattamento con valproato, lo specialista deve discutere e compilare il «Modulo di informazione sui rischi per i pazienti di sesso maschile che iniziano il trattamento con valproato» con il paziente e/o con la persona che se ne prende cura, per assicurarsi che tutti i bambini e gli uomini di età inferiore a 55 anni siano informati del rischio potenziale per la prole, nonché del rischio di infertilità negli uomini e dei dati sulla tossicità testicolare negli animali.

Aggravamento delle crisi

Come con l'uso di altri AED, l'assunzione di valproato può, invece di migliorare la condizione, portare a un peggioramento reversibile della frequenza e della gravità delle crisi (incluso lo stato epilettico) o all'insorgenza di un nuovo tipo di crisi. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di peggioramento delle crisi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pensieri e comportamenti suicidari

Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con AED per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo sugli antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di insorgenza di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo effetto non è noto e i dati disponibili finora non permettono di escludere un aumento di questo rischio con l'uso di valproato.

Pertanto, si deve osservare attentamente lo stato del paziente per individuare tempestivamente pensieri e comportamenti suicidari e prescrivere un trattamento adeguato. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere avvertiti che in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidari devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Farmaci della classe dei carbapenemi

L'uso concomitante di valproato e carbapenemi non è raccomandato.

Misure precauzionali

Analisi del sangue

Prima dell'inizio della terapia, di un intervento chirurgico e in caso di comparsa di ematomi spontanei o emorragie, si raccomanda di effettuare un'analisi del sangue (conteggio delle cellule ematiche, compreso il numero di piastrine, tempo di sanguinamento e test di coagulazione) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può essere inaffidabile, la dose deve essere regolata in base alla risposta clinica (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con lupus eritematoso sistemico

Sebbene le alterazioni immunitarie siano rare durante l'uso di valproato, si deve valutare attentamente il potenziale beneficio e il rischio del suo uso nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso

Il valproato causa molto frequentemente un aumento di peso, che può essere significativo e progredire. I pazienti devono essere informati del rischio di aumento di peso all'inizio della terapia e devono essere sviluppate strategie appropriate per minimizzarlo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con diabete mellito

Poiché il valproato viene escreto principalmente dai reni, in parte sotto forma di corpi chetonici, l'analisi delle urine per corpi chetonici può dare un risultato falso positivo nei pazienti con diabete mellito.

Inoltre, si deve prestare attenzione nel trattare con lo sciroppo Vinitel® i pazienti con diabete mellito, poiché contiene 3,6 g di saccarosio ogni 5 ml.

Alcol

Durante il trattamento con valproato non si devono assumere bevande alcoliche.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG) e angioedema

Durante l'uso di valproato sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (RACG), come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l'eritema multiforme e l'angioedema. Al momento della prescrizione del valproato, il medico deve informare i pazienti sui segni e sintomi delle manifestazioni cutanee gravi e sulla necessità di un'osservazione attenta del loro sviluppo. In caso di comparsa di segni di RACG o di angioedema, è necessario effettuare immediatamente un esame del paziente e, in caso di conferma della diagnosi, sospendere immediatamente il trattamento.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene saccarosio e sorbitolo. In caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene il colorante Ponceau 4R (E 124), il metilparaidrossibenzoato sodico (E 219) e il propilparaidrossibenzoato sodico (E 217), che possono causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate).

Questo medicinale contiene 29,3 mg/dose di sodio. Si deve prestare attenzione nell'uso nei pazienti che seguono una dieta controllata nel sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza e donne in età fertile.

Teratogenicità e effetti sullo sviluppo dovuti all'esposizione intrauterina

Rischio associato all'uso di valproato in gravidanza

L'uso di valproato in monoterapia o in politerapia nelle donne è associato a esiti clinici sfavorevoli della gravidanza. I dati disponibili indicano che la politerapia con farmaci antiepilettici (FAE), comprendente il valproato, è associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia con valproato.

Il valproato attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Negli animali, l'effetto teratogeno è stato dimostrato nei topi, nei ratti e nei conigli (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

Malformazioni congenite dovute all'esposizione intrauterina

I dati derivanti da un'analisi metanalitica, comprendente registri di studi e studi di coorte, hanno mostrato che circa l'11% dei bambini nati da donne con epilessia trattate con monoterapia a base di valproato durante la gravidanza presentava malformazioni congenite. Questo rischio di malformazioni congenite comuni è più elevato rispetto alla popolazione generale, in cui il rischio è di circa il 2-3%.

Il rischio di gravi malformazioni congenite nei bambini dopo esposizione intrauterina a politerapia con FAE, compreso il valproato, è maggiore rispetto alla politerapia con FAE senza valproato.

Questo rischio è dose-dipendente con la monoterapia a base di valproato, e i dati disponibili indicano che è dose-dipendente anche con la politerapia a base di valproato. Tuttavia, non è possibile stabilire una dose soglia al di sotto della quale il rischio sia assente.

I dati disponibili indicano un'incidenza aumentata di malformazioni minori e maggiori. Le malformazioni più frequentemente osservate includono difetti del tubo neurale, dismorfismi facciali, labiopalatoschisi, craniosinostosi, malformazioni cardiache, anomalie renali e del tratto urinario, difetti degli arti (inclusa aplasia bilaterale del radio) e malformazioni multiple di diversi sistemi organici.

L'esposizione intrauterina al valproato può anche causare ipoacusia o sordità a causa di anomalie dello sviluppo dell'orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o per effetto tossico diretto sulla funzione uditiva.

Sono stati riportati casi di sordità o ipoacusia unilaterale e bilaterale. In tutti i casi descritti, gli esiti non sono stati riportati.

Quando sono state ricevute segnalazioni di questi esiti, la maggior parte dei pazienti non si era ripresa.

L'esposizione intrauterina al valproato può causare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmia), descritte in associazione con altre malformazioni congenite. Tali malformazioni oculari possono influenzare la vista.

Disturbi dello sviluppo neurologico-psichico dovuti all'esposizione intrauterina

I dati disponibili indicano che l'esposizione intrauterina al valproato può avere effetti sfavorevoli sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio di disturbi del sistema nervoso che possono portare a una perdita permanente della capacità lavorativa (inclusi l'autismo) è probabilmente dose-dipendente con l'uso di valproato in monoterapia, ma non è possibile stabilire, sulla base dei dati disponibili, un valore limite di dose al di sotto del quale il rischio sia assente.

L'uso di valproato in politerapia con altri FAE durante la gravidanza aumenta inoltre significativamente il rischio di disturbi neurologico-psichici che possono portare a una disabilità permanente nei bambini, rispetto ai bambini della popolazione generale o nati da donne con epilessia non trattate.

Il periodo esatto di gravidanza durante il quale sussiste il rischio di tali effetti non è definito, pertanto non può essere esclusa la possibilità di rischio durante l'intera gravidanza.

Studi condotti su bambini in età prescolare esposti alla monoterapia con valproato durante lo sviluppo intrauterino hanno mostrato che circa nel 30-40% dei casi si verificano vari segni di ritardo dello sviluppo, come ritardo del linguaggio, del cammino, riduzione delle capacità intellettive, carenze nelle abilità linguistiche (parlato e comprensione del linguaggio) e problemi di memoria.

Il quoziente intellettivo (QI), misurato in bambini in età scolare (6 anni), esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino, era mediamente inferiore di 7-10 punti rispetto ai bambini esposti ad altri FAE durante la gravidanza, sebbene non si possa escludere il ruolo di fattori legati alla disabilità intellettiva. Vi sono evidenze che il rischio di riduzione delle funzioni intellettive nei bambini esposti al valproato potrebbe non dipendere dal QI materno.

I dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

I dati di uno studio epidemiologico indicano che nei bambini esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino vi è un rischio aumentato di disturbi dello spettro autistico (circa 3 volte) e di autismo infantile (circa 5 volte) rispetto alla popolazione generale studiata.

I dati di uno studio epidemiologico dimostrano che nei bambini esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino vi è un rischio maggiore di deficit di attenzione con iperattività (ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione non esposta nello studio.

Donne in età fertile e ragazze fino a 55 anni (vedi sopra e sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Farmaci contenenti estrogeni

I medicinali contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance del valproato, riducendo presumibilmente i livelli plasmatici di valproato e potenzialmente riducendone l'efficacia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Donne che pianificano una gravidanza

Se una donna prevede di rimanere incinta, uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e considerare alternative terapeutiche. Si deve fare ogni sforzo per passare a un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere l'uso di metodi contraccettivi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se tale passaggio non è possibile, è necessario fornire una consulenza aggiuntiva sui rischi dell'uso di valproato per il feto, al fine di garantire alla donna un'informazione adeguata per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

Donne in gravidanza

L'uso di valproato per il trattamento dell'epilessia è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esista un trattamento alternativo adeguato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se una donna in trattamento con valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per valutare alternative terapeutiche.

Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche e lo stato epilettico con ipossia nella donna possono comportare un rischio particolare di esito fatale per madre e feto.

Nei casi eccezionali, nonostante i rischi noti e dopo un'attenta valutazione della possibilità di un trattamento alternativo, se una donna incinta deve continuare il trattamento con valproato per l'epilessia, si raccomanda di:

• utilizzare la dose efficace più bassa e suddividere la dose giornaliera in più somministrazioni durante la giornata;
• utilizzare una formulazione a rilascio prolungato, che può essere più appropriata rispetto ad altre formulazioni per evitare alte concentrazioni plasmatiche di picco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tutte le pazienti che hanno ricevuto valproato durante la gravidanza e i loro partner devono essere immediatamente indirizzati a uno specialista con esperienza in medicina prenatale per una valutazione e consulenza sulla gravidanza rilevata. È necessario effettuare uno screening prenatale specializzato per identificare possibili difetti del tubo neurale fetale o altre malformazioni congenite. L'assunzione di acido folico prima del concepimento può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, comuni in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non consentono di affermare che ciò prevenga malformazioni congenite o difetti dovuti all'esposizione al valproato.

Rischi per il neonato

• Molto raramente sono stati riportati casi di sindrome emorragica nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è associata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o riduzione di altri fattori della coagulazione. Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia, che possono portare a esito fatale. Tuttavia, tale sindrome deve essere distinta dalla carenza di vitamina K indotta da fenobarbitali e induttori enzimatici. Pertanto, nei neonati subito dopo il parto, è necessario determinare il numero di piastrine, il livello di fibrinogeno nel plasma, eseguire test di coagulazione e valutare i fattori della coagulazione.
• Sono stati riportati casi di ipoglicemia nei neonati le cui madri hanno assunto valproato nel III trimestre di gravidanza.
• Sono stati riportati casi di ipotiroidismo nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.
• Nei neonati le cui madri hanno assunto valproato nel III trimestre di gravidanza, può svilupparsi una sindrome da astinenza (in particolare con sintomi di agitazione nervosa, irritabilità, ipereccitabilità, ansia, ipercinesia, disturbi tonici, tremore, convulsioni e disturbi del suzione).

Uomini e rischio potenziale di disturbi dello sviluppo neurologico-psichico nei figli il cui padre ha assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento

Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in tre paesi dell'Europa settentrionale indica un rischio aumentato di disturbi dello sviluppo neurologico-psichico (PDD) nei figli (età da 0 a 11 anni) nati da uomini che hanno assunto valproato in monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento, rispetto ai figli nati da uomini che hanno assunto lamotrigina o levetiracetam in monoterapia, con un coefficiente di rischio combinato corretto (HR) di 1,50 (95% CI: 1,09–2,07). Il rischio cumulativo corretto di PDD variava dal 4,0% al 5,6% nel gruppo valproato rispetto al 2,3%–3,2% nel gruppo combinato lamotrigina/levetiracetam. Lo studio non era sufficientemente ampio per esaminare la relazione con sottotipi specifici di PDD, e le limitazioni dello studio includevano un potenziale confondimento per indicazione e differenze nella durata del follow-up tra i gruppi di esposizione. La durata media del follow-up nei figli del gruppo valproato era compresa tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni nei figli del gruppo lamotrigina/levetiracetam. Nel complesso, un rischio aumentato di PDD nei figli il cui padre ha assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento è possibile, ma non è stato confermato un nesso causale con il valproato. Inoltre, nello studio non è stato valutato il rischio di PDD nei figli nati da uomini che avevano interrotto l'assunzione di valproato più di 3 mesi prima del concepimento (cioè consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato).

I medici devono informare i pazienti maschi su questo rischio potenziale e discutere la necessità di considerare metodi contraccettivi efficaci, anche per la partner femminile, durante l'assunzione di valproato e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I pazienti maschi non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione della terapia.

I pazienti maschi in trattamento con valproato devono essere sottoposti regolarmente a controlli medici per valutare se il valproato rappresenti il trattamento più appropriato. Per i pazienti maschi che pianificano una gravidanza, devono essere considerate e discusse alternative terapeutiche adeguate. In ogni caso, devono essere valutate le singole circostanze. Si raccomanda, se necessario, di consultare uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia.

Allattamento al seno

Il valproato viene escreto nel latte materno umano a concentrazioni pari all'1-10% del livello plasmatico materno. Nei neonati/lattanti le cui madri sono state trattate con questo farmaco sono stati osservati disturbi ematici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È necessario prendere una decisione sul cessare l'allattamento al seno o sull'interruzione/sospensione della terapia con valproato, considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Sono stati riportati casi di amenorrea, sindrome dell'ovaio policistico e aumento dei livelli di testosterone in donne che assumevano valproato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di valproato può anche portare a una riduzione della fertilità negli uomini (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). I disturbi della fertilità in alcuni casi sono reversibili almeno entro 3 mesi dall'interruzione del trattamento. Un numero limitato di segnalazioni indica che la riduzione della dose può migliorare la funzione della fertilità. Tuttavia, in alcuni casi, il recupero della fertilità negli uomini non è noto.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

L'uso di valproato può garantire un controllo sufficiente delle crisi epilettiche da permettere al paziente di ottenere la patente di guida.

I pazienti devono essere avvertiti del rischio di sonnolenza transitoria, specialmente in caso di terapia antiepilettica combinata o di co-assunzione del farmaco con benzodiazepine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Lo sciroppo Vinitel® è indicato per somministrazione orale.

La dose giornaliera dipende dall'età e dal peso corporeo. Il medicinale può essere somministrato 2 volte al giorno.

Dosaggio

Adulti

La dose iniziale è di 600 mg al giorno, con incremento graduale di 200 mg ogni tre giorni fino al raggiungimento del controllo delle convulsioni. Generalmente il controllo si ottiene con dosi comprese tra 1000 e 2000 mg al giorno, ovvero 20–30 mg/kg/giorno. Se con questo dosaggio non si ottiene un adeguato controllo, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 2500 mg al giorno.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Bambini con peso corporeo superiore a 20 kg

La dose iniziale deve essere di 400 mg al giorno (indipendentemente dal peso corporeo), con incremento graduale fino al raggiungimento del controllo delle convulsioni. Generalmente il controllo si ottiene con dosi comprese tra 20 e 30 mg/kg/giorno. Se con questo dosaggio non si ottiene un adeguato controllo, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 35 mg/kg/giorno. Quando si utilizza una dose superiore a 40 mg/kg/giorno, è necessario effettuare un monitoraggio degli esami ematochimici e biochimici del sangue.

Bambini con peso corporeo inferiore a 20 kg

La dose giornaliera è di 20 mg/kg. In casi gravi, la dose può essere aumentata, ma solo nei pazienti in cui è possibile monitorare i livelli plasmatici di acido valproico. Nel caso di dosi superiori a 40 mg/kg/giorno, è necessario effettuare un monitoraggio degli esami ematochimici e biochimici del sangue.

Anziani

Sebbene la farmacocinetica del valproato negli anziani sia modificata, questo ha un significato clinico limitato e il dosaggio deve essere determinato in base al grado di controllo delle convulsioni. Negli anziani aumenta anche il volume di distribuzione e, a causa della ridotta legatura del farmaco all'albumina plasmatica, aumenta la frazione libera di valproato. Ciò può influenzare l'interpretazione clinica dei livelli plasmatici di acido valproico.

Pazienti con insufficienza renale

Ai pazienti con insufficienza renale sottoposti a emodialisi potrebbe essere necessario ridurre o aumentare la dose. Il valproato è dializzabile (vedi sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere modificata in base all'osservazione clinica del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza epatica

Non è raccomandato l'uso concomitante di salicilati e valproato, poiché condividono lo stesso percorso metabolico (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con acido valproico sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L'uso di salicilati non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 16 anni. In particolare, l'associazione di salicilati con valproato nei bambini di età inferiore a 3 anni aumenta il rischio di epatotossicità (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Ragazze e donne in età fertile fino a 55 anni

Alle donne fino a 55 anni non si deve iniziare il trattamento con valproato, salvo nei casi in cui due specialisti, indipendentemente l'uno dall'altro, ritengano e documentino che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Il trattamento con valproato deve essere gestito da uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia. Il valproato non deve essere prescritto a ragazze e donne in età fertile fino a 55 anni, salvo nei casi in cui due specialisti, indipendentemente l'uno dall'altro, ritengano e documentino che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Se possibile, le ragazze e le donne in età fertile fino a 55 anni devono essere trasferite a un altro trattamento, salvo nei casi in cui due specialisti, indipendentemente l'uno dall'altro, ritengano e documentino che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile. Per chi continua a prendere valproato, vantaggi e rischi del trattamento devono essere attentamente valutati durante controlli regolari, almeno una volta all'anno (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il valproato deve essere prescritto e dispensato in conformità con i requisiti del «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il valproato dovrebbe essere prescritto preferibilmente come terapia monodose e utilizzando le dosi minime efficaci, se possibile in forma a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due somministrazioni (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Uomini

Si raccomanda che il trattamento con il medicinale Vinitel® sia iniziato e monitorato da uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Pazienti di sesso maschile fino a 55 anni

Non si deve iniziare il trattamento con valproato in bambini di sesso maschile o uomini fino a 55 anni, salvo nei casi in cui due specialisti, indipendentemente l'uno dall'altro, ritengano e documentino che non esiste un altro trattamento efficace o tollerabile, oppure che il rischio di infertilità o il potenziale rischio di tossicità testicolare non siano applicabili (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Lo specialista deve discutere e compilare il «Modulo informativo sui rischi per i pazienti di sesso maschile che iniziano il trattamento con valproati» con il paziente e/o con la persona che se ne occupa, per assicurarsi che tutti i bambini di sesso maschile e gli uomini fino a 55 anni siano informati del rischio di infertilità negli uomini (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Uso in gravidanza e allattamento» e «Effetti indesiderati») e dei dati disponibili che indicano una tossicità testicolare negli animali esposti a valproato, nonché dell'incerta rilevanza clinica di questi dati (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Terapia combinata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)

Quando si inizia la terapia con valproato in pazienti già in trattamento con altri AED, la dose di questi ultimi deve essere ridotta gradualmente. La terapia con valproato deve essere iniziata gradualmente, raggiungendo la dose terapeutica obiettivo entro circa 2 settimane. In alcuni casi, quando il valproato viene utilizzato in associazione con farmaci antiepilettici che sono induttori degli enzimi epatici (ad esempio fenitoina, fenobarbital e carbamazepina), può rendersi necessario un aumento della dose di 5–10 mg/kg/giorno. Dopo la sospensione di noti induttori degli enzimi epatici, il controllo delle convulsioni può essere mantenuto con una dose inferiore di valproato. Quando si somministra concomitante con barbiturici, in particolare se si osserva sedazione (soprattutto nei bambini), la dose dei barbiturici deve essere ridotta.

Il dosaggio ottimale è determinato principalmente dal controllo delle convulsioni e la misurazione routinaria dei livelli plasmatici di valproato non è necessaria. Tuttavia, il metodo di misurazione dei livelli plasmatici di valproato è disponibile e può essere utile in caso di mancato controllo delle convulsioni o sospetto di effetti indesiderati (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

Il medicinale è autorizzato per l'uso in pediatria.

Sovradosaggio

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale e intenzionale di valproato.

In caso di sovradosaggio con concentrazioni plasmatiche di valproato superiori al livello terapeutico massimo di 5–6 volte, è improbabile che si manifestino altri sintomi oltre a nausea, vomito e vertigini.

La quadro clinico di un sovradosaggio acuto massiccio, con concentrazioni plasmatiche di valproato superiori di 10–20 volte al livello terapeutico massimo, comprende generalmente depressione del SNC o coma con ipotonia muscolare, iporeflexia, miosi, alterazione della funzione respiratoria, acidosi metabolica, ipotensione e collasso vascolare/shock. In generale, la prognosi di tale sovradosaggio è favorevole. Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi con esito fatale dopo un sovradosaggio massiccio. Va precisato che i sintomi del sovradosaggio possono variare. Sono stati riportati casi di convulsioni con livelli plasmatici molto elevati di valproato (vedi anche sezione «Farmacocinetica»). Sono stati descritti alcuni casi di ipertensione intracranica associata a edema cerebrale.

La presenza di sodio nel medicinale può causare ipernatriemia in caso di sovradosaggio.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato in regime ospedaliero e di tipo sintomatico: lavanda gastrica, monitoraggio cardio-respiratorio. La lavanda gastrica è efficace entro le 10–12 ore successive al sovradosaggio di valproato. In caso di sovradosaggio di valproato associato ad iperamonemia, la carnitina può essere somministrata per via endovenosa per tentare di normalizzare i livelli di ammoniaca.

Sono disponibili dati sull'uso efficace di naloxone, talvolta in associazione con carbone attivo per via orale.

In caso di sovradosaggio massiccio, è necessario ricorrere a procedure di emodialisi ed emoperfusione.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (≥1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata con i dati disponibili).

Anomalie congenite e disturbi della riproduzione (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»)

Disturbi epatobiliari

Comune: danno epatico (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Sono stati segnalati casi di grave danno epatico, inclusa insufficienza epatica, talvolta con esito fatale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari di impiego» e «Modalità di somministrazione e dosi»). È comune un aumento transitorio dell’attività degli enzimi epatici, specialmente all’inizio del trattamento (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore addominale, diarrea.

Queste reazioni avverse si verificano spesso all’inizio del trattamento e di solito scompaiono dopo alcuni giorni senza necessità di interrompere il farmaco. Generalmente, questi problemi possono essere attenuati assumendo il medicinale con il cibo o dopo i pasti.

Non comune: pancreatite, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: tremore.

Comune: disturbi extrapiramidali, stordimento*, sonnolenza, convulsioni*, peggioramento della memoria, cefalea, nistagmo.

Non comune: coma*, encefalopatia, letargia* (vedi sotto), sindrome parkinsoniana reversibile, atassia, parestesia, peggioramento delle convulsioni (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi.

Sono stati segnalati casi di sedazione, generalmente in associazione con l’uso di valproato insieme ad altri AED. Durante la monoterapia con valproato, i casi di sedazione sono stati molto rari, si sono verificati nelle fasi iniziali del trattamento e sono stati di carattere transitorio.

*Sono stati segnalati casi rari di letargia, che può progredire fino allo stordimento, talvolta accompagnato da allucinazioni o convulsioni. Molto raramente sono stati osservati encefalopatia e coma. Questi casi erano spesso associati a una dose iniziale eccessivamente elevata, ad un aumento troppo rapido della dose o a un trattamento combinato con AED (in particolare con fenobarbitale o topiramato). Generalmente, questi sintomi scompaiono dopo l’interruzione del valproato o la riduzione della dose.

È possibile anche lo sviluppo di ipervigilanza. Questo fenomeno è generalmente benefico, tuttavia sono stati occasionalmente segnalati casi di aggressività, iperattività e disturbi del comportamento.

Disturbi psichici

Comune: confusione mentale, allucinazioni, aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione.

Raro: disturbi del comportamento, iperattività psicomotoria, difficoltà di apprendimento.

Disturbi metabolici e nutrizionali

Comune: iponatriemia, aumento di peso*.

*L’aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiché rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome dell’ovaio policistico (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Raro: iperamonemia* (vedi sezione «Particolari di impiego»), obesità.

*Casi isolati di iperamonemia isolata e moderata senza alterazioni nei test di funzionalità epatica. Generalmente, queste alterazioni sono transitorie e non richiedono l’interruzione del trattamento. Tuttavia, possono manifestarsi clinicamente con vomito, atassia e peggioramento della confusione mentale. In caso di comparsa di questi sintomi, è necessario interrompere l’assunzione di valproato.

Sono stati inoltre segnalati casi di iperamonemia accompagnata da sintomi neurologici. In tale situazione, si deve considerare la necessità di ulteriori indagini (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Particolari di impiego»).

Frequenza non nota: ipocarnitinemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Particolari di impiego»).

Disturbi del sistema endocrino

Non comune: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (ADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli di ormoni androgeni).

Raro: ipotiroidismo (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Comune: anemia, trombocitopenia (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Non comune: pancitopenia, leucopenia.

Raro: aplasia midollare, inclusa aplasia eritroide pura, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi.

Dopo la sospensione del farmaco, l’emogramma si è normalizzato.

Sono stati segnalati singoli casi di riduzione dei livelli ematici di fibrinogeno e/o aumento del tempo di protrombina, generalmente senza segni clinici concomitanti, specialmente in caso di trattamento con alte dosi di valproato, che inibisce la seconda fase dell’aggregazione piastrinica. L’insorgenza di ematomi spontanei o emorragie è indicazione alla sospensione del farmaco e a ulteriori indagini (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e/o dose-dipendente (perdita di capelli), lesioni ungueali e del letto ungueale. La ricrescita inizia generalmente entro sei mesi, anche se i capelli possono diventare più ricci rispetto a prima.

Non comune: angioedema, eruzioni cutanee, alterazioni dei capelli (ad esempio, consistenza anomala, cambiamento di colore, crescita anomala dei capelli).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome DRESS (eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici).

Frequenza non nota: iperpigmentazione.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Comune: dismenorrea.

Non comune: amenorrea.

Raro: sindrome dell’ovaio policistico, infertilità maschile (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Molto raro: ginecomastia.

Disturbi vascolari

Comune: emorragia (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Non comune: vasculite.

Disturbi dell’organo visivo

Raro: diplopia.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Comune: sordità (relazione causale non stabilita).

Disturbi renali e delle vie urinarie

Comune: incontinenza urinaria.

Non comune: insufficienza renale.

Raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile (disfunzione dei tubuli renali prossimali che causa glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia e uricosuria), associata al trattamento con valproato, ma il meccanismo alla base non è ancora chiaro.

Disturbi generali

Non comune: ipotermia, lievi edemi periferici.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con valproato. Il meccanismo d’azione del valproato sul metabolismo osseo non è stato definito.

Raro: lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino

Non comune: versamento pleurico (eosinofilo).

Raro: riduzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati patologici nei test di coagulazione (ad esempio, allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di trombina, aumento del rapporto internazionale normalizzato) (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi)

Raro: sindrome mielodisplastica.

Frequenza non nota: anomalia acquisita di Pelger-Huët.

Bambini

Il profilo di sicurezza del valproato nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello degli adulti, ma alcune reazioni avverse sono più gravi o si osservano principalmente nella popolazione pediatrica. Esiste un rischio particolare di grave danno epatico nei neonati e nei bambini molto piccoli, specialmente sotto i 3 anni di età. I bambini piccoli hanno anche un rischio particolare di sviluppare pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’aumentare dell’età (vedi sezione «Particolari di impiego»). Disturbi psichici come aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e difficoltà di apprendimento si osservano principalmente nella popolazione pediatrica. Sulla base di un numero limitato di casi post-marketing, la sindrome di Fanconi, l’enuresi e l’iperplasia gengivale nei bambini sono stati riportati più frequentemente rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’inefficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

200 ml in flacone di vetro con tappo di sicurezza a prova di manomissione. Ogni flacone è confezionato in un imballaggio di cartone con siringa dosatrice da 5 ml e adattatore per siringa.

200 ml in flacone di vetro con tappo a prova di apertura per bambini. Ogni flacone è confezionato in un imballaggio di cartone con siringa dosatrice da 5 ml e adattatore per siringa.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

oppure

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriia, 54.

Data dell’ultima revisione.