Vinitel®

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leczniczego leku Vinitel® (Vinitel®)

SkÅ ad:

substancja czynna: walproinian sodu (sodium valproate);

5 ml syropu zawierajÄ walproinianu sodu 200 mg;

substancje pomocnicze: kwas chlorowodorowy stÄ¿ony lub wodorotlenek sodu do regulacji pH, metyloestru sodowego kwasu parahydroksybenzoesowego (E 219), propyloestru sodowego kwasu parahydroksybenzoesowego (E 217), sodyna sórczynianowa, sacharoza, roztwór sorbitolu niestajÄ cego siÄ (E 420), Ponso 4R (E 124), dodatek smakowy «WiÅ nia», woda oczyszczona.

PostaÄ lekarska. Syrop.

Gųwne wŠaŠciwoŠci fizykochemiczne: syrop czerwonego koloru o charakterystycznym zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Waleinian sodu jest lekiem przeciwdrgawkowym (PDL). Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jego działania jest wzmocnienie hamującego wpływu kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) poprzez wpływ na dalszą synteze lub metabolizm GABA.

Bezpieczeństwo kliniczne

W kilku badaniach in vitro donoszono, że waleinian może stymulować replikację wirusa HIV (ludzkiego wirusa niedoboru odporności), jednak badania przeprowadzone na monocytach krwi obwodowej u osób zakażonych HIV wykazały, że nie wywiera on wpływu mitogenopodobnego na indukcję replikacji HIV. Rzeczywiście, wpływ waleinianu na replikację HIV ex vivo jest bardzo zmienny, umiarkowany ilościowo, niezależny od dawki waleinianu i nie został potwierdzony u ludzi.

Farmakokinetyka.

Skuteczność terapeutyczna kwasu waleinowego objawia się w szerokim zakresie stężeń – od 40 do 100 mg/l (278–694 µmol/l). Zakres ten może zależeć od czasu pobrania próbek krwi oraz obecności współlekowania.

Rozkład

Odsetek wolnej (niezwiązanej) frakcji kwasu waleinowego zazwyczaj wynosi od 6 do 15% całkowitej zawartości w osoczu krwi. Zwiększenie częstości działań niepożądanych może być obserwowane przy stężeniu kwasu waleinowego w osoczu przekraczającym zakres skuteczności terapeutycznej.

Efekty farmakologiczne (lub terapeutyczne) leku Vinitel® mogą nie mieć wyraźnego związku z poziomem całkowitej lub wolnej (niezwiązanej) frakcji kwasu waleinowego w osoczu krwi.

Przejście przez barierę łożyskową (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Waleinian przenika przez barierę łożyskową u zwierząt i ludzi:

• u zwierząt waleinian przenika przez łożysko podobnie jak u ludzi;
• u ludzi stężenie waleinianu w osoczu krwi pępowinowej, reprezentatywnej dla poziomu u płodu, było podobne lub nieco wyższe niż u matki.

Metabolizm

Główną drogą biotransformacji waleinianu jest glukuronidacja (~40%), która zachodzi głównie przy udziale enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.

Wydalanie

Okres półtrwania waleinianu zazwyczaj mieści się w granicach 8–20 godzin.

Współdziałanie z lekami zawierającymi estrogeny

Zauważono indywidualną zmienność. Brak wystarczających danych do ustalenia wiarygodnego związku farmakokinetyczno-farmakodynamicznego wynikającego z tej interakcji.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek może być konieczna korekta dawki leku zgodnie ze stężeniem wolnej frakcji kwasu waleinowego w osoczu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

U dzieci w wieku od 10 lat klirens waleinianu jest podobny do klirensu u dorosłych. U dzieci poniżej 10. roku życia systemowy klirens waleinianu zmienia się w zależności od wieku. U noworodków i niemowląt poniżej 2. miesiąca życia klirens waleinianu jest obniżony w porównaniu z dorosłymi i jest najniższy bezpośrednio po urodzeniu. Okres półtrwania waleinianu u niemowląt poniżej dwóch miesięcy charakteryzuje się dużą zmiennością, od 1 do 67 godzin. U dzieci w wieku

2–10 lat klirens waleinianu jest o 50% wyższy niż u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

In vitro waleinian nie wykazywał wpływu mutagennego na bakterie ani próbki limfom myszy i nie powodował aktywności naprawy DNA w pierwotnej kulturze hepatocytów szczurów. Jednak in vivo uzyskano sprzeczne wyniki po podaniu dawek teratogennych, w zależności od drogi podania. Po podaniu doustnym, które jest główną metodą stosowania u ludzi, waleinian nie powodował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących efektów letalnych u myszy. Wstrzyknięcie waleinianu do jamy brzusznej zwiększało pęknięcia łańcuchów DNA i aberracje chromosomowe u gryzoni. Ponadto w opublikowanych badaniach donoszono o zwiększeniu wymiany chromatyd siostrzanych u pacjentów z epilepsją poddanych działaniu waleinianu w porównaniu z zdrowymi osobami nie poddawanymi takiej terapii. Jednak porównanie danych uzyskanych u pacjentów z epilepsją leczonych waleinianem z danymi pacjentów z epilepsją nie poddawanych leczeniu wykazało sprzeczne wyniki. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dotyczących DNA/chromosomów jest nieznane.

Na podstawie badań przedklinicznych nie wykryto specyficznego ryzyka rakotwórczego dla człowieka.

Toxyczność reprodukcyjna

Waleinian powodował efekty teratogenne (wady rozwoju kilku układów narządów) u myszy, szczurów i królików.

Badania na zwierzętach wykazały, że wewnątrzmaciczne działanie waleinianu prowadzi do zaburzeń morfologicznych i funkcjonalnych układu słuchowego u szczurów i myszy. Donoszono o zaburzeniach zachowania u potomstwa pierwszego pokolenia myszy i szczurów w wyniku wewnątrzmacicznego działania waleinianu. U myszy zaobserwowano również pewne zmiany behawioralne w 2. i 3. pokoleniu, które były mniej wyrażone w 3. pokoleniu, po ostrym wewnątrzmacicznym działaniu na pierwsze pokolenie teratogennymi dawkami waleinianu. Główne mechanizmy i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.

Toxyczność jąder

W badaniach toksyczności subchronicznej i chronicznej donoszono o zwyrodnieniu/atrofii jąder lub nieprawidłowościach spermatogenezy oraz o zmniejszeniu masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym przyjmowaniu w dawkach odpowiednio 465 mg/kg/dzień i 150 mg/kg/dzień.

Zapas bezpieczeństwa oparty na stężeniach waleinianu w osoczu jest nieznany, jednak porównanie powierzchni ciała wskazuje, że zapas bezpieczeństwa może nie istnieć.

U młodych (płciowo niedojrzałych) i młodych dorosłych szczurów (w wieku dojrzewania), zaobserwowano istotne, zależne od dawki zmniejszenie masy jąder po wstrzymaniu waleinianu dożylnie lub do jamy brzusznej w dawce 240 mg/kg/dzień bez widocznych zmian histopatologicznych. Jednak atrofię jąder obserwowano u młodych dorosłych szczurów po dożylnej aplikacji waleinianu w dawce 480 mg/kg/dzień. Pomimo braku wyraźnych zmian histopatologicznych, zmniejszenie masy jąder uznano za część zależnego od dawki spektrum prowadzącego do atrofii jąder. Zapas bezpieczeństwa dla wpływu na masę jąder nie został ustalony.

Istnieje ograniczona liczba opublikowanych prac z wynikami badań na młodych zwierzętach dotyczących masy jąder, które są zgodne z danymi uzyskanymi w badaniach GLP z udziałem dorosłych i młodych zwierząt. Zmniejszenie masy jąder wiąże się z niekorzystnym wpływem na układ rozrodczy dorosłych samców w badaniach in vivo oraz zaburzeniami płodności u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Znaczenie toksykologiczne wyników badań jąder u młodych zwierząt nie zostało ocenione, więc nie wiadomo, w jakim stopniu wpływają one na rozwój jąder u ludzi, szczególnie w populacji pediatrycznej. Czułość jąder na działanie waleinianów u młodych zwierząt nie została oceniona, więc nieznany jest również ich wpływ na populację pediatryczną.

Dane kliniczne

Wskazania

Pacjentki

• Wszystkie pacjentki w wieku do 55 lat: w leczeniu epilepsji uogólnionej, częściowej lub innej tylko wtedy, gdy nie ma innego skutecznego lub skutecznie tolerowanego leczenia.
• Wszystkie pacjentki w wieku powyżej 55 lat: w leczeniu epilepsji uogólnionej, częściowej lub innej.

Pacjenci

• Wszyscy mężczyźni w wieku do 55 lat rozpoczynający leczenie solami kwasu walproinowego: w leczeniu epilepsji uogólnionej, częściowej lub innej tylko wtedy, gdy nie ma innego skutecznego lub skutecznie tolerowanego leczenia.
• Wszyscy mężczyźni aktualnie przyjmujący sole kwasu walproinowego lub mężczyźni w wieku powyżej 55 lat: w leczeniu epilepsji uogólnionej, częściowej lub innej.

Przeciwwskazania

Lek Vinitel® jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:

• w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy dwóch specjalistów niezależnie od siebie uznaje i potwierdza dokumentnie, że nie ma innego skutecznego lub skutecznie tolerowanego leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• u kobiet w wieku rozrodczym do 55 roku życia, z wyjątkiem przypadków, gdy dwóch specjalistów niezależnie od siebie uznaje i potwierdza dokumentnie, że nie ma innego skutecznego lub skutecznie tolerowanego leczenia, a także przy zachowaniu warunków „Programu zapobiegania ciążom” (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• podwyższona wrażliwość na waprynian sodu lub którykolwiek składnik leku;
• choroba wątroby w fazie zaostrzenia lub wcześniejsze lub rodzinne przypadłości ciężkich zaburzeń czynności wątroby, szczególnie spowodowanych lekami;
• pacjenci z potwierdzonym zaburzeniem enzymów cyklu mocznikowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• porfiria;
• pacjenci z potwierdzonymi zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie kodującym mitochondrialny enzym γ-polimerazę, np. u pacjentów z zespołem Alpersa–Guttenlochera oraz u dzieci do 2 roku życia podejrzewanych o zaburzenie związane z γ-polimerazą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• pacjenci z niekorygowanym pierwotnym niedoborem karnityny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Wpływ waprynianu na inne leki

Związki przeciwpsychotyczne, inhibitory MAO, leki przeciwdrgawkowe i benzodiazepiny

Waprynian może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak leki przeciwpsychotyczne, inhibitory MAO, leki przeciwdrgawkowe i benzodiazepiny. Zaleca się kontrolę kliniczną stanu pacjenta oraz, w razie potrzeby, dostosowanie dawek innych leków psychotropowych.

Przypuszcza się, że dodanie olanzapiny do terapii waprynianem lub preparatami litu może istotnie zwiększać ryzyko wystąpienia pewnych działań niepożądanych związanych z olanzapiną (np. neutropenia, drżenie, suchość w ustach, zwiększenie apetytu, przyrost masy ciała, zaburzenia mowy i senność).

Lity

Waprynian nie wpływa na stężenie litu w osoczu krwi.

Olanzapina

Kwas walproinowy może obniżać stężenie olanzapiny w osoczu krwi.

Fenobarbital

Waprynian zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu krwi (poprzez hamowanie katabolizmu wątrobowego), co może prowadzić do sedacji, szczególnie u dzieci. Dlatego w pierwszych 15 dniach leczenia kombinowanego zaleca się kliniczny monitoring stanu pacjenta z natychmiastowym obniżeniem dawki fenobarbitalu w przypadku wystąpienia sedacji oraz, w razie potrzeby, oznaczeniem stężenia fenobarbitalu w osoczu krwi.

Primidon

Waprynian zwiększa stężenia primidonu w osoczu krwi, co może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów (takich jak sedacja). Przy długotrwałym leczeniu objawy te ustępują. Zaleca się kontrolę kliniczną stanu pacjenta, szczególnie na początku terapii kombinowanej, z dostosowaniem dawki w razie potrzeby.

Fenytoina

Waprynian obniża całkowite stężenie fenytoiny w osoczu krwi. Ponadto waprynian zwiększa stężenie frakcji wolnej fenytoiny, co może prowadzić do objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z miejsc wiązania z białkami osocza krwi i zmniejsza jej katabolizm wątrobowy). Dlatego zaleca się kontrolę kliniczną stanu pacjenta. Przy oznaczaniu stężenia fenytoiny w osoczu krwi należy ocenić stężenie frakcji wolnej leku.

Karbamazepina

Opisywano toksyczność kliniczną przy jednoczesnym stosowaniu waprynianu z karbamazepiną, ponieważ waprynian może nasilać działanie toksyczne karbamazepiny. Zaleca się kontrolę kliniczną stanu pacjenta, szczególnie na początku terapii kombinowanej, z dostosowaniem dawki w razie potrzeby.

Lamotrygina

Waprynian zmniejsza metabolizm lamotryginy i prawie dwukrotnie wydłuża średni okres półwytrącania lamotryginy. Ta interakcja może prowadzić do nasilenia toksyczności lamotryginy, w tym ciężkich reakcji skórnych. Dlatego zaleca się kontrolę kliniczną stanu pacjenta oraz, w razie potrzeby, dostosowanie dawek (obniżenie dawki lamotryginy).

Felbamid

Kwas walproinowy może obniżać średni klirens felbamidu o do 16%.

Rufinamid

Kwas walproinowy może powodować wzrost stężenia rufinamidu w osoczu krwi. Ten efekt zależy od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność przy tej terapii, szczególnie u dzieci, u których efekt ten jest bardziej znaczący.

Propofol

Kwas walproinowy może powodować wzrost stężenia propofolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z waprynianem należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki propofolu.

Zidowudyna

Waprynian może zwiększać stężenia zidowudyny w osoczu i w konsekwencji prowadzić do wzrostu toksyczności zidowudyny.

Nimodypina

U pacjentów jednoczesnie leczonych waprynianem i nimodypiną ekspozycja na nimodypinę mogła wzrosnąć o 50%, dlatego w przypadku rozwoju hipotensji dawkę nimodypiny należy zmniejszyć.

Temozolomid

Jednoczesne stosowanie temozolomidu i waprynianu może prowadzić do nieistotnego klinicznie obniżenia klirensu temozolomidu.

Wpływ innych leków na waprynian

Leki przeciwdrgawkowe (PDE)

PDE indukujące aktywność enzymów (w tym fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) obniżają stężenia kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii kombinowanej dawkowanie leków należy dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną i ich stężeniem we krwi.

Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu leku z fenytoiną lub fenobarbitalem. Dlatego należy dokładnie obserwować objawy i objawy hiperamonemii u pacjentów przyjmujących te dwa leki.

Z drugiej strony, kombinacja felbamidu i waprynianu obniża klirens kwasu walproinowego o 22–50%, co zwiększa jego stężenia w osoczu. Należy kontrolować dawkowanie waprynianu.

Leki przeciwmalarialne

Meflochin i chlorochina nasilają metabolizm kwasu walproinowego i mogą obniżać próg drgawkowy. Dlatego przy terapii kombinowanej mogą wystąpić napady drgawkowe. W związku z tym dawkowanie waprynianu może wymagać korekty.

Leki silnie wiążące się z białkami krwi

Przy jednoczesnym stosowaniu waprynianu i leków silnie wiążących się z białkami (np. kwasu acetylosalicylowego) może wzrastać stężenie frakcji wolnej kwasu walproinowego w osoczu.

Antykoagulancy zależne od witaminy K

Działanie przeciwkrzepne warfaryny i innych antykoagulantów kumarynowych może być nasilane po wyparciu ich przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami osocza krwi. Należy dokładnie kontrolować wskaźniki czasu protrombinowego.

Cymetydyna lub erytromycyna

Przy jednoczesnym stosowaniu cymetydyny lub erytromycyny z kwasem walproinowym stężenie tego ostatniego w osoczu może wzrastać (w wyniku zmniejszenia metabolizmu wątrobowego).

Antybiotyki z grupy karbapenemów (takie jak panipenem, imipenem i meropenem)

Opisywano obniżenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z antybiotykami z grupy karbapenemów. Czasem stężenie kwasu walproinowego obniżało się o 60–100% w ciągu dwóch dni, co czasem wiązało się z wystąpieniem drgawek. Ze względu na szybki początek i stopień obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania antybiotyków z grupy karbapenemów u pacjentów stabilizowanych na kwasie walproinowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli terapii antybiotykami tej grupy nie można uniknąć, należy przeprowadzić dokładny monitoring stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi.

Ryfampicyna

Ryfampicyna może obniżać stężenie kwasu walproinowego w osoczu, co prowadzi do braku efektu terapeutycznego. Dlatego może być konieczna korekta dawki waprynianu przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną.

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy, takie jak lopinawir i rytonawir, przy jednoczesnym stosowaniu obniżają stężenie waprynianu w osoczu krwi.

Kolestyramina

Kolestyramina może prowadzić do obniżenia stężenia waprynianu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny

Estrogeny są induktorami izoform UDP-glukuronilotransferazy (UGT), które uczestniczą w glukuronidacji waprynianu i mogą zwiększać klirens waprynianu, co może prowadzić do obniżenia jego stężenia w osoczu i, odpowiednio, do zmniejszenia skuteczności leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia waprynianu w osoczu krwi. Z drugiej strony, waprynian nie powoduje indukcji enzymów. W rezultacie waprynian nie obniża skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i progestagen u kobiet.

Metamizol

Przy jednoczesnym stosowaniu metamizol może obniżać stężenie waprynianu w surowicy krwi, co może prowadzić do potencjalnego zmniejszenia skuteczności leku Vinitel®. Lekarze przepisujący leczenie powinni kontrolować reakcję kliniczną (kontrola drgawek) i rozważyć możliwość monitorowania stężenia waprynianu w surowicy krwi, jeśli to konieczne.

Metotreksat

Istnieją dane o istotnym obniżeniu stężenia waprynianu w surowicy krwi po podaniu metotreksatu oraz o wystąpieniu napadów. Specjaliści przepisujący leczenie powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola drgawek) i w razie potrzeby rozważyć możliwość monitorowania stężenia waprynianu w surowicy krwi.

Inne interakcje

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Należy unikać jednoczesnego stosowania waprynianów i salicylanów u dzieci do 3 roku życia ze względu na ryzyko hepatotoksyczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie waprynianu i kilku leków przeciwdrgawkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u najmłodszych dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie z kanabidiolem zwiększa częstość występowania podwyższenia poziomu transaminaz. W badaniach klinicznych u pacjentów różnego wieku, którzy jednoczesnie przyjmowali kanabidol w dawkach od 10 do 25 mg/kg i waprynian, u 19% pacjentów obserwowano podwyższenie ALAT ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy. Należy przeprowadzać odpowiedni monitoring czynności wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania waprynianu z innymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami przeciwdrgawkowymi, w tym kanabidiolem. Przy istotnych odchyleniach wskaźników czynności wątroby należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nowoczesne PDE (w tym topiramatem i acetylozolamidem)

Zaleca się ostrożne stosowanie waprynianu w połączeniu z nowoczesnymi PDE, których farmakodynamika może być niedostatecznie poznana.

Jednoczesne stosowanie waprynianu i topiramatu lub acetylozolamidu było związane z encefalopatią i/lub hiperamonemią. Pacjentom przyjmującym te dwa leki zaleca się dokładne kliniczne obserwowanie pod kątem objawów i objawów wymienionych powyżej działań niepożądanych. Dotyczy to szczególnie pacjentów z encefalopatią.

Leki sprzężone z pivalatem

Należy unikać jednoczesnego stosowania waprynianu i leków sprzężonych z pivalatem (takich jak cefditoren pivoksylo, adefoviru dipiwoksylo, pivmecilinam i pivampicylina) ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjenci, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, powinni być pod dokładną obserwacją pod kątem objawów i objawów hipokarnitynemii.

Kwetiapina

Jednoczesne stosowanie waprynianu i kwetiapiny może zwiększać ryzyko neutropenii/leukopenii.

Klozapina

Jednoczesne stosowanie waprynianu i klozapiny może zwiększyć ryzyko rozwoju neutropenii i indukowanego przez klozapinę zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli jednoczesne stosowanie waprynianu z klozapiną jest konieczne, wymagana jest dokładna obserwacja pod kątem objawów i objawów wymienionych powyżej działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności

Chociaż nie ma doniesień o nagłym powrocie objawów choroby po odstawieniu walproinianu, leczenie należy przerywać stopniowo i wyłącznie pod nadzorem lekarza. Wynika to z ryzyka nagłych zmian stężenia leku we krwi, które mogą prowadzić do nawrotu objawów. Ekspertów NICE nie zalecają stosowania leków zawierających walproinian różnych producentów ze względu na ryzyko fluktuacji stężenia substancji czynnej we krwi i powstawania odpowiednich skutków klinicznych.

Uszkodzenie wątroby

Warunki wystąpienia

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności wątroby, czasem zakończonej śmiercią. Doświadczenie kliniczne w leczeniu epilepsji wskazuje, że najbardziej narażonym grupą, szczególnie w przypadku złożonej terapii przeciwepileptycznej, są niemowlęta i dzieci do 3. roku życia z ciężką epilepsją, organicznymi uszkodzeniami mózgu, upośledzeniem umysłowym i/lub wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje genu POLG (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”) lub chorobami zwyrodnieniowymi związanymi z opóźnionym rozwojem psychicznym. U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko to jest znacznie niższe i stopniowo maleje wraz z wiekiem.

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci do 3. roku życia ze względu na ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ponadto salicylany nie powinny być stosowane u dzieci do 16. roku życia (ze względu na zespół Reya).

Dzieciom do 3. roku życia zaleca się monoterapię walproinianem, jednak przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ocenić oczekiwaną korzyść z zastosowania leku oraz ryzyko uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki u tych pacjentów (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji***”***).

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, najczęściej między 2. a 12. tygodniem.

Objawy, na które należy zwrócić uwagę

Wczesna diagnoza ma istotne znaczenie. Szczególnie należy zwrócić uwagę na objawy, które mogą poprzedzać żółtaczkę, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz wyżej „Warunki wystąpienia”):

• niespecyficzne objawy, które zazwyczaj pojawiają się nagle: osłabienie, niedobór samopoczucia, anoreksja, letargia, obrzęki i senność, czasem związane z powtarzającymi się przypadkami wymiotów i bólem brzucha;
• u pacjentów z epilepsją – nawrót napadów epileptycznych.

Pojawienie się tych objawów jest wskazaniem do natychmiastowego odstawienia leku.

Pacjentów (lub ich opiekunów, jeśli pacjentami są dzieci) należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się takich objawów. Pacjent wymaga natychmiastowego badania, w tym badania klinicznego i laboratoryjnego funkcji wątroby.

Wykrywanie

Badania funkcji wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem terapii, a następnie regularnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka i z wywiadem chorób wątroby. W przypadku zmian w terapii towarzyszącej (zwiększenie dawek lub wprowadzenie dodatkowych leków), które znane są z wpływu na wątrobę, należy wznowić monitorowanie funkcji wątroby (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji***”***).

Spośród ogólnie przyjętych badań najbardziej informacyjne są testy odzwierciedlające syntezę białek, szczególnie syntezę protrombiny.

W przypadku potwierdzenia patologicznie niskiego poziomu protrombiny, szczególnie w połączeniu z innymi odchyleniami wyników laboratoryjnych (znaczne obniżenie poziomu fibrynogenu i czynników krzepnięcia krwi, wzrost poziomu bilirubiny i transaminaz wątrobowych), należy natychmiast przerwać terapię walproinianem.

Jako środek ostrożności należy również odstawić leczenie łączone walproinianem i salicylanami, ponieważ te ostatnie mają wspólną drogę metabolizmu.

Podczas stosowania walproinianu, podobnie jak przy większości leków przeciwpadaczkowych (AED), może wystąpić izolowane i przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz, szczególnie na początku terapii. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej szczegółowego badania laboratoryjnego (w tym oznaczenie poziomu protrombiny). W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę walproinianu i powtarzać badania laboratoryjne, uwzględniając dynamikę wyników.

Pacjenci z znanym lub podejrzanym schorzeniem mitochondrialnym

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy istniejących chorób mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA lub jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę gamma (POLG). W szczególności zgłaszano przypadki wywołanej walproinianem ostrej niewydolności wątroby i śmiertelne przypadki z powodu uszkodzenia wątroby u pacjentów z wrodzonymi zaburzeniami neurologicznymi spowodowanymi mutacjami genu POLG (np. z zespołem Alpersa–Huttenlochera).

Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów z wywiadem mutacji POLG w rodzinie lub z objawami wskazującymi na istnienie takiego zaburzenia, w tym (ale nie ograniczając się do poniższego): encefalopatię nieznanego pochodzenia, oporną epilepsję (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy w momencie badania, opóźnienie w rozwoju, regresję funkcji psychomotorycznych, osiową neuropatię czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub skomplikowaną migrenę z aurą potyliczną. Testowanie obecności mutacji POLG należy przeprowadzać zgodnie z rutynową praktyką kliniczną diagnostycznej oceny takich zaburzeń (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamoniemii

W przypadku podejrzenia niedostateczności enzymów cyklu mocznikowego przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy przeprowadzić odpowiednie badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamoniemii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii

Stosowanie walproinianu może wywołać lub nasilić hipokarnitynemię, co może prowadzić do hiperamoniemii i wywołać encefalopatię hiperamoniemiczną. Inne objawy, takie jak hepatotoksyczność, hipoglikemia hipoketonemiczna, miopatia, w tym kardiomiopatia, rabdomioliza i zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub już istniejącą hipokarnitynemią. Zwiększony ryzyko wystąpienia objawowej hipokarnitynemii podczas leczenia walproinianem mają pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z mitochondrialnymi zaburzeniami związanymi z karnityną (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), pacjenci niedobierający karnityny z pożywieniem, pacjenci do 10. roku życia oraz pacjenci stosujący jednocześnie leki koniugowane z pivalinem lub inne AED.

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów hiperamoniemii, takich jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. W przypadku pojawienia się objawów hipokarnitynemii należy rozważyć dodatkowe podawanie karnityny.

Pacjentom z pierwotnym niedoborem karnityny systemowej i skorygowaną hipokarnitynemią walproiniany można przepisać tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko, a brak jest alternatywy terapeutycznej. U tych pacjentów należy monitorować poziom karnityny.

Pacjentów z niedoborem karnitynopalmitylotransferazy (CPT) typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas przyjmowania walproinianu. Takim pacjentom należy rozważyć celowość stosowania karnityny (patrz również sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”, „Przedawkowanie”).

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasem zakończone śmiercią. Pacjentom z nudnościami, wymiotami lub ostrym bólem brzucha należy natychmiast przeprowadzić badanie medyczne (w tym oznaczenie amylazy we krwi). Ryzyko to jest najwyższe u najmłodszych dzieci i stopniowo maleje wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być ciężka epilepsja, ciężkie zaburzenia neurologiczne oraz stosowanie kombinowanej terapii przeciwepileptycznej. Niewydolność wątroby podczas zapalenia trzustki zwiększa ryzyko śmiertelnego skutku. W przypadku rozwoju zapalenia trzustki leczenie walproinianem należy przerwać.

Dziewczynki, kobiety z potencjałem rozrodczym w wieku do 55 lat oraz kobiety w ciąży.

„Program zapobiegania ciążom”

Walproinian ma wysoki potencjał teratogenny, dlatego dzieci narażone na działanie walproinianu w okresie wewnątrzmacicznym mają wysokie ryzyko wystąpienia wad wrodzonych (11%) i zaburzeń rozwoju układu nerwowego (do 30–40%), które mogą prowadzić do trwałej niepełnosprawności (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Walproinian należy przepisywać tylko przez dwóch specjalistów, którzy niezależnie od siebie uznają i dokumentują, że nie istnieje inne skuteczne lub tolerowane leczenie.

Lek Vinitel® jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:

• w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy dwaj specjaliści niezależnie od siebie uznają i dokumentują, że nie ma innej skutecznej lub tolerowanej terapii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• u kobiet z potencjałem rozrodczym w wieku do 55 lat, z wyjątkiem przypadków, gdy dwaj specjaliści niezależnie od siebie uznają i dokumentują, że nie ma innej skutecznej lub tolerowanej terapii, oraz przy spełnieniu warunków „Programu zapobiegania ciążom” (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Warunki „Programu zapobiegania ciążom”

Lekarz przepisujący lek powinien:

• w każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności, zaangażować pacjentkę w dyskusję, zagwarantować jej zaangażowanie, omówić opcje leczenia i zapewnić zrozumienie ryzyka oraz środków niezbędnych do minimalizacji ryzyka;
• ocenić możliwość zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek;
• upewnić się, że pacjentka rozumie i wie o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, które mogą prowadzić do trwałej niepełnosprawności, w szczególności istotność tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie wewnątrzmacicznym;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia i w razie potrzeby – w trakcie leczenia;
• doradzić pacjentce stosowanie metod antykoncepcji i sprawdzić zdolność pacjentki do przestrzegania ciągłego stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych (dodatkowe informacje zawarte są w podsekcji „Antykoncepcja” w tym wydzielonym ramką ostrzeżeniu) przez cały okres leczenia walproinianem;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność regularnego (co najmniej rocznego) przeglądu leczenia przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność skontaktowania się z lekarzem, jeśli planuje ciążę, aby w odpowiednim czasie omówić tę kwestię i przejść na alternatywne metody leczenia przed zapłodnieniem i rozpoczęciem odstawiania środków antykoncepcyjnych;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę;
• wydać „Przewodnik dla pacjentek”;
• upewnić się, że pacjentka rozumie zagrożenie i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu („Roczny formularz informacyjny o ryzyku dla pacjentek”).

Te warunki dotyczą również kobiet, które obecnie nie prowadzą aktywności seksualnej, chyba że lekarz uzna, że istnieją istotne powody świadczące o braku ryzyka zajścia w ciążę.

Dziewczynki

Lekarz przepisujący lek powinien:

• upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt rozumieją konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem specjalistą zaraz po pojawieniu się pierwszych menstruacji u dziewczynki przyjmującej walproinian;
• upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, które mogą prowadzić do trwałej utraty zdolności do pracy, w tym o poziomie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego.

U pacjentek, u których już wystąpiły menstruacje, lekarz przepisujący lek powinien co roku ponownie oceniać konieczność leczenia walproinianem i rozważać możliwość przepisania leków alternatywnych. Jeśli walproinian jest jedynym odpowiednim środkiem leczenia, należy omówić konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji i wszystkie inne warunki „Programu zapobiegania ciążom”. Specjalista powinien podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć dziewczynki na leki alternatywne przed menarche.

Test ciążowy

Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia walproinianem nie można rozpoczynać u kobiet z potencjałem rozrodczym, u których nie uzyskano potwierdzonego przez personel medyczny negatywnego wyniku testu ciążowego z użyciem osocza krwi, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży.

Antykoncepcja

Kobiety z potencjałem rozrodczym, którym przepisano walproinian, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Takim pacjentkom należy udzielić wyczerpujących informacji na temat zapobiegania ciążom i skierować na konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jeden skuteczny środek antykoncepcyjny (najlepiej niezależny od użytkownika, np. wkładkę wewnątrzmaciczną lub implant) lub dwa wzajemnie uzupełniające się środki antykoncepcyjne, z których jeden powinien być barierowy. Przy wyborze metody antykoncepcji w każdym przypadku należy ocenić indywidualne okoliczności z zaangażowaniem pacjentki w dyskusję, aby zapewnić jej aktywny udział i przestrzeganie wybranych środków zapobiegających. Nawet jeśli u pacjentki występuje amenoreja, powinna przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Leki zawierające estrogeny

Jednoczesne stosowanie walproinianu z lekami zawierającymi estrogeny, w tym z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny, może potencjalnie zmniejszyć skuteczność walproinianu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Lekarze przepisujący ten lek powinni monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów) na początku stosowania leków zawierających estrogeny lub po ich odstawieniu.

Z drugiej strony, walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Roczny przegląd leczenia przez specjalistę

Specjalista powinien co najmniej raz w roku ponownie ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim środkiem leczenia dla tej pacjentki. Specjalista powinien omówić i wypełnić „Roczny formularz informacyjny o ryzyku dla pacjentek” z pacjentką i/lub osobą, która się nią opiekuje, na początku leczenia i podczas każdego rocznego przeglądu leczenia i upewnić się, że pacjentka rozumie zawarte w nim informacje.

Planowanie ciąży

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista leczący epilepsję powinien ponownie ocenić leczenie walproinianem i rozważyć możliwość stosowania leków alternatywnych. Należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć pacjentkę na odpowiednie leki alternatywne przed zapłodnieniem i odstawieniem środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, należy udzielić dodatkowych konsultacji dotyczących ryzyka związanego z walproinianem dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

Ciąża

Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia walproinianem i rozważenia możliwości stosowania leków alternatywnych.

Ciężarnym pacjentkom, które otrzymywały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerom należy skierować do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu przeprowadzenia oceny i konsultacji dotyczącej stosowania leku w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pracownik apteki powinien upewnić się, że:

• przy każdej wypisanej receptie pacjentce przekazuje się „Kartę pacjenta” i pacjentka rozumie zawarte w niej informacje;
• pacjentkom zaleca się nie przerywać przyjmowania walproinianu i natychmiast skontaktować się ze specjalistą w przypadku planowanej lub prawdopodobnej ciąży.

Materiały edukacyjne

W celu pomocy pracownikom medycznym i pacjentom w unikaniu stosowania walproinianu w czasie ciąży, właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnia materiały edukacyjne, które zwracają dodatkową uwagę na ostrzeżenia dotyczące teratogenności (zdolności wywoływania wad wrodzonych) i fetotoksyczności (zdolności wywoływania zaburzeń rozwoju układu nerwowego) walproinianu oraz informują o instrukcjach dotyczących stosowania walproinianu u kobiet z potencjałem rozrodczym oraz szczegółowych informacjach o wymaganiach „Programu zapobiegania ciążom”. „Przewodnik dla pacjentek” i „Karta pacjenta” powinny być wydane wszystkim kobietom z potencjałem rozrodczym, które stosują walproinian.

Należy omawiać i odpowiednio wypełniać „Roczny formularz informacyjny o ryzyku dla pacjentek” z pacjentką i/lub osobą, która się nią opiekuje, w momencie rozpoczęcia leczenia i przy każdym rocznym przeglądzie leczenia walproinianem przez specjalistę.

Leczenie walproinianem należy kontynuować tylko po ponownej ocenie korzyści i ryzyka leczenia walproinianem dla pacjentki przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji.

Stosowanie u pacjentów płci męskiej

Wszystkim pacjentom płci męskiej i/lub osobom, które się nimi opiekują, należy przekazać informację o potencjalnym ryzyku dla dzieci urodzonych od mężczyzn, którzy przyjmowali walproiniany w ciągu 3 miesięcy przed zapłodnieniem (patrz również sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), o ryzyku bezpłodności u mężczyzn (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”) oraz o dostępnych danych wskazujących na toksyczność testysową u zwierząt narażonych na działanie walproinianu i nieokreślonej istotności klinicznej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neuro-rozwojowych (NDD) u dzieci urodzonych od mężczyzn, którzy przyjmowali walproinian w ciągu 3 miesięcy przed zapłodnieniem, w porównaniu z dziećmi urodzonymi od mężczyzn, którzy przyjmowali lamotrygrynę lub lewetiracetam (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Lekarze powinni poinformować pacjentów mężczyzn o tym potencjalnym ryzyku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”) i omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, w tym dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Pacjenci mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Pacjenci mężczyźni przyjmujący walproinian powinni regularnie poddawać się badaniom u lekarza, który przepisał leczenie, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjenta. U pacjentów mężczyzn planujących ojcostwo należy rozważyć i omówić z nimi odpowiednie metody leczenia alternatywnego. W każdym przypadku należy ocenić indywidualne okoliczności. W razie potrzeby zaleca się skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu epilepsji.

Dostępne są materiały edukacyjne dla specjalistów opieki zdrowotnej i pacjentów mężczyzn. Pacjentom mężczyzn stosującym walproinian należy wydać „Przewodnik dla pacjentów mężczyzn”.

Pacjenci mężczyźni w wieku do 55 lat

Na początku leczenia walproinianem specjalista powinien omówić i wypełnić „Formularz informacyjny o ryzyku dla pacjentów mężczyzn rozpoczynających leczenie walproinianem” z pacjentem i/lub osobą, która się nim opiekuje, aby upewnić się, że wszyscy mężczyźni i chłopcy do 55. roku życia są poinformowani o potencjalnym ryzyku dla potomstwa, a także o ryzyku bezpłodności u mężczyzn i danych dotyczących toksyczności testysowej u zwierząt.

Wzmożenie napadów

Podobnie jak w przypadku innych AED, przyjmowanie walproinianu może prowadzić do odwracalnego nasilenia częstotliwości i nasilenia napadów (w tym stanu padaczkowego) lub pojawienia się nowego typu napadów, zamiast poprawy stanu. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia napadów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Myśli i zachowania samobójcze

Zgłaszano przypadki wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych AED z powodu różnych wskazań. Metaanaliza danych z randomizowanych badań kontrolowanych placebo w zakresie leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego efektu jest nieznany, a dostępne dotąd dane nie pozwalają wykluczyć zwiększenia tego ryzyka podczas stosowania walproinianu.

Dlatego należy obserwować stan pacjenta w celu wczesnego wykrycia myśli i zachowań samobójczych i odpowiednio leczyć. Pacjentów (i osoby, które się nimi opiekują) należy uprzedzić, że w przypadku pojawienia się objawów myśli lub zachowań samobójczych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Preparaty z grupy karbapenemów

Jednoczesne stosowanie walproinianu i karbapenemu nie jest zalecane.

Środki ostrożności

Badanie krwi

Przed rozpoczęciem terapii, zabiegiem operacyjnym oraz w przypadku pojawienia się samoistnych siniaków lub krwawień zaleca się wykonanie badania krwi (liczba elementów morfotycznych krwi, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia i testy krzepnięcia) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

<Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek może wystąpić potrzeba zmniejszenia dawki. Ponieważ monitorowanie stężenia we krwi może być nieprecyzyjne, dawkę należy dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

<Pacjenci z toczeniem układowym

Chociaż zaburzenia immunologiczne rzadko występują podczas stosowania walproinianu, należy rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko jego stosowania u pacjentów z toczeniem układowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zwiększenie masy ciała

Walproinian bardzo często powoduje zwiększenie masy ciała, które może być znaczące i postępujące. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku zwiększenia masy ciała na początku terapii i opracować odpowiednie strategie minimalizacji tego zjawiska (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

<Pacjenci z cukrzycą

Ponieważ walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w postaci ciał ketonowych, badanie moczu na ciała ketonowe może dać wynik fałszywie dodatni u pacjentów z cukrzycą.

Ponadto należy zachować ostrożność przy leczeniu syropem Vinitel® pacjentów z cukrzycą, ponieważ zawiera on 3,6 g sacharozy na 5 ml.

Alkohol

Podczas leczenia walproinianem nie należy spożywać napojów alkoholowych.

Ciężkie reakcje skórne (SJS) i obrzęk naczynioruchowy

Podczas stosowania walproinianu zgłaszano ciężkie reakcje skórne (SJS), takie jak zespół Stevensa–Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), zakaźne zapalenie naczyń i obrzęk naczynioruchowy. Przy przepisywaniu walproinianu lekarz powinien poinformować pacjentów o objawach i symptomach poważnych objawów skórnych i konieczności dokładnego monitorowania ich rozwoju. W przypadku pojawienia się objawów SJS lub obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przeprowadzić badanie pacjenta i, w przypadku potwierdzenia tej diagnozy, leczenie należy natychmiast przerwać.

Składniki pomocnicze

Lek zawiera sacharozę i sorbitol. W przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Lek zawiera barwnik Pons 4R (E 124), metyloestrowy sodu parahydroksybenzoesanu (E 219) i propyloestrowy sodu parahydroksybenzoesanu (E 217), które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe opóźnione).

Ten lek zawiera 29,3 mg/ dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża i kobiety z potencjałem rozrodczym.

Teratogenność i wpływ na rozwój w wyniku wewnątrzmacierznego działania

Ryzyko działania walproinów w ciąży

U kobiet stosowanie walproinów w monoterapii lub w ramach politerapii wiąże się z niekorzystnymi klinicznymi skutkami ciąży. Dane wskazują, że politerapia przeciwpadaczkowa (AED), do której należy walproin, wiąże się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych rozwojowych w porównaniu do monoterapii walproinem.

Walproin przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U zwierząt działanie teratogenne wykazano u myszy, szczurów i królików (patrz sekcja „Dane dокliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wady wrodzone rozwojowe w wyniku wewnątrzmacierznego działania

Dane uzyskane w metaanalizie, do której włączono badania rejestrów i badania kohortowe, wykazały, że u około 11 % dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży otrzymywały monoterapię walproinem, wystąpiły wady wrodzone rozwojowe. Takie ryzyko najczęstszych wad rozwojowych jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi ono około 2–3 %.

Ryzyko poważnych wad wrodzonych rozwojowych u dzieci po wewnątrzmacierznym działaniu politerapii AED, w tym walproinu, jest wyższe niż po politerapii AED bez walproinu.

To ryzyko jest zależne od dawki w monoterapii walproinem, a dostępne dane wskazują, że jest ono również zależne od dawki w politerapii zawierającej walproin. Niemniej nie można określić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie istnieje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość małych i znaczących wad rozwojowych. Najczęściej obserwowane wady rozwojowe to: wady rozwojowe rurki nerwowej, dysmorfię twarzy, wadę wargi górnego i podniebienia, kraniostenozę, wady serca, zaburzenia rozwoju nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronną aplazję kości promieniowej) oraz wielokrotne anomalie różnych układów organizmu.

Wewnątrzmacierne narażenie na walproin może również powodować zaburzenia słuchu lub głuchotę poprzez zaburzony rozwój ucha i/lub nosa (efekt wtórny) i/lub bezpośredni toksyczny wpływ na funkcję słuchową.

Opisano przypadki zarówno jednostronnej, jak i dwustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu. We wszystkich opisanych przypadkach nie podano informacji o skutkach.

Gdy zgłaszano te skutki, większość pacjentów nie odzyskała zdrowia.

Wewnątrzmacierne działanie walproinów może prowadzić do wad rozwojowych oczu (w tym kolobom, mikroftalmii), o których donoszono w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi rozwojowymi. Te wady rozwojowe oczu mogą wpływać na wzrok.

Zaburzenia rozwoju nerwowo-psychicznego w wyniku wewnątrzmacierznego działania.

Dostępne dane wskazują, że wewnątrzmacierne narażenie na walproin może mieć niekorzystny wpływ na rozwój intelektualny i fizyczny dzieci, które były narażone na jego działanie. Ryzyko zaburzeń układu nerwowego, które mogą prowadzić do trwałej utraty sprawności (w tym autyzmu), prawdopodobnie jest zależne od dawki przy stosowaniu walproinu jako monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie można ustalić granicznej wartości dawki, poniżej której ryzyko nie istnieje.

Przy stosowaniu walproinu w politerapii z innymi AED w czasie ciąży ryzyko rozwoju zaburzeń nerwowo-psychicznych, które mogą prowadzić do trwałej niezdolności do pracy u dzieci, również znacząco wzrasta w porównaniu z ryzykiem u dzieci z populacji ogólnej lub urodzonych przez kobiety z padaczką, które nie otrzymywały leczenia.

Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko wystąpienia tych efektów, nie został określony, dlatego nie można wykluczyć możliwości ryzyka w całym okresie ciąży.

Badania przeprowadzone wśród dzieci w wieku przedszkolnym, które były narażone na działanie monoterapii walproinem w okresie rozwoju wewnątrzmacierznego, wykazały, że w około 30–40 % przypadków występowały różne objawy opóźnienia rozwoju, takie jak opóźnienie mowy, chodzenia, obniżone zdolności intelektualne, niedostateczne umiejętności językowe (mówienie i rozumienie mowy) oraz problemy z pamięcią.

Współczynnik inteligencji (IQ) ustalony u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które w okresie rozwoju wewnątrzmacierznego były narażone na działanie walproinu, był średnio o 7–10 punktów niższy niż u dzieci, które były narażone na działanie innych AED w czasie ciąży, choć nie można wykluczyć roli czynników związanych z upośledzeniem intelektualnym. Istnieją dowody, że ryzyko obniżenia funkcji intelektualnych u dzieci narażonych na działanie walproinu może nie zależeć od poziomu IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Dostępne dane z badania populacyjnego wskazują, że u dzieci, które w okresie rozwoju wewnątrzmacierznego były narażone na działanie walproinu, istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń z zakresu spektrum autystycznego (około 3 razy) oraz autyzmu dziecięcego (około 5 razy) w porównaniu z populacją badaną.

Dostępne dane z badania populacyjnego wykazują, że u dzieci, które w okresie rozwoju wewnątrzmacierznego były narażone na działanie walproinu, istnieje większe ryzyko wystąpienia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (około 1,5 razy) w porównaniu z populacją nie narażoną w badaniu.

Dziewczynki i kobiety w wieku rozrodczym do 55 roku życia (patrz wyżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)

Leki zawierające estrogeny

Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens walproinu, co według przypuszczeń prowadzi do obniżenia stężenia walproinu w osoczu i potencjalnie może zmniejszyć jego skuteczność (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu padaczki powinien ponownie ocenić terapię walproinami i rozważyć alternatywne opcje leczenia. Należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne przed zapłodnieniem i przed zaprzestaniem stosowania środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, należy udzielić dodatkowej konsultacji dotyczącej ryzyka stosowania walproinów dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić kobiecie odpowiednie informacje umożliwiające podjęcie świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

Kobiety w ciąży

Stosowanie walproinu w leczeniu padaczki jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jeśli kobieta stosująca walproin zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty, aby rozważyć alternatywne opcje leczenia.

W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stan padaczkowy z hipoksją u kobiety mogą wiązać się z szczególnym ryzykiem śmiertelności dla matki i płodu.

Jeśli w wyjątkowych okolicznościach, pomimo znanych ryzyk, po dokładnym rozważeniu możliwości leczenia alternatywnego, ciężarna kobieta ma otrzymywać walproin w leczeniu padaczki, zaleca się:

• stosowanie najniższej skutecznej dawki oraz podział dawki dobowej walproinu na kilka dawek podawanych w ciągu dnia;
• stosowanie formy leku o przedłużonym działaniu, która może być bardziej odpowiednia w porównaniu z innymi formami leku, aby uniknąć wysokich szczytowych stężeń w osoczu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkie pacjentki, które otrzymywały walproin w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy natychmiast skierować do specjalisty z doświadczeniem w medycynie prenatalnej w celu oceny i konsultacji w związku z rozpoznaną ciążą. Należy przeprowadzić specjalistyczne badanie przesiewowe prenatalne w celu wykrycia możliwych wad rozwojowych rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwojowych. Przyjmowanie kwasu foliowego przed zajściem w ciążę może zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które są częste w przypadku wszystkich ciąż. Jednak dostępne dane nie pozwalają stwierdzić, że zapobiega to wadom wrodzonym lub wadom rozwojowym spowodowanym narażeniem na walproin.

Ryzyko dla noworodków

• Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu hemoragicznego u noworodków, których matki przyjmowały walproin w czasie ciąży. Ten zespół hemoragiczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub obniżeniem stężenia innych czynników krzepnięcia krwi. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może prowadzić do śmiertelnych skutków. Należy jednak odróżnić ten zespół od obniżenia poziomu witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i induktorami enzymów. W związku z tym u noworodków bezpośrednio po porodzie należy określić liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu we krwi, przeprowadzić badania krzepnięcia oraz określić czynniki krzepnięcia krwi.

• Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproin w III trymestrze ciąży.

• Zgłaszano przypadki hipotyreozu u noworodków, których matki w czasie ciąży przyjmowały walproin.

• U noworodków, których matki przyjmowały walproin w III trymestrze ciąży, może rozwinąć się zespół odstawienia (w szczególności w postaci pobudzenia nerwowego, drażliwości, podwyższonego pobudzenia, nerwowości, hiperkinezy, zaburzeń tonicznych, drżenia, drgawek i zaburzeń ssania).

Osoby męskiego płci i potencjalne ryzyko zaburzeń rozwoju nerwowo-psychicznego u dzieci, których ojciec przyjmował walproiny przez 3 miesiące przed zapłodnieniem.

Retrospetywne obserwacyjne badanie przeprowadzone w 3 krajach Europy Północnej wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń rozwoju nerwowo-psychicznego (NPD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), urodzonych przez mężczyzn, którzy przyjmowali walproiny w monoterapii przez 3 miesiące przed zapłodnieniem, w porównaniu z dziećmi urodzonymi przez mężczyzn, którzy przyjmowali lamotrydzyn lub lewetyracetam jako monoterapię, z połączonym skorygowanym współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 1,50 (95 % CI: 1,09–2,07). Skorygowane skumulowane ryzyko NPD wahalo się od 4,0 % do 5,6 % w grupie walproinów w porównaniu z 2,3 % do 3,2 % w grupie kombinowanej lamotrydzynu/lewetyracetamu. Badanie nie było wystarczająco duże, aby zbadać związek z konkretnymi podtypami NPD, a ograniczenia badania obejmowały potencjalne zanieczyszczenie wskazaniami oraz różnice w czasie obserwacji między grupami wpływu. Średni czas obserwacji dzieci w grupie walproinów wynosił od 5,0 do 9,2 roku w porównaniu z 4,8 i 6,6 roku dla dzieci w grupie lamotrydzynu/lewetyracetamu. Ogólnie zwiększone ryzyko NPD u dzieci, których ojciec przyjmował walproiny przez 3 miesiące przed zapłodnieniem, jest możliwe, jednak związek przyczynowo-skutkowy z walproinami nie został potwierdzony. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka NPD u dzieci urodzonych przez mężczyzn, którzy zaprzestali przyjmowania walproinów więcej niż 3 miesiące przed zapłodnieniem (czyli umożliwili nowy spermatogenez bez wpływu walproinów).

Lekarze powinni poinformować pacjentów-mężczyzn o tym potencjalnym ryzyku i omówić konieczność rozważenia kwestii skutecznej antykoncepcji, w tym dla partnerki, podczas stosowania walproinów i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Pacjenci męskiego płci nie powinni oddawać nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Pacjenci męskiego płci otrzymujący walproiny powinni regularnie odwiedzać lekarza, który przepisał leczenie, aby ocenić, czy walproiny są najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjenta. U pacjentów męskiego płci planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z nimi odpowiednie alternatywne metody leczenia. W każdym przypadku należy ocenić indywidualne okoliczności. Zaleca się, aby w razie potrzeby skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu padaczki.

Okres karmienia piersią

Walproin wydzielany jest z mlekiem matki w stężeniu stanowiącym od 1 do 10 % jego poziomu w osoczu matki. U noworodków / niemowląt, których matki otrzymywały leczenie tym lekiem, obserwowano zaburzenia krwi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu / wstrzymaniu terapii walproinami, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety.

Plodność

Zgłaszano przypadki amenorii, zespołu policystycznych jajników i podwyższonego poziomu testosteronu u kobiet przyjmujących walproin (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Stosowanie walproinu może również prowadzić do obniżenia płodności u mężczyzn (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Efekty niepożądane”). Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są odwracalne co najmniej po 3 miesiącach od zaprzestania leczenia. Ograniczona liczba zgłoszeń wskazuje, że zmniejszenie dawki może poprawić funkcję płodności. Jednak w niektórych przypadkach przywrócenie płodności u mężczyzn było nieznane.

Sposób wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Stosowanie walproinu może zapewnić wystarczającą kontrolę napadów padaczkowych, aby pacjent mógł uzyskać prawo jazdy.

Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia przejściowej senności, szczególnie w przypadkach kombinowanej terapii przeciwpadaczkowej lub przy jednoczesnym stosowaniu leku z benzodiazepinami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Sposób stosowania i dawki.

Syrop Vinitel® przeznaczony jest do przyjmowania doustnego.

Dawka dzienna zależy od wieku i masy ciała. Lek można podawać 2 razy na dobę.

Dawkowanie

Dorośli

Początkowa dawka wynosi 600 mg na dobę, z stopniowym zwiększaniem o 200 mg w odstępach trzydniowych aż do osiągnięcia kontroli nad napadami. Zazwyczaj kontrola jest osiągana w zakresie dawkowania 1000–2000 mg na dobę, tj. 20–30 mg/kg/dobę. Jeśli w tym zakresie nie uda się osiągnąć odpowiedniej kontroli, dawkę można dodatkowo zwiększyć do 2500 mg na dobę.

Populacje specjalne

Populacja pediatryczna

Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg

Początkowa dawka powinna wynosić 400 mg na dobę (niezależnie od masy ciała), z stopniowym zwiększaniem aż do osiągnięcia kontroli nad napadami. Zazwyczaj kontrola jest osiągana w zakresie dawkowania 20–30 mg/kg/dobę. Jeśli w tym zakresie nie uda się osiągnąć odpowiedniej kontroli, dawkę można dodatkowo zwiększyć do 35 mg/kg/dobę. Przy stosowaniu dawek powyżej 40 mg/kg/dobę należy kontrolować parametry ogólnego i biochemicznego badania krwi.

Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg

Dawka dzienna wynosi 20 mg/kg. W ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć, ale tylko u pacjentów, u których możliwe jest monitorowanie stężenia kwasu walproinowego we krwi. W przypadku stosowania dawki powyżej 40 mg/kg/dobę należy kontrolować parametry ogólnego i biochemicznego badania krwi.

Pacjenci w wieku podeszłym

Chociaż farmakokinetyka walproatu u pacjentów w wieku podeszłym jest zmodyfikowana, ma to ograniczone znaczenie kliniczne i dawkowanie powinno być ustalane na podstawie stopnia kontroli napadów. U pacjentów w wieku podeszłym zwiększa się również objętość rozprowadzenia, a wskutek zmniejszonego wiązania leku z albuminą osocza zwiększa się frakcja wolna walproatu. Może to wpływać na kliniczną interpretację stężenia kwasu walproinowego we krwi.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjentom z niewydolnością nerek poddawanym hemodializie może być konieczne zmniejszenie lub zwiększenie dawki. Walproat podlega dializie (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Dawkę należy dostosowywać zgodnie z obserwacją kliniczną pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów i walproatu, ponieważ mają one ten sam szlak metaboliczny (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”).

U pacjentów leczonych kwasem walproinowym obserwowano przypadki zaburzeń funkcji wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do skutków śmiertelnych (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Nie zaleca się stosowania salicylanów dzieciom do 16. roku życia. W szczególności jednoczesne stosowanie salicylanów z walproatem u dzieci do 3. roku życia zwiększa ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dziewczynki i kobiety z potencjałem rozrodczym w wieku do 55 lat

Kobietom w wieku do 55 lat nie należy rozpoczynać leczenia walproatem, z wyjątkiem przypadków, gdy dwaj specjaliści niezależnie od siebie uznają i potwierdzą dokumentalnie, że nie istnieje inne skuteczne lub skutecznie tolerowane leczenie (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania stosowania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie walproatem powinno być nadzorowane przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji. Walproatu nie należy przepisywać dziewczynkom i kobietom z potencjałem rozrodczym w wieku do 55 lat, z wyjątkiem przypadków, gdy dwaj specjaliści niezależnie od siebie uznają i potwierdzą dokumentalnie, że nie istnieje inne skuteczne lub skutecznie tolerowane leczenie (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania stosowania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jeśli to możliwe, dziewczynki i kobiety z potencjałem rozrodczym w wieku do 55 lat powinny być przekwalifikowane na inne leczenie, z wyjątkiem przypadków, gdy dwaj specjaliści niezależnie od siebie uznają i potwierdzą dokumentalnie, że nie istnieje inne skuteczne lub skutecznie tolerowane leczenie. U tych, którzy kontynuują przyjmowanie walproatu, korzyści i ryzyko związane z leczeniem walproatem należy dokładnie oceniać podczas regularnych przeglądów leczenia, co najmniej raz w roku (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Walproat należy przepisywać i wydawać zgodnie z wymogami „Programu zapobiegania ciąży” (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Walproat powinien być przepisywany jako monoterapia i stosowane najniższe skuteczne dawki, jeśli to możliwe – w postaci leku o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dzienną należy podzielić na co najmniej dwa przyjęcia (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Mężczyźni

Zaleca się, aby leczenie lekiem Vinitel® inicjował i nadzorował specjalista z doświadczeniem w leczeniu epilepsji (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci męskiego płci w wieku do 55 lat

Nie można rozpoczynać leczenia walproatem u chłopców lub mężczyzn w wieku do 55 lat, z wyjątkiem przypadków, gdy dwaj specjaliści niezależnie od siebie uznają i potwierdzą dokumentalnie, że nie istnieje inne skuteczne lub skutecznie tolerowane leczenie, lub gdy ryzyko bezpłodności lub potencjalne ryzyko toksyczności jąder nie ma zastosowania (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Specjalista powinien omówić i wypełnić „Formularz informacyjny o ryzykach dla pacjentów męskiego płci rozpoczynających leczenie walproatami” z pacjentem i/lub osobą opiekującą się nim, aby upewnić się, że wszyscy chłopcy i mężczyźni w wieku do 55 lat są poinformowani o ryzyku bezpłodności u mężczyzn (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”) oraz o istniejących danych świadczących o toksyczności jąder u zwierząt narażonych na działanie walproatu i nieokreślonym klinicznym znaczeniu tych danych (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Terapia skojarzona (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”)

W przypadku rozpoczęcia terapii walproatem u pacjentów, którzy już przyjmują inne leki przeciwpadaczkowe, dawkę ostatnich należy stopniowo zmniejszać. Terapię walproatem należy rozpoczynać stopniowo, osiągając docelową dawkę w ciągu około 2 tygodni. W niektórych przypadkach przy stosowaniu walproatu w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi, które są induktorami enzymów wątrobowych (np. fenytoina, fenylobarbital i karbamazepina), może pojawić się potrzeba zwiększenia dawki o 5–10 mg/kg/dobę. Po odstawieniu znanych induktorów enzymów wątrobowych należy utrzymać odpowiednią kontrolę napadów przy użyciu niższej dawki walproatu. Przy jednoczesnym stosowaniu z barbituranami, szczególnie w przypadku wystąpienia sedyacji (szczególnie u dzieci), należy zmniejszyć dawkowanie barbituranów.

Optymalne dawkowanie określa się głównie na podstawie kontroli napadów, a rutynowe oznaczanie stężenia walproatu we krwi nie jest konieczne. Jednak metoda oznaczania stężenia walproatu we krwi jest dostępna i może być przydatna w przypadkach niewystarczającej kontroli napadów lub podejrzenia działań niepożądanych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Lek jest dozwolony do stosowania w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Objawy

Zgłaszano przypadki przypadkowego i celowego przedawkowania walproatu.

Przy przedawkowaniu, w którym stężenia walproatu we krwi są wyższe niż maksymalny poziom terapeutyczny o 5–6 razy, mało prawdopodobne jest wystąpienie innych objawów poza nudnościami, wymiotami i zawrotami głowy.

Kliniczny obraz ostrego, masywnego przedawkowania, w którym stężenia walproatu we krwi są wyższe od maksymalnego poziomu terapeutycznego o 10–20 razy, obejmuje zazwyczaj depresję OUN lub śpiączkę z hipotonią mięśniową, hiporefleksją, miosisą, zaburzeniami oddychania, kwasostanem metabolicznym, hipotensją oraz kolapsem naczyniowym / wstrząsem. Ogólnie rokowanie po takim przedawkowaniu jest korzystne. Jednak znane są pojedyncze przypadki zakończone skutkiem śmiertelnym po masywnym przedawkowaniu. Należy zaznaczyć, że objawy przedawkowania mogą być różne. Zgłaszano wystąpienie napadów przy bardzo wysokim stężeniu walproatu we krwi (patrz również sekcja „Farmakokinetyka”). Opisano kilka przypadków rozwoju nadciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.

Obecność sodu w składzie leku może powodować hiperwatriemię w przypadku przedawkowania.

Leczenie

Leczenie przedawkowania w warunkach szpitalnych powinno być objawowe: przemywanie żołądka, monitorowanie układu sercowo-oddechowego. Przemywanie żołądka jest skuteczne w ciągu 10–12 godzin od przedawkowania walproatu. W przypadku przedawkowania walproatu prowadzącego do hiperamonemii, karnitynę można podawać dożylnie w celu normalizacji stężenia amoniaku.

Istnieją dane o skutecznym zastosowaniu naloksonu, czasem w połączeniu z doustnym węglem aktywnym.

W przypadku masywnego przedawkowania należy stosować procedury hemodializy i hemoperfuzji.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne klasyfikowane są według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wady wrodzone oraz zaburzenia rozwoju (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)

Zaburzenia hepatobiliorne

Często: uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności wątroby, które czasem prowadziły do śmierci (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”). Często występuje przejściowe podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie na początku leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, choroby dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), stomatyt, ból żołądka, biegunka.

Wymienione powyżej efekty uboczne często pojawiają się na początku leczenia i zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez potrzeby odstawienia leku. Zazwyczaj te objawy można złagodzić, przyjmując lek podczas lub po posiłku.

Rzadko: zapalenie trzustki, czasem zakończone śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Bardzo często: drżenie.

Często: zaburzenia pozapiramidowe, stupor*, senność, drgawki*, pogorszenie pamięci, ból głowy, niestabilność gałek ocznych.

Rzadko: śpiączka*, encefalopatia, letarg* (patrz niżej), odwracalny zespół parkinsonowski, ataksja, parestezje, nasilenie drgawek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Bardzo rzadko: odwracalne otępienie związane z odwracalną atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze.

Zgłaszano przypadki osłabienia, zazwyczaj przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W monoterapii walproinianem przypadki osłabienia notowano bardzo rzadko, na wczesnych etapach leczenia, i miały one charakter przejściowy.

*Zgłaszano rzadkie przypadki letargu, który mógł postępować do stuporu, czasem towarzyszącego halucynacjom lub drgawkom. Bardzo rzadko obserwowano encefalopatię i śpiączkę. Te przypadki często były związane z zbyt wysoką dawką początkową, zbyt szybkim zwiększaniem dawki lub z leczeniem kombinowanym lekami przeciwpadaczkowymi (szczególnie z fenobarbitalem lub topiramatem). Zazwyczaj objawy te ustępują po odstawieniu walproinianu lub zmniejszeniu jego dawki.

Może również wystąpić zwiększone pobudzenie. Zazwyczaj ten efekt jest korzystny, jednak czasem zgłaszano przypadki agresji, nadaktywności i zaburzeń zachowania.

Zaburzenia psychiczne

Często: dezorientacja, halucynacje, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi.

Rzadko: zaburzenia zachowania, nadpobudliwość psychomotoryczna, trudności w nauce.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia

Często: hiponatremia, przyrost masy ciała*.

*Przyrost masy ciała należy dokładnie monitorować, ponieważ stanowi on czynnik ryzyka rozwoju zespołu policystycznych jajników (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: hiperamonemia* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), otyłość.

*Pojedyncze przypadki izolowanej i umiarkowanej hiperamonemii bez zmian w wynikach badań oceniających funkcję wątroby. Zazwyczaj te zmiany mają charakter przejściowy i nie wymagają przerwania leczenia. Mogą jednak objawiać się klinicznie wymiotami, ataksją i nasilającym się dezorientacją. W przypadku wystąpienia wymienionych wyżej objawów należy przerwać przyjmowanie walproinianu.

Zgłaszano również przypadki hiperamonemii towarzyszącej objawom neurologicznym. W takiej sytuacji należy rozważyć konieczność dodatkowych badań (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nieznana częstość: hipokarnitynemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego

Rzadko: zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu przeciwmoczowego (ADH), hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, androgenowa łysota i/lub podwyższenie poziomu hormonów androgenowych).

Bardzo rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego

Często: anemia, trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: pancytopenia, leukopenia.

Bardzo rzadko: aplazja szpiku kostnego, w tym czysta erytroblastyczna aplazja, agranulocytoza, anemia makrocytarna, makrocytoza.

Po odstawieniu leku obraz krwi normalizował się.

Zgłaszano pojedyncze przypadki obniżenia stężenia fibrynogenu we krwi i/lub wydłużenia czasu protrombinowego, zazwyczaj bez objawów klinicznych, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek walproinianu, który hamuje drugą fazę agregacji płytek. Pojawienie się samoistnych siniaków lub krwawień jest wskazaniem do odstawienia leku i dodatkowych badań (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: nadwrażliwość, przejściowa i/lub zależna od dawki łysota (utrata włosów), uszkodzenia paznokci i łożyska paznokcia. Odrastanie włosów zazwyczaj rozpoczyna się w ciągu pół roku, choć włosy mogą stać się bardziej kręcone niż wcześniej.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, uszkodzenia włosów (np. nietypowa tekstura, zmiana koloru, nieprawidłowy wzrost włosów).

Bardzo rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa–Johnsona, erytema wielopostaciowe, zespół DRESS (lekowy wysyp z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi).

Nieznana częstość: hiperpigmentacja.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Często: algomenorea.

Rzadko: amenorea.

Bardzo rzadko: zespół policystycznych jajników, bezpłodność u mężczyzn (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego

Często: krwawienia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Bardzo rzadko: podwójne widzenie.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu

Często: głuchota (związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony).

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych

Często: nietrzymanie moczu.

Rzadko: niewydolność nerek.

Bardzo rzadko: enureza, nefryt naczyniowo-śródmiąższowy, odwracalny zespół Fanconiego (dysfunkcja kanalików nerkowych bliższych, prowadząca do glukozurii, aminokwasyturii, fosfaturii i kwasu moczowego w moczu), związany z terapią walproinianem, jednak mechanizm jego powstawania nie został jeszcze wyjaśniony.

Zaburzenia ogólne

Rzadko: hipotermia, łagodne obrzęki obwodowe.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz złamania u pacjentów długotrwale leczonych walproinianem. Mechanizm wpływu walproinianu na metabolizm tkanki kostnej nie został ustalony.

Bardzo rzadko: toczeń rumieniowaty układowy, rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, organów klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: wylew do opłucnej (eozynofilny).

Wyniki badań

Bardzo rzadko: obniżenie poziomu jednego lub więcej czynników krzepnięcia, patologiczne wyniki testów krzepnięcia krwi (np. wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie międzynarodowego współczynnika normalizowanego INR) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym torbiele i polipy)

Bardzo rzadko: zespół mielodysplastyczny.

Nieznana częstość: nabyta anomalia Pelgera–Hüeta.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa walproinianu u populacji pediatrycznej można porównać z profilem u dorosłych, jednak niektóre efekty uboczne są bardziej poważne lub występują głównie u dzieci. Istnieje szczególne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, szczególnie poniżej 3. roku życia. Małe dzieci mają również zwiększone ryzyko zapalenia trzustki. Ryzyko to maleje wraz z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nietypowe zachowanie, nadpobudliwość psychomotoryczna i trudności w nauce, występują głównie u dzieci. Na podstawie ograniczonej liczby przypadków po wprowadzeniu leku na rynek, zespół Fanconiego, enureza i hiperplazja dziąseł u dzieci notowane są częściej niż u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

200 ml w fiolce szklanej z kapslem zabezpieczającym przed pierwszym otwarciem. Każda fiolka w opakowaniu tekturowym wraz z dozownikiem o pojemności 5 ml i adapterem do strzykawki.

200 ml w fiolce szklanej z kapslem trudnym do otwarcia dla dzieci. Każda fiolka w opakowaniu tekturowym wraz z dozownikiem o pojemności 5 ml i adapterem do strzykawki.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „KUSUM FARM”.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina 54.

lub

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „GLEDFARM LTD”.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza 54.

Data ostatniego przeglądu.