Vinitel®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VINITEL® (VINITEL®)
Composición:
Principio activo: valproato sódico (sodium valproate);
5 ml de jarabe contienen 200 mg de valproato sódico;
Excipientes: ácido clorhídrico concentrado o hidróxido sódico para ajuste de pH, metilparahidroxibenzoato sódico (E 219), propilparahidroxibenzoato sódico (E 217), sacarina sódica, sacarosa, solución de sorbitol no cristalizable (E 420), Ponceau 4R (E 124), aroma de «Cereza», agua purificada.
Forma farmacéutica. Jarabe.
Propiedades físico-químicas principales: jarabe de color rojo con olor característico.
Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiepilépticos. Código ATC: N03A G01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El valproato de sodio es un medicamento antiepiléptico (AEM). El mecanismo de acción más probable consiste en el potenciamiento del efecto inhibitorio del ácido gamma-aminobutírico (GABA) mediante la influencia sobre la síntesis posterior o el metabolismo adicional del GABA.
Seguridad clínica
En varios estudios in vitro se ha informado que el valproato puede estimular la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pero estudios en células mononucleares de sangre periférica de personas infectadas con VIH mostraron que no ejerce un efecto mitógeno sobre la inducción de la replicación del VIH. De hecho, el efecto del valproato sobre la replicación del VIH ex vivo es muy variable, moderado en términos cuantitativos, no relacionado con la dosis del valproato y no se ha observado en humanos.
Farmacocinética.
La eficacia terapéutica del ácido valproico se manifiesta en un amplio rango de concentraciones — desde 40 hasta 100 mg/l (278–694 µmol/l). Este rango puede depender del momento de la toma de la muestra sanguínea y de la presencia de tratamiento concomitante.
Distribución
El porcentaje de fracción libre (no unida) del ácido valproico generalmente representa entre el 6 y el 15 % del contenido total en plasma sanguíneo. Puede observarse un aumento en la frecuencia de efectos adversos cuando el nivel plasmático del ácido valproico excede el rango de eficacia terapéutica.
Los efectos farmacológicos (o terapéuticos) del medicamento Vinietel® pueden no tener una relación clara con los niveles plasmáticos de la fracción total o libre (no unida) del ácido valproico.
Pasaje a través de la placenta (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
El valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en animales como en humanos:
- en animales, el valproato atraviesa la placenta de forma similar a como ocurre en humanos;
- en humanos, la concentración de valproato en el plasma de la sangre del cordón umbilical, representativa del nivel en el feto, fue similar o ligeramente mayor que la concentración materna.
Metabolismo
La principal vía de biotransformación del valproato es la glucuronidación (~40 %), que ocurre principalmente con participación de las enzimas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7.
Eliminación
El período de semieliminación del valproato generalmente oscila entre 8 y 20 horas.
Interacción con medicamentos que contienen estrógenos
Se ha observado variabilidad individual. No existen suficientes datos para establecer una relación farmacocinética-farmacodinámica fiable derivada de esta interacción.
Grupos de pacientes especiales
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal severa puede ser necesaria una ajuste de la dosis del medicamento según la concentración plasmática de la fracción libre del ácido valproico (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Niños
En niños a partir de 10 años, el aclaramiento del valproato es similar al de los adultos. En niños menores de 10 años, el aclaramiento sistémico del valproato varía según la edad. En recién nacidos y lactantes menores de 2 meses, el aclaramiento del valproato es más bajo en comparación con los adultos y es más bajo inmediatamente después del nacimiento. El período de semieliminación del valproato en lactantes menores de dos meses presenta una variabilidad considerable, entre 1 y 67 horas. En niños de
2 a 10 años, el aclaramiento del valproato es un 50 % mayor que en adultos.
Datos preclínicos de seguridad
In vitro, el valproato no tuvo efecto mutagénico sobre bacterias ni sobre muestras de linfoma de ratón, ni indujo actividad de reparación del ADN en cultivos primarios de hepatocitos de rata. Sin embargo, in vivo se obtuvieron resultados contradictorios al administrar dosis teratogénicas, dependiendo de la vía de administración. Tras la administración oral, que es la vía principal de uso en humanos, el valproato no indujo aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas ni efectos letales dominantes en ratones. La inyección intraperitoneal de valproato incrementó las rupturas de cadena de ADN y las aberraciones cromosómicas en roedores. Además, en estudios publicados se ha informado de un aumento en el intercambio de cromátidas hermanas en pacientes con epilepsia expuestos al valproato, en comparación con sujetos sanos que no recibieron este tratamiento. Sin embargo, al comparar los datos de pacientes con epilepsia tratados con valproato con los de pacientes con epilepsia no tratados, los resultados fueron contradictorios. La relevancia clínica de estos hallazgos respecto al ADN/cromosomas es desconocida.
Según los datos de estudios preclínicos, no se ha identificado un riesgo específico de carcinogenicidad para el ser humano.
Toxicidad reproductiva
El valproato provocó efectos teratogénicos (malformaciones en varios sistemas orgánicos) en ratones, ratas y conejos.
Los estudios en animales mostraron que la exposición intrauterina al valproato provoca alteraciones morfológicas y funcionales en el sistema auditivo de ratas y ratones. Se ha informado de alteraciones del comportamiento en la descendencia de primera generación de ratones y ratas tras la exposición intrauterina al valproato. En ratones también se observaron ciertos cambios conductuales en la segunda y tercera generación, que fueron menos pronunciados en la tercera generación, tras una exposición aguda intrauterina a dosis teratogénicas en la primera generación. Los mecanismos principales y la relevancia clínica de estos resultados son desconocidos.
Toxicidad testicular
En estudios de toxicidad subcrónica y crónica se ha informado de degeneración/atrofia testicular o anomalías en la espermatogénesis, así como de disminución del peso testicular en ratas y perros adultos tras la administración oral a dosis de 465 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente.
El margen de seguridad basado en las concentraciones plasmáticas del valproato es desconocido, aunque la comparación del área de superficie corporal sugiere que podría no haber margen de seguridad.
En ratas juveniles (sexualmente inmaduras) y jóvenes adultas (en edad puberal), se observó una disminución significativa y dependiente de la dosis del peso testicular tras la administración intravenosa o intraperitoneal de valproato a una dosis de 240 mg/kg/día, sin cambios histopatológicos evidentes. Sin embargo, se observó atrofia testicular en ratas jóvenes adultas tras la administración intravenosa de valproato a una dosis de 480 mg/kg/día. A pesar de la ausencia de cambios histopatológicos evidentes, la disminución del peso testicular se consideró parte de un espectro dependiente de la dosis que conduce a la atrofia testicular. No se ha establecido el margen de seguridad respecto al efecto sobre el peso testicular.
Existe un número limitado de publicaciones con resultados de estudios en animales jóvenes sobre el peso testicular, que coinciden con los datos obtenidos en estudios GLP con animales adultos y jóvenes. La disminución del peso testicular se asocia con efectos adversos sobre el sistema reproductivo de machos adultos en estudios in vivo y con alteraciones de la fertilidad en pacientes adultos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). No se ha evaluado el significado toxicológico de los resultados de los estudios testiculares en animales jóvenes, por lo que se desconoce su impacto en el desarrollo testicular humano, especialmente en la población pediátrica. Tampoco se ha evaluado la sensibilidad testicular al valproato en animales jóvenes, por lo que su impacto en la población pediátrica también es desconocido.
Características clínicas
Indicaciones
Pacientes de sexo femenino
- Todas las pacientes de sexo femenino menores de 55 años de edad: para el tratamiento de la epilepsia generalizada, parcial u otra epilepsia únicamente cuando no exista otro tratamiento eficaz o bien tolerado.
- Todas las pacientes de sexo femenino de 55 años de edad o más: para el tratamiento de la epilepsia generalizada, parcial u otra epilepsia.
Pacientes de sexo masculino
- Todos los pacientes de sexo masculino menores de 55 años que comienzan tratamiento con valproatos: para el tratamiento de la epilepsia generalizada, parcial u otra epilepsia únicamente cuando no exista otro tratamiento eficaz o bien tolerado.
- Todos los pacientes de sexo masculino que ya reciben valproatos o pacientes de sexo masculino de 55 años de edad o más: para el tratamiento de la epilepsia generalizada, parcial u otra epilepsia.
Contraindicaciones
El medicamento Vinietel® está contraindicado en las siguientes situaciones:
- durante el embarazo, excepto en casos en que dos especialistas, independientemente uno del otro, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
- en mujeres con potencial reproductivo menores de 55 años, excepto en casos en que dos especialistas, independientemente uno del otro, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado, y siempre que se cumplan las condiciones del «Programa de prevención del embarazo» (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
- hipersensibilidad al valproato de sodio o a cualquier componente del medicamento;
- enfermedad hepática en fase de exacerbación o antecedentes personales o familiares de trastornos graves de la función hepática, especialmente si están inducidos por medicamentos;
- pacientes con trastorno confirmado de los enzimas del ciclo de la urea (véase la sección «Precauciones de uso»);
- porfiria;
- pacientes con trastornos mitocondriales confirmados causados por mutaciones en el gen que codifica la enzima mitocondrial γ-polimerasa, por ejemplo, pacientes con síndrome de Alpers-Huttenlocher y niños menores de 2 años en quienes se sospeche un trastorno relacionado con la γ-polimerasa (véase la sección «Precauciones de uso»);
- pacientes con deficiencia sistémica primaria de carnitina no corregida (véase la sección «Precauciones de uso»).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones
Efecto de los valproatos sobre otros medicamentos
Antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas
El valproato puede potenciar el efecto de otros fármacos psicotrópicos, como antipsicóticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Se recomienda realizar un control clínico del estado del paciente y, si es necesario, ajustar la dosis de otros fármacos antipsicóticos.
Se considera que la adición de olanzapina al tratamiento con valproato o con fármacos de litio puede aumentar significativamente el riesgo de ciertas reacciones adversas asociadas con olanzapina (por ejemplo, neutropenia, temblor, sequedad de boca, aumento del apetito, aumento de peso, trastorno del habla y somnolencia).
Litio
El valproato no afecta al nivel de litio en plasma.
Olanzapina
El ácido valproico puede reducir la concentración de olanzapina en plasma.
Fenobarbital
El valproato aumenta la concentración de fenobarbital en plasma (por inhibición del catabolismo hepático), lo que puede provocar sedación, especialmente en niños. Por tanto, durante los primeros 15 días de tratamiento combinado se recomienda realizar un monitoreo clínico del estado del paciente, con reducción inmediata de la dosis de fenobarbital si aparece sedación, y, si es necesario, determinación del nivel de fenobarbital en plasma.
Primidona
El valproato aumenta los niveles de primidona en plasma, lo que puede provocar un aumento de los efectos adversos (como sedación). Estos síntomas desaparecen con el tratamiento prolongado. Se recomienda realizar un control clínico del estado del paciente, especialmente al inicio de la terapia combinada, ajustando la dosis según sea necesario.
Fenitoína
El valproato disminuye la concentración total de fenitoína en plasma. Además, el valproato aumenta la concentración de la fracción libre de fenitoína, con posibles síntomas de sobredosis (el ácido valproico desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a las proteínas plasmáticas y reduce su catabolismo hepático). Por tanto, se recomienda realizar un control clínico del estado del paciente. Al determinar el nivel de fenitoína en plasma, se debe evaluar la concentración de la fracción libre del fármaco.
Carbamazepina
Se han notificado casos de toxicidad clínica con la administración concomitante de valproato y carbamazepina, ya que el valproato puede potenciar el efecto tóxico de la carbamazepina. Se recomienda realizar un control clínico del estado del paciente, especialmente al inicio de la terapia combinada, ajustando la dosis si es necesario.
Lamotrigina
El valproato disminuye el metabolismo de la lamotrigina y duplica aproximadamente su semivida media. Esta interacción puede provocar un aumento de la toxicidad de la lamotrigina, incluyendo reacciones cutáneas graves. Por tanto, se recomienda realizar un control clínico del estado del paciente y, si es necesario, ajustar las dosis (reduciendo la dosis de lamotrigina).
Felbamato
El ácido valproico puede reducir el aclaramiento medio del felbamato hasta un 16 %.
Rufinamida
El ácido valproico puede provocar un aumento de la concentración de rufinamida en plasma. Este efecto depende de la concentración del ácido valproico. Se debe tener precaución con este tratamiento, especialmente en niños, ya que en ellos este efecto es más pronunciado.
Propofol
El ácido valproico puede provocar un aumento de la concentración de propofol en sangre. Al administrar conjuntamente con valproato, se debe considerar la necesidad de reducir la dosis de propofol.
Zidovudina
El valproato puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina y, como consecuencia, provocar un aumento de la toxicidad de la zidovudina.
Nimodipino
En pacientes que reciben tratamiento concomitante con valproato y nimodipino, la exposición al nimodipino puede aumentar hasta un 50 %; por tanto, en caso de hipotensión, la dosis de nimodipino debe reducirse.
Temozolomida
La administración concomitante de temozolomida y valproato puede provocar una disminución leve del aclaramiento de temozolomida, lo que no se considera clínicamente significativo.
Efecto de otros medicamentos sobre el valproato
Fármacos antiepilépticos (FAE)
Los FAE que inducen enzimas (incluyendo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) disminuyen las concentraciones plasmáticas del ácido valproico. En caso de terapia combinada, la dosificación de los medicamentos debe ajustarse según la respuesta clínica y los niveles en sangre.
El nivel de metabolitos del ácido valproico puede aumentar con la administración concomitante de fenitoína o fenobarbital. Por tanto, se debe observar cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de hiperamonemia en pacientes que reciben estos dos fármacos.
Por otro lado, la combinación de felbamato y valproato disminuye el aclaramiento del ácido valproico entre un 22–50 %, aumentando así sus concentraciones plasmáticas. Se debe controlar la dosificación del valproato.
Antimaláricos
La mefloquina y la cloroquina aumentan el metabolismo del ácido valproico y pueden disminuir el umbral convulsivo. Por tanto, durante la terapia combinada pueden presentarse crisis convulsivas. En consecuencia, la dosificación del valproato puede requerir ajuste.
Medicamentos que se unen fuertemente a proteínas plasmáticas
Cuando se administra valproato junto con medicamentos que se unen fuertemente a proteínas (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), puede aumentar la concentración plasmática de la fracción libre del ácido valproico.
Anticoagulantes dependientes de vitamina K
El efecto anticoagulante de la warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos puede potenciarse tras el desplazamiento inducido por el ácido valproico de sus sitios de unión a proteínas plasmáticas. Se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina.
Cimetidina o eritromicina
Cuando se administra cimetidina o eritromicina junto con ácido valproico, la concentración plasmática de este último puede aumentar (debido a la reducción del metabolismo hepático).
Antibióticos del grupo de los carbapenemes (como panipenem, imipenem y meropenem)
Se ha notificado una disminución del nivel plasmático del ácido valproico cuando se administra concomitantemente con antibióticos del grupo de los carbapenemes. En algunos casos, la concentración del ácido valproico disminuyó entre un 60–100 % en dos días respecto al nivel inicial, lo que en ocasiones se asoció con la aparición de convulsiones. Debido al inicio rápido y la magnitud de la disminución de las concentraciones plasmáticas del ácido valproico, se debe evitar la administración concomitante de antibióticos del grupo de los carbapenemes en pacientes estabilizados con ácido valproico (véase la sección «Precauciones de uso»). Si no es posible evitar el tratamiento con antibióticos de este grupo, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de ácido valproico en plasma.
Rifampicina
La rifampicina puede disminuir el nivel plasmático del ácido valproico, lo que conduce a la ausencia de efecto terapéutico. Por tanto, puede ser necesario ajustar la dosis del valproato cuando se administre concomitantemente con rifampicina.
Inhibidores de proteasas
Los inhibidores de proteasas, como lopinavir y ritonavir, disminuyen el nivel de valproato en plasma cuando se administran concomitantemente.
Colestiramina
La colestiramina puede provocar una disminución del nivel plasmático del valproato cuando se administra concomitantemente.
Medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos
Los estrógenos son inductores de las isoformas de UDP-glucuroniltransferasa (UGT) que participan en la glucuronidación del valproato y pueden aumentar su aclaramiento, lo que puede provocar una disminución de sus concentraciones plasmáticas y, por tanto, una reducción de la eficacia del fármaco (véase la sección «Precauciones de uso»).
Se debe considerar la posibilidad de monitorear los niveles de valproato en plasma. Por el contrario, el valproato no induce enzimas. Como consecuencia, el valproato no disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados con estrógeno y progestágeno en mujeres.
Metamizol
Cuando se administra concomitantemente, el metamizol puede disminuir el nivel de valproato en suero, lo que puede provocar una reducción potencial de la eficacia clínica del medicamento Vinietel®. Los médicos que prescriban el tratamiento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones) y considerar la posibilidad de monitorear los niveles de valproato en suero, si es necesario.
Metotrexato
Existen datos sobre una disminución significativa del nivel de valproato en suero tras la administración de metotrexato, así como la aparición de crisis convulsivas. Los especialistas que prescriban el tratamiento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones) y, si es necesario, considerar la posibilidad de monitorear los niveles de valproato en suero.
Otras interacciones
Riesgo de daño hepático
Se debe evitar la administración concomitante de valproatos y salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de hepatotoxicidad (véase la sección «Precauciones de uso»).
La administración concomitante de valproato y múltiples fármacos anticonvulsivantes aumenta el riesgo de daño hepático, especialmente en niños pequeños (véase la sección «Precauciones de uso»).
La administración concomitante con cannabidiol aumenta la frecuencia de casos de elevación de las transaminasas. En estudios clínicos con pacientes de diferentes edades que recibieron cannabidiol en dosis de 10 a 25 mg/kg y valproato simultáneamente, el 19 % de los pacientes presentó un aumento de la ALT superior a 3 veces el límite superior normal. Se debe realizar un monitoreo adecuado de la función hepática cuando se administre valproato junto con otros fármacos anticonvulsivantes potencialmente hepatotóxicos, incluyendo el cannabidiol. En caso de desviaciones significativas en los parámetros de función hepática, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).
FAE más recientes (incluyendo topiramato y acetazolamida)
Se recomienda tener precaución al administrar valproato en combinación con FAE más recientes cuya farmacodinamia pueda no estar suficientemente estudiada.
La administración concomitante de valproato y topiramato o acetazolamida se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Se recomienda una observación clínica cuidadosa en pacientes que toman estos dos fármacos, en busca de signos y síntomas de estas reacciones adversas. Esto es especialmente importante en pacientes con encefalopatía.
Medicamentos conjugados con piválato
Se debe evitar la administración concomitante de valproato y medicamentos conjugados con piválato (como cefditoren pivoxilo, adéfovir dipivoxilo, pivmecilinam y pivampicilina) debido al mayor riesgo de deficiencia de carnitina (véase la sección «Precauciones de uso»). Los pacientes en quienes no sea posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos deben estar bajo observación cuidadosa por signos y síntomas de hipocarnitinemia.
Quetiapina
La administración concomitante de valproato y quetiapina puede aumentar el riesgo de neutropenia/leucopenia.
Clozapina
La administración concomitante de valproato y clozapina puede aumentar el riesgo de neutropenia y de miocarditis inducida por clozapina. Si es necesario administrar valproato junto con clozapina, se requiere una observación cuidadosa por signos y síntomas de estas reacciones adversas.
Características de uso
Aunque no hay evidencia de una reaparición repentina de los síntomas principales de la enfermedad tras la interrupción del tratamiento con valproato, la suspensión del tratamiento debe realizarse de forma gradual y únicamente bajo supervisión médica. Esto se debe a la posibilidad de cambios bruscos en las concentraciones plasmáticas del fármaco que podrían provocar una recaída de los síntomas. Los expertos del NICE no recomiendan utilizar valproatos de distintos fabricantes debido al riesgo de fluctuaciones en la concentración plasmática del principio activo y a las consecuencias clínicas correspondientes.
Alteraciones de la función hepática
Condiciones de aparición
Muy raramente se han notificado casos de daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática, a veces con desenlace letal. La experiencia clínica en el tratamiento de la epilepsia indica que los pacientes con mayor riesgo, especialmente en casos de politerapia antiepiléptica, son lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave, lesiones orgánicas cerebrales, retraso mental y/o trastornos metabólicos congénitos, incluyendo alteraciones mitocondriales como deficiencia de carnitina, trastornos del ciclo de la urea, mutaciones del gen POLG (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso») o enfermedades degenerativas asociadas con retraso en el desarrollo psíquico. En niños mayores de 3 años, este riesgo es significativamente menor y disminuye progresivamente con la edad.
Debe evitarse la administración concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de daño hepático tóxico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Además, los salicilatos no deben administrarse a niños menores de 16 años (por el síndrome de Reye).
Se recomienda el tratamiento con monoterapia con valproato en niños menores de 3 años, pero antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo de daño hepático o pancreatitis en estos pacientes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción***»*** ).
En la mayoría de los casos, este daño hepático se ha observado durante los primeros 6 meses de tratamiento, más frecuentemente entre las semanas 2 y 12.
Signos a tener en cuenta
Para el diagnóstico precoz, los síntomas clínicos son de gran importancia. En particular, deben considerarse los síntomas que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes en grupo de riesgo (ver más arriba «Condiciones de aparición»):
- síntomas inespecíficos que suelen aparecer de forma repentina: astenia, malestar general, anorexia, letargo, edemas y somnolencia, que a veces se asocian con episodios repetidos de vómitos y dolor abdominal;
- en pacientes con epilepsia: reaparición de crisis epilépticas.
La aparición de estos síntomas constituye una indicación para la suspensión inmediata del medicamento.
Debe informarse a los pacientes (o a sus familiares, si son niños) sobre la necesidad de acudir inmediatamente a atención médica si aparecen estos síntomas. El paciente debe ser examinado urgentemente, incluyendo una evaluación clínica y pruebas de laboratorio de función hepática.
Diagnóstico
Se debe realizar un estudio de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma regular durante los primeros 6 meses de tratamiento, especialmente en pacientes en grupo de riesgo y con antecedentes de enfermedad hepática. Si se producen cambios en el tratamiento concomitante (aumento de dosis o introducción de nuevos fármacos) que se sabe afectan al hígado, debe reanudarse el monitoreo de la función hepática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción***»*** ).
Entre las pruebas de laboratorio habituales, las más informativas son aquellas que reflejan la síntesis proteica, especialmente la síntesis de protrombina.
En caso de confirmación de niveles patológicamente bajos de protrombina, especialmente en combinación con otras alteraciones en los parámetros de laboratorio (disminución significativa del fibrinógeno y de los factores de coagulación, aumento de la bilirrubina y de las transaminasas hepáticas), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con valproato.
Como medida preventiva, también debe suspenderse la terapia combinada de valproato con salicilatos, ya que ambos comparten una vía metabólica común.
Durante el tratamiento con valproato, al igual que con la mayoría de los AEM, puede producirse un aumento aislado y transitorio de los niveles de transaminasas, especialmente al inicio del tratamiento. En tal caso, se recomienda realizar un estudio de laboratorio más amplio (incluyendo la determinación del nivel de protrombina). Si fuera necesario, reducir la dosis de valproato y repetir las pruebas de laboratorio para evaluar la evolución de los parámetros.
Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada
El valproato puede provocar o agravar signos clínicos de enfermedades mitocondriales preexistentes, causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial (POLG). En particular, se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y casos letales por alteración de la función hepática en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios debidos a mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher).
Los trastornos relacionados con POLG deben sospecharse en pacientes con antecedentes familiares de mutación POLG o con síntomas que sugieran dicha alteración, incluyendo (pero no limitado a): encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico al momento del diagnóstico, retraso en el desarrollo, regresión de funciones psicomotoras, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña compleja con aura occipital. La prueba de detección de mutación POLG debe realizarse según la práctica clínica habitual para la evaluación diagnóstica de estos trastornos (ver sección «Contraindicaciones»).
Alteraciones del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia
Antes de iniciar el tratamiento con valproato, debe realizarse un estudio metabólico adecuado si se sospecha deficiencia de enzimas del ciclo de la urea, debido al riesgo de hiperamonemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia
El uso de valproato puede provocar o agravar la hipocarnitinemia, lo que puede llevar a hiperamonemia y provocar encefalopatía hiperamoniémica. Otros síntomas como hepatotoxicidad, hipoglucemia hipocetogénica, miopatía (incluyendo cardiomiopatía), rabdomiólisis y síndrome de Fanconi se han observado principalmente en pacientes con factores de riesgo de hipocarnitinemia o con hipocarnitinemia ya existente. El riesgo aumentado de hipocarnitinemia sintomática durante el tratamiento con valproato se observa en pacientes con trastornos metabólicos, incluyendo alteraciones mitocondriales relacionadas con la carnitina (ver sección «Características de uso»), pacientes con ingesta insuficiente de carnitina en la dieta, pacientes menores de 10 años y pacientes que reciben simultáneamente medicamentos conjugados con pivato o otros AEM.
Debe advertirse a los pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier signo de hiperamonemia, como ataxia, alteración del estado de conciencia o vómitos. Si aparecen síntomas de hipocarnitinemia, debe considerarse la administración adicional de carnitina.
El valproato solo debe administrarse a pacientes con deficiencia sistémica primaria de carnitina y hipocarnitinemia corregida cuando el beneficio del tratamiento supere los riesgos y no exista una alternativa terapéutica. En estos pacientes debe realizarse monitoreo del nivel de carnitina.
A los pacientes con deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) tipo II debe advertírseles sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis durante el tratamiento con valproato. A estos pacientes debe considerarse la conveniencia de administrar carnitina (ver también secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas», «Sobredosis»).
Pancreatitis
Muy raramente se han notificado casos de pancreatitis grave, a veces con desenlace letal. Los pacientes con náuseas, vómitos o dolor abdominal agudo deben someterse inmediatamente a una evaluación médica (incluyendo la determinación de amilasa en plasma). Este riesgo es más alto en niños pequeños y disminuye progresivamente con la edad. Los factores de riesgo pueden incluir epilepsia grave, trastornos neurológicos graves y tratamiento combinado antiepiléptico. La insuficiencia hepática durante la pancreatitis aumenta el riesgo de desenlace letal. Si se desarrolla pancreatitis, debe suspenderse el tratamiento con valproato.
Adolescentes, mujeres con potencial reproductivo menores de 55 años y mujeres embarazadas.
«Programa de prevención del embarazo»
El valproato tiene un alto potencial teratógeno; por lo tanto, los niños expuestos in utero al valproato tienen un alto riesgo de malformaciones congénitas (11 %) y trastornos del desarrollo neurológico (hasta 30–40 %), que pueden provocar discapacidad permanente (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
El valproato solo debe ser prescrito por dos especialistas que, de forma independiente, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado.
El medicamento Vinitel® está contraindicado en las siguientes situaciones:
- durante el embarazo, salvo cuando dos especialistas, de forma independiente, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
- en mujeres con potencial reproductivo menores de 55 años, salvo cuando dos especialistas, de forma independiente, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado, y siempre que se cumplan las condiciones del «Programa de prevención del embarazo» (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Condiciones del «Programa de prevención del embarazo»
El médico que prescribe el medicamento debe:
- evaluar en cada caso individual las circunstancias específicas, involucrar a la paciente en la discusión, garantizar su participación, discutir las opciones de tratamiento y asegurar que comprenda los riesgos y las medidas necesarias para minimizarlos;
- evaluar la posibilidad de embarazo en todas las pacientes;
- asegurarse de que la paciente comprenda y conozca los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, que pueden provocar discapacidad permanente, especialmente la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos in utero al valproato;
- asegurarse de que la paciente entienda la necesidad de realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento y, si es necesario, durante el mismo;
- aconsejar a la paciente el uso de métodos anticonceptivos y verificar su capacidad para cumplir con el uso continuo de métodos anticonceptivos eficaces (se proporciona información adicional en el subapartado «Anticoncepción» de este recuadro de advertencia) durante todo el período de tratamiento con valproato;
- asegurarse de que la paciente entienda la necesidad de una revisión anual, al menos, del tratamiento por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia;
- asegurarse de que la paciente entienda la necesidad de consultar a su médico si planea quedarse embarazada, para discutir oportunamente esta posibilidad y cambiar a tratamientos alternativos antes de la fecundación y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos;
- asegurarse de que la paciente entienda la necesidad de acudir de inmediato a su médico si queda embarazada;
- entregar el «Manual para pacientes de sexo femenino»;
- asegurarse de que la paciente comprenda los peligros y las medidas preventivas necesarias relacionadas con el uso de valproato («Formulario anual de información sobre riesgos para pacientes de sexo femenino»).
Estas condiciones también se aplican a mujeres que actualmente no tienen actividad sexual, a menos que el médico considere que existan razones válidas que indiquen ausencia de riesgo de embarazo.
Adolescentes
El médico que prescribe el medicamento debe:
- asegurarse de que los padres/tutores de niñas entiendan la necesidad de consultar inmediatamente a un especialista cuando una niña que toma valproato tenga su primera menstruación;
- asegurarse de que los padres/tutores de niñas hayan recibido información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, que pueden provocar discapacidad permanente, incluyendo la magnitud de estos riesgos para niños expuestos al valproato durante su desarrollo intrauterino.
En pacientes con menstruación ya establecida, el médico que prescribe debe realizar una reevaluación anual de la necesidad de tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de recetar tratamientos alternativos. Si el valproato es el único tratamiento aceptable, debe discutirse la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces y todas las demás condiciones del «Programa de prevención del embarazo». El especialista debe tomar todas las medidas posibles para cambiar a niñas de sexo femenino a tratamientos alternativos antes de la menarquía.
Prueba de embarazo
Antes de iniciar el tratamiento con valproato debe descartarse el embarazo. No debe iniciarse el tratamiento con valproato en mujeres con potencial reproductivo si no se ha obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en plasma, confirmado por un profesional sanitario, para evitar el uso inadvertido del medicamento durante el embarazo.
Anticoncepción
Las mujeres con potencial reproductivo a las que se recete valproato deben usar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante todo el período de tratamiento con valproato. A estas pacientes debe proporcionarse información completa sobre prevención del embarazo y derivarlas para consulta sobre anticoncepción si no usan métodos anticonceptivos eficaces. Debe usarse al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente un método independiente del usuario, como DIU o implante) o dos métodos anticonceptivos complementarios, uno de los cuales debe ser barrera. Al elegir el método anticonceptivo, en cada caso debe evaluarse la situación individual con la participación de la paciente para asegurar su participación activa y cumplimiento con las medidas preventivas elegidas. Incluso si la paciente presenta amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.
Medicamentos que contienen estrógenos
La administración concomitante de valproato con medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, puede potencialmente reducir la eficacia del valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los médicos que prescriban este medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones) al inicio del uso de medicamentos con estrógenos o al suspenderlos.
Por el contrario, el valproato no disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
Revisión anual del tratamiento por un especialista
El especialista debe reevaluar al menos anualmente si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para esta paciente. El especialista debe discutir y completar el «Formulario anual de información sobre riesgos para pacientes de sexo femenino» con la paciente y/o con la persona que la cuida, al inicio del tratamiento y en cada revisión anual, y asegurarse de que la paciente comprende la información incluida.
Planificación del embarazo
Si una mujer planea quedarse embarazada, el especialista en epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. Deben tomarse todas las medidas posibles para cambiar a la paciente a tratamientos alternativos aceptables antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si este cambio no es posible, deben ofrecerse consultas adicionales sobre los riesgos del valproato para el feto, a fin de proporcionarle información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.
Embarazo
Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos.
A las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas debe derivarse a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el uso del medicamento durante el embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
El farmacéutico debe asegurarse de que:
- en cada dispensación de valproato se entregue a la paciente la «Tarjeta del paciente» y que esta comprenda la información incluida;
- se recomiende a las pacientes que no suspendan el valproato y que consulten inmediatamente al especialista si se planea o se sospecha un embarazo.
Material educativo
Para ayudar a los profesionales sanitarios y a los pacientes a evitar el uso de valproato durante el embarazo, el titular del registro proporciona material educativo que destaca especialmente las advertencias sobre la teratogenicidad (capacidad de causar malformaciones congénitas) y la fetotoxicidad (capacidad de causar trastornos del desarrollo neurológico) del valproato, así como instrucciones sobre su uso en mujeres con potencial reproductivo, con información detallada sobre los requisitos del «Programa de prevención del embarazo». El «Manual para pacientes de sexo femenino» y la «Tarjeta del paciente» deben entregarse a todas las mujeres con potencial reproductivo que usen valproato.
Debe discutirse y completarse adecuadamente el «Formulario anual de información sobre riesgos para pacientes de sexo femenino» con la paciente y/o con la persona que la cuida, al inicio del tratamiento y en cada revisión anual del tratamiento con valproato por un especialista.
El tratamiento con valproato solo debe continuar tras una reevaluación de los beneficios y riesgos del tratamiento por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.
Uso en pacientes de sexo masculino
Todos los pacientes de sexo masculino y/o las personas que los cuidan deben informarse sobre el riesgo potencial para los hijos nacidos de hombres que hayan recibido valproatos durante los 3 meses previos a la concepción (ver también sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), sobre el riesgo de infertilidad en hombres (ver secciones «Posología y forma de administración», «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas») y sobre los datos disponibles que indican toxicidad testicular en animales expuestos a valproato y su significado clínico incierto (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).
Un estudio observacional retrospectivo indica un riesgo aumentado de trastornos del neurodesarrollo (TND) en niños nacidos de hombres que tomaron valproato durante los 3 meses previos a la concepción, en comparación con niños nacidos de hombres que tomaron lamotrigina o levetiracetam (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Los médicos deben informar a los pacientes de sexo masculino sobre este riesgo potencial (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia») y discutir la necesidad de considerar métodos anticonceptivos eficaces, incluso para la pareja femenina, durante el uso de valproato y durante al menos 3 meses tras la suspensión del tratamiento. Los pacientes de sexo masculino no deben donar esperma durante el tratamiento ni durante al menos 3 meses tras la suspensión del tratamiento.
Los pacientes de sexo masculino que reciben valproato deben ser examinados regularmente por el médico que prescribió el tratamiento, para evaluar si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado. Para pacientes de sexo masculino que planeen concebir un hijo, deben considerarse y discutirse con ellos métodos alternativos de tratamiento. En cada caso debe evaluarse la situación individual. Si es necesario, se recomienda consultar a un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.
Está disponible material educativo para profesionales del sistema sanitario y pacientes de sexo masculino. A los pacientes de sexo masculino que usan valproato debe entregarse el «Manual para pacientes de sexo masculino».
Pacientes de sexo masculino menores de 55 años
Al inicio del tratamiento con valproato, el especialista debe discutir y completar el «Formulario de información sobre riesgos para pacientes de sexo masculino que inician tratamiento con valproatos» con el paciente y/o con la persona que lo cuida, para asegurarse de que todos los niños y hombres menores de 55 años estén informados sobre el riesgo potencial para la descendencia, así como sobre el riesgo de infertilidad en hombres y los datos sobre toxicidad testicular en animales.
Aumento de convulsiones
Como con otros AEM, el uso de valproato puede, en lugar de mejorar el estado, provocar un aumento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluyendo estado epiléptico) o la aparición de un nuevo tipo de convulsión. A los pacientes debe recomendarse que consulten inmediatamente a su médico si empeoran las convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).
Pensamientos y comportamientos suicidas
Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con AEM por diversas indicaciones. Un metaanálisis de datos de ensayos aleatorizados controlados con placebo con antiepilépticos también mostró un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este efecto es desconocido, y los datos disponibles no permiten descartar un aumento de este riesgo con el uso de valproato.
Por lo tanto, debe vigilarse al paciente para detectar a tiempo pensamientos y comportamientos suicidas y proporcionar el tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que los cuidan) debe advertírseles de que, si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas, deben acudir inmediatamente a atención médica.
Medicamentos del grupo de los carbapenems
No se recomienda la administración concomitante de valproato y carbapenem.
Precauciones
Análisis de sangre
Antes de iniciar el tratamiento, antes de intervenciones quirúrgicas y si aparecen hematomas espontáneos o hemorragias, se recomienda realizar un análisis de sangre (recuento de elementos formados, incluyendo plaquetas, tiempo de sangrado y pruebas de coagulación) (ver sección «Reacciones adversas»).
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesaria una reducción de la dosis. Dado que el monitoreo de concentraciones plasmáticas puede no ser fiable, la dosis debe ajustarse según la respuesta clínica (ver secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
Pacientes con lupus eritematoso sistémico
Aunque las alteraciones inmunitarias son raras durante el uso de valproato, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo de su uso en pacientes con lupus eritematoso sistémico (ver sección «Reacciones adversas»).
Aumento de peso
El valproato con frecuencia muy común provoca aumento de peso, que puede ser significativo y progresivo. Debe advertirse a los pacientes sobre el riesgo de aumento de peso al inicio del tratamiento y desarrollar estrategias adecuadas para minimizarlo (ver sección «Reacciones adversas»).
Pacientes con diabetes mellitus
Dado que el valproato se elimina principalmente por los riñones, parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, el análisis de orina para cuerpos cetónicos puede dar un falso positivo en pacientes con diabetes mellitus.
Además, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con diabetes con el jarabe Vinitel®, ya que contiene 3,6 g de sacarosa por 5 ml.
Alcohol
Durante el tratamiento con valproato no deben consumirse bebidas alcohólicas.
Reacciones adversas cutáneas graves (RACG) y angioedema
Con el uso de valproato se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET), la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme y angioedema. Al prescribir valproato, el médico debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de manifestaciones cutáneas graves y la necesidad de vigilancia estrecha de su desarrollo. Si aparecen signos de RACG o angioedema, debe realizarse una evaluación médica inmediata y, si se confirma el diagnóstico, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento.
Sustancias auxiliares
El medicamento contiene sacarosa y sorbitol. Si se diagnostica intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.
El medicamento contiene el colorante Ponceau 4R (E 124), metilparahidroxibenzoato sódico (E 219) y propilparahidroxibenzoato sódico (E 217), que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).
Este medicamento contiene 29,3 mg/dosis de sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta baja en sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo y mujeres con potencial reproductivo.
| La administración de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicada en las siguientes situaciones:
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Teratogenicidad y efecto sobre el desarrollo debido a la exposición intrauterina
Riesgo del efecto de los valproatos durante el embarazo
En mujeres, el uso de valproato en monoterapia o como parte de una politerapia se asocia con resultados clínicos adversos durante el embarazo. Los datos disponibles indican que la politerapia con AED (antiepilépticos) que incluye valproato se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia con valproato.
El valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en animales como en humanos (ver sección «Farmacocinética»).
En animales, se ha demostrado el efecto teratogénico en ratones, ratas y conejos (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).
Malformaciones congénitas debidas a la exposición intrauterina
Los datos obtenidos de un metaanálisis que incluyó estudios de registro y estudios de cohorte mostraron que aproximadamente el 11 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas. Este riesgo de las malformaciones congénitas más comunes es más alto que en la población general, donde el riesgo es de aproximadamente 2-3 %.
El riesgo de malformaciones congénitas graves en niños tras la exposición intrauterina a una politerapia con AED que incluye valproato es mayor que con una politerapia con AED sin valproato.
Este riesgo es dependiente de la dosis en monoterapia con valproato, y los datos disponibles indican que también es dependiente de la dosis en politerapia con valproato. Sin embargo, no puede establecerse una dosis umbral por debajo de la cual el riesgo esté ausente.
Los datos disponibles indican una mayor frecuencia de malformaciones menores y mayores. Las malformaciones más frecuentes incluyen defectos del tubo neural, dismorfismo facial, labio leporino y paladar hendido, craneostenosis, malformaciones cardíacas, alteraciones del desarrollo renal y del sistema urinario y genital, defectos de las extremidades (incluyendo aplasia radial bilateral) y múltiples anomalías en diferentes sistemas orgánicos.
La exposición intrauterina al valproato también puede causar hipoacusia o sordera debido a alteraciones en el desarrollo del oído y/o de la nariz (efecto secundario) y/o por un efecto tóxico directo sobre la función auditiva.
Se han descrito casos tanto de sordera como de hipoacusia unilaterales y bilaterales. En todos los casos descritos, no se informó sobre el resultado.
Cuando se obtuvieron informes sobre estos resultados, la mayoría de los pacientes no se recuperaron.
La exposición intrauterina a valproatos puede provocar malformaciones oculares (incluyendo coloboma, microftalmia), que se han notificado en combinación con otras malformaciones congénitas. Estas malformaciones oculares pueden afectar la visión.
Alteraciones del desarrollo neurológico y psíquico debidas a la exposición intrauterina
Los datos disponibles indican que la exposición intrauterina al valproato puede tener efectos adversos sobre el desarrollo cognitivo y físico de los niños expuestos. El riesgo de trastornos del sistema nervioso que pueden provocar una discapacidad permanente (incluyendo autismo) probablemente sea dependiente de la dosis cuando se utiliza valproato como monoterapia, aunque no puede establecerse a partir de los datos disponibles un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.
Cuando se utiliza valproato en politerapia con otros AED durante el embarazo, el riesgo de trastornos neuropsiquiátricos que pueden provocar una discapacidad permanente en los niños también aumenta significativamente en comparación con los niños de la población general o nacidos de mujeres con epilepsia que no recibieron tratamiento.
El período exacto del embarazo durante el cual existe riesgo de estos efectos no está definido, por lo que no puede descartarse la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo.
Estudios realizados en niños en edad preescolar expuestos a monoterapia con valproato durante el desarrollo intrauterino mostraron que aproximadamente entre el 30 y el 40 % presentaron diferentes manifestaciones de retraso del desarrollo, como retraso en el habla y en la marcha, disminución de las capacidades intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y problemas de memoria.
El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (de 6 años de edad) expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino fue en promedio entre 7 y 10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros AED durante el embarazo, aunque no puede descartarse el papel de factores relacionados con la discapacidad intelectual. Existen evidencias de que el riesgo de disminución de las funciones intelectuales en niños expuestos al valproato puede no depender del CI materno.
Los datos sobre los efectos a largo plazo son limitados.
Los datos de estudios poblacionales indican que los niños expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino tienen un riesgo aumentado de trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces más) y de autismo infantil (aproximadamente 5 veces más) en comparación con la población general estudiada.
Los datos de estudios poblacionales demuestran que los niños expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino tienen un mayor riesgo de desarrollar trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (aproximadamente 1,5 veces más) en comparación con la población no expuesta en el estudio.
Mujeres en edad fértil y niñas de hasta 55 años de edad (ver más arriba y sección «Instrucciones especiales de uso»)
Medicamentos que contienen estrógenos
Los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que se cree que conduce a una disminución de los niveles plasmáticos del valproato y potencialmente puede reducir su eficacia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» e «Instrucciones especiales de uso»).
Si una mujer planea quedarse embarazada
Si una mujer planea quedar embarazada, un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia debe reevaluar la terapia con valproatos y considerar alternativas de tratamiento. Se debe hacer todo lo posible por cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción y antes de dejar los métodos anticonceptivos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Si este cambio no es posible, se debe proporcionar asesoramiento adicional sobre el riesgo del uso de valproato para el feto, a fin de proporcionar a la mujer la información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.
Mujeres embarazadas
El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando no exista un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones especiales de uso»). Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para considerar alternativas de tratamiento.
Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la mujer pueden conllevar un riesgo especial de muerte materna y fetal.
En circunstancias excepcionales, si a pesar de los riesgos conocidos y tras una evaluación cuidadosa de las alternativas terapéuticas, una mujer embarazada debe recibir valproato para el tratamiento de la epilepsia, se recomienda:
- utilizar la dosis efectiva más baja y fraccionar la dosis diaria en varias tomas a lo largo del día;
- utilizar una formulación de liberación prolongada, que puede ser más adecuada que otras formulaciones para evitar concentraciones plasmáticas máximas elevadas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
A todas las pacientes que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar inmediatamente a un especialista con experiencia en medicina prenatal para la evaluación y asesoramiento sobre el embarazo detectado. Se debe realizar un cribado prenatal especializado para detectar posibles defectos del tubo neural del feto u otras malformaciones congénitas. La administración de ácido fólico antes del embarazo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural, que son comunes en todos los embarazos. Sin embargo, los datos disponibles no permiten afirmar que esto prevenga malformaciones congénitas o defectos debidos a la exposición al valproato.
Riesgo para el recién nacido
- Muy raramente se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se asocia con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación. También se ha notificado afibrinogenemia, que puede conducir a un resultado fatal. Sin embargo, este síndrome debe diferenciarse de la deficiencia de vitamina K inducida por fenobarbital y por inductores enzimáticos. Por lo tanto, en recién nacidos inmediatamente después del parto, se debe determinar el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma, realizar pruebas de coagulación y determinar los factores de coagulación.
- Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato en el tercer trimestre del embarazo.
- Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.
- En recién nacidos cuyas madres tomaron valproato en el tercer trimestre del embarazo, puede desarrollarse un síndrome de abstinencia (especialmente en forma de agitación nerviosa, irritabilidad, hiperexcitabilidad, ansiedad, hiperquinesia, trastornos tónicos, temblores, convulsiones y trastornos de la succión).
Hombres y riesgo potencial de alteraciones del desarrollo neurológico y psíquico en hijos cuyos padres recibieron valproatos durante los 3 meses previos a la concepción
Un estudio observacional retrospectivo realizado en tres países del norte de Europa indica un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico y psíquico (TDNP) en niños (de 0 a 11 años de edad) nacidos de hombres que recibieron valproatos en monoterapia durante los 3 meses previos a la concepción, en comparación con niños nacidos de hombres que recibieron lamotrigina o levetiracetam en monoterapia, con un coeficiente de riesgo combinado ajustado (HR) de 1,50 (IC del 95 %: 1,09–2,07). El riesgo acumulativo ajustado de TDNP osciló entre el 4,0 % y el 5,6 % en el grupo de valproatos frente al 2,3 % y el 3,2 % en el grupo combinado de lamotrigina/levetiracetam. El estudio no fue lo suficientemente grande para investigar la relación con subtipos específicos de TDNP, y las limitaciones del estudio incluyeron posibles confusiones por indicación y diferencias en la duración del seguimiento entre los grupos de exposición. El tiempo medio de seguimiento de los niños en el grupo de valproatos fue de 5,0 a 9,2 años frente a 4,8 y 6,6 años en el grupo de lamotrigina/levetiracetam. En general, es posible un mayor riesgo de TDNP en hijos cuyos padres tomaron valproatos durante los 3 meses previos a la concepción, aunque no se ha confirmado un vínculo causal con los valproatos. Además, el estudio no evaluó el riesgo de TDNP en hijos nacidos de hombres que interrumpieron el valproato más de 3 meses antes de la concepción (es decir, permitiendo una nueva espermatogénesis sin exposición a valproatos).
Los médicos deben informar a los pacientes masculinos sobre este riesgo potencial y discutir la necesidad de considerar métodos anticonceptivos eficaces, incluyendo para la pareja femenina, durante el tratamiento con valproatos y durante al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Los pacientes masculinos no deben donar semen durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento.
Los pacientes masculinos que reciben valproatos deben ser revisados regularmente por el médico que los prescribió para evaluar si los valproatos siguen siendo el tratamiento más adecuado. En pacientes masculinos que planean concebir un hijo, deben considerarse y discutirse métodos alternativos de tratamiento adecuados. En cada caso, deben evaluarse las circunstancias individuales. Se recomienda consultar a un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia si es necesario.
Período de lactancia
El valproato se excreta en la leche materna humana en concentraciones que representan entre el 1 y el 10 % de su nivel en plasma materno. En recién nacidos / lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con este medicamento se han observado trastornos sanguíneos (ver sección «Reacciones adversas»).
Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia materna o sobre la interrupción / suspensión del tratamiento con valproato, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
Se han notificado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de los niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar una disminución de la fertilidad en hombres (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Instrucciones especiales de uso» y «Reacciones adversas»). Las alteraciones de la fertilidad son en algunos casos reversibles al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Un número limitado de informes sugiere que la reducción de la dosis puede mejorar la función de fertilidad. Sin embargo, en algunos casos, la recuperación de la fertilidad en hombres fue desconocida.
Capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos
El uso de valproato puede proporcionar un control suficiente de las convulsiones para que el paciente pueda obtener una licencia de conducir.
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de somnolencia transitoria, especialmente en casos de terapia antiepiléptica combinada o cuando se administra el medicamento junto con benzodiazepinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Vía de administración y dosis.
El jarabe Vinitel® está indicado para administración oral.
La dosis diaria depende de la edad y del peso corporal. El medicamento puede administrarse 2 veces al día.
Dosis
Adultos
La dosis inicial es de 600 mg por día, con aumento gradual de 200 mg cada tres días hasta alcanzar el control de las convulsiones. Habitualmente, el control se logra en un rango de dosificación de 1000–2000 mg por día, es decir, 20–30 mg/kg/día. Si no se logra un control adecuado dentro de este rango, la dosis puede aumentarse adicionalmente hasta 2500 mg por día.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
Niños con peso corporal superior a 20 kg
La dosis inicial debe ser de 400 mg por día (independientemente del peso corporal), aumentando progresivamente hasta alcanzar el control de las convulsiones. Habitualmente, el control se logra en un rango de dosificación de 20–30 mg/kg/día. Si no se logra un control adecuado dentro de este rango, la dosis puede aumentarse adicionalmente hasta 35 mg/kg/día. Cuando se administre una dosis superior a 40 mg/kg/día, debe realizarse control de los parámetros de hemograma completo y bioquímica sanguínea.
Niños con peso corporal inferior a 20 kg
La dosis diaria es de 20 mg/kg. En casos graves, la dosis puede aumentarse, pero únicamente en pacientes en los que sea posible controlar los niveles plasmáticos de ácido valproico. En caso de administrar dosis superiores a 40 mg/kg/día, debe realizarse control de los parámetros de hemograma completo y bioquímica sanguínea.
Pacientes de edad avanzada
Aunque en pacientes de edad avanzada la farmacocinética del valproato está modificada, esto tiene una importancia clínica limitada y la dosificación debe determinarse según el grado de control de las convulsiones. Asimismo, en pacientes de edad avanzada aumenta el volumen de distribución y, debido a la disminución de la unión del fármaco a la albúmina plasmática, se incrementa la fracción libre de valproato. Esto puede influir en la interpretación clínica de los niveles de ácido valproico en plasma sanguíneo.
Pacientes con insuficiencia renal
A los pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis puede ser necesario reducir o aumentar la dosis. El valproato es dializable (ver sección «Sobredosificación»). La dosis debe ajustarse según la observación clínica del paciente (ver sección «Precauciones de uso»).
Pacientes con insuficiencia hepática
No se recomienda la administración concomitante de salicilatos y valproato, ya que ambos comparten la misma vía metabólica (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
En pacientes tratados con ácido valproico se han descrito casos de alteración de la función hepática, incluyendo insuficiencia hepática que ha conducido a resultados fatales (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
No se recomienda el uso de salicilatos en niños menores de 16 años. En particular, la administración concomitante de salicilatos con valproato en niños menores de 3 años incrementa el riesgo de hepatotoxicidad (ver sección «Precauciones de uso»).
Niñas y mujeres con potencial reproductivo menores de 55 años
No se debe iniciar el tratamiento con valproato en mujeres menores de 55 años, excepto cuando dos especialistas, de forma independiente, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
El tratamiento con valproato debe ser supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. El valproato no debe prescribirse a niñas ni a mujeres con potencial reproductivo menores de 55 años, excepto cuando dos especialistas, de forma independiente, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Siempre que sea posible, se debe considerar la transición a otro tratamiento en niñas y mujeres con potencial reproductivo menores de 55 años, excepto cuando dos especialistas, de forma independiente, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado. Para aquellas que continúen con valproato, los beneficios y riesgos del tratamiento deben evaluarse cuidadosamente durante revisiones periódicas, al menos una vez al año (ver sección «Precauciones de uso»).
El valproato debe prescribirse y dispensarse de acuerdo con los requisitos del «Programa de prevención del embarazo» (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
El valproato debe prescribirse preferiblemente como monoterapia y emplear las dosis efectivas mínimas, si es posible, en forma de liberación prolongada. La dosis diaria debe dividirse en al menos dos tomas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Hombres
Se recomienda que el tratamiento con el medicamento Vinitel® sea iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Pacientes de sexo masculino menores de 55 años
No debe iniciarse el tratamiento con valproato en niños de sexo masculino ni en hombres menores de 55 años, excepto cuando dos especialistas, de forma independiente, consideren y documenten que no existe otro tratamiento eficaz o bien tolerado, o cuando no sean aplicables los riesgos de infertilidad o la posible toxicidad testicular (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
El especialista debe discutir y completar el «Formulario de información sobre riesgos para pacientes de sexo masculino que inician tratamiento con valproatos» con el paciente y/o con la persona responsable de su cuidado, a fin de asegurar que todos los niños de sexo masculino y hombres menores de 55 años estén informados sobre el riesgo de infertilidad en hombres (ver secciones «Precauciones de uso», «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas») y sobre los datos disponibles que indican toxicidad testicular en animales expuestos a valproato, así como sobre la incertidumbre clínica de estos hallazgos (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).
Terapia combinada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Cuando se inicia el tratamiento con valproato en pacientes que ya reciben otros AED, la dosis de estos últimos debe reducirse gradualmente. El inicio del tratamiento con valproato debe ser progresivo, alcanzando aproximadamente la dosis objetivo en unas 2 semanas. En algunos casos, cuando se administra valproato junto con medicamentos antiepilépticos que son inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital y carbamazepina), puede ser necesario aumentar la dosis en 5–10 mg/kg/día. Tras la retirada de inductores conocidos de enzimas hepáticas, debe mantenerse el adecuado control de las convulsiones con una dosis más baja de valproato. Cuando se administre concomitantemente con barbitúricos, especialmente si se observa sedación (particularmente en niños), debe reducirse la dosis de barbitúricos.
La dosificación óptima se determina principalmente por el control de las convulsiones, y la medición rutinaria de los niveles plasmáticos de valproato no es necesaria. Sin embargo, el método de medición de los niveles plasmáticos de valproato está disponible y puede ser útil en casos de control inadecuado de convulsiones o sospecha de reacciones adversas (ver sección «Farmacocinética»).
Pacientes pediátricos.
El medicamento está autorizado para su uso en la práctica pediátrica.
Sobredosificación.
Síntomas
Se han notificado casos de sobredosificación accidental e intencionada con valproato.
En sobredosificación, cuando las concentraciones plasmáticas de valproato superan en 5–6 veces el nivel terapéutico máximo, es poco probable que aparezcan otros síntomas además de náuseas, vómitos y mareo.
La presentación clínica de una sobredosificación aguda masiva, en la que las concentraciones plasmáticas de valproato superan en 10–20 veces el nivel terapéutico máximo, incluye generalmente depresión del SNC o coma, con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, alteración de la función respiratoria, acidosis metabólica, hipotensión y colapso vascular / shock. En general, el pronóstico de esta sobredosificación es favorable. Sin embargo, se han descrito varios casos con desenlace fatal tras sobredosificación masiva. Cabe señalar que los síntomas de sobredosificación pueden variar. Se han notificado convulsiones con niveles plasmáticos muy elevados de valproato (ver también sección «Farmacocinética»). Se han descrito varios casos de hipertensión intracraneal asociada con edema cerebral.
La presencia de sodio en la composición del medicamento puede provocar hipernatremia en caso de sobredosificación.
Tratamiento
El tratamiento de la sobredosificación en el entorno hospitalario debe ser sintomático: lavado gástrico, monitorización cardiorrespiratoria. El lavado gástrico es eficaz dentro de las primeras 10–12 horas tras la sobredosificación con valproato. En caso de sobredosificación con valproato que conduzca a hiperamonemia, puede administrarse L-carnitina intravenosa para intentar normalizar los niveles de amoníaco.
Existen datos sobre el uso exitoso de naloxona, a veces en combinación con carbón activado por vía oral.
En caso de sobredosificación masiva, deben aplicarse procedimientos de hemodiálisis y hemoperfusión.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (≥1/10000); frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).
Anomalías congénitas y trastornos del desarrollo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»)
Alteraciones hepatobiliares
Frecuentes: lesión hepática (ver sección «Precauciones de uso»).
Se han notificado casos de lesión hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática, que en ocasiones han conducido a desenlace fatal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»). Con frecuencia se observa un aumento transitorio de la actividad de las enzimas hepáticas, especialmente al inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del aparato gastrointestinal
Muy frecuentes: náuseas.
Frecuentes: vómitos, enfermedad de las encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor de estómago, diarrea.
Las reacciones adversas mencionadas anteriormente ocurren frecuentemente al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen tras unos días sin necesidad de suspender el medicamento. Habitualmente, estos problemas pueden evitarse tomando el medicamento con alimentos o después de ellos.
Poco frecuentes: pancreatitis, a veces con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: temblor.
Frecuentes: trastornos extrapiramidales, estupor*, somnolencia, convulsiones*, empeoramiento de la memoria, cefalea, nistagmo.
Poco frecuentes: coma*, encefalopatía, letargo* (ver más abajo), síndrome parkinsoniano reversible, ataxia, parestesia, empeoramiento de las convulsiones (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: demencia reversible asociada con atrofia cerebral reversible, trastornos cognitivos.
Se han notificado casos de sedación, generalmente cuando el valproato se utiliza en combinación con otros AED. En monoterapia con valproato, los casos de sedación se han notificado muy raramente, en las primeras etapas del tratamiento y han sido de carácter transitorio.
*Se han notificado casos raros de letargo que pueden progresar a estupor, a veces acompañado de alucinaciones o convulsiones. Muy raramente se han observado encefalopatía y coma. Estos casos frecuentemente estuvieron asociados con una dosis inicial demasiado alta, un aumento demasiado rápido de la dosis o con el tratamiento combinado con AED (especialmente con fenobarbital o topiramato). Habitualmente, estos síntomas desaparecen tras la suspensión del valproato o la reducción de su dosis.
También puede desarrollarse un aumento de la vigilancia. Este fenómeno generalmente es beneficioso, pero ocasionalmente se han notificado casos de agresividad, hiperactividad y trastornos del comportamiento.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: confusión mental, alucinaciones, agresividad, excitación, trastornos de atención.
Poco frecuentes: trastornos del comportamiento, hiperactividad psicomotriz, dificultades de aprendizaje.
Trastornos metabólicos y nutricionales
Frecuentes: hiponatremia, aumento de peso*.
*El aumento de peso debe controlarse cuidadosamente, ya que constituye un factor de riesgo para el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: hiperamonemia* (ver sección «Precauciones de uso»), obesidad.
*Casos aislados de hiperamonemia aislada y moderada sin alteraciones en las pruebas de función hepática. Habitualmente, estos cambios son transitorios y no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, pueden manifestarse clínicamente con vómitos, ataxia y empeoramiento de la confusión mental. En caso de aparición de los síntomas mencionados anteriormente, debe suspenderse el tratamiento con valproato.
También se han notificado casos de hiperamonemia acompañada de síntomas neurológicos. En tal caso, debe considerarse la necesidad de realizar pruebas complementarias (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Frecuencia desconocida: hipocarnitinemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema endocrino
Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH), hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento de los niveles de hormonas androgénicas).
Poco frecuentes: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: anemia, trombocitopenia (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia.
Poco frecuentes: aplasia de médula ósea, incluyendo aplasia eritroide pura, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis.
Tras la suspensión del medicamento, el cuadro sanguíneo se normalizó.
Se han notificado casos aislados de disminución de los niveles de fibrinógeno en sangre y/o aumento del tiempo de protrombina, generalmente sin signos clínicos asociados, especialmente con dosis altas de valproato, que inhibe la segunda fase de la agregación plaquetaria. La aparición de equimosis espontáneas o hemorragias es indicación para suspender el medicamento y realizar un estudio complementario (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: hipersensibilidad, alopecia transitoria y/o dependiente de la dosis (pérdida de cabello), lesiones de las uñas y lecho ungueal. El crecimiento del cabello generalmente comienza dentro de los seis meses, aunque el cabello puede volverse más rizado que antes.
Poco frecuentes: angioedema, erupción cutánea, alteraciones del cabello (por ejemplo, textura inusual, cambio de color, crecimiento anormal del cabello).
Poco frecuentes: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome DRESS (síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos).
Frecuencia desconocida: hiperpigmentación.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Frecuentes: dismenorrea.
Poco frecuentes: amenorrea.
Poco frecuentes: síndrome de ovario poliquístico, infertilidad masculina (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Muy raras: ginecomastia.
Trastornos vasculares
Frecuentes: hemorragia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Poco frecuentes: vasculitis.
Trastornos oculares
Poco frecuentes: diplopía.
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: hipoacusia (relación causal no establecida).
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: incontinencia urinaria.
Poco frecuentes: insuficiencia renal.
Poco frecuentes: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible (disfunción de los túbulos renales proximales que causa glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia y uricosuria), asociado con la terapia con valproato, aunque el mecanismo de aparición aún no se ha aclarado.
Trastornos generales
Poco frecuentes: hipotermia, edemas periféricos leves.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes que han recibido tratamiento con valproato durante largos períodos. El mecanismo del efecto del valproato sobre el metabolismo óseo no ha sido determinado.
Poco frecuentes: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino
Poco frecuentes: derrame pleural (eosinofílico).
Resultados de pruebas.
Poco frecuentes: disminución de uno o más factores de coagulación, resultados patológicos en pruebas de coagulación (por ejemplo, prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, aumento del índice de cociente internacional normalizado) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos)
Poco frecuentes: síndrome mielodisplásico.
Frecuencia desconocida: anomalía adquirida de Pelger-Huët.
Pediatría
El perfil de seguridad del valproato en la población pediátrica es comparable al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son más graves o se observan principalmente en la población pediátric. Existe un riesgo particular de lesión hepática grave en lactantes y niños pequeños, especialmente menores de 3 años. Los niños pequeños también tienen un riesgo particular de desarrollar pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con el aumento de la edad (ver sección «Precauciones de uso»). Trastornos psiquiátricos como agresividad, excitación, trastornos de atención, comportamiento anómalo, hiperactividad psicomotriz y dificultades de aprendizaje se observan principalmente en la población pediátrica. Basado en un número limitado de casos postcomercialización, el síndrome de Fanconi, la enuresis y la hiperplasia gingival en niños se han notificado con mayor frecuencia que en adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
200 ml en frasco de vidrio con tapón con control de apertura. Cada frasco en envase de cartón junto con una jeringa dosificadora de 5 ml y un adaptador para jeringa.
200 ml en frasco de vidrio con tapón a prueba de apertura por niños. Cada frasco en envase de cartón junto con una jeringa dosificadora de 5 ml y un adaptador para jeringa.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
S.L. «KUSUM PHARM».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.
o
Fabricante.
S.L. «GLEDFARM LTD».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskogo Grigoriy, 54.
Fecha de la última revisión.