Версаво

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВЕРСАВО (VERSAVO)

Состав:

действующее вещество: bevacizumab;

1 мл концентрата содержит бевацизумаба 25 мг;

1 флакон (4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг/мл) бевацизумаба;

1 флакон (16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба;

вспомогательные вещества: полисорбат 20; α,α-трегалозы дигидрат; натрия гидрофосфат безводный; натрия дигидрофосфат моногидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая, от бесцветной до слегка коричневой жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов/рецепторов факторов роста эндотелия сосудов.

Код АТХ L01F G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, и тем самым ингибирует связывание VEGF со своими рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не поражённые опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Применение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела на ксенотрансплантатных моделях злокачественных опухолей у безтимусовых мышей приводило к выраженной противоопухолевой активности при различных видах онкологических заболеваний человека, включая опухоли ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. При этом подавлялось прогрессирование метастатических заболеваний и снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические данные по бевацизумабу были получены на основе десяти опубликованных клинических исследований у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб применяли в виде внутривенной (в/в) инфузии. Скорость инфузии выбирали с учётом переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объёма распределения (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у пациентов женского и мужского пола соответственно, что находится в диапазоне, описанном для IgG-антител и других моноклональных антител. Типичное значение периферического объёма распределения (Vp) составляет 1,69 л и 2,35 л у пациентов женского и мужского пола соответственно, когда бевацизумаб применяли одновременно с противоопухолевыми средствами. После коррекции дозы с учётом массы тела выяснилось, что пациенты мужского пола имеют больший Vc (+20 %), чем пациенты женского пола.

Биотрансформация

При оценке метаболизма бевацизумаба у кроликов после однократного в/в введения 125I-бевацизумаба было показано, что его метаболический профиль был аналогичен ожидаемому профилю природной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и элиминация бевацизумаба аналогичны таковым для эндогенного IgG, то есть происходят главным образом через протеолитический катаболизм во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путём выведения почками и через печень. Связывание IgG с Fc-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный терминальный период полувыведения.

Элиминация

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 и 0,220 л/сут у пациентов женского и мужского пола соответственно. После коррекции дозы с учётом массы тела выяснилось, что пациенты мужского пола имеют более высокий клиренс бевацизумаба (+17 %), чем пациенты женского пола. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у пациентки женского пола и 20 дней у пациента мужского пола (от 11 до 50 дней).

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом указывают на тяжесть заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30 % выше у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7 % выше у пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средними значениями уровня альбумина и опухолевой нагрузки.

Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов

Был проведён анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и детей. У взрослых результаты показали отсутствие различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не проводилось никаких исследований фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку почки не являются основным органом метаболизма или экскреции бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не проводилось никаких исследований фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку печень не является основным органом метаболизма или экскреции бевацизумаба.

Клинические характеристики.

Показания.

Версаво показан для лечения:

• Метастатического колоректального рака (мКРР):

Версаво в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки.

• Нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого с EGFR-активирующими мутациями (EGFR – рецептор эпидермального фактора роста):

Версаво в комбинации с эрлотинибом показан для первой линии лечения распространенного, нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого с EGFR-активирующими мутациями у взрослых пациентов.

• Нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легкого:

Версаво в комбинации с химиотерапией на основе производных платины показан для первой линии лечения нерезектабельного, распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.

• Рецидивирующей глиобластомы (степень IV по ВОЗ):

Версаво в виде монотерапии показан для лечения рецидивирующей глиобластомы у взрослых пациентов после предыдущей терапии темозоломидом.

• Распространенного и/или метастатического рака почки (рНКР / мНКР):

Версаво в комбинации с интерфероном альфа-2а показан для первой линии терапии распространенного и/или метастатического рака почки у взрослых пациентов.

• Персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки:

Версаво в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом показан для лечения взрослых пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, которым не может быть проведена терапия препаратами платины.

• Метастатического рака молочной железы (мРМЖ):

Версаво в комбинации с паклитакселом показан для первой линии терапии метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов.

Версаво в комбинации с капецитабином показан для первой линии терапии метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов, для которых применение других вариантов химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным. Пациентам, которые в течение последних 12 месяцев получали адъювантную химиотерапию на основе таксанов и антрациклинов, не следует применять комбинацию Версаво и капецитабина.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
• Повышенная чувствительность к продуктам, полученным из клеток яичников китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary, CHO), или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.
• Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, при одновременном применении химиотерапии не отмечалось клинически значимого взаимодействия, влияющего на фармакокинетику бевацизумаба. Не было ни статистически, ни клинически значимых различий в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших бевацизумаб в виде монотерапии, по сравнению с пациентами, которым применяли бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2a, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (IFL [иринотекан, лейковорин и 5-фторурацил], 5-FU/LV [5-фторурацил/лейковорин], карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых лекарственных средств

По данным опубликованных исследований, клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (по результатам измерения концентрации свободной и общей фракций платины) и цисплатина не наблюдалось. Выводы относительно влияния бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина на данный момент сделать невозможно.

Комбинация бевацизумаба и малеата сунитиниба

В двух клинических исследованиях применения бевацизумаба в комбинации с малеатом сунитиниба при лечении метастатического рака почки у 7 из 19 пациентов сообщалось о случаях микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) — гемолитического заболевания, которое может привести к фрагментации эритроцитов, анемии и тромбоцитопении. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдались артериальная гипертензия (включая гипертонический криз), повышенный уровень креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимыми после прекращения лечения бевацизумабом и малеатом сунитиниба.

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов

Отмечалось повышение частоты возникновения тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с тяжелой нейтропенией или без нее (иногда со смертельным исходом), преимущественно у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении НДРЛ и мРМЖ.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность бевацизумаба при одновременном применении с лучевой терапией не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к EGFR не следует применять для лечения мКРР в комбинации с химиотерапией, включающей бевацизумаб. По данным опубликованных результатов рандомизированных исследований III фазы – PACCE и CAIRO-2 – было сделано предположение, что у пациентов с мКРР применение моноклональных антител против EGFR панитумумаба и цетуксимаба соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциировалось со снижением выживания без прогрессирования (ВБП) и/или общего выживания (ОВ) и с увеличением токсичности по сравнению с применением только бевацизумаба плюс химиотерапия.

Особенности применения.

Мониторинг

Для улучшения контроля за обращением биологических лекарственных средств всегда следует чётко записывать (или указывать) торговое название и номер серии введённого лекарственного средства в медицинскую карту пациента.

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

При лечении бевацизумабом у пациентов может повышаться риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспаление может быть фактором риска возникновения перфорации ЖКТ у пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки, поэтому этим пациентам препарат следует применять с осторожностью. Предшествующая лучевая терапия является фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов, получавших терапию бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; у всех пациентов, у которых развивалась перфорация ЖКТ, в анамнезе была лучевая терапия. У пациентов, у которых развилась перфорация ЖКТ, терапию следует полностью прекратить.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи

Пациенты, получавшие терапию бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск возникновения свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (гастроинтестинально-вагинальные свищи). Предшествующее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей; все пациенты со свищами имели в анамнезе лучевую терапию. Рецидив рака в области предыдущего облучения является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом

При терапии бевацизумабом у пациентов может повышаться риск возникновения свищей.

Бевацизумаб следует полностью отменить пациентам с трахеоэзофагеальными (ТЭ) свищами или с любыми другими свищами 4-й степени тяжести (по Общим терминологическим критериям оценки степени тяжести побочных явлений Национального онкологического института США, версия 3 [NCI-CTCAE версия 3]). На данный момент имеются лишь ограниченные данные о дальнейшем применении бевацизумаба пациентам с другими свищами. При возникновении внутренних свищей в других областях, кроме ЖКТ, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бевацизумабом.

Хирургические операции и осложнения при заживлении ран

Бевацизумаб может негативно влиять на процесс заживления ран. Сообщалось о серьёзных осложнениях при заживлении ран, включая осложнения при анастомозах с летальным исходом. Лечение этим препаратом рекомендуется начинать не ранее чем через 28 дней после крупного хирургического вмешательства или после полного заживления операционной раны. У пациентов, у которых возникли осложнения при заживлении ран во время терапии, применение этого средства следует временно приостановить до полного заживления раны. Во время проведения плановых операций применение препарата следует временно приостановить.

Сообщалось, что у пациентов, получавших бевацизумаб, в редких случаях развивался некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом. Это состояние, как правило, является вторичным по отношению к осложнениям заживления ран, перфорации ЖКТ или образованию свища. У пациентов, у которых развивается некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию бевацизумабом и немедленно начать соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота случаев развития артериальной гипертензии. Данные о клинической безопасности свидетельствуют о том, что частота случаев артериальной гипертензии, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. При существующей артериальной гипертензии необходимо достичь надлежащего контроля до начала терапии бевацизумабом. В настоящее время отсутствует информация о влиянии бевацизумаба на пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии. Обычно рекомендуется мониторинг артериального давления во время терапии.

В большинстве случаев гипертензию удавалось контролировать на приемлемом уровне с помощью стандартной антигипертензивной терапии, подобранной в соответствии с индивидуальной клинической ситуацией пациента. Применение диуретиков для лечения артериальной гипертензии не рекомендуется пациентам, получающим схему химиотерапии на основе цисплатина. Бевацизумаб следует полностью отменить, если артериальную гипертензию, клинически значимую, невозможно надлежащим образом контролировать с помощью антигипертензивной терапии, или если у пациента развивается гипертонический криз или гипертензивная энцефалопатия.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось, что в редких случаях у пациентов, получавших бевацизумаб, развивались признаки и симптомы, соответствующие СОЗЛ — редкому неврологическому расстройству, которое может проявляться, в частности, следующими признаками и симптомами: судороги, головная боль, изменённое психическое состояние, нарушения зрения или корковая слепота, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЛ должен быть подтверждён данными визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии (МРТ). У пациентов, у которых развивается СОЗЛ, рекомендуется начать лечение специфических симптомов, включая достижение контроля артериального давления, одновременно с отменой терапии бевацизумабом. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом у пациентов, у которых ранее развивался СОЗЛ, неизвестна.

Поражения почек и протеинурия

У пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе выше риск развития протеинурии при лечении бевацизумабом. Имеющиеся данные свидетельствуют, что случаи протеинурии всех степеней тяжести (по Общим терминологическим критериям оценки степени тяжести побочных явлений Национального онкологического института США, версия 3 [NCI-CTCAE версия 3]) могут быть связаны с дозой. Перед началом и во время терапии бевацизумабом рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурия 4-й степени (нефротический синдром) наблюдалась примерно у 1,4 % пациентов, получавших бевацизумаб. Терапию следует окончательно прекратить у пациентов, у которых развился нефротический синдром (NCI-CTCAE версия 3).

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушения мозгового кровообращения (НМК), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и инфаркт миокарда (ИМ), была выше у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию.

У пациентов, получающих бевацизумаб + химиотерапию, и имеющих в анамнезе артериальную тромбоэмболию, сахарный диабет или возраст старше 65 лет, повышен риск развития артериальных тромбоэмболических реакций во время терапии. Таким пациентам бевацизумаб следует применять с осторожностью.

Пациентам, у которых развивались артериальные тромбоэмболические реакции, терапию препаратом следует полностью прекратить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

При лечении бевацизумабом у пациентов возможен риск развития венозных тромбоэмболических реакций, включая тромбоэмболию лёгочной артерии.

У пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, может быть повышен риск возникновения венозных тромбоэмболических событий.

Пациентам с угрожающими жизни (4-й степени тяжести) тромбоэмболическими реакциями, включая тромбоэмболию лёгочной артерии (по критериям NCI-CTCAE версия 3), применение бевацизумаба следует отменить. Пациенты с тромбоэмболическими реакциями ≤ 3-й степени (NCI-CTCAE версия 3) требуют тщательного наблюдения.

Кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших бевацизумаб, повышается риск возникновения геморрагических осложнений, особенно связанных с опухолевым кровотечением. Пациентам, у которых во время терапии бевацизумабом наблюдаются геморрагические осложнения 3 или 4-й степени (NCI-CTCAE версия 3), применение бевацизумаба следует полностью прекратить.

У пациентов необходимо отслеживать признаки и симптомы кровоизлияний в ЦНС, и в случае выявления внутричерепного кровоизлияния терапию бевацизумабом следует полностью прекратить.

В настоящее время отсутствует информация о профиле безопасности применения бевацизумаба пациентам с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или пациентам, получавшим полную дозу антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом, поскольку такие пациенты не допускались к участию в клинических исследованиях.

Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении бевацизумаба таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших бевацизумаб и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечений 3-й и выше степени тяжести (NCI-CTCAE версия 3).

Лёгочное кровотечение / кровохарканье

У пациентов с недробно-клеточным раком лёгкого, получавших бевацизумаб, может возникать риск развития серьёзных, а в некоторых случаях и летальных, лёгочных кровотечений / кровохарканья. Не следует применять бевацизумаб пациентам, у которых недавно были лёгочные кровотечения / кровохарканье (с выделением > 2,5 мл крови).

Аневризмы и расслоение артериальных стенок

Применение ингибиторов механизма, связанного с VEGF (фактором роста эндотелия сосудов), у пациентов с артериальной гипертензией или без неё может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артериальных стенок. Перед началом терапии бевацизумабом следует тщательно оценить этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (см. раздел «Побочные реакции»)

Сообщалось, что на фоне терапии бевацизумабом возникали реакции, соответствующие диагнозу ХСН. Наблюдавшиеся отклонения варьировали от бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка до симптомной ХСН, требовавшей лечения или госпитализации. У пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, такими как уже существующая ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность, терапию бевацизумабом необходимо проводить с осторожностью.

Большинство пациентов, у которых развивалась ХСН, имели метастатический рак молочной железы и получали предыдущее лечение антрациклинами, предыдущую лучевую терапию на левую сторону грудной клетки или имели другие факторы риска развития ХСН.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения хронической сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Хроническая сердечная недостаточность 3-й степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

Наблюдалось повышение частоты возникновения тяжёлой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекции с тяжёлой нейтропенией или без неё (в том числе с летальным исходом), преимущественно у пациентов, получавших бевацизумаб вместе с некоторыми миелотоксичными режимами химиотерапии по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В основном это наблюдалось при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксана при лечении НДРЛ, метастатического рака молочной железы (мРМЖ), а также в комбинации с паклитакселом и топотеканом при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок) / инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов может возникать риск развития инфузионных реакций / реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок). При применении бевацизумаба, как и любых терапевтических гуманизированных моноклональных антител для инфузионного введения, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения бевацизумаба. При возникновении реакции инфузию необходимо прекратить и начать соответствующее лечение. Применение систематической премедикации нецелесообразно.

Остеонекроз челюсти (см. раздел «Побочные реакции»)

У онкологических пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдались случаи развития остеонекроза челюсти (ОНЧ), при этом большинство этих пациентов ранее или одновременно получали лечение внутривенными бисфосфонатами, для которых ОНЧ является идентифицированным риском. Необходимо соблюдать осторожность при назначении бевацизумаба одновременно с внутривенными бисфосфонатами или непосредственно до или после лечения бисфосфонатами.

Установленным фактором риска является проведение инвазивных стоматологических процедур. Перед началом лечения бевацизумабом пациентам следует провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости выполнить соответствующее профилактическое стоматологическое вмешательство. Пациентам, ранее получавшим или получающим внутривенные бисфосфонаты, следует избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.

Интравитреальное применение

Бевацизумаб не предназначен для интравитреального введения.

Поражения органов зрения

Сообщалось о серьёзных побочных реакциях со стороны органов зрения, как в рамках отдельных клинических случаев, так и при незарегистрированном интравитреальном применении бевацизумаба (взятого из флаконов, утверждённых только для внутривенного введения при онкологических заболеваниях). Эти реакции включали инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, например стерильный эндофтальмит, увеит и витреит; отслоение сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в стекловидное тело или субконъюнктивальное кровоизлияние. Некоторые из этих реакций привели к потере зрения различной степени, включая необратимую слепоту.

Системные эффекты после интравитреального применения

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, включая кровотечения не из органа зрения и артериальные тромбоэмболии.

Недостаточность яичников / влияние на фертильность

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Применение в период беременности или лактации», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения бевацизумабом необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/флакон натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надёжные методы контрацепции.

Беременность

Данные клинических исследований о применении бевацизумаба беременным женщинам отсутствуют. Результаты исследований на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая возможность возникновения врождённых пороков. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер, и предполагается, что бевацизумаб будет подавлять ангиогенез у плода. Таким образом, существует подозрение, что он может вызывать серьёзные врождённые пороки развития при применении во время беременности. В пострегистрационный период наблюдались случаи нарушения развития плода у женщин, получавших бевацизумаб как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известными эмбриотоксическими эффектами (см. раздел «Побочные реакции»). Бевацизумаб противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко. Поскольку иммуноглобулины IgG проникают в грудное молоко матери, а бевацизумаб может негативно влиять на рост и развитие новорождённого, женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время терапии бевацизумабом, а также не кормить грудью в течение по меньшей мере шести месяцев после получения последней дозы бевацизумаба.

Фертильность

Исследования токсичности на животных указывают, что бевацизумаб при многократном применении может негативно влиять на фертильность у женщин. В исследовании III фазы, в котором применялась адъювантная терапия пациентам с раком ободочной кишки, было проведено подисследование в популяции женщин в пременопаузальном периоде; в результате была выявлена более высокая частота возникновения новых случаев недостаточности яичников в группе применения бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. У большинства пациентов функция яичников восстанавливалась после прекращения терапии бевацизумабом. Отдалённые эффекты терапии бевацизумабом на фертильность неизвестны.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние бевацизумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительное или отсутствует. Однако при применении бевацизумаба сообщалось о возникновении сонливости и синкопе (см. таблицу 1 в разделе «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникают симптомы, связанные с ухудшением зрения или снижением способности к концентрации внимания или скорости реакции, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока эти симптомы не исчезнут.

Способ применения и дозы.

Версаво применяют только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарственными средствами. Начинать терапию препаратом Версаво не следует, пока не пройдёт как минимум 28 дней после операции и пока рана полностью не заживёт.

Дозировка

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Рекомендуемая доза препарата Версаво, вводимого внутривенно капельно, составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела, применяется 1 раз в 2 недели, либо 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела, применяется 1 раз в 3 недели.

Версаво применяется в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ)

Терапия первой линии при неплоскоклеточном НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом

Перед началом комбинированной терапии бевацизумабом и эрлотинибом следует провести тест на мутацию EGFR. Важно выбирать надёжно валидированный метод, обеспечивающий стабильный результат, чтобы избежать ложноположительных или ложноотрицательных результатов.

Рекомендуемая доза бевацизумаба при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать комбинированное лечение бевацизумабом и эрлотинибом до прогрессирования заболевания.

За информацией о дозировке и способе применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Терапия первой линии при неплоскоклеточном НМРЛ в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

Версаво применяют дополнительно к химиотерапии на основе производных платины в течение 6 циклов терапии, с последующим применением Версаво в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

Рекомендуемая доза препарата Версаво составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с НМРЛ была продемонстрирована при применении обеих доз — 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Рецидивирующая глиобластома

Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели.

Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания.

Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак (рПКР/мПКР)

Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

Версаво применяют в комбинации с одной из следующих схем химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза препарата Версаво составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ)

Рекомендуемая доза бевацизумаба составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или до возникновения непереносимых токсических эффектов.

Коррекция дозы препарата при развитии побочных реакций

Снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций не рекомендуется. При необходимости лечение препаратом Версаво следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы при применении препарата пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучались.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата детям не изучались.

В литературе описаны случаи развития остеонекроза челюсти у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших бевацизумаб. Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет.

В настоящее время отсутствует достаточный опыт применения бевацизумаба детям по показаниям, таким как лечение рака ободочной кишки, прямой кишки, молочной железы, лёгких, шейки матки и почек.

Способ применения

Первую дозу следует ввести в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится пациентом, вторая инфузия может быть проведена в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут была хорошо перенесена, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Снижение дозы при возникновении побочных реакций не рекомендуется. При наличии соответствующих показаний терапию следует полностью отменить или временно приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Профилактические меры, которые следует соблюдать при обращении с лекарственным средством или его введении.

Приготовление раствора бевацизумаба должен осуществлять медицинский работник в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Лекарственное средство в виде инфузии нельзя вводить одновременно с определёнными лекарственными средствами или смешивать с глюкозными растворами. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать из флакона и развести в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) до требуемого для введения объёма. Концентрация готового раствора бевацизумаба для внутривенной инфузии должна находиться в диапазоне 1,4–16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество бевацизумаба можно развести 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций до общего объёма 100 мл.

Лекарственные средства для парентерального применения перед введением необходимо осмотреть на наличие механических включений или изменения цвета.

Несовместимость бевацизумаба с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии не наблюдалась.

Флаконы с бевацизумабом предназначены для однократного использования, поскольку препарат не содержит консервантов. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Разведённый лекарственный препарат

Было показано, что приготовленный в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл препарат остаётся химически и физически стабильным в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 °C. С точки зрения микробиологической безопасности, раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если полученный раствор препарата не был использован сразу, за сроки и условия его хранения после приготовления отвечает пользователь. Обычно они не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение препарата проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка.

При назначении лекарственного средства в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована тяжёлая мигрень. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Общий обзор профиля безопасности препарата

Наиболее серьезными побочными реакциями были:

• Перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).
• Геморрагические осложнения, включая легочные кровотечения / кровохарканье, которые чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких (см. раздел «Особенности применения»).
• Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как артериальная гипертензия, повышенная утомляемость или общая слабость, диарея и боль в животе.

Анализы данных по клинической безопасности свидетельствуют, что возникновение артериальной гипертензии и протеинурии на фоне терапии бевацизумабом, вероятно, зависит от дозы.

Табличный перечень побочных реакций

Перечисленные в этом разделе побочные реакции были классифицированы по следующим категориям частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Некоторые из побочных реакций являются реакциями, которые часто наблюдаются при применении химиотерапии, однако эти реакции могут усиливаться при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры таких побочных реакций включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, а также расстройства со стороны ногтей или алопецию при применении с паклитакселом и паронихию при применении с эрлотинибом.

В таблицах 1 и 2 приведены побочные реакции, связанные с применением бевацизумаба в комбинации с различными схемами химиотерапии и по различным показаниям.

В таблице 1 приведены все побочные реакции (они перечислены в порядке уменьшения их частоты возникновения), которые имели причинно-следственную связь с применением бевацизумаба, что было доказано на основании:

• сравнения частоты возникновения соответствующих реакций в группах участников клинического исследования (с разницей не менее 10 % по сравнению с контрольной группой для реакций 1–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE или не менее 2 % по сравнению с контрольной группой для реакций 3–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE ред.3);
• пострегистрационных исследований по оценке безопасности;
• спонтанных сообщений о побочных реакциях;
• эпидемиологических исследований / неинтервенционных или обсервационных исследований;
• оценки индивидуальных сообщений о побочных реакциях.

Побочные реакции указаны по категориям частоты, начиная с наивысшей, выявленной при применении препарата независимо от показаний.

В каждой из категорий частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции по частоте их возникновения

a Терми охватывают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не отдельное медицинское состояние или термин предпочтительного использования по словарю MedDRA (Медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может характеризоваться схожими патофизиологическими процессами, лежащими в их основе (например, термин «артериальные тромбоэмболические реакции» включает нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

b Более подробная информация приведена в разделе «Описание отдельных серьёзных побочных реакций».

c Прямокишечно-вагинальные свищи являются наиболее распространённым видом свищей в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

d Явление наблюдается только у пациентов детского возраста.

В таблице 2 указаны тяжёлые побочные реакции по частоте их возникновения. Тяжёлые реакции определяют как побочные явления 3–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE, которые возникали как минимум на 2 % чаще в группе исследуемого препарата по сравнению с контрольной группой в ходе клинических исследований. В таблицу 2 также были включены побочные реакции, которые владелец регистрационного удостоверения считает клинически значимыми или тяжёлыми. Эти клинически значимые побочные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, однако частота реакций 3–5 степени тяжести не соответствовала пороговому значению частоты возникновения — как минимум на 2 % выше, чем в контрольной группе. В таблицу 2 также включены клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся только в пострегистрационный период, и, следовательно, их частота и степень тяжести по критериям NCI-CTCAE неизвестны. В связи с этим такие клинически значимые реакции были включены в колонку «Частота неизвестна» таблицы 2.

Таблица 2

Тяжёлые побочные реакции по частоте их возникновения

a Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не отдельное медицинское состояние или термин предпочтительного использования по словарю MedDRA (Медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может характеризоваться схожими патофизиологическими процессами, лежащими в их основе (например, термин «артериальные тромбоэмболические реакции» включает нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

b Более подробная информация приведена в разделе «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

c Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенным видом свищей в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи».

Описание отдельных серьезных побочных реакций

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Применение бевацизумаба ассоциировалось с развитием серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях перфорации ЖКТ наблюдались менее чем у 1 % пациентов с немелкоклеточным раком легкого, примерно у 1,3 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0 % пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и примерно у 2,7 % (включая гастроинтестинальные свищи и абсцесс) у пациентов с метастатическим колоректальным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) перфорация ЖКТ (всех степеней тяжести) возникала у 3,2 % пациентов, при этом каждый из них ранее получал лучевую терапию области таза.

Эти явления были разнообразными по типу и степени тяжести — от признаков свободного газа, видимого при обзорной рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости и летальными исходами. В некоторых случаях в основе этих явлений лежало внутрибрюшное воспаление, вызванное язвенной болезнью желудка, некрозом опухоли, дивертикулитом или колитом, связанным с химиотерапией.

Около трети серьезных случаев перфорации желудочно-кишечного тракта имели летальный исход, что составляет от 0,2 % до 1 % всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях бевацизумаба сообщалось о случаях формирования гастроинтестинальных свищей с частотой до 2 % (всех степеней тяжести) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, а также сообщалось о таких случаях у пациентов с другими онкологическими заболеваниями, хотя и с меньшей частотой.

Гастроинтестинально-вагинальные свищи, наблюдавшиеся в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей составляла 8,3 % у пациентов, получавших бевацизумаб, и 0,9 % у пациентов контрольной группы, причем у всех этих пациентов в анамнезе проводилось предыдущее облучение области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей в группе, получавшей бевацизумаб + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предыдущего облучения (16,7 %), по сравнению с пациентами, ранее не получавшими лучевую терапию и/или не имевшими рецидивов в области предыдущего облучения (3,6 %). Соответствующие частоты возникновения таких явлений в контрольной группе, получавшей химиотерапию, составляли 1,1 % по сравнению с 0,8 %. Пациенты, у которых развиваются гастроинтестинально-вагинальные свищи, также могут иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства вместе с наложением стомы.

Свищи вне ЖКТ (см. раздел «Особенности применения»)

Применение бевацизумаба ассоциировалось с серьезными случаями формирования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-240) у 1,8 % пациентов, получавших бевацизумаб, и у 1,4 % пациентов контрольной группы сообщалось о свищах вне желудочно-кишечного тракта — во влагалище, мочевом пузыре или женских половых органах.

Редко (от ≥ 0,1 % до < 1 %) наблюдались свищи, поражавшие другие участки тела вне желудочно-кишечного тракта (например, бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении бевацизумаба по различным показаниям. О случаях формирования свищей сообщалось также в пострегистрационный период.

О свищах сообщалось в разное время в ходе лечения — от 1 недели до более чем 1 года после начала применения бевацизумаба, при этом большинство реакций возникали в течение первых 6 месяцев терапии.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку бевацизумаб может негативно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось крупное хирургическое вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы.

В клинических исследованиях у пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки не наблюдалось повышенного риска послеоперационных кровотечений или осложнений при заживлении ран при проведении крупного хирургического вмешательства за 28–60 дней до начала лечения бевацизумабом. Отмечалась повышенная частота возникновения послеоперационных кровотечений или осложнений при заживлении ран, возникающих в течение 60 дней после крупного хирургического вмешательства, если пациент получал бевацизумаб на момент проведения операции. Частота соответствующих случаев варьировала от 10 % (4 из 40 пациентов) до 20 % (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнениях при заживлении ран, включая анастомозные осложнения, некоторые из которых имели летальный исход.

В исследованиях местнорецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения при заживлении ран 3–5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) наблюдались у 1,1 % пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9 % пациентов контрольной группы.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота возникновения артериальной гипертензии (всех степеней тяжести) составляла до 42,1 % в группах пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 14 % в контрольных группах. Общая частота случаев возникновения артериальной гипертензии 3 и 4 степени по Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института онкологии США (NCI-CTC) у пациентов, получавших бевацизумаб, составляла от 0,4 % до 17,9 %. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертонический криз) отмечалась у 1,0 % пациентов, получавших бевацизумаб и химиотерапию, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших только аналогичную химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней тяжести наблюдалась у 77,3 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии первой линии при немелкоклеточном НДРЛ с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3 % пациентов, получавших лечение только эрлотинибом. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60,0 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени тяжести не отмечалась.

Артериальная гипертензия, как правило, хорошо контролировалась применением пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Случаи, когда артериальная гипертензия приводила к прекращению терапии бевацизумабом или к госпитализации, возникали редко.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными.

Риск развития артериальной гипертензии, ассоциированной с бевацизумабом, не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

Сообщалось, что в редких случаях у пациентов, получавших бевацизумаб, развивались признаки и симптомы, соответствующие синдрому обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии является неврологическим заболеванием, которое встречается редко и проявляется такими симптомами: судороги, головная боль, измененное психическое состояние, нарушения зрения или корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться артериальной гипертензией. Клинические проявления СОЗЛ часто бывают неспецифичными, и поэтому диагноз СОЗЛ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга, предпочтительно методом МРТ.

У пациентов, у которых развился СОЗЛ, рекомендуется прекратить терапию бевацизумабом; также желательно как можно раньше распознать симптомы и как можно скорее начать лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (если СОЗЛ сопровождается тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией). Симптомы обычно исчезают или, по крайней мере, уменьшаются в течение нескольких дней после отмены препарата, хотя у некоторых пациентов возникали определенные неврологические последствия. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом у пациентов с СОЗЛ неизвестна.

В целом в проведенных клинических исследованиях было зарегистрировано 8 случаев СОЗЛ. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом МРТ.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, протеинурия была зарегистрирована с частотой от 0,7 % до 54,7 %. Протеинурия варьировала по степени тяжести — от клинически бессимптомной, транзиторной, следовой протеинурии до нефротического синдрома, при этом у подавляющего большинства пациентов отмечалась протеинурия 1 степени (NCI-CTCAE ред.3). Протеинурия 3 степени была зарегистрирована у 10,9 % пациентов, получавших лечение. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4 % пациентов, получавших лечение. Перед началом терапии бевацизумабом рекомендуется выполнить тест на протеинурию. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче, составлявший ≥ 2 г/24 часа, приводил к временной приостановке терапии бевацизумабом до возвращения показателей к < 2 г/24 часа.

Кровотечения

В целом в клинических исследованиях применения бевацизумаба по всем зарегистрированным показаниям общая частота возникновения геморрагических явлений 3–5 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE ред.3 составляла от 0,4 % до 6,9 % у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 4,5 % у пациентов контрольной группы химиотерапии.

В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) геморрагические явления 3–5 степени тяжести были зарегистрированы у 8,3 % пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6 % пациентов, получавших терапию только паклитакселом и топотеканом. Геморрагические реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были преимущественно кровотечениями, ассоциированными с опухолью (см. ниже), и незначительными кожными и слизистыми кровотечениями (например, носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканья являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предыдущая лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование полостей в опухоли до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении бевацизумаба доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной преимущественно плоскоклеточной гистологией или смешанным клеточным типом с преобладанием плоскоклеточной гистологии были исключены из последующих исследований III фазы, в то время как пациенты с неизвестной гистологией опухоли были включены в исследование.

У пациентов с НДРЛ, за исключением преимущественно плоскоклеточного гистологического типа, соответствующие реакции всех степеней тяжести отмечались с частотой до 9,3 % при применении бевацизумаба + химиотерапии по сравнению с 5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Реакции 3–5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших бевацизумаб + химиотерапию, по сравнению с < 1 % пациентов, получавших только химиотерапию. Могут внезапно возникнуть значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье, до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях, включая ректальные кровотечения и мелену, у пациентов с колоректальным раком, и эти явления оценивались как ассоциированные с опухолью кровотечения.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализациях и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. раздел «Особенности применения»).

Частота возникновения кровоизлияний в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не оценивалась в рандомизированных клинических исследованиях. В поисковом ретроспективном анализе данных, полученных в 13 завершенных рандомизированных исследованиях у пациентов с различными видами опухолей, у 3 (3,3 %) из 91 пациента с метастазами в головном мозге наблюдались кровотечения в ЦНС (все 4 степени тяжести) во время терапии бевацизумабом по сравнению с 1 (1 %) случаем (5 степени тяжести) из 96 пациентов, не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях у пациентов с пролеченными метастазами в головном мозге (в которые было включено около 800 пациентов) был зарегистрирован один случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести (по NCI-CTCAE ред.3) из 83 участников, получавших бевацизумаб (1,2 %), на момент промежуточного анализа безопасности.

В совокупности во всех клинических исследованиях кожные и слизистые кровотечения наблюдались примерно у 50 % пациентов, получавших бевацизумаб. Наиболее часто это было носовое кровотечение 1 степени по NCI-CTCAE ред.3, которое продолжалось менее 5 минут, прекращалось без медицинского вмешательства и не требовало изменений в режиме применения бевацизумаба. Данные по клинической безопасности свидетельствуют о том, что частота случаев возникновения незначительных кожных и слизистых кровотечений (таких как носовое кровотечение), вероятно, зависит от дозы.

Также, хотя и реже, наблюдались незначительные кожные и слизистые кровотечения в других областях, например, кровотечения из десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Повышенная частота артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие артериальные тромбоэмболические реакции, наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб по различным показаниям.

В клинических исследованиях общая частота развития артериальных тромбоэмболических реакций составляла до 3,8 % у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 2,1 % в контрольных группах, получавших только химиотерапию. Летальные исходы были зарегистрированы у 0,8 % пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Острые нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) были зарегистрированы у 2,7 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5 % пациентов, получавших только химиотерапию. Инфаркт миокарда наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование, в котором оценивали бевацизумаб в комбинации с 5-фторурацилом / фолиниевой кислотой, AVF2192g, были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами на лечение иринотеканом. В этом исследовании артериальные тромбоэмболические реакции наблюдались у 11 % (11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8 % (6 из 104) в контрольной группе, получавшей только химиотерапию.

Венозная тромбоэмболия

Частота возникновения венозных тромбоэмболических реакций в клинических исследованиях была аналогичной у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, и у пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозные тромбоэмболические реакции включают тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и тромбофлебит.

В клинических исследованиях суммарно по всем изучаемым показаниям общая частота венозных тромбоэмболических реакций составляла от 2,8 % до 17,3 % у пациентов, получавших бевацизумаб, и от 3,2 % до 15,6 % у пациентов контрольных групп.

Сообщалось, что венозные тромбоэмболические реакции 3–5 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) возникали у 7,8 % пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, и до 4,9 % пациентов, получавших только химиотерапию (при применении по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) венозные тромбоэмболические явления 3–5 степени тяжести были зарегистрированы у 15,6 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0 % у пациентов, получавших лечение только паклитакселом и цисплатином.

Пациенты, у которых развилась венозная тромбоэмболическая реакция, могут иметь высокий риск рецидива, если они получали бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) наблюдалась в клинических исследованиях применения бевацизумаба по всем онкологическим показаниям, изученным на сегодня, но подавляющее большинство случаев было у пациентов с метастатическим раком молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, BO17708 и AVF3694g) метастатического рака молочной железы ЗСН 3 степени тяжести (NCI-CTCAE ред.3) или выше была зарегистрирована у 3,5 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9 % пациентов контрольных групп. В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения ЗСН 3 степени или выше в группе получения бевацизумаба и контрольной группе была примерно такой же, как и в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9 % в группе антрациклины + бевацизумаб и 0 % в группе антрациклины + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения ЗСН всех степеней тяжести была аналогичной в группе антрациклины + бевацизумаб (6,2 %) и группе антрациклины + плацебо (6,0 %).

У большинства пациентов, у которых развилась ЗСН во время исследований метастатического рака молочной железы (мРМЖ), удавалось достичь уменьшения симптоматики и/или улучшения функции левого желудочка сердца после соответствующей медикаментозной терапии.

В большинстве клинических исследований бевацизумаба пациенты, у которых уже была диагностирована ЗСН II–IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), не допускались к участию в исследовании, поэтому в настоящее время нет информации о риске возникновения ЗСН в этой популяции.

Предыдущее применение антрациклинов и/или предыдущее облучение органов грудной клетки могут быть потенциальными факторами риска развития ЗСН.

Повышенная частота возникновения ЗСН наблюдалась в клиническом исследовании у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при применении бевацизумаба с кумулятивной дозой доксорубицина, превышающей 300 мг/м². В этом клиническом исследовании III фазы сравнивали схему химиотерапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP (без бевацизумаба). Частота возникновения ЗСН в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом в группе R-CHOP + бевацизумаб частота была выше, чем в группе только R-CHOP. Полученные результаты свидетельствуют о том, что за состоянием пациентов, получавших кумулятивные дозы доксорубицина выше 300 мг/м² в комбинации с бевацизумабом, целесообразно проводить тщательное клиническое наблюдение с соответствующими оценками функции сердца.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактический шок) / инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период» ниже)

В некоторых клинических исследованиях анафилактические реакции и реакции анафилактоидного типа наблюдались чаще у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. В некоторых клинических исследованиях применения бевацизумаба эти реакции возникали с частотой, отнесенной к категории «часто» (у примерно 5 % пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки (исследование GOG-0240) инфекции 3–5 степени тяжести были зарегистрированы у 24 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13 % пациентов, получавших лечение только паклитакселом и топотеканом.

Потеря функции яичников / фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании III фазы NSABP C-08 с применением бевацизумаба в качестве адъювантной терапии пациентам с раком ободочной кишки частоту возникновения новых случаев недостаточности яичников, определенной как аменорея продолжительностью 3 и более месяцев, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 30 мМО/мл и отрицательный результат теста на беременность (теста на содержание β-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ] в сыворотке крови) оценивали у 295 женщин в пременопаузе. Сообщалось, что новые случаи недостаточности яичников были зарегистрированы у 2,6 % пациентов из группы mFOLFOX-6 по сравнению с 39 % пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2 % женщин. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Лабораторные нарушения

Терапия бевацизумабом может ассоциироваться со снижением количества нейтрофилов, уменьшением количества лейкоцитов и наличием белка в моче.

В клинических исследованиях нижеперечисленные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2 % у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением бевацизумаба транзиторное повышение уровней креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза по сравнению с исходным уровнем), как при наличии протеинурии, так и без нее. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом.

Другие отдельные подгруппы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным рандомизированных клинических исследований возраст пациента старше 65 лет ассоциировался с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических реакций, включая нарушение мозгового кровообращения (НМК), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и инфаркт миокарда (ИМ). Другими реакциями, которые часто возникали у пациентов старше 65 лет, были лейкопения и тромбоцитопения 3–4 степени (NCI-CTCAE ред.3), а также такие реакции, как нейтропения (любой степени тяжести), диарея, тошнота, головная боль и повышенная утомляемость, по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 65 лет, получавших лечение бевацизумабом (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции», подраздел «Тромбоэмболия»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у более молодых пациентов (< 65 лет).

Не наблюдалось увеличения частоты возникновения других реакций, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, осложнения при заживлении ран, застойную сердечную недостаточность и кровотечения у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте ≤ 65 лет, получавшими бевацизумаб.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. В публикациях описаны случаи развития остеонекроза челюсти у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших терапию бевацизумабом.

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период применения

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C в защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

При разведении растворами глюкозы (5 %) наблюдалась зависимая от концентрации деградация бевацизумаба.

Несовместимость бевацизумаба с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузий не наблюдалась.

Упаковка.

По 4 мл (100 мг) в флаконе, по 1 флакону в коробке; по 16 мл (400 мг) в флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Биолоджикс, Участок №47 и 44р, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал-Малкайгир, 500090, штат Телангана, Индия.