Versavo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VERSAVO (VERSAVO)

Composizione:

principio attivo: bevacizumab;

1 ml di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab;

1 flaconcino (4 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 100 mg (25 mg/ml) di bevacizumab;

1 flaconcino (16 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 400 mg (25 mg/ml) di bevacizumab;

eccipienti: polisorbato 20; α,α-trehalosio diidrato; sodio fosfato anidro; sodio diidrogeno fosfato monoidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente o opalescente, incolore o leggermente brunastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpali con farmaco. Inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare/recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare.

Codice ATC L01F G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante ottenuto mediante tecnologia del DNA in cellule ovariche del criceto cinese. Bevacizumab si lega al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), un fattore chiave della vasculogenesi e dell'angiogenesi, inibendo così il legame del VEGF ai suoi recettori Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2) sulla superficie delle cellule endoteliali. La neutralizzazione dell'attività biologica del fattore di crescita dell'endotelio vascolare determina una riduzione della vascolarizzazione tumorale, normalizza i vasi non colpiti dal tumore, inibisce la formazione di nuovi vasi nel tumore, inibendo in tal modo la crescita tumorale.

Effetti farmacodinamici

L'uso di bevacizumab o del suo anticorpo murino originario in modelli di xeno-trapianto di tumori maligni in topi nudi ha determinato una marcata attività antitumorale in diversi tipi di neoplasie umane, inclusi tumori del colon, della mammella, del pancreas e della prostata. In tali modelli si è osservata un'inibizione della progressione delle metastasi e una riduzione della permeabilità del letto microvascolare.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici relativi a bevacizumab sono stati ottenuti da dieci studi clinici pubblicati su pazienti con tumori solidi. In tutti gli studi clinici, bevacizumab è stato somministrato come infusione endovenosa (e.v.). La velocità di infusione è stata scelta in base alla tollerabilità, con una durata iniziale dell'infusione di 90 minuti. La farmacocinetica di bevacizumab è risultata lineare nell'intervallo di dosi da 1 a 10 mg/kg.

Distribuzione

Il valore tipico del volume centrale di distribuzione (Vc) è di 2,73 l e 3,28 l nei pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, valori compresi nell'intervallo descritto per gli anticorpi IgG e altri anticorpi monoclonali. Il valore tipico del volume periferico di distribuzione (Vp) è di 1,69 l e 2,35 l nei pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, quando bevacizumab è stato somministrato contemporaneamente ad agenti antitumorali. Dopo correzione della dose in base al peso corporeo, si è osservato che i pazienti di sesso maschile presentano un Vc maggiore (+20%) rispetto ai pazienti di sesso femminile.

Biotrasformazione

Nella valutazione del metabolismo di bevacizumab in conigli, dopo somministrazione e.v. singola di bevacizumab marcato con 125I, si è dimostrato che il suo profilo metabolico era simile a quello previsto per la molecola IgG naturale non legata al VEGF. Il metabolismo e l'eliminazione di bevacizumab sono analoghi a quelli dell'IgG endogeno, ovvero avvengono principalmente attraverso il catabolismo proteolitico in tutte le cellule dell'organismo, comprese le cellule endoteliali, e non tramite escrezione renale o epatica. Il legame dell'IgG ai recettori Fc lo protegge dal metabolismo cellulare e garantisce un'emivita terminale prolungata.

Eliminazione

La clearance di bevacizumab è in media di 0,188 e 0,220 l/giorno nei pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente. Dopo correzione della dose in base al peso corporeo, si è osservato che i pazienti di sesso maschile presentano una clearance di bevacizumab più elevata (+17%) rispetto ai pazienti di sesso femminile. Secondo un modello a due compartimenti, l'emivita tipica è di 18 giorni nei pazienti di sesso femminile e di 20 giorni nei pazienti di sesso maschile (intervallo da 11 a 50 giorni).

Un livello basso di albumina e un carico tumorale elevato indicano generalmente una malattia più grave. La clearance di bevacizumab è approssimativamente il 30% più rapida nei pazienti con bassi livelli sierici di albumina e il 7% più rapida nei pazienti con un carico tumorale più elevato, rispetto a un paziente tipo con valori medi di albumina e carico tumorale.

Farmacocinetica in particolari categorie di pazienti

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione al fine di valutare l'impatto delle caratteristiche demografiche negli adulti e nei bambini. Negli adulti, i risultati hanno mostrato l'assenza di differenze nella farmacocinetica di bevacizumab in base all'età.

Pazienti con insufficienza renale

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di bevacizumab in pazienti con insufficienza renale, poiché il rene non è l'organo principale del metabolismo o dell'escrezione di bevacizumab.

Pazienti con insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di bevacizumab in pazienti con insufficienza epatica, poiché il fegato non è l'organo principale del metabolismo o dell'escrezione di bevacizumab.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Versavo è indicato per il trattamento di:

• Carcinoma colorettale metastatico (mCRC):

Versavo in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, inoperabile, diffuso, metastatico o recidivante con mutazioni attivanti di EGFR (EGFR – recettore del fattore di crescita epidermico):

Versavo in associazione con erlotinib è indicato come prima linea di trattamento per carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso, diffuso, inoperabile, metastatico o recidivante con mutazioni attivanti di EGFR in adulti.

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, inoperabile, diffuso, metastatico o recidivante, ad eccezione del carcinoma polmonare non squamoso prevalentemente non squamoso:

Versavo in associazione con chemioterapia a base di derivati del platino è indicato come prima linea di trattamento per carcinoma polmonare non a piccole cellule, inoperabile, diffuso, metastatico o recidivante, ad eccezione del carcinoma polmonare non squamoso prevalentemente non squamoso in adulti.

• Glioblastoma recidivante (grado IV secondo OMS):

Versavo come monoterapia è indicato per il trattamento del glioblastoma recidivante in adulti dopo un precedente trattamento con temozolomide.

• Carcinoma a cellule renali diffuso e/o metastatico (rCCR / mCCR):

Versavo in associazione con interferone alfa-2a è indicato come prima linea di trattamento per carcinoma a cellule renali diffuso e/o metastatico in adulti.

• Carcinoma del collo dell'utero persistente, recidivante o metastatico:

Versavo in associazione con paclitaxel e cisplatino oppure con paclitaxel e topotecan è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma del collo dell'utero persistente, recidivante o metastatico che non possono ricevere terapie a base di platino.

• Carcinoma mammario metastatico (mCM):

Versavo in associazione con paclitaxel è indicato come prima linea di trattamento per carcinoma mammario metastatico in adulti.

Versavo in associazione con capecitabina è indicato come prima linea di trattamento per carcinoma mammario metastatico in adulti per i quali altre opzioni di chemioterapia, compresi taxani o antracicline, non sono considerate appropriate. Ai pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di taxani e antracicline negli ultimi 12 mesi non deve essere somministrata la combinazione di Versavo e capecitabina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.
• Ipersensibilità ai prodotti ottenuti da cellule ovariche del criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) o ad altre immunoglobuline ricombinanti umane o umanizzate.
• Gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab

Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata un’interazione clinicamente significativa tra la chemioterapia e la farmacocinetica di bevacizumab quando somministrati contemporaneamente. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel clearance di bevacizumab tra pazienti trattati con bevacizumab come monoterapia e pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con interferone alfa-2a, erlotinib o altri agenti chemioterapici (IFL [irinotecan, leucovorin e 5-fluorouracile], 5-FU/LV [5-fluorouracile/leucovorin], carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici

Secondo dati pubblicati, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a, erlotinib (e del suo metabolita attivo OSI-420), irinotecan (e del suo metabolita attivo SN38), capecitabina, ossaliplatino (misurazione della concentrazione di frazioni libere e totali di platino) o cisplatino somministrati contemporaneamente. Attualmente non è possibile trarre conclusioni sull’effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina.

Combinazione di bevacizumab e malato di sunitinib

In due studi clinici con bevacizumab in combinazione con malato di sunitinib per il trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico, 7 su 19 pazienti hanno sviluppato microangiopatia emolitica trombotica (MAHA), una malattia emolitica che può causare frammentazione eritrocitaria, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti si sono verificate ipertensione arteriosa (inclusa crisi ipertensiva), aumento della creatinina e sintomi neurologici. Tutti questi sintomi si sono rivelati reversibili dopo l’interruzione del trattamento con bevacizumab e malato di sunitinib.

Combinazione con terapia a base di platino o taxani

È stata osservata un’aumentata incidenza di neutropenia grave, neutropenia febbrile e infezioni con o senza neutropenia grave (talvolta con esito fatale), soprattutto nei pazienti sottoposti a terapia a base di platino o taxani per il trattamento del CPCR e del mCM.

Terapia radiante

La sicurezza ed efficacia di bevacizumab quando somministrato contemporaneamente alla radioterapia non sono state stabilite.

Anticorpi monoclonali contro i recettori EGFR in combinazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab

Non sono stati condotti studi di interazione. Gli anticorpi monoclonali contro EGFR non devono essere utilizzati per il trattamento del mCRC in combinazione con chemioterapia contenente bevacizumab. Secondo i risultati pubblicati di studi randomizzati di fase III – PACCE e CAIRO-2 – si ritiene che nei pazienti con mCRC l’uso di anticorpi monoclonali contro EGFR, panitumumab e cetuximab rispettivamente, in combinazione con bevacizumab e chemioterapia, sia associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (SLP) e/o della sopravvivenza globale (SG) e a un aumento della tossicità, rispetto all’uso di bevacizumab più chemioterapia da sola.

Caratteristiche di impiego.

Monitoraggio

Per migliorare la sorveglianza dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere sempre registrati chiaramente (o indicati) nella cartella clinica del paziente.

Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI)

Durante il trattamento con bevacizumab, nei pazienti può aumentare il rischio di sviluppare perforazioni del tratto gastrointestinale e della colecisti. L’infiammazione intraperitoneale può rappresentare un fattore di rischio per la perforazione gastrointestinale nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La radioterapia precedente rappresenta un fattore di rischio per la perforazione gastrointestinale nei pazienti sottoposti a terapia con bevacizumab per carcinoma persistente, ricorrente o metastatico del collo dell’utero; in tutti i pazienti nei quali si è verificata perforazione GI, in anamnesi era presente una terapia radiante. Nei pazienti nei quali si sviluppa perforazione gastrointestinale, la terapia deve essere interrotta definitivamente.

Fistole gastrointestino-vaginali

I pazienti sottoposti a terapia con bevacizumab per carcinoma persistente, ricorrente o metastatico del collo dell’utero hanno un rischio aumentato di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi segmento del tratto gastrointestinale (fistole gastrointestino-vaginali). La radioterapia precedente rappresenta un fattore di rischio principale per lo sviluppo di fistole gastrointestino-vaginali; tutti i pazienti con fistole gastrointestino-vaginali avevano in anamnesi una terapia radiante. La recidiva del tumore nell’area precedentemente irradiata rappresenta un ulteriore fattore di rischio importante per lo sviluppo di fistole gastrointestino-vaginali.

Fistole non correlate al tratto gastrointestinale

Durante la terapia con bevacizumab, nei pazienti può aumentare il rischio di sviluppare fistole.

Il bevacizumab deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con fistole tracheo-esofagee (TE) o con qualsiasi altra fistola di grado 4 di gravità (secondo i Criteri Terminologici Comuni per la Valutazione della Gravità degli Eventi Avversi del National Cancer Institute degli Stati Uniti, edizione 3 [NCI-CTCAE ed.3]). Attualmente, i dati disponibili sull’ulteriore impiego di bevacizumab nei pazienti con altre fistole sono limitati. In caso di sviluppo di fistole interne in altre sedi rispetto al tratto gastrointestinale, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bevacizumab.

Interventi chirurgici e complicanze nella guarigione delle ferite

Il bevacizumab può influire negativamente sul processo di guarigione delle ferite. Sono stati riportati gravi complicanze nella guarigione delle ferite, comprese complicanze anastomotiche con esito fatale. Si raccomanda di iniziare il trattamento con questo medicinale non prima di 28 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore o dopo la completa guarigione della ferita chirurgica. Nei pazienti nei quali si verificano complicanze nella guarigione delle ferite durante la terapia, l’uso di questo medicinale deve essere temporaneamente sospeso fino a completa guarigione della ferita. L’uso del medicinale deve essere temporaneamente sospeso durante l’esecuzione di interventi chirurgici programmati.

Sono stati riportati casi rari di fascite necrotizzante, anche con esito fatale, in pazienti trattati con bevacizumab. Questa condizione è generalmente secondaria a complicanze nella guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole. Nei pazienti nei quali si sviluppa fascite necrotizzante, la terapia con bevacizumab deve essere interrotta e deve essere immediatamente iniziato un trattamento appropriato.

Ipertensione arteriosa

Nei pazienti trattati con bevacizumab si è osservata una maggiore frequenza di ipertensione arteriosa. I dati sulla sicurezza clinica indicano che la frequenza di ipertensione arteriosa è probabilmente correlata alla dose di bevacizumab. In caso di ipertensione arteriosa preesistente, è necessario raggiungere un adeguato controllo prima di iniziare la terapia con bevacizumab. Attualmente non sono disponibili informazioni sugli effetti di bevacizumab nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata al momento dell’inizio della terapia. Si raccomanda generalmente di monitorare la pressione arteriosa durante il trattamento.

Nella maggior parte dei casi, l’ipertensione è stata controllata a livelli accettabili mediante terapia antipertensiva standard, adattata alla situazione clinica individuale del paziente. L’uso di diuretici per il trattamento dell’ipertensione arteriosa non è raccomandato nei pazienti che ricevono un regime chemioterapico a base di cisplatino. Il bevacizumab deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione arteriosa clinicamente significativa non può essere adeguatamente controllata con terapia antipertensiva o se si sviluppa una crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati rari casi di segni e sintomi, in pazienti trattati con bevacizumab, compatibili con la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) – un raro disturbo neurologico che può manifestarsi, tra l’altro, con convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione arteriosa. La diagnosi di PRES deve essere confermata mediante imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica (RM). Nei pazienti nei quali si sviluppa PRES, si raccomanda di iniziare il trattamento dei sintomi specifici, compreso il controllo dell’ipertensione arteriosa, contemporaneamente all’interruzione della terapia con bevacizumab. La sicurezza del ripristino della terapia con bevacizumab in pazienti nei quali si è precedentemente sviluppata PRES è sconosciuta.

Lesioni renali e proteinuria

I pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa hanno un rischio maggiore di sviluppare proteinuria durante il trattamento con bevacizumab. I dati disponibili indicano che gli episodi di proteinuria di qualsiasi grado di gravità (secondo i Criteri Terminologici Comuni per la Valutazione della Gravità degli Eventi Avversi del National Cancer Institute degli Stati Uniti, edizione 3 [NCI-CTCAE ed.3]) possono essere correlati alla dose. Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima e durante la terapia con bevacizumab. La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata in circa l’1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab. La terapia deve essere definitivamente interrotta nei pazienti nei quali si sviluppa sindrome nefrosica (NCI-CTCAE ed.3).

Embolia trombotica arteriosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

La frequenza di reazioni tromboemboliche arteriose, compresi ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) e infarto del miocardio (IM), è risultata maggiore nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati solo con chemioterapia.

Nei pazienti che ricevono bevacizumab + chemioterapia e che hanno in anamnesi tromboembolia arteriosa, diabete mellito o età superiore ai 65 anni, il rischio di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose durante la terapia è aumentato. A questi pazienti il bevacizumab deve essere somministrato con cautela.

Nei pazienti nei quali si sviluppano reazioni tromboemboliche arteriose, la terapia con il medicinale deve essere interrotta definitivamente.

Tromboembolia venosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Durante il trattamento con bevacizumab, nei pazienti può svilupparsi tromboembolia venosa, compresa embolia polmonare.

Nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con paclitaxel e cisplatino per carcinoma persistente, ricorrente o metastatico del collo dell’utero, il rischio di eventi tromboembolici venosi può essere aumentato.

Il bevacizumab deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche pericolose per la vita (grado 4 di gravità), compresa embolia polmonare (secondo i criteri NCI-CTCAE ed.3). I pazienti con reazioni tromboemboliche ≤ grado 3 (NCI-CTCAE ed.3) richiedono un attento monitoraggio.

Eventi emorragici (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti trattati con bevacizumab aumenta il rischio di complicanze emorragiche, in particolare emorragie correlate al tumore. Nei pazienti nei quali si verificano complicanze emorragiche di grado 3 o 4 (NCI-CTCAE ed.3) durante la terapia con bevacizumab, l’uso di bevacizumab deve essere interrotto definitivamente.

Nei pazienti deve essere monitorata la comparsa di segni e sintomi di emorragia nel sistema nervoso centrale e, in caso di emorragia intracranica, la terapia con bevacizumab deve essere interrotta definitivamente.

Attualmente non sono disponibili informazioni sul profilo di sicurezza dell’uso di bevacizumab in pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatie acquisite o in pazienti che hanno ricevuto dosi terapeutiche complete di anticoagulanti per il trattamento di tromboembolia prima dell’inizio della terapia con bevacizumab, poiché tali pazienti non sono stati inclusi negli studi clinici.

Pertanto, si deve usare cautela quando si prescrive bevacizumab a questi pazienti. Tuttavia, nei pazienti con trombosi venosa che hanno ricevuto bevacizumab e warfarin contemporaneamente a dosi terapeutiche per trombosi venosa, non è stata osservata un’aumentata frequenza di emorragie di grado 3 o superiore (NCI-CTCAE ed.3).

Emorragia polmonare / emottisi

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con bevacizumab può sussistere il rischio di sviluppare emorragie polmonari gravi, talvolta fatali, o emottisi. Il bevacizumab non deve essere somministrato a pazienti che hanno recentemente avuto emorragia polmonare / emottisi (con espulsione di > 2,5 ml di sangue rosso).

Aneurismi e dissecazioni delle pareti arteriose

L’uso di inibitori del meccanismo legato al VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare) in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni delle pareti arteriose. Prima di iniziare la terapia con bevacizumab, si deve attentamente valutare questo rischio in pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o aneurisma in anamnesi.

Scompenso cardiaco congestizio (SCC) (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Sono stati riportati eventi correlati allo scompenso cardiaco congestizio durante la terapia con bevacizumab. Le alterazioni osservate variavano da una riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro fino a uno scompenso cardiaco sintomatico che richiedeva trattamento o ricovero ospedaliero. Nei pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative in anamnesi, come cardiopatia ischemica preesistente o scompenso cardiaco congestizio, la terapia con bevacizumab deve essere condotta con cautela.

La maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppato SCC aveva carcinoma mammario metastatico e aveva ricevuto un trattamento precedente con antracicline, radioterapia sul lato sinistro del torace o aveva altri fattori di rischio per lo sviluppo di SCC.

Nello studio AVF3694g, nei pazienti che avevano ricevuto antracicline e in quelli che non avevano ricevuto antracicline in precedenza, non è stata osservata un’aumentata frequenza di scompenso cardiaco congestizio di qualsiasi grado nel gruppo trattato con antracicline + bevacizumab rispetto alla monoterapia con antracicline. Scompenso cardiaco congestizio di grado 3 o superiore si è verificato leggermente più frequentemente nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati solo con chemioterapia. Risultati simili sono stati osservati in altri studi su carcinoma mammario metastatico in pazienti non sottoposti a terapia concomitante con antracicline.

Neutropenia e infezioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

È stata osservata un’aumentata frequenza di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezioni con o senza neutropenia grave (inclusi casi con esito fatale), prevalentemente nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con alcuni regimi chemioterapici mielotossici rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia. Questo fenomeno si è verificato principalmente con l’uso di bevacizumab in combinazione con chemioterapia a base di platino o taxani nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC), carcinoma mammario metastatico (CMM) e in combinazione con paclitaxel e topotecan nel carcinoma persistente, ricorrente o metastatico del collo dell’utero.

Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico) / reazioni da infusione (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti può sussistere il rischio di sviluppare reazioni da infusione / reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico). Come con tutti gli anticorpi monoclonali terapeutici umanizzati somministrati per infusione, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente durante e dopo la somministrazione di bevacizumab. In caso di reazione, l’infusione deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’uso di una premedicazione sistematica non è raccomandato.

Necrosi osteoradionecrotica della mandibola (ONM) (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

In pazienti oncologici trattati con bevacizumab sono stati osservati casi di necrosi osteoradionecrotica della mandibola (ONM), la maggior parte dei quali in pazienti precedentemente o contemporaneamente trattati con bifosfonati per via endovenosa, per i quali l’ONM rappresenta un rischio identificato. Si deve usare cautela quando si prescrive bevacizumab contemporaneamente o subito prima o dopo il trattamento con bifosfonati endovenosi.

Un fattore di rischio accertato è la realizzazione di procedure odontoiatriche invasive. Prima di iniziare il trattamento con bevacizumab, ai pazienti deve essere effettuato un esame odontoiatrico della cavità orale e, se necessario, deve essere eseguito un intervento odontoiatrico profilattico. Ai pazienti precedentemente o attualmente trattati con bifosfonati endovenosi si deve raccomandare di evitare procedure odontoiatriche invasive, se possibile.

Uso intravitreale

Il bevacizumab non è destinato all’uso intravitreale.

Disturbi degli organi della vista

Sono stati riportati gravi effetti indesiderati agli organi della vista, sia in singoli casi clinici che con uso non autorizzato intravitreale di bevacizumab (prelevato da flaconcini approvati solo per somministrazione endovenosa nel trattamento di malattie oncologiche). Tali reazioni hanno incluso endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare, ad esempio endoftalmite sterile, uveite e vitreite; distacco della retina, rottura dell’epitelio pigmentato retinico, aumento della pressione intraoculare, emorragie intraoculari, come emorragia nel corpo vitreo o emorragia subcongiuntivale. Alcune di queste reazioni hanno portato a perdita della vista di grado variabile, inclusa cecità irreversibile.

Effetti sistemici dopo uso intravitreale

È stata dimostrata una riduzione della concentrazione circolante del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) dopo l’iniezione di inibitori del VEGF nel corpo vitreo. Dopo l’iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati riportati effetti sistemici, inclusi sanguinamenti non oculari ed embolie arteriose.

Insufficienza ovarica / effetto sulla fertilità

Il bevacizumab può compromettere la fertilità nelle donne (vedi sezioni «Uso in gravidanza o allattamento», «Effetti indesiderati»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con bevacizumab, è necessario discutere con le pazienti in età fertile strategie per la conservazione della fertilità.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/flaconcino di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bevacizumab in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, inclusa la possibilità di malformazioni congenite. È noto che le immunoglobuline di classe IgG attraversano la barriera placentare e si ritiene che bevacizumab possa inibire l’angiogenesi nel feto. Pertanto, si sospetta che possa causare gravi malformazioni congenite se usato durante la gravidanza. Nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di anomalie dello sviluppo fetale in donne trattate con bevacizumab come monoterapia o in combinazione con farmaci chemioterapici noti per i loro effetti embriotossici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Bevacizumab è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se bevacizumab sia escreto nel latte materno. Poiché le immunoglobuline IgG passano nel latte materno e bevacizumab può influire negativamente sulla crescita e lo sviluppo del neonato, alle donne deve essere raccomandato di interrompere l’allattamento durante la terapia con bevacizumab e di non allattare per almeno sei mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab.

Fertilità

Studi di tossicità sugli animali indicano che bevacizumab, se somministrato ripetutamente, può influire negativamente sulla fertilità nelle donne. In uno studio di fase III con terapia adiuvante in pazienti con carcinoma del colon, è stato condotto uno studio sottostante in una popolazione di donne in premenopausa; è stata osservata una frequenza più elevata di nuovi casi di insufficienza ovarica nel gruppo trattato con bevacizumab rispetto al gruppo di controllo. Nella maggior parte dei pazienti, la funzione ovarica si è ripristinata dopo l’interruzione della terapia con bevacizumab. Gli effetti a lungo termine della terapia con bevacizumab sulla fertilità sono sconosciuti.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’effetto di bevacizumab sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari è trascurabile o assente. Tuttavia, durante l’uso di bevacizumab sono stati riportati sonnolenza e sincope (vedi tabella 1 nella sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti nei quali si manifestano sintomi correlati a compromissione della vista o riduzione della capacità di concentrazione o della velocità di reazione, si deve raccomandare di astenersi dalla guida di autoveicoli e dall’uso di macchinari finché tali sintomi non siano scomparsi.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Versavo deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici. Non si deve iniziare la terapia con Versavo fino a quando non siano trascorsi almeno 28 giorni dall'intervento chirurgico e la ferita non sia completamente guarita.

Dosaggio

Carcinoma colorettale metastatico (mCRC)

La dose raccomandata di Versavo, somministrata per infusione endovenosa, è di 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane, oppure di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane.

Versavo deve essere somministrato in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di effetti tossici non tollerabili.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC)

Terapia di prima linea nel CPNPC non squamoso con mutazioni attivanti EGFR in combinazione con erlotinib

Prima di iniziare la terapia combinata con bevacizumab ed erlotinib, deve essere effettuato un test per la mutazione EGFR. È importante utilizzare una metodica validata in modo affidabile per garantire risultati stabili ed evitare falsi positivi o falsi negativi.

La dose raccomandata di bevacizumab in combinazione con erlotinib è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane per infusione endovenosa.

Si raccomanda di continuare la terapia combinata con bevacizumab ed erlotinib fino alla progressione della malattia.

Per informazioni sul dosaggio e sulla modalità di somministrazione di erlotinib, consultare il foglio illustrativo di erlotinib.

Terapia di prima linea nel CPNPC non squamoso in combinazione con chemioterapia a base di derivati del platino

Versavo deve essere aggiunto alla chemioterapia a base di derivati del platino per 6 cicli di trattamento, seguiti da Versavo come monoterapia fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

La dose raccomandata di Versavo è di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane per infusione endovenosa.

Il beneficio clinico nei pazienti con CPNPC è stato dimostrato con entrambe le dosi: 7,5 mg/kg e 15 mg/kg.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di effetti tossici non tollerabili.

Glioblastoma ricorrente

La dose raccomandata di bevacizumab è di 10 mg/kg per infusione endovenosa ogni 2 settimane.

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia.

Carcinoma renale metastatico e/o localmente avanzato (mRCC/lRCC)

La dose raccomandata di bevacizumab è di 10 mg/kg per infusione endovenosa ogni 2 settimane, in combinazione con interferone alfa-2a.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di effetti tossici non tollerabili.

Carcinoma della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico

Versavo deve essere somministrato in combinazione con uno dei seguenti regimi di chemioterapia: paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan.

La dose raccomandata di Versavo è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 3 settimane per infusione endovenosa.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di effetti tossici non tollerabili.

Carcinoma mammario metastatico (mBC)

La dose raccomandata di bevacizumab è di 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane, per infusione endovenosa.

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di effetti tossici non tollerabili.

Adattamento del dosaggio in caso di reazioni avverse

Non è raccomandato ridurre la dose di bevacizumab in caso di reazioni avverse. Se necessario, il trattamento con Versavo deve essere interrotto completamente o temporaneamente (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La sicurezza ed efficacia di Versavo nei pazienti con insufficienza renale non sono state studiate.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. La sicurezza ed efficacia di Versavo nei pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate.

Pazienti pediatrici

La sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti di età inferiore a 18 anni trattati con bevacizumab. Bevacizumab non è approvato per l'uso in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Attualmente non esiste un'esperienza adeguata nell'uso di bevacizumab nei bambini per le indicazioni quali il trattamento del cancro del colon, del retto, della mammella, del polmone, della cervice uterina e del rene.

Modalità di somministrazione

La prima dose deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 90 minuti. Se la prima infusione viene ben tollerata, la seconda infusione può essere somministrata in 60 minuti. Se l'infusione di 60 minuti viene tollerata bene, tutte le successive infusione possono essere somministrate in 30 minuti.

Il farmaco non deve essere somministrato per via endovenosa diretta o in bolo!

Non è raccomandata la riduzione della dose in caso di reazioni avverse. Se appropriato, il trattamento deve essere interrotto completamente o sospeso temporaneamente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Precauzioni da adottare nella manipolazione e nella somministrazione del farmaco.

La preparazione della soluzione di bevacizumab deve essere effettuata da personale medico in condizioni asettiche per garantire la sterilità della soluzione preparata.

Il farmaco per infusione non deve essere somministrato contemporaneamente ad alcuni farmaci né mescolato con soluzioni glucosate. Il farmaco non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto che con soluzione fisiologica 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione.

La quantità necessaria di bevacizumab deve essere prelevata dal flaconcino e diluita con soluzione fisiologica 9 mg/ml (0,9 %) fino al volume richiesto per la somministrazione. La concentrazione della soluzione pronta all’uso di bevacizumab per infusione endovenosa deve essere compresa tra 1,4 e 16,5 mg/ml. Nella maggior parte dei casi, la quantità richiesta di bevacizumab può essere diluita con soluzione fisiologica 0,9 % fino a un volume totale di 100 ml.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di inclusioni particolari o cambiamenti di colore.

Non sono state osservate incompatibilità tra bevacizumab e contenitori in polivinilcloruro o poliolefina, né con i sistemi per infusione.

I flaconcini di bevacizumab sono destinati all’uso monouso, poiché il prodotto non contiene conservanti. Il farmaco non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Medicinale diluito

È stato dimostrato che il prodotto diluito in soluzione fisiologica 9 mg/ml rimane chimicamente e fisicamente stabile fino a 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione preparata non viene utilizzata immediatamente, il responsabile dell’uso è responsabile per il tempo e le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione. Generalmente, questi non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Pediatria.

La sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

In alcuni pazienti a cui è stata somministrata la dose massima di 20 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa ogni 2 settimane è stata osservata emicrania grave. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati

Profilo generale di sicurezza del medicinale

Le reazioni avverse più gravi osservate sono state:

• Perforazioni del tratto gastrointestinale (vedere il paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego").
• Complicanze emorragiche, compresi sanguinamenti polmonari/ematossi, più frequenti nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (vedere il paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego").
• Tromboembolia arteriosa (vedere il paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego").

Negli studi clinici condotti su pazienti trattati con bevacizumab, le reazioni avverse più comunemente osservate sono state ipertensione arteriosa, affaticamento aumentato o debolezza generale, diarrea e dolore addominale.

I dati analizzati relativi alla sicurezza clinica indicano che l'insorgenza di ipertensione arteriosa e proteinuria durante il trattamento con bevacizumab è probabilmente dose-dipendente.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate in questo paragrafo sono state classificate secondo le seguenti categorie di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Alcune delle reazioni avverse elencate sono effetti che si osservano comunemente con la chemioterapia, ma possono essere potenziate dall'uso di bevacizumab in combinazione con agenti chemioterapici. Esempi di tali reazioni avverse includono la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmare-plantare) in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, neuropatia sensoriale periferica in combinazione con paclitaxel o ossaliplatino, alterazioni ungueali o alopecia con paclitaxel e paronichia con erlotinib.

Nelle tabelle 1 e 2 sono riportate le reazioni avverse associate all'uso di bevacizumab in combinazione con diversi regimi chemioterapici e per diverse indicazioni.

La tabella 1 riporta tutte le reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza) che sono state ritenute causalmente correlate all'uso di bevacizumab sulla base di:

• confronto della frequenza di insorgenza delle reazioni nei gruppi di pazienti negli studi clinici (con una differenza di almeno il 10% rispetto al gruppo di controllo per reazioni di grado 1-5 secondo i criteri NCI-CTCAE, o almeno il 2% rispetto al gruppo di controllo per reazioni di grado 3-5 secondo i criteri NCI-CTCAE versione 3);
• studi post-commercializzazione sulla sicurezza;
• segnalazioni spontanee di reazioni avverse;
• studi epidemiologici/studi non interventistici o osservazionali;
• valutazione delle singole segnalazioni di reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono elencate per categoria di frequenza, a partire dalla più alta osservata con l'uso del medicinale indipendentemente dall'indicazione.

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Reazioni avverse in base alla frequenza di insorgenza

a I termini indicano un gruppo di eventi che descrivono un concetto medico, piuttosto che una singola condizione medica o un termine di uso preferenziale secondo il dizionario MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Questo gruppo di termini medici può essere caratterizzato da processi patofisiologici simili alla base (ad esempio, il termine "reazioni tromboemboliche arteriose" comprende alterazioni della circolazione cerebrale, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

b Ulteriori informazioni sono riportate nella sezione "Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi".

c Le fistole retto-vaginali sono il tipo più comune di fistole nella categoria "fistole gastrointestino-vaginali".

d L'evento è stato osservato solo in pazienti pediatrici.

Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse gravi in base alla frequenza di insorgenza. Le reazioni gravi sono definite come eventi avversi di grado di gravità da 3 a 5 secondo i criteri NCI-CTCAE che si sono verificati almeno nel 2% in più nel gruppo del farmaco in studio rispetto al gruppo di controllo durante gli studi clinici. Alla Tabella 2 sono state inoltre incluse reazioni avverse che il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio considera clinicamente significative o gravi. Queste reazioni avverse clinicamente significative sono state osservate negli studi clinici, ma la frequenza degli eventi di grado di gravità da 3 a 5 non ha raggiunto la soglia minima di incidenza, ovvero almeno il 2% in più rispetto al gruppo di controllo. Alla Tabella 2 sono inoltre incluse reazioni avverse clinicamente significative osservate esclusivamente nel periodo post-marketing, per cui pertanto la frequenza e il grado di gravità secondo i criteri NCI-CTCAE sono sconosciuti. Per tale motivo, queste reazioni clinicamente significative sono state incluse nella colonna "Frequenza sconosciuta" della Tabella 2.

Tabella 2

Reazioni avverse gravi per frequenza di insorgenza

a I termini indicano un gruppo di eventi che descrivono un concetto medico, piuttosto che uno specifico stato medico o un termine preferenziale secondo il dizionario MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Questo gruppo di termini medici può essere caratterizzato da processi patofisiologici simili alla base (ad esempio, il termine "reazioni tromboemboliche arteriose" include disturbi della circolazione cerebrale, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

b Ulteriori informazioni sono riportate nella sezione "Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi".

c Le fistole retto-vaginali sono il tipo più comune di fistole nella categoria "fistole gastrointestino-vaginali".

Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi

Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI)

L'uso di bevacizumab è stato associato all'insorgenza di gravi perforazioni del tratto gastrointestinale. Negli studi clinici, le perforazioni gastrointestinali si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso, circa nell'1,3% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico, circa nel 2,0% dei pazienti con carcinoma renale metastatico e circa nel 2,7% (inclusi fistole gastrointestinali e ascesso) dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Durante uno studio clinico su pazienti con carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), si è verificata perforazione del tratto GI (tutti i gradi di gravità) nel 3,2% dei pazienti, tutti precedentemente sottoposti a radioterapia nella regione pelvica.

Questi eventi sono stati variabili per tipo e gravità, dall'evidenza di gas libero visibile alla radiografia addominale, che si risolveva senza trattamento, fino alla perforazione intestinale con ascesso addominale e esiti letali. In alcuni casi, questi eventi erano dovuti a infiammazione addominale interna causata da ulcera peptica, necrosi tumorale, diverticolite o colite legata alla chemioterapia.

Circa un terzo dei casi gravi di perforazione gastrointestinale è stato fatale, pari da 0,2% a 1% di tutti i pazienti trattati con bevacizumab.

Negli studi clinici con bevacizumab sono stati riportati casi di formazione di fistole gastrointestinali con una frequenza fino al 2% (tutti i gradi di gravità) nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico, e sono stati riportati anche casi in pazienti con altre neoplasie, sebbene con frequenza inferiore.

Fistole gastrointestino-vaginali osservate nello studio GOG-0240

Nello studio su pazienti con carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico, la frequenza di insorgenza di fistole gastrointestino-vaginali è stata dell'8,3% nei pazienti trattati con bevacizumab e dello 0,9% nei pazienti del gruppo di controllo, tutti con anamnesi di radioterapia pelvica precedente. La frequenza di insorgenza di fistole gastrointestino-vaginali nel gruppo che riceveva bevacizumab + chemioterapia è stata più alta nei pazienti con recidiva nella regione precedentemente irradiata (16,7%) rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto radioterapia precedente e/o non avevano recidive nella regione precedentemente irradiata (3,6%). Le corrispondenti frequenze di insorgenza di tali eventi nel gruppo di controllo che riceveva chemioterapia sono state dell'1,1% rispetto allo 0,8%. I pazienti che sviluppano fistole gastrointestino-vaginali possono anche presentare ostruzione intestinale e richiedere intervento chirurgico insieme a derivazione intestinale.

Fistole al di fuori del tratto GI (vedi sezione "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso")

L'uso di bevacizumab è stato associato a gravi casi di formazione di fistole, inclusi quelli letali.

Durante uno studio clinico su pazienti con carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico (GOG-240), sono state riportate fistole al di fuori del tratto gastrointestinale – nella vagina, vescica urinaria o organi genitali femminili – nel 1,8% dei pazienti che ricevevano bevacizumab e nell'1,4% dei pazienti del gruppo di controllo.

Fistole che interessavano altre aree del corpo al di fuori del tratto gastrointestinale (ad esempio fistole broncopleuriche e fistole delle vie biliari) sono state osservate raramente (da ≥ 0,1% a < 1%) con l'uso di bevacizumab per diverse indicazioni. Sono stati riportati casi di formazione di fistole anche nel periodo post-commercializzazione.

Sono state riportate fistole in diversi momenti durante il trattamento, da 1 settimana a oltre 1 anno dopo l'inizio del bevacizumab, con la maggior parte delle reazioni che si verificavano entro i primi 6 mesi di terapia.

Complicanze nella guarigione delle ferite

Poiché bevacizumab può influire negativamente sulla guarigione delle ferite, i pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore negli ultimi 28 giorni sono stati esclusi dagli studi clinici di fase III.

Negli studi clinici su pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto, non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie post-operatorie o complicanze nella guarigione delle ferite se un intervento chirurgico maggiore era stato eseguito tra 28 e 60 giorni prima dell'inizio del trattamento con bevacizumab. È stata osservata un'incidenza maggiore di emorragie post-operatorie o complicanze nella guarigione delle ferite che si verificavano entro 60 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore, se il paziente riceveva bevacizumab al momento dell'intervento. La frequenza di tali eventi variava dal 10% (4 su 40 pazienti) al 20% (3 su 15 pazienti).

Sono state riportate gravi complicanze nella guarigione delle ferite, inclusi complicanze anastomotiche, alcune con esito letale.

Negli studi sul carcinoma mammario localmente ricorrente o metastatico, complicanze nella guarigione delle ferite di grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) si sono verificate nell'1,1% dei pazienti trattati con bevacizumab, rispetto allo 0,9% dei pazienti del gruppo di controllo.

Ipertensione arteriosa (vedi sezione "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso")

Negli studi clinici, ad eccezione dello studio JO25567, la frequenza complessiva di ipertensione arteriosa (tutti i gradi di gravità) è stata fino al 42,1% nei gruppi di pazienti trattati con bevacizumab, rispetto al 14% nei gruppi di controllo. La frequenza complessiva di ipertensione arteriosa di grado 3 e 4 secondo la scala di valutazione della tossicità comune del National Cancer Institute (NCI-CTC) nei pazienti trattati con bevacizumab è variata da 0,4% a 17,9%. L'ipertensione arteriosa di grado 4 (crisi ipertensiva) è stata osservata nell'1,0% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia, rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati solo con chemioterapia analoga.

Nello studio JO25567, l'ipertensione arteriosa di tutti i gradi di gravità è stata osservata nel 77,3% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con erlotinib come terapia di prima linea per NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti EGFR, rispetto al 14,3% dei pazienti trattati solo con erlotinib. L'ipertensione arteriosa di grado 3 è stata osservata nel 60,0% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con erlotinib, rispetto all'11,7% dei pazienti trattati solo con erlotinib. Non sono stati osservati casi di ipertensione arteriosa di grado 4 o 5.

L'ipertensione arteriosa è stata generalmente ben controllata con l'uso di farmaci antipertensivi orali, come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, diuretici e bloccanti dei canali del calcio. Casi in cui l'ipertensione arteriosa ha portato all'interruzione del trattamento con bevacizumab o al ricovero ospedaliero si sono verificati raramente.

Molto raramente sono stati riportati casi di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali letali.

Il rischio di sviluppare ipertensione arteriosa associata a bevacizumab non ha mostrato correlazione con le caratteristiche iniziali dei pazienti, la malattia di base o la terapia concomitante.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedi sezione "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso")

È stato riportato che in rari casi pazienti trattati con bevacizumab hanno sviluppato segni e sintomi compatibili con la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SEPR). La SEPR è una patologia neurologica rara che si manifesta con sintomi come convulsioni, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione arteriosa. Le manifestazioni cliniche della SEPR sono spesso aspecifiche e la diagnosi richiede conferma tramite tomografia cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM).

Nei pazienti in cui si sviluppa SEPR, si raccomanda di interrompere il trattamento con bevacizumab; è inoltre auspicabile riconoscere precocemente i sintomi e iniziare tempestivamente il trattamento dei sintomi specifici, compreso il controllo dell'ipertensione arteriosa (se la SEPR è associata a ipertensione arteriosa grave e non controllata). I sintomi di solito scompaiono o migliorano entro pochi giorni dall'interruzione del farmaco, anche se in alcuni pazienti possono verificarsi conseguenze neurologiche residue. La sicurezza del ripristino del trattamento con bevacizumab in pazienti con SEPR non è nota.

Negli studi clinici condotti, sono stati registrati complessivamente 8 casi di SEPR. In due dei otto casi non è stata ottenuta conferma radiologica tramite RM.

Proteinuria (vedi sezione "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso")

Negli studi clinici, la proteinuria è stata registrata con una frequenza da 0,7% a 54,7% nei pazienti trattati con bevacizumab. La proteinuria variava per gravità, da proteinuria clinica asintomatica, transitoria e traccia a sindrome nefrotica, con la maggior parte dei pazienti che presentava proteinuria di grado 1 (NCI-CTCAE v.3). La proteinuria di grado 3 è stata registrata nel 10,9% dei pazienti trattati. La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrotica) è stata osservata nell'1,4% dei pazienti trattati. Prima dell'inizio del trattamento con bevacizumab, si raccomanda di eseguire un test per la proteinuria. Nella maggior parte degli studi clinici, un livello di proteine nelle urine ≥ 2 g/24 ore ha portato alla sospensione temporanea del trattamento con bevacizumab fino al ritorno dei valori a < 2 g/24 ore.

Eventi emorragici

Complessivamente negli studi clinici con bevacizumab per tutte le indicazioni approvate, la frequenza complessiva di eventi emorragici di grado 3-5 secondo i criteri NCI-CTCAE v.3 è stata da 0,4% a 6,9% nei pazienti trattati con bevacizumab, rispetto al 4,5% nei pazienti del gruppo di controllo con chemioterapia.

Durante uno studio clinico su carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), eventi emorragici di grado 3-5 sono stati registrati nell'8,3% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con paclitaxel e topotecan, rispetto al 4,6% dei pazienti trattati solo con paclitaxel e topotecan. Le reazioni emorragiche osservate negli studi clinici sono state prevalentemente emorragie associate al tumore (vedi sotto) e sanguinamenti cutaneo-mucosi lievi (ad esempio epistassi).

Emorragie associate al tumore (vedi sezione "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso")

Emorragie polmonari significative o massicce/emottisi negli studi sono state osservate principalmente in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. I possibili fattori di rischio per emorragie polmonari/emottisi includono istologia a cellule squamose, trattamento con farmaci antireumatici/antinfiammatori, anticoagulanti, radioterapia precedente, terapia con bevacizumab, aterosclerosi anamnestica, localizzazione centrale del tumore, formazione di cavità tumorali prima o durante il trattamento. Tuttavia, un'associazione statisticamente significativa con l'emorragia durante il trattamento con bevacizumab è stata dimostrata solo per l'istologia a cellule squamose. I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con nota istologia prevalentemente squamosa o tipo cellulare misto con predominanza di istologia squamosa sono stati esclusi dai successivi studi di fase III, mentre i pazienti con istologia tumorale sconosciuta sono stati inclusi nello studio.

Nei pazienti con NSCLC, ad eccezione del tipo istologico squamoso prevalente, tali reazioni di tutti i gradi di gravità si sono verificate con una frequenza fino al 9,3% con bevacizumab + chemioterapia, rispetto al 5% nei pazienti trattati solo con chemioterapia. Reazioni di grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) si sono verificate nel 2,3% dei pazienti trattati con bevacizumab + chemioterapia, rispetto a < 1% nei pazienti trattati solo con chemioterapia. Emorragie polmonari significative o massicce/emottisi possono insorgere improvvisamente, con circa due terzi delle emorragie polmonari gravi che sono state letali.

Sono state riportate emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamenti rettali e melena, in pazienti con carcinoma colorettale, e questi eventi sono stati considerati emorragie associate al tumore.

Emorragie associate al tumore sono state raramente osservate in altri tipi e localizzazioni tumorali e hanno incluso emorragie nel SNC in pazienti con metastasi al SNC (vedi sezione "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso").

La frequenza di emorragie nel SNC in pazienti con metastasi cerebrali non trattate che ricevevano bevacizumab non è stata valutata prospetticamente negli studi clinici randomizzati. In un'analisi retrospettiva esplorativa dei dati ottenuti da 13 studi clinici randomizzati completati su pazienti con diversi tipi di tumore, emorragie nel SNC (tutti di grado 4) si sono verificate in 3 (3,3%) su 91 pazienti con metastasi cerebrali durante il trattamento con bevacizumab, rispetto a 1 (1%) su 96 pazienti non trattati con bevacizumab (grado 5). In due ulteriori studi su pazienti con metastasi cerebrali trattate (inclusi circa 800 pazienti), è stato registrato un caso di emorragia nel SNC di grado 2 (NCI-CTCAE v.3) su 83 partecipanti che ricevevano bevacizumab (1,2%) al momento dell'analisi intermedia sulla sicurezza.

Complessivamente in tutti gli studi clinici, emorragie cutaneo-mucose si sono verificate in circa il 50% dei pazienti trattati con bevacizumab. La più comune è stata l'epistassi di grado 1 secondo NCI-CTCAE v.3, che durava meno di 5 minuti, si risolveva senza intervento medico e non richiedeva modifiche nella somministrazione di bevacizumab. I dati sulla sicurezza clinica indicano che la frequenza di emorragie cutaneo-mucose lievi (come epistassi) è probabilmente dose-dipendente.

Inoltre, sebbene meno frequentemente, sono state osservate emorragie lievi in altre sedi, come emorragie gengivali o emorragie vaginali.

Tromboembolia (vedi sezione "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso")

Tromboembolia arteriosa

È stata osservata un'incidenza maggiore di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi disturbi della circolazione cerebrale, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori e altre reazioni tromboemboliche arteriose, in pazienti trattati con bevacizumab per diverse indicazioni.

Negli studi clinici, la frequenza complessiva di reazioni tromboemboliche arteriose è stata fino al 3,8% nei pazienti trattati con bevacizumab, rispetto al 2,1% nei gruppi di controllo trattati solo con chemioterapia. Esiti letali sono stati registrati nell'0,8% dei pazienti trattati con bevacizumab, rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati solo con chemioterapia. Disturbi acuti della circolazione cerebrale (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati registrati nel 2,7% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati solo con chemioterapia. L'infarto miocardico si è verificato nell'1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati solo con chemioterapia.

Uno studio clinico, AVF2192g, che valutava bevacizumab in combinazione con 5-fluorouracile/folinico acido, ha incluso pazienti con carcinoma colorettale metastatico non candidati al trattamento con irinotecan. In questo studio, le reazioni tromboemboliche arteriose si sono verificate nell'11% (11 su 100) dei pazienti, rispetto al 5,8% (6 su 104) nel gruppo di controllo trattato solo con chemioterapia.

Tromboembolia venosa

La frequenza di reazioni tromboemboliche venose negli studi clinici è stata simile nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia e nei pazienti del gruppo di controllo trattati solo con chemioterapia. Le reazioni tromboemboliche venose includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboflebite.

Negli studi clinici, complessivamente per tutte le indicazioni studiate, la frequenza complessiva di reazioni tromboemboliche venose è stata da 2,8% a 17,3% nei pazienti trattati con bevacizumab e da 3,2% a 15,6% nei pazienti dei gruppi di controllo.

È stato riportato che reazioni tromboemboliche venose di grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) si sono verificate nel 7,8% dei pazienti trattati con chemioterapia + bevacizumab e fino al 4,9% nei pazienti trattati solo con chemioterapia (per tutte le indicazioni, ad eccezione del carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico).

Durante uno studio clinico su carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 sono stati registrati nel 15,6% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con paclitaxel e cisplatino, rispetto al 7,0% dei pazienti trattati solo con paclitaxel e cisplatino.

I pazienti in cui si sviluppa una reazione tromboembolica venosa possono avere un rischio maggiore di recidiva se trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto a quelli trattati solo con chemioterapia.

Scompenso cardiaco congestizio (SCC)

Lo scompenso cardiaco congestizio (SCC) è stato osservato negli studi clinici con bevacizumab per tutte le indicazioni oncologiche finora studiate, ma la maggior parte dei casi si è verificata in pazienti con carcinoma mammario metastatico. In quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g) sul carcinoma mammario metastatico, SCC di grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superiore è stato registrato nel 3,5% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto allo 0,9% dei pazienti nei gruppi di controllo. Nello studio AVF3694g, nei pazienti trattati con antracicline contemporaneamente a bevacizumab, la frequenza di insorgenza di SCC di grado 3 o superiore nel gruppo bevacizumab e nel gruppo di controllo è stata approssimativamente la stessa degli altri studi sul carcinoma mammario metastatico: 2,9% nel gruppo antraciclina + bevacizumab e 0% nel gruppo antraciclina + placebo. Inoltre, nello studio AVF3694g, la frequenza di insorgenza di SCC di tutti i gradi di gravità è stata simile nel gruppo antraciclina + bevacizumab (6,2%) e nel gruppo antraciclina + placebo (6,0%).

Nella maggior parte dei pazienti in cui si è sviluppato SCC durante gli studi sul carcinoma mammario metastatico (mBC), è stato possibile ottenere una riduzione dei sintomi e/o un miglioramento della funzione del ventricolo sinistro con un'adeguata terapia farmacologica.

Nella maggior parte degli studi clinici con bevacizumab, i pazienti con SCC diagnosticato di classe II-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) non sono stati ammessi allo studio; pertanto, attualmente non sono disponibili informazioni sul rischio di insorgenza di SCC in questa popolazione.

L'uso precedente di antracicline e/o radioterapia al torace può rappresentare un fattore di rischio potenziale per lo sviluppo di SCC.

Un'incidenza maggiore di SCC è stata osservata in uno studio clinico su pazienti con linfoma B a grandi cellule diffuso durante il trattamento con bevacizumab e una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m². In questo studio di fase III, è stata confrontata la chemioterapia rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) + bevacizumab con R-CHOP (senza bevacizumab). La frequenza di insorgenza di SCC in entrambi i gruppi è stata più alta di quanto precedentemente osservato con la terapia con doxorubicina, con una frequenza maggiore nel gruppo R-CHOP + bevacizumab rispetto al gruppo R-CHOP. I risultati ottenuti indicano che è opportuno un attento monitoraggio clinico con valutazioni appropriate della funzione cardiaca nei pazienti trattati con dosi cumulative di doxorubicina superiori a 300 mg/m² in combinazione con bevacizumab.

Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni da infusione (vedi sezioni "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Reazioni avverse riportate nel periodo post-commercializzazione" di seguito)

In alcuni studi clinici, reazioni anafilattiche e reazioni di tipo anafilattoide si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia. In alcuni studi clinici con bevacizumab, queste reazioni si sono verificate con una frequenza classificata come "comune" (in circa il 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).

Infezioni

Durante uno studio clinico su carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), infezioni di grado 3-5 sono state registrate nel 24% dei pazienti trattati con bevacizumab in combinazione con paclitaxel e topotecan, rispetto al 13% dei pazienti trattati solo con paclitaxel e topotecan.

Insufficienza ovarica/fertilità (vedi sezioni "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Uso in gravidanza o allattamento")

In uno studio di fase III NSABP C-08 con bevacizumab come terapia adiuvante per pazienti con carcinoma del colon, l'insorgenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea di durata ≥ 3 mesi, livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 30 mIU/mL e test di gravidanza negativo (test di β-gonadotropina corionica umana [β-hCG] nel siero) è stata valutata in 295 donne in età premenopausale. È stato riportato che nuovi casi di insufficienza ovarica sono stati registrati nel 2,6% dei pazienti nel gruppo mFOLFOX-6 rispetto al 39% dei pazienti nel gruppo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Dopo l'interruzione del trattamento con bevacizumab, la funzione ovarica si è ripristinata nell'86,2% delle donne. L'effetto a lungo termine del trattamento con bevacizumab sulla fertilità non è noto.

Alterazioni degli esami di laboratorio

Il trattamento con bevacizumab può essere associato a una riduzione del numero di neutrofili, una diminuzione del numero di leucociti e la presenza di proteine nelle urine.

Negli studi clinici, le seguenti alterazioni degli esami di laboratorio di grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) si sono verificate con una differenza di almeno il 2% nei pazienti trattati con bevacizumab rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell'emoglobina, ipokaliemia, iponatriemia, riduzione del numero di leucociti, aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR).

Gli studi clinici hanno dimostrato un aumento transitorio correlato all'uso di bevacizumab dei livelli sierici di creatinina (da 1,5 a 1,9 volte rispetto ai livelli iniziali), con o senza proteinuria. Tale aumento non è stato associato a una maggiore frequenza di manifestazioni cliniche di alterazione della funzione renale nei pazienti trattati con bevacizumab.

Altri sottogruppi di pazienti specifici

Pazienti anziani

Secondo i dati degli studi clinici randomizzati, l'età del paziente superiore a 65 anni è stata associata a un rischio aumentato di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi disturbi della circolazione cerebrale (DCC), attacco ischemico transitorio (AIT) e infarto miocardico (IM). Altre reazioni che si sono verificate più frequentemente nei pazienti di età superiore a 65 anni sono state leucopenia e trombocitopenia di grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3), nonché reazioni come neutropenia (qualsiasi grado di gravità), diarrea, nausea, cefalea e affaticamento aumentato, rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con bevacizumab (vedi sezioni "Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Reazioni avverse", sottosezione "Tromboembolia"). In uno studio clinico, la frequenza di insorgenza di ipertensione arteriosa ≥ grado 3 è stata due volte più alta nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni).

Non è stato osservato un aumento della frequenza di altre reazioni, inclusa la perforazione gastrointestinale, complicanze nella guarigione delle ferite, scompenso cardiaco congestizio ed emorragie nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) trattati con bevacizumab, rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con bevacizumab.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di bevacizumab nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Bevacizumab non è approvato per l'uso in pazienti di età inferiore a 18 anni. Pubblicazioni hanno descritto casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti di età inferiore a 18 anni trattati con bevacizumab.

Reazioni avverse riportate nel periodo post-commercializzazione

Tabella 3

Reazioni avverse riportate durante il periodo post-commercializzazione

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2–8 °C, in un luogo protetto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali se non quelli specificati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

È stata osservata una degradazione del bevacizumab dipendente dalla concentrazione quando diluito con soluzioni di glucosio (5%).

Non sono state osservate incompatibilità del bevacizumab con sacche in polivinilcloruro o poliolefina né con i sistemi per infusione.

Confezionamento.

4 ml (100 mg) in un flacone, 1 flacone in una scatola; 16 ml (400 mg) in un flacone, 1 flacone in una scatola.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Biologics, Unità n. 47 e 44p, villaggio Bachupally, Mandal Bachupally, distretto Medchal-Malkajgiri, 500090, stato di Telangana, India.