Versavo

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku Versavo (VERSAVO)

Skład:

substancja czynna: bevacizumab;

1 ml roztworu zawiera 25 mg bevacizumabu;

1 fiolka (4 ml roztworu koncentratu do wlewu dożylnego) zawiera 100 mg (25 mg/ml) bevacizumabu;

1 fiolka (16 ml roztworu koncentratu do wlewu dożylnego) zawiera 400 mg (25 mg/ml) bevacizumabu;

substancje pomocnicze: polisorbat 20; α,α-trehalozę dwuwodną; sodu fosforan, bezwodny; sodu fosforan dwuwodny, monohydrat; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do roztworu do wlewania dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta lub lekko opalizująca ciecz, od bezbarwnej do lekko brązowawej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń/ receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń.

Kod ATC L01F G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Bevacizumab – rekombinowane humanizowane monoklonalne przeciwciało, otrzymane metodą technologii DNA w komórkach jajników chomika chińskiego. Bevacizumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym czynnikiem wazkulo- i angio- genezy, hamując w ten sposób wiązanie VEGF z jego receptorami Flt-1 (VEGFR-1) oraz KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności czynnika wzrostu śródbłonka naczyń prowadzi do zmniejszenia ukrwienia guza, normalizuje niezaatakowane przez guz naczynia, hamuje powstawanie nowych naczyń w guzie, co prowadzi do hamowania wzrostu guza.

Działania farmakodynamiczne

Zastosowanie bevacizumabu lub jego pierwotnego przeciwciała mysiego w modelach ksenotransplantacyjnych nowotworów złośliwych u myszy beztimusowych wykazywało wyraźną aktywność przeciwnowotworową w różnych typach nowotworów człowieka, w tym w nowotworach jelita grubego, piersi, trzustki oraz gruczołu krokowego. W tym czasie hamowano postępowanie choroby przerzutowej oraz zmniejszano przepuszczalność mikronaczyń.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne dotyczące bevacizumabu uzyskano na podstawie dziesięciu opublikowanych badań klinicznych u pacjentów z nowotworami litymi. We wszystkich badaniach klinicznych bevacizumab stosowano w formie dożylnej (i.v.) infuzji. Szybkość infuzji dobierano z uwzględnieniem tolerancji, przy czym początkowa długość infuzji wynosiła 90 minut. Farmakokinetyka bevacizumabu była liniowa w zakresie dawek od 1 do 10 mg/kg.

Rozkład

Typowa wartość centralnej objętości rozkładu (Vc) wynosi 2,73 l i 3,28 l odpowiednio u pacjentek i pacjentów płci żeńskiej i męskiej, co mieści się w zakresie opisanym dla przeciwciał IgG i innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa wartość obwodowej objętości rozkładu (Vp) wynosi 1,69 l i 2,35 l odpowiednio u pacjentek i pacjentów płci żeńskiej i męskiej, gdy bevacizumab stosowano jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Po skorygowaniu dawki z uwzględnieniem masy ciała okazało się, że pacjenci płci męskiej mają większą Vc (+20%) niż pacjenci płci żeńskiej.

Biotransformacja

Podczas oceny metabolizmu bevacizumabu u królików po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 125I-bevacizumabu wykazano, że jego profil metaboliczny był podobny do oczekiwanego profilu naturalnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i eliminacja bevacizumabu są analogiczne do tych dla endogennego IgG, tj. zachodzą głównie poprzez proteolityczny katabolizm we wszystkich komórkach organizmu, w tym w komórkach śródbłonka, a nie poprzez wydalanie przez nerki i wątrobę. Wiązanie IgG z receptorami Fc chroni je przed metabolizmem komórkowym i zapewnia długotrwały okres półtrwania terminalnego.

Eliminacja

Clirenans bevacizumabu wynosi średnio 0,188 i 0,220 l/dobę odpowiednio u pacjentek i pacjentów płci żeńskiej i męskiej. Po skorygowaniu dawki z uwzględnieniem masy ciała okazało się, że pacjenci płci męskiej mają wyższy clirenans bevacizumabu (+17%) niż pacjenci płci żeńskiej. Zgodnie z modelem dwuskładnikowym typowy okres półtrwania wynosi 18 dni u pacjentki płci żeńskiej i 20 dni u pacjenta płci męskiej (od 11 do 50 dni).

Niski poziom albumin i wysokie obciążenie nowotworowe wskazują ogólnie na ciężkość choroby. Clirenans bevacizumabu jest o około 30% szybszy u pacjentów z niskim poziomem albumin w surowicy krwi oraz o 7% szybszy u pacjentów z wyższym obciążeniem nowotworowym w porównaniu z typowym pacjentem o średnich wartościach poziomu albumin i obciążenia nowotworowego.

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów

Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej w celu oceny wpływu cech demograficznych u dorosłych i dzieci. U dorosłych wyniki wykazały brak różnic w farmakokinetyce bevacizumabu w zależności od wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetyki bevacizumabu u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ nerki nie są głównym organem metabolizmu ani wydalania bevacizumabu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetyki bevacizumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby, ponieważ wątroba nie jest głównym organem metabolizmu ani wydalania bevacizumabu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Versavo jest wskazany do leczenia:

• Metastatycznego raka jelita grubego i odbytu (mCRC):

Versavo w kombinacji z chemioterapią opartą na fluoropirydynie jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z metastatycznym rakiem okrężnicy lub odbytu.

• Nieresektywnego rozsianego, metastatycznego lub nawrotowego niepłaskonabłonkowego raka nie-small cell raka płuca z mutacjami aktywującymi EGFR (EGFR – receptor czynnika wzrostu nabłonka):

Versavo w połączeniu z erlotynibem jest wskazany do leczenia pierwszej linii u dorosłych pacjentów z rozsianym, nieresektywnym, metastatycznym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym rakiem nie-small cell raka płuca z mutacjami aktywującymi EGFR.

• Nieresektywnego rozsianego, metastatycznego lub nawrotowego niepłaskonabłonkowego raka płuca, z wyjątkiem przeważnie niepłaskonabłonkowego raka płuca:

Versavo w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany do leczenia pierwszej linii u dorosłych pacjentów z nieresektywnym, rozsianym, metastatycznym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym rakiem płuca, z wyjątkiem przeważnie niepłaskonabłonkowego raka płuca.

• Nawrotowej glejaka (stopnia IV wg WHO):

Versavo stosowany jako monoterapia jest wskazany do leczenia nawrotowej glejaki u dorosłych pacjentów po wcześniejszej terapii temozolomidem.

• Rozsianego i/lub metastatycznego raka komórkowego nerek (rNKR / mNKR):

Versavo w połączeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany do leczenia pierwszej linii u dorosłych pacjentów z rozsianym i/lub metastatycznym rakiem komórkowym nerek.

• Utrwalejącego, nawrotowego lub metastatycznego raka szyjki macicy:

Versavo w połączeniu z paklitakselą i cisplatyną lub paklitakselą i topotekanem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z utrzymującym się, nawrotowym lub metastatycznym rakiem szyjki macicy, którzy nie mogą otrzymać terapii lekami platynowymi.

• Metastatycznego raka piersi (mRZP):

Versavo w połączeniu z paklitakselą jest wskazany do leczenia pierwszej linii u dorosłych pacjentów z metastatycznym rakiem piersi.

Versavo w połączeniu z kapacytabinem jest wskazany do leczenia pierwszej linii u dorosłych pacjentów z metastatycznym rakiem piersi, u których stosowanie innych opcji chemioterapii, w tym taksanów lub antrazyklin, uznaje się za nieuzasadnione. Pacjentom, którzy w ciągu ostatnich 12 miesięcy otrzymywali adiuwantową chemioterapię opartą na taksanach i antrazyklinach, nie należy stosować kombinacji Versavo z kapacytabinem.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Nadwrażliwość na produkty uzyskane z komórek jajników chińskiego chomika (Chinese Hamster Ovary, CHO) lub na inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.
• Ciąża (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bevacyzumabu

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji przy jednoczesnym stosowaniu chemioterapii i wpływu na farmakokinetykę bevacyzumabu. Nie stwierdzono różnic statystycznie ani klinicznie istotnych w klirensie bevacyzumabu u pacjentów, którzy otrzymywali bevacyzumab jako monoterapię, w porównaniu z pacjentami, którym podawano bevacyzumab w połączeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub innymi lekami chemioterapeutycznymi (IFL [irynotekan, lejko-woryna i 5-fluorouracyl], 5-FU/LV [5-fluorouracyl/lejko-woryna], karboplatyna/paklitaksel, kapacytabin, doksorubicyna lub cisplatyna/gemicytabina).

Wpływ bevacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Na podstawie danych opublikowanych nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę jednoczesnego stosowania interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub leku chemioterapeutycznego irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapacytabinu, oksaliplatyny (na podstawie pomiaru stężenia frakcji wolnej i całkowitej platyny) i cisplatyny. Obecnie nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę gemicytabiny.

Połączenie bevacyzumabu i maleinianu sunitynibu

W dwóch badaniach klinicznych z zastosowaniem bevacyzumabu w połączeniu z maleinianem sunitynibu w leczeniu metastatycznego raka komórkowego nerek u 7 z 19 pacjentów zgłaszano przypadki mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej (MAHA) – choroby hemolitycznej, która może prowadzić do fragmentacji erytrocytów, anemii i trombocytopenii. Ponadto u niektórych z tych pacjentów obserwowano nadciśnienie tętnicze (w tym kryzys nadciśnieniowy), podwyższony poziom kreatyniny oraz objawy neurologiczne. Wszystkie te objawy były odwracalne po zakończeniu leczenia bevacyzumabem i maleinianem sunitynibu.

Połączenie z terapią opartą na platynie lub taksanach

Obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej neutropenii, febrylnej neutropenii oraz infekcji z ciężką neutropenią lub bez niej (czasem z letalnym skutkiem), głównie u pacjentów otrzymujących terapię opartą na platynie lub taksanach w leczeniu NSCLC i mRZP.

Terapia promieniowaniem

Bezpieczeństwo i skuteczność bevacyzumabu przy jednoczesnym stosowaniu z terapią promieniowaniem nie zostały ustalone.

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw receptorom EGFR w połączeniu z reżimami chemioterapii zawierającymi bevacyzumab

Badania interakcji nie były prowadzone. Przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw EGFR nie należy stosować w leczeniu mCRC w połączeniu z chemioterapią zawierającą bevacyzumab. Na podstawie opublikowanych wyników randomizowanych badań fazy III – PACCE i CAIRO-2 – przyjęto, że u pacjentów z mCRC stosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciw EGFR – panitumumabu i cetuksymabu – odpowiednio w połączeniu z bevacyzumabem i chemioterapią było skojarzone ze zmniejszeniem przeżycia wolnego od progresji (PFS) i/lub całkowitego przeżycia (OS) oraz z zwiększoną toksycznością w porównaniu z leczeniem samym bevacyzumabem plus chemioterapia.

Szczególności stosowania.

Monitorowanie

W celu poprawy nadzoru nad obiegiem leków biologicznych należy zawsze dokładnie dokumentować (lub odnotowywać) nazwę handlową i numer serii zastosowanego leku w karcie medycznej pacjenta.

Przebicia i przetoki przewodu pokarmowego (GI)

Podczas leczenia bevacizumabem może występować zwiększony ryzyko wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego i pęcherza żółciowego. Wewnątrzbrzuszne stan zapalny może być czynnikiem ryzyka przebicia przewodu pokarmowego u pacjentów z rakiem przerzutowym okrężnicy lub odbytnicy, dlatego lek ten należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Poprzednie napromienienie jest czynnikiem ryzyka przebicia przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych bevacizumabem z powodu trwającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy; u wszystkich pacjentów, u których doszło do przebicia przewodu pokarmowego, w wywiadzie występowała terapia promieniowaniem. W przypadku wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego leczenie należy całkowicie przerwać.

Przetoki jelitowo-pochwowe

Pacjenci leczeni bevacizumabem z powodu trwającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy mają zwiększone ryzyko powstawania przetok między pochwą a dowolnym odcinkiem przewodu pokarmowego (przetoki jelitowo-pochwowe). Poprzednie napromienienie jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju przetok jelitowo-pochwowych; wszyscy pacjenci z przetokami jelitowo-pochwowymi mieli w wywiadzie terapię promieniowaniem. Nawrót raka w obszarze poprzedniego napromienienia jest dodatkowym ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju przetok jelitowo-pochwowych.

Przetoki niezwiązane z przewodem pokarmowym

Podczas leczenia bevacizumabem może występować zwiększony ryzyko wystąpienia przetok.

Bevacizumab należy całkowicie odstawić pacjentom z przetokami tężowo-pokarmowymi (TE) lub z dowolnymi innymi przetokami stopnia ciężkości 4 (według Ogólnych Kryteriów Terminologii Oceny Ciężkości Niepożądanych Zdarzeń Narodowego Instytutu Onkologii USA, wersja 3 [NCI-CTCAE v.3]). Obecnie istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące dalszego stosowania bevacizumabu u pacjentów z innymi przetokami. W przypadku wystąpienia wewnętrznych przetok w innych miejscach niż przewód pokarmowy należy rozważyć przerwanie leczenia bevacizumabem.

Zabiegi chirurgiczne i powikłania związane z gojeniem się ran

Bevacizumab może negatywnie wpływać na proces gojenia się ran. Opisywano poważne powikłania związane z gojeniem się ran, w tym powikłania anastomozy z letalnym skutkiem. Zaleca się rozpoczęcie leczenia tym lekiem nie wcześniej niż po 28 dniach od dużego zabiegu chirurgicznego lub po pełnym gojeniu się rany operacyjnej. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpiły powikłania związane z gojeniem się ran, stosowanie tego środka należy tymczasowo wstrzymać do pełnego gojenia się rany. Stosowanie leku należy tymczasowo wstrzymać w okresie przeprowadzania planowanych zabiegów chirurgicznych.

Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia martwiczo-zakaźnego zapalenia faszczyny u pacjentów leczonych bevacizumabem, w tym przypadki zakończone śmiercią. Ten stan jest zazwyczaj wtórny w stosunku do powikłań gojenia się ran, przebicia przewodu pokarmowego lub powstawania przetoki. U pacjentów, u których rozwija się martwiczo-zakaźne zapalenie faszczyny, należy przerwać leczenie bevacizumabem i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Hipertensja tętnicza

U pacjentów leczonych bevacizumabem obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego wskazują, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego prawdopodobnie zależy od dawki bevacizumabu. Przed rozpoczęciem leczenia bevacizumabem należy osiągnąć odpowiednią kontrolę istniejącego nadciśnienia tętniczego. Obecnie brakuje informacji o efektach bevacizumabu u pacjentów z istniejącym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w momencie rozpoczęcia leczenia. Zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego podczas terapii.

W większości przypadków nadciśnienie udało się kontrolować na akceptowalnym poziomie za pomocą standardowej terapii przeciwhypertensyjnej, dobranej indywidualnie do sytuacji klinicznej pacjenta. Stosowanie diuretyków w leczeniu nadciśnienia tętniczego nie jest zalecane pacjentom otrzymującym chemioterapię opartą na cisplatynie. Bevacizumab należy całkowicie odstawić, jeśli nadciśnienia tętniczego nie można odpowiednio kontrolować za pomocą terapii przeciwhypertensyjnej lub jeśli u pacjenta rozwija się kryz nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia u pacjentów leczonych bevacizumabem objawów i objawów klinicznych odpowiadających PRES – rzadkiemu zaburzeniu neurologicznemu, które może objawiać się m.in. drgawkami, bólem głowy, zmianami stanu psychicznego, zaburzeniami wzroku lub ślepotą korową, towarzyszącymi lub nie towarzyszącymi nadciśnieniu tętniczemu. Diagnoza PRES powinna być potwierdzona danymi wizualizacji mózgu, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których rozwija się PRES, zaleca się rozpoczęcie leczenia objawów specyficznych, w tym osiągnięcie kontroli nadciśnienia tętniczego, jednocześnie z odstawieniem terapii bevacizumabem. Bezpieczeństwo wznowienia terapii bevacizumabem u pacjentów, u których wcześniej rozwinął się PRES, jest nieznane.

Uszkodzenie nerek i proteinuria

Pacjenci z wywiadem nadciśnienia tętniczego mają większe ryzyko rozwoju proteinurii podczas leczenia bevacizumabem. Istniejące dane wskazują, że przypadki proteinurii wszystkich stopni ciężkości (według Ogólnych Kryteriów Terminologii Oceny Ciężkości Niepożądanych Zdarzeń Narodowego Instytutu Onkologii USA, wersja 3 [NCI-CTCAE v.3]) mogą być zależne od dawki. Przed rozpoczęciem i podczas terapii bevacizumabem zaleca się monitorowanie proteinurii. Proteinuria stopnia 4 (zespoł nerczycowy) występowała u około 1,4% pacjentów leczonych bevacizumabem. Leczenie należy ostatecznie przerwać u pacjentów, u których rozwinął się zespół nerczycowy (NCI-CTCAE v.3).

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”)

Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczych, w tym zaburzeń przepływu krwi do mózgu (TIA), przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) i zawału mięśnia sercowego (MI), była wyższa u pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie chemioterapię.

Pacjenci otrzymujący bevacizumab + chemioterapię, którzy mają w wywiadzie zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze, cukrzyca lub wiek powyżej 65 lat, mają zwiększone ryzyko rozwoju zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczych podczas terapii. Takim pacjentom bevacizumab należy stosować z ostrożnością.

Pacjentom, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze, należy całkowicie przerwać leczenie lekiem.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”)

Podczas leczenia bevacizumabem u pacjentów może dojść do rozwoju zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych, w tym zatoru tętnicy płucnej.

U pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z paklitakselą i cisplatyną z powodu trwającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy może występować zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych.

Bevacizumab należy odstawić pacjentom z zagrażającymi życiu (stopnia 4 ciężkości) reakcjami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorem tętnicy płucnej (według kryteriów NCI-CTCAE v.3). Pacjenci z reakcjami zakrzepowo-zatorowymi ≤ stopnia 3 (NCI-CTCAE v.3) wymagają starannego obserwowania.

Zjawiska krwotoczne (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”)

U pacjentów leczonych bevacizumabem zwiększa się ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych, szczególnie związanych z krwawieniem z guza. Pacjentom, u których podczas terapii bevacizumabem występują powikłania krwotoczne stopnia 3 lub 4 (NCI-CTCAE v.3), należy całkowicie odstawić bevacizumab.

U pacjentów należy monitorować objawy i objawy krwotoków w OUN i w przypadku wykrycia krwotoku śródczaszkowego leczenie bevacizumabem należy całkowicie przerwać.

Obecnie brakuje informacji o profilu bezpieczeństwa stosowania bevacizumabu u pacjentów z wrodzonymi czerwieniami, nabytymi koagulopatiami lub u pacjentów, którzy otrzymywali pełną dawkę leków przeciwkrzepliwych w celu leczenia zatorowości przed rozpoczęciem terapii bevacizumabem, ponieważ tacy pacjenci nie byli dopuszczani do udziału w badaniach klinicznych.

Należy zatem zachować ostrożność przy przepisywaniu bevacizumabu takim pacjentom. Jednakże u pacjentów z zakrzem żylnym, którzy otrzymywali bevacizumab i warfarynę jednocześnie w pełnej dawce z powodu wystąpienia zakrzewu żylnej, nie obserwowano zwiększonej częstości występowania krwotoków stopnia 3 i wyższego (NCI-CTCAE v.3).

Krwawienie płucne / krwawienie z dróg oddechowych

U pacjentów z rakiem płuc niepłaskokomórkowym, którzy otrzymywali bevacizumab, może wystąpić ryzyko rozwoju poważnych, a w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwawień płucnych / krwawień z dróg oddechowych. Nie należy stosować bevacizumabu pacjentom, którzy niedawno mieli krwawienia płucne / krwawienia z dróg oddechowych (z wydzielaniem > 2,5 ml krwi).

Aneurysmy i rozwarstwienia ścian tętnic

Stosowanie inhibitorów mechanizmu związanego z VEGF (czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać powstawaniu aneurysmów i/lub rozwarstwieniu ścian tętnic. Przed rozpoczęciem terapii bevacizumabem należy dokładnie ocenić to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub wywiad aneurysmy.

Niewydolność serca (HF) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”)

Opisywano reakcje związane z terapią bevacizumabem zgodne z diagnozą HF. Obserwowane odchylenia wahały się od bezobjawowego obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory do objawowej niewydolności serca wymagającej leczenia lub hospitalizacji. U pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, takimi jak istniejąca choroba niedokrwienna serca lub niewydolność serca, terapię bevacizumabem należy prowadzić z ostrożnością.

Większość pacjentów, u których rozwinęła się HF, miała przerzutowy rak piersi i otrzymywała wcześniejsze leczenie antracyklinami, wcześniejszą radioterapię na lewą stronę klatki piersiowej lub miała inne czynniki ryzyka wystąpienia HF.

W badaniu AVF3694g u pacjentów otrzymujących antracykliny oraz u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali antracyklin, nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania niewydolności serca wszystkich stopni ciężkości w grupie leczonej według schematu antracyklina + bevacizumab w porównaniu z monoterapią antracyklinami. Niewydolność serca stopnia 3 lub wyższego występowała nieco częściej u pacjentów, którzy otrzymywali bevacizumab w połączeniu z chemioterapią, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie chemioterapię. Takie same wyniki obserwowano w innych badaniach przerzutowego raka piersi u pacjentów, którzy nie otrzymywali wspomagającego leczenia antracyklinami.

Neutropenia i infekcje (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”)

Obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej neutropenii, neutropenii febrylnej lub infekcji z ciężką neutropenią lub bez niej (w tym zakończonych śmiercią), głównie u pacjentów otrzymujących bevacizumab w połączeniu z niektórymi trybami chemioterapii mielotoksycznymi w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie chemioterapię. Głównie dotyczyło to stosowania bevacizumabu w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie lub taksanach w leczeniu NDRP, przerzutowego raka piersi (mRZP), a także w połączeniu z paklitakselą i topotekanem w leczeniu trwającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy.

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny) / reakcje infuzyjne (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”)

U pacjentów może wystąpić ryzyko rozwoju reakcji infuzyjnych / reakcji nadwrażliwości (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Przy stosowaniu bevacizumabu, tak jak przy każdym terapeutycznym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym do wstrzykiwania dożylnego, zaleca się staranne obserwowanie pacjenta podczas i po podaniu bevacizumabu. W przypadku wystąpienia reakcji należy przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie. Systematyczne stosowanie leków przedlekowych jest nieuzasadnione.

Osteonekroza żuchwy (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”)

U pacjentów onkologicznych leczonych bevacizumabem obserwowano przypadki rozwoju osteonekrozy żuchwy (ONŻ), przy czym większość tych pacjentów wcześniej lub jednocześnie otrzymywała leczenie bisfosfonianami do wstrzykiwania dożylnego, dla których ONŻ jest zidentyfikowanym ryzykiem. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu bevacizumabu jednocześnie z bisfosfonianami do wstrzykiwania dożylnego lub bezpośrednio przed lub po leczeniu bisfosfonianami.

Ustalonym czynnikiem ryzyka jest przeprowadzenie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Przed rozpoczęciem leczenia bevacizumabem pacjentom należy przeprowadzić stomatologiczne badanie jamy ustnej i w razie potrzeby wykonać odpowiednie zapobiegawcze zabiegi stomatologiczne. Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali lub otrzymują bisfosfoniany do wstrzykiwania dożylnego, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych, jeśli to możliwe.

Stosowanie do wnętrza ciała

Bevacizumab nie jest przeznaczony do stosowania wewnątrzciałowego.

Zaburzenia narządu wzroku

Opisywano poważne niepożądane reakcje ze strony narządu wzroku, zarówno w ramach pojedynczych przypadków klinicznych, jak i przy niezarejestrowanym stosowaniu wewnątrzciałowego bevacizumabu (pobranego z fiolki zatwierdzonych wyłącznie do wstrzykiwania dożylnego w chorobach nowotworowych). Reakcje te obejmowały bakteryjny zapalenie wnętrza gałki ocznej, zapalenie wewnątrzgałkowe, np. sterylny endoftalmę, zapalenie błony naczyniowej i zapalenie ciała szklistego; odwarstwienie siatkówki, pęknięcie nabłonka pigmentowego siatkówki, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, krwotoki wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok pod spojówkę. Niektóre z tych reakcji doprowadziły do utraty wzroku w różnym stopniu, w tym do nieodwracalnej ślepoty.

Efekty systemowe po stosowaniu wewnątrzciałowym

Obniżenie stężenia krążącego czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) wykazano po podaniu inhibitorów VEGF do ciała szklistego. Po wstrzyknięciu inhibitorów VEGF do ciała szklistego opisywano reakcje systemowe, w tym krwotoki niezwiązane z narządem wzroku i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze.

Niewydolność jajników / wpływ na płodność

Bevacizumab może zaburzać płodność u kobiet (patrz sekcje „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”, „Reakcje niepożądane”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia bevacizumabem należy omówić z pacjentkami w wieku rozrodczym strategie zachowania płodności.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/fiolka sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brakuje danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bevacizumabu u ciężarnych kobiet. Wyniki badań na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym możliwość wystąpienia wad wrodzonych. Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową, i przypuszcza się, że bevacizumab będzie hamował angiogenezę u płodu. Dlatego istnieje podejrzenie, że może powodować poważne wady wrodzone rozwoju przy zastosowaniu w czasie ciąży. W okresie pozarejestracyjnym obserwowano przypadki zaburzeń rozwoju płodu u kobiet, które otrzymywały bevacizumab jako monoterapię lub w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi o znanych efektach embrionotoksycznych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Bevacizumab jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bevacizumab wydzielany jest w mleku matki. Ponieważ immunoglobuliny IgG przenikają do mleka matki, a bevacizumab może negatywnie wpływać na wzrost i rozwój niemowlęcia, kobietom należy zalecić przerwanie karmienia piersią podczas terapii bevacizumabem oraz nie karmić piersią przez co najmniej sześć miesięcy po podaniu ostatniej dawki bevacizumabu.

Płodność

Badania toksyczności na zwierzętach wskazują, że bevacizumab przy wielokrotnym stosowaniu może negatywnie wpływać na płodność u kobiet. W badaniu III fazy, w którym stosowano terapię adiuwantną pacjentom z rakiem okrężnicy, przeprowadzono badanie podgrupowe wśród kobiet w okresie przedmenopauzalnym; wykazano wyższą częstość występowania nowych przypadków niewydolności jajników w grupie stosowania bevacizumabu w porównaniu z grupą kontrolną. U większości pacjentek funkcja jajników odzyskiwała się po przerwaniu terapii bevacizumabem. Długoterminowe skutki terapii bevacizumabem na płodność są nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ bevacizumabu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest niewielki lub nieistniejący. Jednakże przy stosowaniu bevacizumabu opisywano występowanie senności i omdleń (patrz tabela 1 w sekcji „Reakcje niepożądane”). Pacjentom, u których występują objawy związane z pogorszeniem wzroku lub zmniejszeniem zdolności koncentracji uwagi lub szybkości reakcji, należy zalecić rezygnację z prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, dopóki objawy te nie ustąpią.

Sposób stosowania i dawki

Versavo stosuje się wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi. Nie należy rozpoczynać terapii lekiem Versavo, zanim od czasu operacji nie upłynie co najmniej 28 dni i rana całkowicie się nie goi.

Dawkowanie

Metastatyczny rak jelita grubego (mRJG)

Zalecana dawka leku Versavo podawanego dożylnie w formie infuzji wynosi 5 mg/kg lub 10 mg/kg masy ciała, stosowana raz na 2 tygodnie, lub 7,5 mg/kg lub 15 mg/kg masy ciała, stosowana raz na 3 tygodnie.

Versavo stosuje się w połączeniu z chemioterapią opartą na fluoropirydynach.

Zaleca się kontynuowanie leczenia do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych efektów toksycznych.

Nieziarniasty rak płuc (NZRP)

Terapia pierwszej linii niepłaskokomórkowego NZRP z mutacjami EGFR w połączeniu z erlotynibem

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej bevacyzumabem i erlotynibem należy wykonać test na mutację EGFR. Ważne jest, aby zastosować wiarygodnie zwalidowaną metodę zapewniającą stabilne wyniki, aby uniknąć fałszywie negatywnych lub fałszywie pozytywnych wyników.

Zalecana dawka bevacyzumabu w terapii skojarzonej z erlotynibem wynosi 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Zaleca się kontynuowanie terapii skojarzonej bevacyzumabem i erlotynibem do progresji choroby.

Informacje dotyczące dawkowania i sposobu stosowania erlotynibu zawarte są w ulotce dołączanej do leku erlotynib.

Terapia pierwszej linii niepłaskokomórkowego NZRP w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny

Versavo stosuje się dodatkowo do chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez 6 cykli leczenia, po czym kontynuuje się leczenie Versavo jako monoterapii do pojawienia się objawów progresji choroby.

Zalecana dawka leku Versavo wynosi 7,5 mg/kg lub 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Korzyść kliniczna u pacjentów z NZRP została wykazana przy stosowaniu obu dawek – 7,5 mg/kg i 15 mg/kg.

Zaleca się kontynuowanie terapii do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych efektów toksycznych.

Rekurencyjny glejoblastoma

Zalecana dawka bevacyzumabu wynosi 10 mg/kg w formie dożylnej infuzji co 2 tygodnie.

Zaleca się kontynuowanie leczenia do progresji choroby.

Uogólniony i/lub metastatyczny rak komórkowy nerki (uRNK/mRNK)

Zalecana dawka bevacyzumabu wynosi 10 mg/kg w formie dożylnej infuzji co 2 tygodnie w połączeniu z interferonem alfa-2a.

Zaleca się kontynuowanie terapii do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych efektów toksycznych.

Utrudniony, nawracający lub metastatyczny rak szyjki macicy

Versavo stosuje się w połączeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i topotekan.

Zalecana dawka leku Versavo wynosi 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Zaleca się kontynuowanie terapii do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych efektów toksycznych.

Metastatyczny rak piersi (mRP)

Zalecana dawka bevacyzumabu wynosi 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji.

Zaleca się kontynuowanie terapii do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych efektów toksycznych.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Nie zaleca się obniżania dawki bevacyzumabu z powodu działań niepożądanych. W razie potrzeby leczenie lekiem Versavo należy całkowicie lub tymczasowo przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym
Nie jest wymagana korekta dawki przy stosowaniu leku u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek nie zostały przebadane.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zostały przebadane.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały przebadane.

W publikacjach opisano przypadki osteonekrozy żuchwy u pacjentów w wieku do 18 lat, którzy otrzymywali bevacyzumab. Bevacyzumab nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku do 18 lat.

Obecnie brak jest odpowiedniego doświadczenia w stosowaniu bevacyzumabu u dzieci wskazanego w leczeniu nowotworów okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuc, szyjki macicy i nerek.

Sposób stosowania

Pierwszą dawkę należy podać w ciągu 90 minut w formie dożylnej infuzji. Jeśli pierwsza infuzja została dobrze zniesiona, drugą infuzję można podać w ciągu 60 minut. Jeśli infuzja w ciągu 60 minut została dobrze zniesiona, wszystkie kolejne infuzje można podawać w ciągu 30 minut.

Nie wolno podawać leku dożylnie strumieniowo ani bolusowo!

Nie zaleca się zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. W razie wskazań terapię należy całkowicie odstawić lub tymczasowo wstrzymać (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Środki ostrożności podczas obchodzenia się z lekiem lub jego podawania.

Przygotowanie roztworu bevacyzumabu powinien wykonywać personel medyczny w warunkach bezpylnych, aby zapewnić sterylność przygotowanego roztworu.

Nie należy jednoczesnego podawania leku w formie infuzji z niektórymi lekami ani mieszania z roztworami glukozy. Nie wolno mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań.

Należy odmierzyć odpowiednią ilość bevacyzumabu z fiolki i rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) do wymaganego objętości podania. Stężenie przygotowanego roztworu bevacyzumabu do infuzji dożylnej powinno zawierać się w zakresie 1,4–16,5 mg/ml. W większości przypadków odpowiednią ilość bevacyzumabu można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 0,9 % do całkowitej objętości 100 ml.

Leki do stosowania dożylnej należy przed podaniem sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych lub zmiany barwy.

Nie zaobserwowano niezgodności bevacyzumabu z workami z poli(chlorku winylu) lub poliolefiny ani z systemami infuzyjnymi.

Fiolki z bevacyzumabem przeznaczone są do jednorazowego użytku, ponieważ lek nie zawiera substancji konserwujących. Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowany lek

Wykazano, że przygotowany roztwór bevacyzumabu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli przygotowany roztwór nie został natychmiast użyty, użytkownik odpowiada za warunki i czas przechowywania po przygotowaniu. Zazwyczaj nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie leku wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpylnych.

U dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

W przypadku podania leku w maksymalnej dawce 20 mg/kg masy ciała dożylnie co 2 tygodnie u kilku pacjentów zaobserwowano ciężki ból głowy typu migrenowego. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie jest objawowe.

Reakcje niepożądane.

Ogólny przegląd profilu bezpieczeństwa leku

Najpoważniejszymi reakcjami niepożądanymi były:

• Przebicia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Powikłania hemoragiczne, w tym krwawienia płucne / krwawe odkrztuszanie, obserwowane częściej u pacjentów z niemałokomórkowym rakiem płuca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżania i środki ostrożności”).
• Zakrzepica tętnicza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W trakcie badań klinicznych u pacjentów otrzymujących bevacizumab najczęściej obserwowane reakcje niepożądane to nadciśnienie tętnicze, zwiększona zmęczliwość lub osłabienie, biegunka i ból brzucha.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego wskazuje, że występowanie nadciśnienia tętniczego i białkomoczu podczas terapii bevacizumabem najprawdopodobniej zależy od dawki.

Wykaz reakcji niepożądanych w formie tabeli

Reakcje niepożądane wymienione w niniejszym rozdziale sklasyfikowano według następujących kategorii częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Niektóre z reakcji niepożądanych to efekty, które często występują podczas chemioterapii, ale mogą się nasilać przy stosowaniu bevacizumabu w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi. Przykłady takich reakcji niepożądanych obejmują zespół czerwonego stóp i dłoni (hand-foot syndrome) przy stosowaniu z pegylowanym liposomalnym doksorubicyną lub kapacytabinem, neuropatię sensoryczną obwodową przy stosowaniu z paklitakselem lub oksaliplatyną, zaburzenia ze strony paznokci lub alopecję przy stosowaniu z paklitakselem oraz paronichię przy stosowaniu z erlotynibem.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono reakcje niepożądane związane ze stosowaniem bevacizumabu w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii i w różnych wskazaniach.

W tabeli 1 wymieniono wszystkie reakcje niepożądane (w kolejności malejącej częstości występowania), które zostały powiązane przyczynowo ze stosowaniem bevacizumabu na podstawie:

• porównania częstości występowania odpowiednich reakcji w grupach uczestników badań klinicznych (przy co najmniej 10-proc. różnicach w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji o nasileniu 1–5 wg kryteriów NCI-CTCAE lub co najmniej 2-proc. różnicach w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji o nasileniu 3–5 wg kryteriów NCI-CTCAE wersja 3);
• badań pozarejestracyjnych oceniających bezpieczeństwo;
• spontanicznych zgłoszeń o reakcjach niepożądanych;
• badań epidemiologicznych / nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych;
• oceny indywidualnych zgłoszeń o reakcjach niepożądanych.

Reakcje niepożądane podano według kategorii częstości, począwszy od najwyższej stwierdzonej przy stosowaniu leku niezależnie od wskazania.

W każdej z kategorii częstości reakcje niepożądane ułożone są według malejącego nasilenia.

Tabela 1

Reakcje niepożądane według częstości ich występowania

a Terminy odzwierciedlają grupę zjawisk opisujących pojęcie medyczne, a nie pojedynczy stan medyczny lub termin preferowany według słownika MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ta grupa terminów medycznych może charakteryzować się podobnymi procesami patofizjologicznymi, które stanowią ich podstawę (na przykład termin „reakcje tromboemboliczne tętnicze” obejmuje zaburzenia krążenia mózgowego, zawał mięśnia sercowego, przejściowe ataki niedokrwienne oraz inne reakcje tromboemboliczne tętnicze).

b Szczegółowe informacje zawarte są w sekcji „Opis poszczególnych poważnych działań niepożądanych”.

c Przewody rektalno-vaginalne są najczęstszym rodzajem przewodów w kategorii „przewody gastrointestynalno-vaginalne”.

d Zjawisko występuje wyłącznie u pacjentów w wieku pediatrycznym.

W tabeli 2 wymieniono poważne działania niepożądane według częstości ich występowania. Poważne działania definiuje się jako działania niepożądane o nasileniu od 3 do 5 stopnia według kryteriów NCI-CTCAE, które występowały co najmniej o 2 % częściej w grupie badanego leku w porównaniu z grupą kontrolną w trakcie badań klinicznych. Do tabeli 2 włączono również działania niepożądane, które właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu uznał za klinicznie istotne lub poważne. Te klinicznie istotne działania niepożądane zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych, jednak częstość występowania działań o nasileniu 3–5 stopnia nie spełniała progu częstości – co najmniej o 2 % wyższej niż w grupie kontrolnej. Do tabeli 2 włączono również klinicznie istotne działania niepożądane, które zaobserwowano wyłącznie w okresie pogoniźbowym, w związku z czym ich częstość oraz nasilenie według kryteriów NCI-CTCAE są nieznane. Z tego powodu takie klinicznie istotne działania zostały umieszczone w kolumnie „Częstość nieznana” tabeli 2.

Tabela 2

Poważne działania niepożądane według częstości ich występowania

a Terminy odzwierciedlają grupę zjawisk opisujących pojęcie medyczne, a nie pojedynczy stan medyczny lub termin preferencyjny według słownika MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ta grupa terminów medycznych może charakteryzować się podobnymi procesami patofizjologicznymi, które je łączą (np. termin „reakcje tętnicze zakrzepowo-zatorowe” obejmuje zaburzenia krążenia mózgowego, zawał mięśnia sercowego, przejściowy stan niedokrwienny oraz inne reakcje tętnicze zakrzepowo-zatorowe).

b Więcej informacji zawarto w sekcji „Opis poszczególnych poważnych działań niepożądanych”.

c Przewody rektalno-vaginalne są najczęstszym rodzajem przewodów w kategorii „przewody przewodu pokarmowego-vaginalnego”.

Opis poszczególnych poważnych działań niepożądanych

Perforacje przewodu pokarmowego i przewody

Zastosowanie bevacizumabu wiązało się z wystąpieniem poważnych perforacji przewodu pokarmowego. W badaniach klinicznych perforacje przewodu pokarmowego stwierdzono u mniej niż 1 % pacjentów z niepłaskonabłonkowym rakiem płuc, około 1,3 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, około 2,0 % pacjentów z przerzutowym rakiem komórkowym nerek oraz około 2,7 % (w tym przewody przewodu pokarmowego i zakażenie) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. W trakcie badania klinicznego u pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) perforacja przewodu pokarmowego (wszystkich stopni ciężkości) występowała u 3,2 % pacjentów, przy czym każdy z nich wcześniej otrzymał radioterapię w okolicy miednicy.

Te zjawiska różniły się pod względem typu i ciężkości, od objawów wolnego gazu widocznego w prześwietleniu jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, po perforację jelita z ropniem jamy brzusznej i skutkami śmiertelnymi. W niektórych przypadkach podstawą tych zjawisk było zapalenie wewnątrzbrzuszne spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą nowotworu, chorobą Diverticula lub zapaleniem jelita związanym z chemioterapią.

Śmiertelne były około jedna trzecia poważnych przypadków perforacji przewodu pokarmowego, co stanowi od 0,2 % do 1 % wszystkich pacjentów leczonych bevacizumabem.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem bevacizumabu zgłaszano przypadki powstawania przewodów przewodu pokarmowego z częstością do 2 % (wszystkie stopnie ciężkości) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, a także u pacjentów z innymi chorobami onkologicznymi, choć rzadziej.

Przewody przewodu pokarmowego-vaginalnego obserwowane w badaniu GOG-0240

W badaniu z udziałem pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy częstość występowania przewodów przewodu pokarmowego-vaginalnego wynosiła 8,3 % u pacjentów leczonych bevacizumabem i 0,9 % u pacjentów w grupie kontrolnej, przy czym u wszystkich tych pacjentów w wywiadzie przeprowadzono wcześniejsze napromienianie okolicy miednicy. Częstość występowania przewodów przewodu pokarmowego-vaginalnego w grupie leczonej bevacizumabem + chemioterapią była wyższa u pacjentów z nawrotem w obszarze wcześniejszego napromienienia (16,7 %) w porównaniu z pacjentami, którzy wcześniej nie otrzymali radioterapii i/lub nie mieli nawrotów w obszarze wcześniejszego napromienienia (3,6 %). Odpowiednie częstości występowania tych zjawisk w grupie kontrolnej leczonej chemioterapią wynosiły 1,1 % w porównaniu z 0,8 %. Pacjenci, u których rozwijają się przewody przewodu pokarmowego-vaginalnego, mogą również mieć niedrożność jelit i wymagają interwencji chirurgicznej wraz z wyrostkiem stomii.

Przewody poza obszarem przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)

Zastosowanie bevacizumabu wiązano z poważnymi przypadkami powstawania przewodów, w tym śmiertelnymi.

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z nawracającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (GOG-240) o przewody poza obszarem przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,8 % pacjentów leczonych bevacizumabem i u 1,4 % pacjentów w grupie kontrolnej – w pochwie, pęcherzu moczowym lub narządach płciowych kobiety.

Rzadko (od ≥ 0,1 % do < 1 %) obserwowano przewody obejmujące inne obszary ciała poza przewodem pokarmowym (np. przewody opłucnowo-płucne i przewody dróg żółciowych) przy stosowaniu bevacizumabu w różnych wskazaniach. O przypadki powstawania przewodów zgłaszano również w okresie pozarejestracyjnym.

O przewodach zgłaszano w różnym czasie podczas leczenia – od 1 tygodnia do ponad 1 roku po rozpoczęciu stosowania bevacizumabu, przy czym większość reakcji pojawiała się w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii.

Powikłania gojenia ran

Ponieważ bevacizumab może negatywnie wpływać na gojenie ran, pacjentów, którzy przeszli dużą operację w ciągu ostatnich 28 dni, wykluczono z badań klinicznych fazy III.

W badaniach klinicznych u pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy lub odbytnicy nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawień pooperacyjnych lub powikłań gojenia ran w przypadku przeprowadzenia dużej operacji 28–60 dni przed rozpoczęciem leczenia bevacizumabem. Obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawień pooperacyjnych lub powikłań gojenia ran, które występowały w ciągu 60 dni po dużej operacji, jeśli pacjent otrzymywał bevacizumab w czasie operacji. Częstość odpowiednich przypadków wahała się od 10 % (4 na 40 pacjentów) do 20 % (3 na 15 pacjentów).

Zgłaszano poważne powikłania gojenia ran, w tym powikłania anastomoz, niektóre z końcem śmiertelnym.

W badaniach lokalnie nawracającego i przerzutowego raka piersi powikłania gojenia ran 3–5 stopnia ciężkości (NCI-CTCAE wersja 3) obserwowano u 1,1 % pacjentów leczonych bevacizumabem w porównaniu z 0,9 % pacjentów w grupie kontrolnej.

Hipertensja tętnicza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)

W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, ogólna częstość występowania hipertensji tętniczej (wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła do 42,1 % w grupach pacjentów leczonych bevacizumabem w porównaniu z 14 % w grupach kontrolnych. Ogólna częstość występowania hipertensji tętniczej 3 i 4 stopnia według Skali Oceny Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii USA (NCI-CTC) u pacjentów leczonych bevacizumabem wynosiła od 0,4 % do 17,9 %. Hipertensja tętnicza 4 stopnia (kryz hipertensyjny) występowała u 1,0 % pacjentów leczonych bevacizumabem i chemioterapią w porównaniu z 0,2 % pacjentów leczonych tylko analogiczną chemioterapią.

W badaniu JO25567 hipertensja tętnicza wszystkich stopni ciężkości występowała u 77,3 % pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z erlotynibem jako terapią pierwszego rzutu w przypadku niepłaskonabłonkowego NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR w porównaniu z 14,3 % pacjentów leczonych tylko erlotynibem. Hipertensja tętnicza 3 stopnia występowała u 60,0 % pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z erlotynibem w porównaniu z 11,7 % pacjentów leczonych tylko erlotynibem. Hipertensja tętnicza 4 lub 5 stopnia ciężkości nie występowała.

Hipertensja tętnicza zazwyczaj dobrze poddawała się kontroli za pomocą doustnych leków przeciwhypertensyjnych, takich jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, diuretyki i blokery kanałów wapniowych. Przypadki, w których hipertensja tętnicza prowadziła do przerwania terapii bevacizumabem lub hospitalizacji, występowały rzadko.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, niektóre z nich śmiertelne.

Ryzyko rozwoju hipertensji tętniczej związanej z bevacizumabem nie korelowało z początkowymi cechami pacjentów, podstawową chorobą ani terapią towarzyszącą.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)

Zgłaszano, że rzadko u pacjentów leczonych bevacizumabem rozwijały się objawy i objawy odpowiadające zespołowi odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOT). Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej to rzadka choroba neurologiczna, która objawia się drgawkami, bólem głowy, zmianą stanu psychicznego, zaburzeniami wzroku lub ślepotą korową, z towarzyszącą lub bez towarzyszącą hipertensją tętniczą. Objawy kliniczne ZOT są często niestandardowe, dlatego diagnoza ZOT wymaga potwierdzenia za pomocą tomografii mózgu, najlepiej metodą MRI.

U pacjentów, u których rozwinął się ZOT, zaleca się przerwanie terapii bevacizumabem; ponadto zaleca się jak najszybsze rozpoznanie objawów i jak najszybsze rozpoczęcie leczenia specyficznych objawów, w tym kontrolę hipertensji tętniczej (jeśli ZOT towarzyszy ciężkiemu, niekontrolowanemu nadciśnieniu tętniczemu). Objawy zazwyczaj ustępują lub przynajmniej zmniejszają się w ciągu kilku dni po odstawieniu leku, choć u niektórych pacjentów występują pewne następstwa neurologiczne. Bezpieczeństwo wznowienia terapii bevacizumabem u pacjentów z ZOT jest nieznane.

Ogólnie w przeprowadzonych badaniach klinicznych zarejestrowano 8 przypadków ZOT. W dwóch z ośmiu przypadków nie uzyskano potwierdzenia radiologicznego metodą MRI.

Proteinuria (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)

W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych bevacizumabem proteinuria została zarejestrowana z częstością od 0,7 % do 54,7 %. Proteinuria różniła się stopniem ciężkości od klinicznie bezobjawowej, przejściowej, śladowej proteinurii do zespołu nerczycowego, przy czym u większości pacjentów stwierdzono proteinurię 1 stopnia (NCI-CTCAE wersja 3). Proteinuria 3 stopnia została zarejestrowana u 10,9 % pacjentów leczonych. Proteinuria 4 stopnia (zespół nerczycowy) występowała u 1,4 % pacjentów leczonych. Przed rozpoczęciem terapii bevacizumabem zaleca się wykonanie testu na proteinurię. W większości badań klinicznych poziom białka w moczu wynoszący ≥ 2 g/24 godziny prowadził do tymczasowego wstrzymania terapii bevacizumabem do momentu powrotu wskaźników do < 2 g/24 godziny.

Objawy krwawienia

Ogólnie w badaniach klinicznych z zastosowaniem bevacizumabu we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach ogólna częstość występowania objawów krwawienia 3–5 stopnia ciężkości według kryteriów NCI-CTCAE wersja 3 wynosiła od 0,4 % do 6,9 % u pacjentów leczonych bevacizumabem w porównaniu z 4,5 % u pacjentów w grupie kontrolnej chemioterapii.

W trakcie badania klinicznego nawracającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy (badanie GOG-0240) objawy krwawienia 3–5 stopnia ciężkości zostały zarejestrowane u 8,3 % pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 4,6 % pacjentów leczonych tylko paklitakselem i topotekanem. Reakcje krwawienia obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwawieniami związanymi z guzem (patrz poniżej) oraz niewielkimi krwawieniami skóro-słuzówkowymi (np. krwawienie z nosa).

Krwawienia związane z guzem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)

Znaczne lub masywne krwawienia płucne / krwawienia z płuc w badaniach obserwowano głównie u pacjentów z niepłaskonabłonkowym rakiem płuc. Możliwymi czynnikami ryzyka krwawień płucnych / krwawień z płuc są płaskonabłonkowy typ histologiczny komórek, leczenie lekami przeciwreumatycznymi/przeciwzapalnymi, lekami przeciwpłytkowymi, wcześniejszą radioterapią, terapią bevacizumabem, miażdżycą w wywiadzie, centralnym położeniem guza, powstawaniem jam guza przed lub podczas leczenia. Jednakże istotny statystycznie związek z krwawieniem przy stosowaniu bevacizumabu udowodniono tylko przy płaskonabłonkowym typie histologicznym komórek. Pacjentów z niepłaskonabłonkowym rakiem płuc z znanym przeważnie płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórkowym z przeważnie płaskonabłonkowym typem histologicznym wykluczono z kolejnych badań fazy III, podczas gdy pacjentów z nieznanym typem histologicznym guza włączono do badań.

U pacjentów z NDRP, z wyjątkiem przeważnie płaskonabłonkowego typu histologicznego, odpowiednie reakcje wszystkich stopni ciężkości występowały z częstością do 9,3 % przy stosowaniu bevacizumabu + chemioterapii w porównaniu z 5 % pacjentów leczonych tylko chemioterapią. Reakcje 3–5 stopnia ciężkości (NCI-CTCAE wersja 3) obserwowano u 2,3 % pacjentów leczonych bevacizumabem + chemioterapią w porównaniu z < 1 % pacjentów leczonych tylko chemioterapią. Mogą nagle wystąpić znaczne lub masywne krwawienia płucne / krwawienia z płuc, do dwóch trzecich poważnych krwawień płucnych miało skutki śmiertelne.

Zgłaszano krwawienia przewodu pokarmowego, w tym krwawienia z odbytu i melenu, u pacjentów z rakiem jelita grubego, a te zjawiska oceniano jako krwawienia związane z guzem.

Krwawienia związane z guzem rzadko występowały przy innych typach guzów i ich lokalizacjach i obejmowały krwawienia w OUN u pacjentów z przerzutami do OUN (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstość występowania krwawień w OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN leczonych bevacizumabem nie była prospektywnie oceniana w randomizowanych badaniach klinicznych. W retrospektywnym analizie poszukiwawczej danych uzyskanych w 13 ukończonych randomizowanych badaniach klinicznych u pacjentów z różnymi rodzajami guzów, u 3 (3,3 %) z 91 pacjentów z przerzutami do mózgu obserwowano krwawienia w OUN (wszystkie 4 stopnia ciężkości) podczas terapii bevacizumabem w porównaniu z 1 (1 %) przypadkiem (5 stopnia ciężkości) na 96 pacjentów, którzy nie otrzymywali bevacizumabu. W dwóch kolejnych badaniach u pacjentów z leczonymi przerzutami do mózgu (w które włączono około 800 pacjentów) zarejestrowano jeden przypadek krwawienia w OUN 2 stopnia ciężkości (według NCI-CTCAE wersja 3) na 83 uczestników leczonych bevacizumabem (1,2 %) w momencie pośredniego analizy bezpieczeństwa.

Łącznie we wszystkich badaniach klinicznych krwawienia skóro-słuzówkowe obserwowano u około 50 % pacjentów leczonych bevacizumabem. Najczęściej było to krwawienie z nosa 1 stopnia według NCI-CTCAE wersja 3, które trwało mniej niż 5 minut, ustępowało bez interwencji medycznej i nie wymagało zmian w trybie stosowania bevacizumabu. Dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego wskazują, że częstość występowania niewielkich krwawień skóro-słuzówkowych (takich jak krwawienie z nosa) prawdopodobnie zależy od dawki.

Również, choć rzadziej, obserwowano niewielkie krwawienia skóro-słuzówkowe w innych obszarach, np. krwawienia dziąseł lub krwawienia z pochwy.

Zakrzepica (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)

Zakrzepica tętnicza

Zwiększona częstość reakcji tętniczych zakrzepowo-zatorowych, w tym zaburzeń krążenia mózgowego, zawału mięśnia sercowego, przejściowych stanów niedokrwiennych i innych reakcji tętniczych zakrzepowo-zatorowych, obserwowano u pacjentów leczonych bevacizumabem w różnych wskazaniach.

W badaniach klinicznych ogólna częstość rozwoju reakcji tętniczych zakrzepowo-zatorowych wynosiła do 3,8 % u pacjentów leczonych bevacizumabem w porównaniu z 2,1 % w grupach kontrolnych leczonych tylko chemioterapią. Skutki śmiertelne zarejestrowano u 0,8 % pacjentów leczonych bevacizumabem w porównaniu z 0,5 % pacjentów leczonych tylko chemioterapią. Ostry zaburzenia krążenia mózgowego (w tym przejściowe stany niedokrwienne) zarejestrowano u 2,7 % pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,5 % pacjentów leczonych tylko chemioterapią. Zawał mięśnia sercowego występował u 1,4 % pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,7 % pacjentów leczonych tylko chemioterapią.

W jedno badanie kliniczne, w którym oceniano bevacizumab w połączeniu z 5-fluorouracylem / kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy nie byli kandydatami do leczenia irynotekanem. W tym badaniu reakcje tętnicze zakrzepowo-zatorowe występowały u 11 % (11 na 100) pacjentów w porównaniu z 5,8 % (6 na 104) w grupie kontrolnej leczonej tylko chemioterapią.

Zakrzepica żylna

Częstość występowania reakcji żylnych zakrzepowo-zatorowych w badaniach klinicznych była podobna u pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią i u pacjentów w grupie kontrolnej leczonych tylko chemioterapią. Reakcje żylna zakrzepowo-zatorcze obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatorowość tętnicy płucnej i zapalenie żył.

W badaniach klinicznych łącznie we wszystkich badanych wskazaniach ogólna częstość reakcji żylnych zakrzepowo-zatorowych wynosiła od 2,8 % do 17,3 % u pacjentów leczonych bevacizumabem i od 3,2 % do 15,6 % u pacjentów w grupach kontrolnych.

Zgłaszano, że reakcje żylnych zakrzepowo-zatorowych 3–5 stopnia ciężkości (NCI-CTCAE wersja 3) występowały u 7,8 % pacjentów leczonych chemioterapią + bevacizumabem i do 4,9 % pacjentów leczonych tylko chemioterapią (przy stosowaniu we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem nawracającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy).

W trakcie badania klinicznego nawracającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy (badanie GOG-0240) reakcje żylnych zakrzepowo-zatorowych 3–5 stopnia ciężkości zostały zarejestrowane u 15,6 % pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z paklitakselem i cyplatyną w porównaniu z 7,0 % pacjentów leczonych tylko paklitakselem i cyplatyną.

Pacjenci, u których rozwinęła się reakcja żylna zakrzepowo-zatorcza, mogą mieć wysokie ryzyko nawrotu, jeśli otrzymywali bevacizumab w połączeniu z chemioterapią, w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali tylko chemioterapię.

Niewydolność serca (NS)

Niewydolność serca (NS) obserwowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem bevacizumabu we wszystkich badanych wskazaniach onkologicznych, ale większość przypadków dotyczyła pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W czterech badaniach fazy III (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) przerzutowego raka piersi NS 3 stopnia ciężkości (NCI-CTCAE wersja 3) lub wyższa została zarejestrowana u 3,5 % pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z 0,9 % pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu AVF3694g u pacjentów leczonych antybiotykami cyklicznymi jednocześnie z bevacizumabem częstość występowania NS 3 stopnia lub wyższej w grupie otrzymującej bevacizumab i w grupie kontrolnej była mniej więcej taka sama jak w innych badaniach przerzutowego raka piersi: 2,9 % w grupie antybiotyk cykliczny + bevacizumab i 0 % w grupie antybiotyk cykliczny + placebo. Ponadto w badaniu AVF3694g częstość występowania NS wszystkich stopni ciężkości była podobna w grupie antybiotyk cykliczny + bevacizumab (6,2 %) i grupie antybiotyk cykliczny + placebo (6,0 %).

U większości pacjentów, u których rozwinęła się NS podczas badań przerzutowego raka piersi (mRZ), udało się osiągnąć zmniejszenie objawów i/lub poprawę funkcji lewej komory serca po odpowiednim leczeniu farmakologicznym.

W większości badań klinicznych z bevacizumabem pacjentów z już zdiagnozowaną NS II–IV klasy wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) nie dopuszczano do udziału w badaniach, dlatego obecnie nie ma informacji o ryzyku wystąpienia NS w tej populacji.

Wcześniejsze stosowanie antybiotyków cyklicznych i/lub wcześniejsze napromienienie narządów klatki piersiowej może być potencjalnymi czynnikami ryzyka rozwoju NS.

Zwiększona częstość występowania NS obserwowano w badaniu klinicznym u pacjentów z rozsianą B-velkocellularną limfomą podczas stosowania bevacizumabu z dawką skumulowaną doksorubicyny przekraczającą 300 mg/m². W tym badaniu klinicznym fazy III porównywano schemat chemioterapii rytyksymab / cyklofosfamid / doksorubicyna / winykristyna / prednizolon (R-CHOP) + bevacizumab i R-CHOP (bez bevacizumabu). Częstość występowania NS w obu grupach była wyższa niż wcześniej obserwowano podczas terapii doksorubicyną, przy czym w grupie R-CHOP + bevacizumab była wyższa niż w grupie tylko R-CHOP. Uzyskane wyniki wskazują, że pacjentom otrzymującym dawki skumulowane doksorubicyny powyżej 300 mg/m² w połączeniu z bevacizumabem należy przeprowadzać staranne obserwacje kliniczne z odpowiednimi ocenami funkcji serca.

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny) / reakcje infuzyjne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Działania niepożądane zarejestrowane w okresie pozarejestracyjnym” poniżej)

W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne i reakcje anafilaktycznego typu występowały częściej u pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych tylko chemioterapią. W niektórych badaniach klinicznych z zastosowaniem bevacizumabu te reakcje występowały z częstością zaliczaną do kategorii „często” (u około 5 % pacjentów leczonych bevacizumabem).

Infekcje

W trakcie badania klinicznego nawracającego, nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy (badanie GOG-0240) infekcje 3–5 stopnia ciężkości zostały zarejestrowane u 24 % pacjentów leczonych bevacizumabem w połączeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 13 % pacjentów leczonych tylko paklitakselem i topotekanem.

Zanik funkcji jajników / płodność (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)

W badaniu fazy III NSABP C-08 z zastosowaniem bevacizumabu jako terapii adjuwantowej pacjentom z rakiem okrężnicy częstość występowania nowych przypadków niewydolności jajników, zdefiniowanej jako amenoreja trwająca 3 lub więcej miesięcy, poziom hormonu folikulotropowego (FSH) ≥ 30 mIU/ml i negatywny wynik testu ciążowego (test na zawartość β-chorionowego gonadotropiny ludzkiej [β-hCG] w surowicy krwi) oceniano u 295 kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Nowe przypadki niewydolności jajników zgłaszano u 2,6 % pacjentów z grupy mFOLFOX-6 w porównaniu z 39 % pacjentów w grupie mFOLFOX-6 + bevacizumab. Po odstawieniu leczenia bevacizumabem funkcja jajników odzyskała się u 86,2 % kobiet. Długotrwały wpływ leczenia bevacizumabem na płodność jest nieznany.

Zaburzenia laboratoryjne

Terapia bevacizumabem może być skojarzona z obniżeniem liczby neutrofili, zmniejszeniem liczby leukocytów i obecnością białka w moczu.

W badaniach klinicznych poniżej wymienione odchylenia wyników badań laboratoryjnych 3 i 4 stopnia ciężkości (NCI-CTCAE wersja 3) obserwowano z różnicą co najmniej 2 % u pacjentów leczonych bevacizumabem w porównaniu z pacjentami w grupach kontrolnych: hiperglikemia, obniżenie poziomu hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszenie liczby leukocytów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika normalizowanego (INR).

Badania kliniczne wykazały skojarzone z zastosowaniem bevacizumabu przejściowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (1,5–1,9 razy w porównaniu z poziomem wyjściowym), zarówno z obecnością proteinurii, jak i bez niej. Takie zwiększenie nie było skojarzone z wyższą częstością występowania objawów klinicznych zaburzeń funkcji nerek u pacjentów leczonych bevacizumabem.

Inne oddzielne podgrupy pacjentów

Pacjenci starsi

Zgodnie z danymi z randomizowanych badań klinicznych wiek pacjenta powyżej 65 lat był skojarzony z zwiększone ryzykiem rozwoju reakcji tętniczych zakrzepowo-zatorowych, w tym zaburzeń krążenia mózgowego (ZKM), przejściowego stanu niedokrwiennego (PSN) i zawału mięśnia sercowego (ZMS). Innymi reakcjami, które często występowały u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, były leukopenia i trombocytopenia 3–4 stopnia (NCI-CTCAE wersja 3), a także takie reakcje jak neutropenia (wszystkich stopni ciężkości), biegunka, nudności, ból głowy i zwiększona zmęczalność w porównaniu z pacjentami w wieku ≤ 65 lat leczonymi bevacizumabem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Działania niepożądane”, podsekcja „Zakrzepica”). W jednym badaniu klinicznym częstość występowania hipertensji tętniczej ≥ 3 stopnia była dwukrotnie wyższa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat niż u młodszych pacjentów (< 65 lat).

Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji przewodu pokarmowego, powikłań gojenia ran, niewydolności serca i krwawień u pacjentów starszych (powyżej 65 lat) leczonych bevacizumabem w porównaniu z pacjentami w wieku ≤ 65 lat leczonymi bevacizumabem.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bevacizumabu u dzieci (w wieku do 18 lat) nie zostały ustalone.

Bevacizumab nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku do 18 lat. W publikacjach opisano przypadki rozwoju martwicy żuchwy u pacjentów w wieku do 18 lat leczonych bevacizumabem.

Działania niepożądane zarejestrowane w okresie pozarejestracyjnym

Tabela 3

Działania niepożądane zarejestrowane w okresie pozarejestracyjnym stosowania

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wstępnej opakowaniu przy temperaturze 2–8 °C w miejscu chronionym przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie wolno mieszać z żadnymi innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Podczas rozcieńczania roztworami glukozy (5 %) obserwowano zależną od stężenia degradację bevacizumabu.

Nie zaobserwowano niezgodności bevacizumabu z workami z poli(chlorku winylu) lub poliolefiny, ani z systemami do infuzji.

Opakowanie.

Po 4 ml (100 mg) w fiolce, 1 fiolka w opakowaniu; po 16 ml (400 mg) w fiolce, 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Biologics, Działnica nr 47 i 44p, wieś Bachupali, Mandal Bachupali, okręg Medchal-Malkaigiri, 500090, stan Telangana, Indie.