Versavo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VERSAVO (VERSAVO)

Composición:

Principio activo: bevacizumab;

1 ml de concentrado contiene 25 mg de bevacizumab;

1 vial (4 ml de concentrado para solución para perfusión) contiene 100 mg (25 mg/ml) de bevacizumab;

1 vial (16 ml de concentrado para solución para perfusión) contiene 400 mg (25 mg/ml) de bevacizumab;

Excipientes: polisorbato 20; trehalosa dihidrato α,α; fosfato de sodio anhidro; fosfato de sodio dihidrógeno monohidrato; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: líquido transparente u opalescente, de incoloro a ligeramente marrón.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular/receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular.

Código ATC L01FG01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, producido mediante tecnología de ADN en células de ovario de hámster chino. Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un factor clave en la vasculogénesis y angiogénesis, inhibiendo así la unión de VEGF a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del factor de crecimiento del endotelio vascular conduce a una reducción de la vascularización tumoral, normaliza los vasos no afectados por el tumor, suprime la formación de nuevos vasos en el tumor y, por lo tanto, inhibe el crecimiento tumoral.

Efectos farmacodinámicos

La administración de bevacizumab o su anticuerpo murino original en modelos de xenoinjertos de tumores malignos en ratones nu se asoció con una marcada actividad antitumoral en varios tipos de cáncer humano, incluyendo tumores del colon, de la mama, del páncreas y de la próstata. En estos modelos se observó una supresión del progreso de enfermedad metastásica y una reducción de la permeabilidad del lecho microvascular.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos sobre bevacizumab se obtuvieron a partir de diez estudios clínicos publicados en pacientes con tumores sólidos. En todos los estudios clínicos, bevacizumab se administró como infusión intravenosa (i.v.). La velocidad de infusión se seleccionó según la tolerabilidad, siendo la duración inicial de la infusión de 90 minutos. La farmacocinética de bevacizumab fue lineal en el rango de dosis de 1 a 10 mg/kg.

Distribución

El valor típico del volumen central de distribución (Vc) es de 2,73 l y 3,28 l en pacientes de sexo femenino y masculino, respectivamente, lo que se encuentra dentro del rango descrito para anticuerpos IgG y otros anticuerpos monoclonales. El valor típico del volumen periférico de distribución (Vp) es de 1,69 l y 2,35 l en pacientes de sexo femenino y masculino, respectivamente, cuando bevacizumab se administra conjuntamente con agentes antineoplásicos. Tras la corrección de la dosis ajustada por peso corporal, se observó que los pacientes de sexo masculino tienen un Vc mayor (+20 %) que los pacientes de sexo femenino.

Biotransformación

En la evaluación del metabolismo de bevacizumab en conejos tras la administración intravenosa única de bevacizumab marcado con 125I, se demostró que su perfil metabólico fue similar al esperado para la molécula natural de IgG que no se une al VEGF. El metabolismo y la eliminación de bevacizumab son análogos a los de la IgG endógena, es decir, ocurren principalmente mediante catálisis proteolítica en todas las células del organismo, incluyendo las células endoteliales, y no mediante excreción renal ni hepática. La unión de la IgG a los receptores Fc protege a la molécula del metabolismo celular y garantiza un período terminal de semivida prolongado.

Eliminación

La depuración (clearance) de bevacizumab es en promedio de 0,188 y 0,220 l/día en pacientes de sexo femenino y masculino, respectivamente. Tras la corrección de la dosis ajustada por peso corporal, se observó que los pacientes de sexo masculino tienen una depuración de bevacizumab más alta (+17 %) que los pacientes de sexo femenino. Según el modelo bicompartmental, el período de semivida típico es de 18 días en pacientes de sexo femenino y de 20 días en pacientes de sexo masculino (rango de 11 a 50 días).

Un nivel bajo de albúmina y una alta carga tumoral indican generalmente una enfermedad grave. La depuración de bevacizumab es aproximadamente un 30 % más rápida en pacientes con niveles bajos de albúmina sérica y un 7 % más rápida en pacientes con mayor carga tumoral, en comparación con un paciente típico con valores medios de albúmina y carga tumoral.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional para evaluar el impacto de las características demográficas en adultos y niños. En adultos, los resultados mostraron ausencia de diferencias en la farmacocinética de bevacizumab según la edad.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios de farmacocinética de bevacizumab en pacientes con insuficiencia renal, ya que los riñones no son el órgano principal de metabolismo o excreción de bevacizumab.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado estudios de farmacocinética de bevacizumab en pacientes con insuficiencia hepática, ya que el hígado no es el órgano principal de metabolismo o excreción de bevacizumab.

Características clínicas.

Indicaciones.

Versavo está indicado para el tratamiento de:

• Cáncer colorrectal metastásico (mCRC):

Versavo en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico del colon o recto.

• Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, avanzado, metastásico o recurrente, no resecable, con mutaciones activadoras del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico):

Versavo en combinación con erlotinib está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, avanzado, no resecable, metastásico o recurrente con mutaciones activadoras del EGFR.

• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado, no resecable, metastásico o recurrente, excepto el subtipo predominantemente no escamoso:

Versavo en combinación con quimioterapia basada en derivados del platino está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, no resecable, metastásico o recurrente, excepto el subtipo predominantemente no escamoso.

• Glioblastoma recurrente (grado IV según la OMS):

Versavo como monoterapia está indicado para el tratamiento del glioblastoma recurrente en adultos tras un tratamiento previo con temozolomida.

• Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (aCCR/mCCR):

Versavo en combinación con interferón alfa-2a está indicado como tratamiento de primera línea del cáncer de células renales avanzado y/o metastásico en adultos.

• Cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico:

Versavo en combinación con paclitaxel y cisplatino o con paclitaxel y topotecán está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico que no pueden recibir terapia con fármacos a base de platino.

• Cáncer de mama metastásico (CMM):

Versavo en combinación con paclitaxel está indicado como tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico en adultos.

Versavo en combinación con capecitabina está indicado como tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico en adultos para quienes no se considera adecuado el uso de otras opciones de quimioterapia, incluyendo taxanos o antraciclinas. No se debe administrar la combinación de Versavo y capecitabina a pacientes que hayan recibido quimioterapia adyuvante basada en taxanos y antraciclinas durante los últimos 12 meses.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino (Chinese Hamster Ovary, CHO) o a otros anticuerpos humanos recombinantes o humanizados.
• Embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética del bevacizumab

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, no se observó interacción clínicamente significativa entre la quimioterapia y la farmacocinética del bevacizumab cuando se administran simultáneamente. No hubo diferencias clínicamente ni estadísticamente significativas en el aclaramiento del bevacizumab entre pacientes que recibieron bevacizumab como monoterapia y aquellos que recibieron bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a, erlotinib u otros agentes quimioterapéuticos (IFL [irinotecán, leucovorina y 5-fluorouracilo], 5-FU/LV [5-fluorouracilo/leucovorina], carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto del bevacizumab sobre la farmacocinética de otros medicamentos antineoplásicos

Según datos publicados, no se observó un efecto clínicamente significativo del bevacizumab sobre la farmacocinética de interferón alfa-2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o de los agentes quimioterapéuticos irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (según mediciones de concentraciones de fracciones libres y totales de platino) y cisplatino administrados simultáneamente. Actualmente no es posible extraer conclusiones sobre el efecto del bevacizumab sobre la farmacocinética de gemcitabina.

Combinación de bevacizumab y malato de sunitinib

En dos estudios clínicos con la combinación de bevacizumab y malato de sunitinib en el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico, se notificaron casos de anemia hemolítica microangiopática (AHM) en 7 de 19 pacientes, una enfermedad hemolítica que puede provocar fragmentación eritrocítica, anemia y trombocitopenia. Además, algunos de estos pacientes presentaron hipertensión arterial (incluyendo crisis hipertensiva), aumento de la creatinina y síntomas neurológicos. Todos estos síntomas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab y malato de sunitinib.

Combinación con terapia basada en platino o taxanos

Se observó un aumento en la frecuencia de neutropenia grave, neutropenia febril e infecciones con o sin neutropenia grave (algunas veces con desenlace letal), principalmente en pacientes que recibieron terapia basada en platino o taxanos para el tratamiento del CPMN y el CMM.

Terapia de radiación

La seguridad y eficacia del bevacizumab cuando se administra simultáneamente con radioterapia no han sido establecidas.

Anticuerpos monoclonales contra receptores del EGFR en combinación con regímenes de quimioterapia que incluyen bevacizumab

No se han realizado estudios de interacción. No se deben utilizar anticuerpos monoclonales contra el EGFR para el tratamiento del mCRC en combinación con quimioterapia que incluya bevacizumab. Según resultados publicados de ensayos aleatorizados de fase III (PACCE y CAIRO-2), se ha observado que en pacientes con mCRC, el uso de anticuerpos monoclonales contra el EGFR (panitumumab y cetuximab, respectivamente) en combinación con bevacizumab y quimioterapia se asoció con una reducción en la supervivencia libre de progresión (SLP) y/o supervivencia global (SG), así como con un aumento de la toxicidad, en comparación con el uso exclusivo de bevacizumab más quimioterapia.

Características de uso.

Vigilancia

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, siempre se debe registrar claramente el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la historia clínica del paciente.

Perforaciones e fístulas gastrointestinales

Durante el tratamiento con bevacizumab, los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar perforación del tracto gastrointestinal y de la vesícula biliar. La inflamación intraabdominal puede ser un factor de riesgo para la perforación gastrointestinal en pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto; por lo tanto, este medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes. La radioterapia previa es un factor de riesgo para la perforación gastrointestinal en pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab por cáncer persistente, recurrente o metastásico del cuello uterino; todos los pacientes en los que se desarrolló perforación gastrointestinal tenían antecedentes de radioterapia. En pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal, el tratamiento debe interrumpirse completamente.

Fístulas gastrointestinales-vaginales

Los pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab por cáncer persistente, recurrente o metastásico del cuello uterino tienen un mayor riesgo de desarrollar fístulas entre la vagina y cualquier segmento del tracto gastrointestinal (fístulas gastrointestinales-vaginales). La radioterapia previa es un factor de riesgo principal para el desarrollo de fístulas gastrointestinales-vaginales; todos los pacientes con fístulas gastrointestinales-vaginales tenían antecedentes de radioterapia. La recurrencia del cáncer en el área previamente irradiada es un factor de riesgo adicional importante para el desarrollo de fístulas gastrointestinales-vaginales.

Fístulas no relacionadas con el tracto gastrointestinal

Durante el tratamiento con bevacizumab, los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar fístulas.

Debe suspenderse completamente el bevacizumab en pacientes con fístulas traqueoesofágicas (TE) o con cualquier otra fístula de grado 4 de gravedad (según los Criterios Terminológicos Comunes para la Evaluación de la Gravedad de los Efectos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 3 [NCI-CTCAE v3]). Actualmente existen datos limitados sobre el uso posterior de bevacizumab en pacientes con otras fístulas. En caso de aparición de fístulas internas en otras localizaciones que no sean el tracto gastrointestinal, se debe considerar la interrupción del tratamiento con bevacizumab.

Intervenciones quirúrgicas y complicaciones en la cicatrización de heridas

El bevacizumab puede afectar negativamente el proceso de cicatrización de heridas. Se han notificado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluyendo complicaciones en anastomosis con resultados fatales. Se recomienda iniciar el tratamiento con este medicamento no antes de 28 días después de una intervención quirúrgica mayor o hasta que la herida quirúrgica se haya curado completamente. En pacientes que desarrollen complicaciones en la cicatrización de heridas durante el tratamiento, se debe suspender temporalmente el uso de este medicamento hasta que la herida se haya curado completamente. El uso del medicamento debe suspenderse temporalmente durante procedimientos quirúrgicos programados.

Se han notificado casos raros de fascitis necrotizante, incluso con desenlace fatal, en pacientes que reciben bevacizumab. Esta afección generalmente es secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. En pacientes que desarrollen fascitis necrotizante, se debe interrumpir el tratamiento con bevacizumab y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Hipertensión arterial

En pacientes que reciben bevacizumab se ha observado una mayor frecuencia de hipertensión arterial. Los datos sobre seguridad clínica indican que la frecuencia de hipertensión arterial probablemente depende de la dosis de bevacizumab. En caso de hipertensión arterial preexistente, se debe lograr un control adecuado antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab. Actualmente no hay información sobre los efectos del bevacizumab en pacientes con hipertensión arterial no controlada al inicio del tratamiento. Se recomienda habitualmente monitorear la presión arterial durante el tratamiento.

En la mayoría de los casos, la hipertensión puede controlarse adecuadamente con terapia antihipertensiva estándar, ajustada según la situación clínica individual del paciente. No se recomienda el uso de diuréticos para tratar la hipertensión arterial en pacientes que reciben regímenes de quimioterapia basados en cisplatino. El bevacizumab debe suspenderse completamente si la hipertensión arterial, clínicamente significativa, no puede controlarse adecuadamente con terapia antihipertensiva o si el paciente desarrolla una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se han notificado casos raros de signos y síntomas compatibles con el SEPR en pacientes que reciben bevacizumab. El SEPR es un trastorno neurológico raro que puede manifestarse, entre otros, con convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión arterial asociada. El diagnóstico de SEPR debe confirmarse mediante imágenes cerebrales, preferiblemente resonancia magnética (RM). En pacientes que desarrollen SEPR, se recomienda iniciar el tratamiento de los síntomas específicos, incluyendo el control de la hipertensión arterial, junto con la suspensión del tratamiento con bevacizumab. La seguridad de reanudar el tratamiento con bevacizumab en pacientes con antecedentes de SEPR es desconocida.

Lesión renal y proteinuria

Los pacientes con antecedentes de hipertensión arterial tienen un mayor riesgo de desarrollar proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab. Los datos disponibles indican que los casos de proteinuria de todos los grados de gravedad (según los Criterios Terminológicos Comunes para la Evaluación de la Gravedad de los Efectos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 3 [NCI-CTCAE v3]) pueden estar relacionados con la dosis. Se recomienda monitorear la proteinuria antes y durante el tratamiento con bevacizumab. La proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en aproximadamente el 1,4 % de los pacientes que recibieron bevacizumab. El tratamiento debe interrumpirse definitivamente en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico (NCI-CTCAE v3).

Tromboembolismo arterial (ver sección «Reacciones adversas»)

La frecuencia de eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT) e infarto de miocardio (IM), fue mayor en pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con aquellos que solo recibieron quimioterapia.

Los pacientes que reciben bevacizumab + quimioterapia y que tienen antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o edad superior a 65 años tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. En estos pacientes, el bevacizumab debe usarse con precaución.

En pacientes que desarrollen reacciones tromboembólicas arteriales, el tratamiento con este medicamento debe suspenderse completamente.

Tromboembolismo venoso (ver sección «Reacciones adversas»)

Durante el tratamiento con bevacizumab, los pacientes pueden desarrollar reacciones tromboembólicas venosas, incluyendo tromboembolismo de arteria pulmonar.

En pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino por cáncer persistente, recurrente o metastásico del cuello uterino, puede haber un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos.

El bevacizumab debe suspenderse en pacientes con reacciones tromboembólicas potencialmente mortales (grado 4 de gravedad), incluyendo tromboembolismo de arteria pulmonar (según los criterios NCI-CTCAE v3). Los pacientes con reacciones tromboembólicas ≤ grado 3 (NCI-CTCAE v3) requieren observación cuidadosa.

Fenómenos hemorrágicos (ver sección «Reacciones adversas»)

En pacientes que reciben bevacizumab aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas, especialmente aquellas relacionadas con hemorragia tumoral. En pacientes que desarrollen complicaciones hemorrágicas grado 3 o 4 (NCI-CTCAE v3) durante el tratamiento con bevacizumab, el uso de este medicamento debe suspenderse completamente.

Se debe monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de hemorragia en el sistema nervioso central y, en caso de detectar hemorragia intracraneal, el tratamiento con bevacizumab debe suspenderse completamente.

Actualmente no hay información sobre el perfil de seguridad del bevacizumab en pacientes con diatesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que han recibido dosis terapéuticas completas de anticoagulantes para tratar tromboembolismo antes del inicio del tratamiento con bevacizumab, ya que estos pacientes no fueron incluidos en estudios clínicos.

Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar bevacizumab a estos pacientes. Sin embargo, en pacientes con trombosis venosa que recibieron bevacizumab y warfarina simultáneamente a dosis completa por trombosis venosa, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias grado 3 o superior (NCI-CTCAE v3).

Sangrado pulmonar / hemoptisis

En pacientes con cáncer de pulmón de no microcélulas que reciben bevacizumab, puede existir riesgo de sangrado pulmonar grave, y en algunos casos fatal. No se debe administrar bevacizumab a pacientes que hayan tenido recientemente sangrado pulmonar / hemoptisis (con expulsión de > 2,5 ml de sangre roja).

Aneurismas y disección arterial

El uso de inhibidores del mecanismo relacionado con VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) en pacientes con o sin hipertensión arterial puede favorecer la formación de aneurismas y/o disección arterial. Antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab, se debe evaluar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (ver sección «Reacciones adversas»)

Se han notificado reacciones compatibles con el diagnóstico de ICC durante el tratamiento con bevacizumab. Las alteraciones observadas variaron desde una disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta ICC sintomática que requirió tratamiento o hospitalización. El tratamiento con bevacizumab debe realizarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas en su historial, como enfermedad coronaria isquémica preexistente o insuficiencia cardíaca congestiva.

La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia previa en el lado izquierdo del tórax u otros factores de riesgo para ICC.

En el estudio AVF3694g, no se observó un aumento en la frecuencia de ICC de todos los grados de gravedad en el grupo tratado con antraciclinas + bevacizumab en comparación con la monoterapia con antraciclinas, tanto en pacientes que recibieron antraciclinas como en aquellos que no las recibieron previamente. La ICC grado 3 o superior fue ligeramente más frecuente en pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con aquellos que solo recibieron quimioterapia. Resultados similares se observaron en otros estudios de cáncer de mama metastásico en pacientes que no recibieron tratamiento concomitante con antraciclinas.

Neutropenia e infecciones (ver sección «Reacciones adversas»)

Se observó un aumento en la frecuencia de neutropenia grave, neutropenia febril o infecciones con o sin neutropenia grave (incluyendo casos fatales), principalmente en pacientes que recibieron bevacizumab junto con regímenes de quimioterapia mielotóxicos, en comparación con aquellos que solo recibieron quimioterapia. Esto se observó principalmente cuando se usó bevacizumab en combinación con quimioterapia basada en platino o taxanos en el tratamiento de CPNM, cáncer de mama metastásico (mCPR), así como en combinación con paclitaxel y topotecán en cáncer persistente, recurrente o metastásico del cuello uterino.

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico) / reacciones de infusión (ver sección «Reacciones adversas»)

Los pacientes pueden tener riesgo de desarrollar reacciones de infusión / reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico). Al igual que con cualquier anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico administrado por infusión, se recomienda una observación cuidadosa del paciente durante y después de la administración de bevacizumab. Si ocurre una reacción, la infusión debe interrumpirse y se debe iniciar el tratamiento adecuado. No se recomienda la premedicación sistemática.

Necrosis ósea de la mandíbula (ver sección «Reacciones adversas»)

En pacientes oncológicos que reciben bevacizumab se han observado casos de necrosis ósea de la mandíbula (NOM), la mayoría de los cuales también recibieron o estaban recibiendo tratamiento con bifosfonatos intravenosos, para los cuales la NOM es un riesgo identificado. Se debe tener precaución al administrar bevacizumab simultáneamente con bifosfonatos intravenosos o inmediatamente antes o después del tratamiento con bifosfonatos.

Un factor de riesgo establecido es la realización de procedimientos dentales invasivos. Antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab, los pacientes deben someterse a un examen odontológico y, si es necesario, a intervenciones odontológicas preventivas. Los pacientes que han recibido o están recibiendo bifosfonatos intravenosos deben evitar procedimientos dentales invasivos, si es posible.

Uso intravítreo

El bevacizumab no está indicado para administración intravítrea.

Alteraciones oculares

Se han notificado reacciones adversas graves en órganos de la visión, tanto en casos clínicos aislados como en uso no autorizado por vía intravítrea de bevacizumab (extraído de viales aprobados únicamente para administración intravenosa en enfermedades oncológicas). Estas reacciones incluyen endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular, como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis; desprendimiento de retina, ruptura del epitelio pigmentario de la retina, aumento de la presión intraocular, hemorragias intraoculares, como hemorragia vítrea o subconjuntival. Algunas de estas reacciones han provocado pérdida visual de diverso grado, incluyendo ceguera irreversible.

Efectos sistémicos tras la administración intravítrea

Se ha demostrado una disminución en la concentración circulante del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) tras la inyección de inhibidores de VEGF en el cuerpo vítreo. Tras la inyección intravítrea de inhibidores de VEGF se han notificado reacciones sistémicas, incluyendo hemorragias fuera del ojo y tromboembolismos arteriales.

Insuficiencia ovárica / efecto sobre la fertilidad

El bevacizumab puede afectar la fertilidad en mujeres (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia», «Reacciones adversas»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab, se debe discutir con las pacientes en edad fértil estrategias para preservar la fertilidad.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/viales de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de bevacizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo posibilidad de malformaciones congénitas. Se sabe que las inmunoglobulinas de clase IgG atraviesan la barrera placentaria, y se presume que el bevacizumab podría inhibir la angiogénesis en el feto. Por lo tanto, se sospecha que podría causar malformaciones congénitas graves si se usa durante el embarazo. En el período poscomercialización se han observado casos de alteraciones en el desarrollo fetal en mujeres que recibieron bevacizumab como monoterapia o en combinación con agentes quimioterapéuticos con efectos embriotóxicos conocidos (ver sección «Reacciones adversas»). El bevacizumab está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el bevacizumab se excreta en la leche materna. Dado que las inmunoglobulinas IgG pasan a la leche materna y el bevacizumab podría afectar negativamente el crecimiento y desarrollo del lactante, se debe recomendar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con bevacizumab y que no amamanten durante al menos seis meses después de la última dosis de bevacizumab.

Fertilidad

Los estudios de toxicidad en animales indican que el bevacizumab, tras administraciones repetidas, puede afectar negativamente la fertilidad en mujeres. En un estudio de fase III con terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon, se realizó un subestudio en mujeres premenopáusicas, encontrándose una mayor frecuencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo que recibió bevacizumab en comparación con el grupo control. En la mayoría de los pacientes, la función ovárica se recuperó tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab. Los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad son desconocidos.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El efecto del bevacizumab sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es insignificante o inexistente. Sin embargo, durante el uso de bevacizumab se han notificado casos de somnolencia y síncope (ver tabla 1 en la sección «Reacciones adversas»). A los pacientes que presenten síntomas relacionados con alteraciones visuales o disminución de la concentración o velocidad de reacción, se les debe recomendar que eviten conducir vehículos o trabajar con maquinaria hasta que estos síntomas desaparezcan.

Vía de administración y dosis.

Versavo solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en agentes antineoplásicos. No se debe iniciar la terapia con Versavo hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde la cirugía y la herida se haya curado completamente.

Dosificación

Cáncer colorrectal metastásico (mCRC)

La dosis recomendada de Versavo administrada por infusión intravenosa es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal, aplicada una vez cada 2 semanas, o de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal, aplicada una vez cada 3 semanas.

Versavo se utiliza en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Terapia de primera línea en CPNM no escamoso con mutaciones activadoras de EGFR en combinación con erlotinib

Antes de iniciar la terapia combinada con bevacizumab y erlotinib, debe realizarse una prueba para detectar mutaciones en EGFR. Es importante utilizar un método validado y fiable que garantice resultados consistentes para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos.

La dosis recomendada de bevacizumab cuando se utiliza en combinación con erlotinib es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa.

Se recomienda continuar la terapia combinada con bevacizumab y erlotinib hasta la progresión de la enfermedad.

Para información sobre la dosificación y vía de administración de erlotinib, consulte la instrucción para uso médico de erlotinib.

Terapia de primera línea en CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia basada en derivados del platino

Versavo se administra como tratamiento adicional a la quimioterapia basada en derivados del platino durante 6 ciclos de tratamiento, seguido del uso de Versavo como monoterapia hasta que aparezcan signos de progresión de la enfermedad de base.

La dosis recomendada de Versavo es de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa.

Se ha demostrado beneficio clínico en pacientes con CPNM con ambas dosis: 7,5 mg/kg y 15 mg/kg.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

Glioblastoma recurrente

La dosis recomendada de bevacizumab es de 10 mg/kg mediante infusión intravenosa cada 2 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.

Cáncer de células renales metastásico y/o diseminado (CCR/mCCR)

La dosis recomendada de bevacizumab es de 10 mg/kg mediante infusión intravenosa cada 2 semanas, en combinación con interferón alfa-2a.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

Cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico

Versavo se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino, o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada de Versavo es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

Cáncer de mama metastásico (CMM)

La dosis recomendada de bevacizumab es de 10 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2 semanas, o de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad de base o la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

Ajuste de dosis en caso de reacciones adversas

No se recomienda reducir la dosis de bevacizumab por reacciones adversas. Si es necesario, el tratamiento con Versavo debe suspenderse completamente o temporalmente (ver sección «Precauciones de uso»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis al administrar el medicamento a pacientes de edad avanzada.

Pacientes con disfunción renal. No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con disfunción hepática. No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en niños.

Se han descrito casos publicados de osteonecrosis mandibular en pacientes menores de 18 años que recibieron bevacizumab. Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años.

Actualmente no existe experiencia adecuada en el uso de bevacizumab en niños para indicaciones como el tratamiento del cáncer de colon, recto, mama, pulmón, cuello uterino y riñón.

Vía de administración

La dosis inicial debe administrarse mediante infusión intravenosa durante 90 minutos. Si la primera infusión es bien tolerada por el paciente, la segunda infusión puede administrarse en 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos es bien tolerada, todas las infusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

¡No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en bolo ni por inyección directa!

No se recomienda reducir la dosis en caso de reacciones adversas. Si existen indicaciones apropiadas, el tratamiento debe suspenderse completamente o interrumpirse temporalmente (ver sección «Reacciones adversas»).

Precauciones que deben tomarse al manipular o administrar el medicamento.

La preparación de la solución de bevacizumab debe realizarse por personal médico en condiciones asépticas para garantizar la esterilidad de la solución preparada.

El medicamento en forma de infusión no debe administrarse simultáneamente con ciertos medicamentos ni mezclarse con soluciones de glucosa. El medicamento no debe mezclarse con otros fármacos, excepto con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyecciones.

La cantidad necesaria de bevacizumab debe extraerse del frasco y diluirse en solución de cloruro de sodio para inyecciones al 9 mg/ml (0,9 %) hasta alcanzar el volumen necesario para la administración. La concentración de la solución final de bevacizumab para infusión intravenosa debe estar entre 1,4 y 16,5 mg/ml. En la mayoría de los casos, la cantidad necesaria de bevacizumab puede diluirse con solución de cloruro de sodio al 0,9 % hasta un volumen total de 100 ml.

Los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar partículas mecánicas o cambios de color.

No se ha observado incompatibilidad de bevacizumab con bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina, ni con sistemas de infusión.

Los frascos de bevacizumab están destinados para uso único, ya que el medicamento no contiene conservantes. El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Medicamento diluido

Se ha demostrado que el medicamento preparado en solución de cloruro de sodio para inyecciones al 9 mg/ml permanece química y físicamente estable durante hasta 48 horas a una temperatura entre 2 y 30 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente después de su preparación. Si la solución preparada no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de las condiciones y tiempos de almacenamiento posteriores a la preparación. Normalmente, estos no deben exceder de 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C, excepto cuando la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Sobredosis.

Cuando el medicamento se administró a la dosis máxima de 20 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa cada 2 semanas, se registró cefalea grave en varios pacientes. No existe antídoto específico. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Resumen general del perfil de seguridad del medicamento

Las reacciones adversas más graves fueron:

• Perforaciones del tracto gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).
• Complicaciones hemorrágicas, incluyendo hemorragias pulmonares/hemoptisis, que se observan con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (ver sección «Precauciones de uso»).
• Tromboembolia arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante los estudios clínicos en pacientes que recibieron bevacizumab, las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron hipertensión arterial, astenia o debilidad generalizada, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos sobre la seguridad clínica indican que la aparición de hipertensión arterial y proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab probablemente depende de la dosis.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas mencionadas en esta sección se clasificaron en las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Algunas de las reacciones adversas son efectos que comúnmente se observan con la quimioterapia, pero que pueden intensificarse cuando bevacizumab se administra en combinación con agentes quimioterapéuticos. Ejemplos de tales reacciones adversas incluyen el síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) cuando se administra junto con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensorial periférica cuando se administra junto con paclitaxel u oxaliplatino, alteraciones ungueales o alopecia con paclitaxel, y paroniquia con erlotinib.

En las Tablas 1 y 2 se presentan las reacciones adversas asociadas al uso de bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia y para distintas indicaciones.

La Tabla 1 incluye todas las reacciones adversas (listadas en orden decreciente de frecuencia de aparición) que demostraron tener una relación causal con el uso de bevacizumab, basándose en:

• Comparación de la frecuencia de aparición de dichas reacciones en los grupos de participantes en estudios clínicos (con al menos una diferencia del 10 % respecto al grupo control para reacciones de grados 1-5 según los criterios NCI-CTCAE, o al menos una diferencia del 2 % respecto al grupo control para reacciones de grados 3-5 según NCI-CTCAE v.3);
• Estudios poscomercialización para evaluación de seguridad;
• Notificaciones espontáneas de reacciones adversas;
• Estudios epidemiológicos/estudios no intervencionales u observacionales;
• Evaluación de informes individuales de reacciones adversas.

Las reacciones adversas se indican por categorías de frecuencia, comenzando con la más alta observada con el uso del medicamento independientemente de la indicación.

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

Reacciones adversas según su frecuencia de aparición

a Los términos representan un grupo de eventos que describen un concepto médico, no una condición médica específica ni un término de uso preferente según el diccionario MedDRA (Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria). Este grupo de términos médicos puede caracterizarse por procesos fisiopatológicos similares subyacentes (por ejemplo, el término «reacciones tromboembólicas arteriales» incluye alteraciones de la circulación cerebral, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).

b Para más información, véase la sección «Descripción de reacciones adversas graves individuales».

c Las fístulas rectovaginales son el tipo más frecuente de fístulas dentro de la categoría «fístulas gastrointestinales-vaginales».

d El fenómeno se observa únicamente en pacientes de edad pediátrica.

En la tabla 2 se indican las reacciones adversas graves según la frecuencia de aparición. Las reacciones graves se definen como eventos adversos de grado 3 a 5 según los criterios NCI-CTCAE que ocurrieron al menos un 2 % más frecuentemente en el grupo del medicamento en estudio en comparación con el grupo control durante los estudios clínicos. También se incluyeron en la tabla 2 reacciones adversas que el titular del registro consideró clínicamente relevantes o graves. Estas reacciones adversas clínicamente relevantes se registraron durante los estudios clínicos, pero la frecuencia de eventos de grado 3 a 5 no cumplió con el umbral de frecuencia establecido (al menos un 2 % más alta que en el grupo control). Asimismo, se incluyeron en la tabla 2 reacciones adversas clínicamente relevantes observadas únicamente durante el período poscomercialización, por lo que su frecuencia y grado de gravedad según los criterios NCI-CTCAE son desconocidos. Debido a esto, tales reacciones clínicamente relevantes se incluyeron en la columna «Frecuencia desconocida» de la tabla 2.

Tabla 2

Reacciones adversas graves según su frecuencia de aparición

a Los términos reflejan un grupo de eventos que describen un concepto médico, no un estado médico específico o un término de uso preferente según el diccionario MedDRA (Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria). Este grupo de términos médicos puede caracterizarse por procesos fisiopatológicos subyacentes similares (por ejemplo, el término «reacciones tromboembólicas arteriales» incluye accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).

b Información adicional se proporciona en la sección «Descripción de reacciones adversas graves individuales».

c Las fístulas rectovaginales son el tipo más común de fístulas dentro de la categoría «fístulas gastrointestinales-vaginales».

Descripción de reacciones adversas graves individuales

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI)

La administración de bevacizumab se ha asociado con la aparición de perforaciones gastrointestinales graves. En estudios clínicos, las perforaciones gastrointestinales se observaron en menos del 1 % de los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico no escamoso, aproximadamente en el 1,3 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico, aproximadamente en el 2,0 % de los pacientes con carcinoma de células renales metastásico y aproximadamente en el 2,7 % (incluyendo fístulas gastrointestinales y abscesos) de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), la perforación del tracto gastrointestinal (de todos los grados de gravedad) ocurrió en el 3,2 % de los pacientes, todos los cuales previamente habían recibido radioterapia pélvica.

Estos eventos variaron en tipo y gravedad, desde signos de neumoperitoneo visible en una radiografía simple del abdomen que desapareció sin tratamiento, hasta perforación intestinal con absceso intraabdominal y desenlaces fatales. En algunos casos, la inflamación intraperitoneal subyacente fue causada por úlcera péptica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada con quimioterapia.

Aproximadamente un tercio de los casos graves de perforación gastrointestinal fueron fatales, lo que representa entre el 0,2 % y el 1 % de todos los pacientes que recibieron bevacizumab.

En estudios clínicos con bevacizumab, se han notificado casos de fístulas gastrointestinales con una frecuencia de hasta el 2 % (todos los grados de gravedad) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, así como en pacientes con otros tipos de cáncer, aunque con menor frecuencia.

Fístulas gastrointestinales-vaginales observadas en el estudio GOG-0240

En un estudio con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, la frecuencia de aparición de fístulas gastrointestinales-vaginales fue del 8,3 % en los pacientes que recibieron bevacizumab y del 0,9 % en los pacientes del grupo control, todos los cuales tenían antecedentes de radioterapia pélvica previa. La frecuencia de fístulas gastrointestinales-vaginales en el grupo que recibió bevacizumab más quimioterapia fue mayor en pacientes con recurrencia en el área previamente irradiada (16,7 %) en comparación con pacientes sin radioterapia previa y/o sin recurrencia en el área previamente irradiada (3,6 %). Las frecuencias correspondientes en el grupo control que recibió solo quimioterapia fueron del 1,1 % frente al 0,8 %. Los pacientes que desarrollan fístulas gastrointestinales-vaginales también pueden presentar obstrucción intestinal y requerir cirugía junto con derivación intestinal.

Fístulas fuera del tracto GI (ver sección «Precauciones de uso»)

La administración de bevacizumab se ha asociado con casos graves de formación de fístulas, incluyendo casos fatales.

En un estudio clínico con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-240), se notificaron fístulas fuera del tracto gastrointestinal en el 1,8 % de los pacientes que recibieron bevacizumab y en el 1,4 % de los pacientes del grupo control, afectando la vagina, la vejiga urinaria u otros órganos genitales femeninos.

Con poca frecuencia (≥ 0,1 % a < 1 %), se han observado fístulas que afectan otras áreas del cuerpo fuera del tracto gastrointestinal (por ejemplo, fístulas broncopleurales y fístulas de las vías biliares) con el uso de bevacizumab en diversas indicaciones. También se han notificado casos de fístulas durante el período poscomercialización.

Los casos de fístulas se notificaron en diferentes momentos durante el tratamiento, desde 1 semana hasta más de 1 año después del inicio de bevacizumab, siendo la mayoría de las reacciones durante los primeros 6 meses de tratamiento.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Dado que bevacizumab puede afectar negativamente la cicatrización de heridas, los pacientes que habían sido sometidos a una cirugía mayor en los últimos 28 días fueron excluidos de los estudios clínicos de fase III.

En estudios clínicos con pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto, no se observó un aumento del riesgo de hemorragias postoperatorias o complicaciones en la cicatrización de heridas si la cirugía mayor se realizó entre 28 y 60 días antes del inicio del tratamiento con bevacizumab. Sin embargo, se observó una mayor frecuencia de hemorragias postoperatorias o complicaciones en la cicatrización de heridas que ocurrieron dentro de los 60 días posteriores a una cirugía mayor si el paciente recibía bevacizumab en el momento de la cirugía. La frecuencia de estos eventos varió entre el 10 % (4 de 40 pacientes) y el 20 % (3 de 15 pacientes).

Se han notificado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluyendo complicaciones anastomóticas, algunas con desenlace fatal.

En estudios con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico, las complicaciones en la cicatrización de heridas de grado 3-5 (NCI-CTCAE versión 3) se observaron en el 1,1 % de los pacientes que recibieron bevacizumab, en comparación con el 0,9 % en los pacientes del grupo control.

Hipertensión arterial (ver sección «Precauciones de uso»)

En estudios clínicos, excepto en el estudio JO25567, la frecuencia general de hipertensión arterial (todos los grados de gravedad) alcanzó hasta el 42,1 % en los grupos de pacientes que recibieron bevacizumab, en comparación con el 14 % en los grupos control. La frecuencia general de hipertensión arterial de grado 3 y 4 según la Escala de Evaluación de Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI-CTC) en pacientes que recibieron bevacizumab varió entre el 0,4 % y el 17,9 %. La hipertensión arterial grado 4 (crisis hipertensiva) se observó en el 1,0 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, en comparación con el 0,2 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia.

En el estudio JO25567, la hipertensión arterial de todos los grados de gravedad se observó en el 77,3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como terapia de primera línea para carcinoma pulmonar no microcítico no escamoso con mutaciones activadoras de EGFR, en comparación con el 14,3 % de los pacientes que recibieron solo erlotinib. La hipertensión arterial grado 3 se observó en el 60,0 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib, en comparación con el 11,7 % de los pacientes que recibieron solo erlotinib. No se observó hipertensión arterial de grado 4 o 5.

La hipertensión arterial generalmente se controló adecuadamente con antihipertensivos orales, como inhibidores de la ECA, diuréticos y bloqueadores de canales de calcio. Los casos en los que la hipertensión arterial condujo a la interrupción del tratamiento con bevacizumab o a hospitalización fueron raros.

Muy raramente se notificaron casos de encefalopatía hipertensiva, algunos de ellos fatales.

El riesgo de desarrollar hipertensión arterial asociada con bevacizumab no se correlacionó con las características basales del paciente, la enfermedad subyacente ni la terapia concomitante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (ver sección «Precauciones de uso»)

Se han notificado casos raros de signos y síntomas compatibles con el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibieron bevacizumab. El SEPR es una patología neurológica rara que se manifiesta con convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión arterial. Las manifestaciones clínicas del SEPR suelen ser inespecíficas, por lo que el diagnóstico requiere confirmación mediante tomografía cerebral, preferiblemente por resonancia magnética (RM).

En pacientes que desarrollan SEPR, se recomienda suspender el tratamiento con bevacizumab; también es deseable reconocer precozmente los síntomas y tratar rápidamente los síntomas específicos, incluyendo el control de la hipertensión arterial (si el SEPR se asocia con hipertensión arterial grave no controlada). Los síntomas generalmente desaparecen o mejoran significativamente en unos días tras la suspensión del fármaco, aunque algunos pacientes pueden presentar secuelas neurológicas. La seguridad de reiniciar el tratamiento con bevacizumab en pacientes con SEPR es desconocida.

En general, en los estudios clínicos realizados se han registrado 8 casos de SEPR. En dos de los ocho casos no se obtuvo confirmación radiológica mediante RM.

Proteinuria (ver sección «Precauciones de uso»)

Durante estudios clínicos, la proteinuria se registró con una frecuencia entre el 0,7 % y el 54,7 % en pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab. La proteinuria varió en gravedad, desde proteinuria clínicamente asintomática y transitoria hasta síndrome nefrótico, siendo la mayoría de los casos de grado 1 (NCI-CTCAE versión 3). La proteinuria grado 3 se registró en el 10,9 % de los pacientes tratados. La proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en el 1,4 % de los pacientes tratados. Se recomienda realizar una prueba de proteinuria antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab. En la mayoría de los estudios clínicos, un nivel de proteína en orina ≥ 2 g/24 horas provocó la suspensión temporal del tratamiento con bevacizumab hasta que los valores regresaran a < 2 g/24 horas.

Eventos hemorrágicos

En general, en estudios clínicos con bevacizumab para todas las indicaciones aprobadas, la frecuencia general de eventos hemorrágicos de grado 3-5 según los criterios NCI-CTCAE versión 3 varió entre el 0,4 % y el 6,9 % en pacientes que recibieron bevacizumab, en comparación con el 4,5 % en los pacientes del grupo control de quimioterapia.

En un estudio clínico con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), los eventos hemorrágicos de grado 3-5 se registraron en el 8,3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán, en comparación con el 4,6 % de los pacientes que recibieron solo paclitaxel y topotecán. Las reacciones hemorrágicas observadas en los estudios clínicos fueron principalmente hemorragias asociadas con el tumor (ver más abajo) y hemorragias leves de piel y mucosas (por ejemplo, epistaxis).

Hemorragias asociadas con el tumor (ver sección «Precauciones de uso»)

Hemoptisis significativas o masivas en los estudios se observaron principalmente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Los posibles factores de riesgo de hemoptisis/hemorragia pulmonar incluyen histología escamosa, tratamiento con fármacos antirreumáticos/antiinflamatorios, anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con bevacizumab, antecedentes de aterosclerosis, localización central del tumor, formación de cavidades tumorales antes o durante el tratamiento. Sin embargo, la asociación estadísticamente significativa con hemorragia con el uso de bevacizumab se ha demostrado solo con histología escamosa. Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con histología predominantemente escamosa o tipo celular mixto con predominio escamoso fueron excluidos de estudios posteriores de fase III, mientras que los pacientes con histología tumoral desconocida fueron incluidos en los estudios.

En pacientes con CNPM, excepto el tipo histológico predominantemente escamoso, las reacciones correspondientes de todos los grados de gravedad se observaron con una frecuencia de hasta el 9,3 % con bevacizumab más quimioterapia, en comparación con el 5 % en pacientes que recibieron solo quimioterapia. Las reacciones de grado 3-5 (NCI-CTCAE versión 3) se observaron en el 2,3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, en comparación con < 1 % en pacientes que recibieron solo quimioterapia. Pueden ocurrir hemoptisis o hemorragias pulmonares significativas o masivas de forma repentina, y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves fueron fatales.

Se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluyendo hemorragias rectales y melena, en pacientes con cáncer colorrectal, y estos eventos se consideraron hemorragias asociadas con el tumor.

Las hemorragias asociadas con el tumor se observaron raramente en otros tipos y localizaciones tumorales e incluyeron hemorragias en el SNC en pacientes con metástasis en el SNC (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de hemorragias en el SNC en pacientes con metástasis no tratadas en el SNC que recibieron bevacizumab no se evaluó prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de datos de 13 estudios aleatorizados completados en pacientes con diversos tipos de tumores, se observaron hemorragias en el SNC (todas grado 4) en 3 (3,3 %) de 91 pacientes con metástasis cerebrales durante el tratamiento con bevacizumab, en comparación con 1 caso (grado 5) de 96 pacientes que no recibieron bevacizumab (1 %). En dos estudios adicionales con pacientes con metástasis cerebrales tratadas (incluyendo aproximadamente 800 pacientes) se registró un caso de hemorragia en el SNC grado 2 (según NCI-CTCAE versión 3) entre 83 participantes que recibieron bevacizumab (1,2 %) en el análisis intermedio de seguridad.

En conjunto, en todos los estudios clínicos, las hemorragias leves de piel y mucosas se observaron en aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron bevacizumab. La mayoría fueron epistaxis grado 1 según NCI-CTCAE versión 3, que duraron menos de 5 minutos, cesaron sin intervención médica y no requirieron cambios en el régimen de bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que la frecuencia de hemorragias leves de piel y mucosas (como epistaxis) probablemente depende de la dosis.

También, aunque con menor frecuencia, se observaron hemorragias leves de piel y mucosas en otras áreas, como hemorragias gingivales o hemorragias vaginales.

Tromboembolismo (ver sección «Precauciones de uso»)

Tromboembolismo arterial

Se observó un aumento en la frecuencia de reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otras reacciones tromboembólicas arteriales, en pacientes que recibieron bevacizumab para diversas indicaciones.

En estudios clínicos, la frecuencia general de reacciones tromboembólicas arteriales alcanzó hasta el 3,8 % en pacientes que recibieron bevacizumab, en comparación con el 2,1 % en los grupos control que recibieron solo quimioterapia. Los desenlaces fatales se registraron en el 0,8 % de los pacientes que recibieron bevacizumab, en comparación con el 0,5 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia. Los accidentes cerebrovasculares agudos (incluyendo ataques isquémicos transitorios) se registraron en el 2,7 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, en comparación con el 0,5 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia. El infarto de miocardio se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, en comparación con el 0,7 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia.

En un estudio clínico AVF2192g que evaluó bevacizumab en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico no candidatos para tratamiento con irinotecán. En este estudio, las reacciones tromboembólicas arteriales se observaron en el 11 % (11 de 100 pacientes) en comparación con el 5,8 % (6 de 104) en el grupo control que recibió solo quimioterapia.

Tromboembolismo venoso

La frecuencia de reacciones tromboembólicas venosas en estudios clínicos fue similar en pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia y en pacientes del grupo control que recibieron solo quimioterapia. Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis.

En estudios clínicos, la frecuencia general de reacciones tromboembólicas venosas varió entre el 2,8 % y el 17,3 % en pacientes que recibieron bevacizumab, y entre el 3,2 % y el 15,6 % en pacientes de los grupos control.

Se notificó que las reacciones tromboembólicas venosas de grado 3-5 (NCI-CTCAE versión 3) ocurrieron en el 7,8 % de los pacientes que recibieron quimioterapia más bevacizumab y hasta en el 4,9 % de los pacientes que recibieron solo quimioterapia (para todas las indicaciones, excepto cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico).

En un estudio clínico con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), los eventos tromboembólicos venosos de grado 3-5 se registraron en el 15,6 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino, en comparación con el 7,0 % en pacientes que recibieron solo paclitaxel y cisplatino.

Los pacientes que desarrollaron una reacción tromboembólica venosa pueden tener un mayor riesgo de recurrencia si recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con aquellos que recibieron solo quimioterapia.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)

La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se observó en estudios clínicos con bevacizumab para todas las indicaciones oncológicas estudiadas hasta la fecha, aunque la mayoría de los casos ocurrieron en pacientes con cáncer de mama metastásico. En cuatro estudios de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) de cáncer de mama metastásico, la ICC grado 3 (NCI-CTCAE versión 3) o superior se registró en el 3,5 % de los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia, en comparación con el 0,9 % en los grupos control. En el estudio AVF3694g, en pacientes que recibieron antraciclinas simultáneamente con bevacizumab, la frecuencia de ICC grado 3 o superior en el grupo bevacizumab fue aproximadamente similar a la de otros estudios de cáncer de mama metastásico: 2,9 % en el grupo antraciclina + bevacizumab y 0 % en el grupo antraciclina + placebo. Además, en el estudio AVF3694g, la frecuencia de ICC de todos los grados fue similar en el grupo antraciclina + bevacizumab (6,2 %) y en el grupo antraciclina + placebo (6,0 %).

En la mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los estudios de cáncer de mama metastásico (mBC), se logró una reducción de la sintomatología y/o una mejoría en la función del ventrículo izquierdo tras el tratamiento farmacológico adecuado.

En la mayoría de los estudios clínicos con bevacizumab, los pacientes con ICC diagnosticada previamente (clase II-IV según la clasificación NYHA) no fueron admitidos, por lo que actualmente no hay información sobre el riesgo de ICC en esta población.

El tratamiento previo con antraciclinas y/o radioterapia torácica previa pueden ser factores de riesgo potenciales para el desarrollo de ICC.

Se observó un aumento en la frecuencia de ICC en un estudio clínico con pacientes con linfoma difuso de grandes células B durante el tratamiento con bevacizumab y una dosis acumulada de doxorubicina superior a 300 mg/m². En este estudio de fase III se comparó el régimen de quimioterapia rituximab/ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) + bevacizumab frente a R-CHOP (sin bevacizumab). La frecuencia de ICC en ambos grupos fue mayor que la observada previamente con doxorubicina, siendo mayor en el grupo R-CHOP + bevacizumab que en el grupo R-CHOP solo. Estos resultados indican que es conveniente realizar un seguimiento clínico cuidadoso con evaluaciones adecuadas de la función cardíaca en pacientes que reciben dosis acumuladas de doxorubicina superiores a 300 mg/m² en combinación con bevacizumab.

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico) / reacciones relacionadas con la infusión (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización» más adelante)

En algunos estudios clínicos, las reacciones anafilácticas y anafilactoides se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia que en pacientes que recibieron solo quimioterapia. En algunos estudios clínicos con bevacizumab, estas reacciones ocurrieron con una frecuencia clasificada como «frecuente» (en aproximadamente el 5 % de los pacientes que recibieron bevacizumab).

Infecciones

En un estudio clínico con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), las infecciones de grado 3-5 se registraron en el 24 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron solo paclitaxel y topotecán.

Insuficiencia ovárica/fertilidad (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»)

En un estudio de fase III NSABP C-08 con bevacizumab como terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon, la frecuencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea de 3 meses o más, nivel de hormona folículoestimulante (FSH) ≥ 30 mU/mL y prueba negativa de embarazo (prueba de gonadotropina coriónica humana [β-hCG] en suero) se evaluó en 295 mujeres en período premenopáusico. Se notificó que nuevos casos de insuficiencia ovárica se registraron en el 2,6 % de los pacientes del grupo mFOLFOX-6 en comparación con el 39 % en el grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en el 86,2 % de las mujeres. El impacto a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad es desconocido.

Alteraciones en parámetros de laboratorio

El tratamiento con bevacizumab puede asociarse con disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de leucocitos y presencia de proteína en orina.

En estudios clínicos, las siguientes alteraciones de laboratorio de grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) se observaron con una diferencia de al menos 2 % en pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con los grupos control: hiperglucemia, disminución del nivel de hemoglobina, hipokalemia, hiponatremia, disminución del recuento de leucocitos y aumento de la relación internacional normalizada (INR).

Los estudios clínicos demostraron un aumento transitorio asociado con bevacizumab en los niveles séricos de creatinina (1,5–1,9 veces respecto al nivel basal), tanto con como sin proteinuria. Este aumento no se asoció con una mayor frecuencia de manifestaciones clínicas de disfunción renal en pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab.

Otros subgrupos de pacientes individuales

Pacientes de edad avanzada

Según datos de estudios clínicos aleatorizados, la edad del paciente superior a 65 años se asoció con un mayor riesgo de reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT) e infarto de miocardio (IM). Otras reacciones que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y trombocitopenia grado 3-4 (NCI-CTCAE versión 3), así como neutropenia (cualquier grado de gravedad), diarrea, náuseas, cefalea y fatiga, en comparación con pacientes ≤ 65 años que recibieron tratamiento con bevacizumab (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas», subsección «Tromboembolismo»). En un estudio clínico, la frecuencia de hipertensión arterial ≥ grado 3 fue el doble en pacientes mayores de 65 años que en pacientes más jóvenes (< 65 años).

No se observó un aumento en la frecuencia de otras reacciones, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones en la cicatrización de heridas, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragias en pacientes de edad avanzada (más de 65 años) que recibieron bevacizumab, en comparación con pacientes ≤ 65 años que recibieron bevacizumab.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de bevacizumab en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años. Publicaciones han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes menores de 18 años que recibieron tratamiento con bevacizumab.

Reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización

Tabla 3

Reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización del uso

Plazo de caducidad.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura de 2–8 °C, en un lugar protegido de la luz.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

No congelar.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos distintos de los indicados en la sección «Posología y forma de administración».

Al diluirse con soluciones de glucosa (5 %), se observó una degradación del bevacizumab dependiente de la concentración.

No se observó incompatibilidad del bevacizumab con bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina, ni con sistemas de infusión.

Envase.

4 ml (100 mg) en un frasco, 1 frasco por caja; 16 ml (400 mg) en un frasco, 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación.

Sujeto a receta médica.

Fabricante.

D-р Reddy’s Laboratories Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Biologics, Parcelas №47 y 44p, aldea Bachupally, Mandal Bachupally, distrito Medchal-Malkajgiri, 500090, estado de Telangana, India.