Вентавис

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕНТАВИС (VENTAVIS®)

Состав:

действующее вещество: iloprost;

1 мл раствора содержит илопроста трометамол эквивалентно 10 мкг илопроста;

1 ампула по 2 мл раствора для ингаляций содержит илопроста трометамол эквивалентно 20 мкг илопроста;

вспомогательные вещества: трометамол, этанол 96 %, натрия хлорид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, не содержащий частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Илопрост, действующее вещество препарата Вентавис, является синтетическим аналогом простациклина, фармакологическое действие которого in vitro заключается в следующем:

• ингибировании агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов;
• дилатации артериол и венул;
• увеличении плотности капилляров и снижении повышенной сосудистой проницаемости в системе микроциркуляции, вызванной такими медиаторами, как серотонин или гистамин;
• повышении эндогенной фибринолитической активности.

Фармакологические эффекты после ингаляции препаратом Вентавис.

Прямое вазодилатирующее действие на лёгочные артерии с последующим значительным положительным эффектом в отношении лёгочного артериального давления, лёгочного сосудистого сопротивления и сердечного выброса, а также смешанного насыщения венозной крови кислородом.

В ходе небольшого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого 12-недельного исследования (исследование STEP) 34 пациента, находившихся в стабильном гемодинамическом состоянии до включения в исследование, получали лечение бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение не менее 16 недель, хорошо переносили ингаляции раствора илопроста в концентрации 10 мкг/мл (доза илопроста, поступающая через трубку ингалятора — до 5 мкг 6–9 раз в сутки). Средняя суточная доза, введённая ингаляционно, составила 27 мкг, среднее количество ингаляций в сутки — 5,6. Острые побочные явления у пациентов, получавших комбинированную терапию бозентаном и илопростом, соответствовали таковым в крупном исследовании фазы III у пациентов, получавших лечение только илопростом. Выводы о совместном применении указанных препаратов на основании данного исследования сделать невозможно из-за его небольшого объёма и краткосрочности.

Отсутствуют данные клинических исследований, сравнивающих острую гемодинамическую реакцию у одного и того же пациента после внутривенного введения и ингаляций илопроста. Показатели гемодинамики свидетельствуют о наличии острой реакции и преимуществ лечения ингаляционным путём. Вазодилатирующий эффект илопроста при ингаляционном введении является недолговременным (1–2 часа).

Однако прогностическое значение данных об острой гемодинамической реакции ограничено, поскольку быстрая реакция не всегда связана с длительным благоприятным эффектом от ингаляций илопроста.

Эффективность у взрослых пациентов с лёгочной гипертензией

Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование фазы III (исследование RRA02997), в которое было включено 203 взрослых пациента (ингаляции раствора илопроста в концентрации 10 мкг/мл: n=101; плацебо n=102) со стабильной лёгочной гипертензией. Ингаляции илопроста (или плацебо) добавляли к базисной терапии, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторов кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и сердечных гликозидов, но не включала простагландины I2 (простациклин или его аналоги). У 108 включённых в исследование пациентов диагностировали первичную лёгочную гипертензию, у 95 — вторичную лёгочную гипертензию, из которых 56 случаев были связаны с хронической тромбоэмболией, 34 — с заболеваниями соединительной ткани (включая CREST и склеродермию) и 4 — с применением лекарственных средств для подавления аппетита. Тест с 6-минутной ходьбой в начале лечения показал умеренное ограничение физической нагрузки: в группе приёма илопроста средний показатель составил 332 метра (среднее значение — 340 метров), тогда как в группе приёма плацебо средний показатель равнялся 315 метрам (среднее значение — 321 метр). В группе приёма илопроста средняя суточная доза, введённая ингаляционно (то есть доза илопроста, поступающая через трубку ингалятора), составила 30 мкг (от 12,5 до 45 мкг/сут). Первичной конечной точкой, определённой для данного исследования, являлось комбинированное критерий ответа на лечение: повышение способности к физическим нагрузкам (тест с 6-минутной ходьбой) на 12-й неделе по сравнению с началом лечения, улучшение по крайней мере на 1 функциональный класс сердечной недостаточности (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) на 12-й неделе по сравнению с началом лечения и отсутствие ухудшения признаков лёгочной гипертензии или смерти в период до 12-й недели. Частота клинического ответа на илопрост составила 16,8 % (17/101), а в группе плацебо — 4,9 % (5/102) (p=0,007).

В группе приёма илопроста среднее значение пройденного расстояния при 6-минутной ходьбе к концу 12-й недели увеличилось на 22 метра (–3,3 метра в группе приёма плацебо, данные о смерти отсутствуют) по сравнению с началом лечения.

В группе илопроста функциональный класс сердечной недостаточности (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) улучшился у 26 % пациентов (в группе плацебо — у 15 %) (p=0,032), остался без изменений у 67,7 % пациентов (в группе плацебо — у 76 %) и ухудшился у 6,3 % пациентов (в группе плацебо — у 9 %). Инвазивные гемодинамические параметры оценивали в начале лечения и через 12 недель терапии.

Анализ подгрупп показал отсутствие эффекта от лечения по сравнению с плацебо-группой при 6-минутной ходьбе у пациентов со вторичной лёгочной гипертензией.

Среднее увеличение на 44,7 метра (при тесте на 6-минутную ходьбу по сравнению с базовыми 329 метрами в начале лечения) наблюдали у 49 пациентов с первичной лёгочной гипертензией, которые получали лечение илопростом ингаляционным путём в течение 12 недель (отсутствуют расчётные данные о смерти или утерянных значениях). У 46 пациентов плацебо-группы данный показатель был отрицательным: уменьшение ходьбы на 7,4 метра (по сравнению с исходной величиной в 324 метра).

Педиатрические пациенты

Исследования применения препарата Вентавис детям с лёгочной гипертензией не проводились.

Доклинические данные

Общая токсичность

При исследовании острой токсичности однократные внутривенные и пероральные дозы илопроста, превышающие терапевтические вдвое, приводили к тяжёлым симптомам интоксикации или смерти (при внутривенном введении). Учитывая высокий фармакологический потенциал илопроста и абсолютные дозы, необходимые для терапевтических целей, результаты, полученные при исследованиях острой токсичности, не указывают на риск развития нежелательных явлений у человека. Как и ожидалось для простациклина, илопрост оказывает гемодинамическое воздействие (расширение сосудов, покраснение кожи, гипотензия, угнетение функции тромбоцитов, респираторный дистресс) и приводит к развитию общих признаков интоксикации, таких как апатия, нарушение походки и постуральные реакции.

Непрерывные внутривенные и подкожные инфузии илопроста в течение периода до 26 недель в дозах, превышавших терапевтические у животных в 14–47 раз, не вызывали токсического воздействия. Наблюдались только ожидаемые фармакологические эффекты, такие как артериальная гипотензия, покраснение кожи, одышка, повышение моторики кишечника.

По результатам исследований ингаляционной токсичности у крыс в течение периода до 26 недель самая высокая доза 48,7 мкг/кг/сут была определена как «уровень воздействия, при котором не наблюдается побочного эффекта» (NOAEL). После проведения ингаляций системная экспозиция у животных превышала соответствующую терапевтическую экспозицию у человека примерно в 10 раз (Cmax, кумулятивное AUC).

Генотоксический потенциал, онкогенность

Исследования генотоксического действия in vitro (бактериальные, клетки млекопитающих, лимфоциты человека) и in vivo (микроядерный тест) не выявили доказательств мутагенного потенциала. Исследования на животных также не выявили онкогенного воздействия илопроста.

Репродуктивная токсичность

При исследовании эмбриотоксичности и фетотоксичности у крыс длительное внутривенное введение илопроста приводило к развитию пороков фаланг передних лап у нескольких эмбрионов независимо от введённой дозы. Эти изменения не считаются проявлением тератогенного потенциала; скорее всего, они связаны с индуцированным илопростом замедлением роста в конце стадии органогенеза вследствие гемодинамических изменений в фетоплацентарной системе. У потомства не наблюдалось нарушений постнатального развития и репродуктивной функции, что свидетельствует о том, что замедленное развитие животных было компенсировано в постнатальном периоде.

В сравнительных исследованиях эмбриотоксичности у кроликов и обезьян не наблюдалось таких пороков или других структурных аномалий даже после применения доз, многократно превышавших дозу для человека.

У крыс отмечалось проникновение низких концентраций илопроста и/или его метаболитов в грудное молоко (менее 1% дозы илопроста, введённой внутривенно). Не наблюдалось нарушений постнатального развития или репродуктивной функции у животных, получавших препарат во время лактации.

Местное раздражающее действие, контактная сенсибилизация и антигеннось

При ингаляционных исследованиях у животных применение илопроста в концентрации 20 мкг/мл в течение периода до 26 недель не вызывало местного раздражения верхних и нижних дыхательных путей. Исследования кожной сенсибилизации и антигенности не показали сенсибилизирующего потенциала.

Фармакокинетика.

Всасывание. При применении илопроста в концентрации 10 мкг/мл путём ингаляции пациентам с лёгочной гипертензией при продолжительности ингаляции 4,6–10,6 мин доза илопроста в трубке ингалятора составляла 5 мкг, при этом в конце ингаляции наблюдались пиковые сывороточные уровни от 100 до 200 пкг/мл. Эти уровни снижаются с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 5–25 мин. Через 30 мин – 1 ч после окончания ингаляции илопрост не обнаруживается в центральной камере (предел количественного определения — 25 пкг/мл).

Распределение. При применении путём ингаляции исследования распределения не проводились. После внутривенной инфузии видимый объём распределения составлял 0,6–0,8 л/кг у здоровых добровольцев. Общее связывание илопроста с белками плазмы не зависит от концентрации в диапазоне 30–3000 пкг/мл и составляет приблизительно 60 %, из которых 75 % — связывание с альбумином.

Метаболизм. Исследования метаболизма илопроста при назначении в виде ингаляционной формы (Вентавис) не проводились. После внутривенного введения илопрост метаболизируется в основном путём β-окисления боковой карбоксильной цепи. В неизменённом виде вещество из организма не выводится. Основной метаболит — тетранор-илопрост, обнаруживаемый в моче в свободной и конъюгированной форме. Тетранор-илопрост фармакологически неактивен, что подтверждено в опытах на животных. Результаты исследований in vitro показывают, что метаболизм, зависящий от фермента CYP 450, играет лишь незначительную роль в биотрансформации илопроста. Дальнейшие исследования in vitro указывают на то, что после внутривенного введения и ингаляции метаболизм илопроста в лёгких схож.

Выведение из организма. При применении путём ингаляции исследования выведения из организма не проводились. У лиц с нормальной функцией печени и почек выведение илопроста из организма после внутривенной инфузии в большинстве случаев имеет двухфазный характер с периодами полувыведения, составляющими 3–5 мин и 15–30 мин соответственно. Общий клиренс илопроста составляет приблизительно 20 мл/кг/мин, что указывает на наличие внесосудистого пути метаболизма илопроста. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование массовых долей метаболитов с применением 3Н-илопроста. После внутривенной инфузии было определено в целом 81% радиоактивности, в моче и кале было обнаружено 68 % и 12 % соответственно. Метаболиты выводятся из плазмы и с мочой в 2 фазы, период полувыведения из плазмы крови составляет в первой фазе приблизительно 2 часа и 5 часов, а с мочой — соответственно 2 и 18 часов.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность. Результаты исследования с участием пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, которым проводили периодический диализ, указывают на то, что при внутривенных инфузиях илопроста у таких пациентов клиренс препарата значительно ниже (средний клиренс составляет 5 ± 2 мл/мин/кг), чем у пациентов с почечной недостаточностью, которым диализ не проводился (средний клиренс составляет 18 ± 2 мл/мин/кг).

Нарушение функции печени. Поскольку илопрост в значительной степени метаболизируется в печени, уровень препарата в плазме зависит от изменений функции печени. Результаты исследования были получены с участием 8 пациентов с циррозом печени. Пациентам препарат вводили внутривенно. Определённый средний клиренс илопроста составил 10 мл/мин/кг.

Возраст и пол. Фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с первичной лёгочной гипертензией NYHA III для улучшения толерантности к физической нагрузке и ослабления симптомов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к илопросту или любому другому компоненту препарата.
• Состояния, при которых действие препарата на тромбоциты может повысить риск возникновения кровотечения (например, острые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, травма, внутричерепное кровоизлияние).
• Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия.
• Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии тщательного контроля врача.
• Тяжёлые аритмии.
• Цереброваскулярные заболевания (включая транзиторную ишемическую атаку, инсульт) в течение последних 3 месяцев.
• Лёгочная гипертензия вследствие венозной окклюзии.
• Не связанные с лёгочной гипертензией врождённые или приобретённые пороки клапанов с выраженными нарушениями функции миокарда.

Особые меры предосторожности.

Для каждой процедуры ингаляции следует вводить содержимое одной открытой ампулы препарата Вентавис в небулайзерную камеру непосредственно перед применением.

После каждой процедуры ингаляции необходимо удалить остатки раствора из небулайзера. Кроме того, следует строго соблюдать инструкции по гигиене и очистке небулайзеров, предоставленные производителями.

Неиспользованный лекарственный препарат и отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Илопрост может усиливать действие вазодилататоров и антигипертензивных препаратов, что может повысить риск развития гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Вентавис с сосудорасширяющими средствами или антигипертензивными препаратами, поскольку может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

В связи с подавлением илопростом агрегации тромбоцитов его применение в комбинации с нижеперечисленными веществами может усиливать подавление агрегации тромбоцитов и, таким образом, повысить риск возникновения кровотечения:

• антикоагулянты, например
  • гепарин,
  • пероральные антикоагулянты (производные кумарина или антикоагулянты прямого действия),
• или другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как
  • ацетилсалициловая кислота,
  • нестероидные противовоспалительные средства,
  • неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как пентоксифиллин,
  • селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 3 (ФДЭ3), такие как цилостазол или анагрелид,
  • тиклопидин,
  • клопидогрель,
  • антагонисты гликопротеина IIb/IIIa:
    • абциксимаб,
    • эптифибатид,
    • тирофибан,
    • дефибротид.

Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих антикоагулянты или другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, в соответствии с общепринятыми медицинскими рекомендациями.

Внутривенные инфузии илопроста не влияют на фармакокинетические свойства дигоксина при его многократном пероральном приёме; илопрост не оказывает никакого влияния на фармакокинетические свойства тканевого активатора плазминогена, вводимого одновременно.

Хотя клинические исследования в этом отношении не проводились, результаты in vitro исследований, в ходе которых изучали ингибирующее действие илопроста на активность ферментов системы цитохрома Р450, указывают на то, что илопрост не подавляет метаболизм лекарственных средств через эти ферменты.

Особенности применения.

Применение препарата Вентавис не рекомендуется пациентам с нестабильной лёгочной гипертензией, с прогрессирующей недостаточностью правых отделов сердца. В случае обострения или прогрессирования недостаточности правых отделов сердца следует рассмотреть целесообразность применения других лекарственных средств.

Артериальная гипотензия

В начале лечения препаратом Вентавис необходимо контролировать артериальное давление. Пациентам с пониженным системным давлением, постуральной гипотензией или получающим терапию препаратами, которые могут снижать артериальное давление (АД), следует принять меры для предотвращения дальнейшего снижения АД. Начинать лечение препаратом Вентавис не следует, если у пациента систолическое АД ниже 85 мм рт. ст.

Врачам следует уделять особое внимание наличию у пациента сопутствующих заболеваний или одновременному применению лекарственных средств, которые могут повышать риск развития гипотензии или синкопального состояния (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Синкопальные состояния

Вазодилататорный эффект илопроста в виде лёгочных ингаляций является непродолжительным (1–2 часа). Синкопальное состояние является распространённым симптомом самого заболевания, но также может наблюдаться во время терапии. Пациенты с лёгочной гипертензией, у которых развиваются синкопальные состояния, должны избегать чрезмерных физических нагрузок, например, во время физической активности. Перед физической нагрузкой рекомендуется провести ингаляцию. Увеличение частоты синкопальных состояний может отражать недостатки режима терапии и/или обострение заболевания, в этом случае следует рассмотреть вопрос о необходимости адаптации и/или изменения схемы лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с заболеваниями дыхательных путей

Ингаляция препаратом Вентавис может повышать риск развития бронхоспазма, особенно у пациентов с гиперреактивностью бронхов (см. раздел «Побочные реакции»). Польза от терапии не была подтверждена у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) и тяжёлой астмой. Пациенты с сопутствующими инфекционными заболеваниями лёгких в острой стадии, с хронической обструктивной болезнью лёгких и тяжёлой астмой должны находиться под тщательным контролем врача.

Пациенты с сопутствующими острыми лёгочными инфекциями, ХОБЛ и тяжёлой астмой нуждаются в тщательном наблюдении.

Веноокклюзионное заболевание лёгких

Лёгочные сосудорасширяющие средства могут значительно ухудшить сердечно-сосудистый статус пациента с веноокклюзионным заболеванием лёгких. В случае появления признаков отёка лёгких при применении илопроста в виде ингаляций у пациентов с лёгочной гипертензией следует рассмотреть возможность наличия ассоциированного веноокклюзионного заболевания лёгких. В таком случае лечение следует прекратить.

Прекращение лечения

При прекращении терапии препаратом Вентавис существует риск возникновения эффекта рикошета. Следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациента при прекращении ингаляций илопростом. Для пациентов в критическом состоянии следует рассмотреть альтернативное лечение.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью

При почечной недостаточности, требующей диализа, и нарушении функции печени выведение препарата из организма снижается, что было продемонстрировано в исследованиях внутривенного применения илопроста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется осторожное титрование начальной дозы с интервалами в применении, составляющими не менее 3–4 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Уровень глюкозы в сыворотке крови

При длительном пероральном применении илопроста клатрата у животных в течение года наблюдалось незначительное повышение уровня глюкозы в сыворотке крови натощак. Не следует исключать такую вероятность у человека при длительном применении препарата Вентавис.

Нежелательное воздействие препарата Вентавис

С целью минимизации случайного воздействия препарата Вентавис рекомендуется применять его с небулайзерами с ингаляционно-триггерной системой, а также хорошо проветривать помещение.

Новорождённым, младенцам и беременным женщинам не следует находиться в помещении, где применяется препарат Вентавис.

Попадание на кожу, в глаза и внутрь

Раствор для ингаляций Вентавис не должен попадать на кожу, в глаза; следует избегать перорального применения препарата. Во время сеансов ингаляций не рекомендуется использовать маску, а следует применять трубку ингалятора.

Препарат Вентавис содержит этанол

Вентавис 10 мкг/мл содержит 0,81 мг этилового спирта в каждом мл, что эквивалентно 0,081 % (мас./об.). Количество 0,81 мг алкоголя в 1 мл этого препарата эквивалентно менее чем 1 мл пива или вина. Небольшое количество алкоголя в этом препарате не окажет заметного эффекта.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надёжную контрацепцию во время терапии лекарственным средством Вентавис.

Беременность

Женщинам с лёгочной гипертензией (ЛГ) следует избегать беременности, поскольку это может привести к опасному для жизни обострению заболевания.

Исследования на животных продемонстрировали влияние на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Информация о применении илопроста беременным женщинам ограничена. Если беременность наступила, то с учётом потенциальной пользы для пациентки применение препарата Вентавис во время беременности возможно для женщин, решивших продолжить беременность, несмотря на известный риск лёгочной гипертензии во время беременности, только после тщательной оценки соотношения пользы/риска.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли илопрост/метаболиты с грудным молоком. По данным доклинических исследований, илопрост выделяется с молоком в незначительной степени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поскольку невозможно исключить потенциальный риск для младенца, во время лечения препаратом Вентавис следует избегать кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных не показали вредного влияния илопроста на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, у которых наблюдаются связанные с артериальной гипотензией симптомы, такие как головокружение, скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами может быть значительно нарушена.

Следует быть внимательным в начале терапии в отношении возникновения любых эффектов.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять только под контролем врача, имеющего опыт лечения лёгочной гипертензии.

Дозировка

Доза при одной процедуре ингаляции

Лечение препаратом Вентавис следует начинать с низкой дозы — 2,5 мкг илопроста (соответствует дозе, поступающей через трубку ингалятора) — для первой ингаляции. При хорошей переносимости препарата дозу можно повысить до 5 мкг илопроста (доза, поступающая через трубку ингалятора) и поддерживать на этом уровне. При плохой переносимости дозы 5 мкг илопроста дозу необходимо снизить до 2,5 мкг. Для каждой процедуры ингаляции следует использовать содержимое одной ампулы (2 мл) препарата Вентавис, 10 мкг/мл.

Суточная доза

Дозу, соответствующую одной процедуре ингаляции, следует применять 6–9 раз в сутки в зависимости от потребностей и переносимости конкретного пациента (соответственно, в течение суток используется от 6 до 9 ампул по 2 мл препарата Вентавис, 10 мкг/мл).

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния и определяется врачом. При ухудшении состояния пациента во время терапии препаратом следует рассмотреть вопрос о внутривенном введении простациклина.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Выведение илопроста из организма снижается у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Чтобы избежать нежелательной кумуляции препарата в течение дня, при титровании начальной дозы данной группе пациентов требуется особый контроль. Сначала дозы по 2,5 мкг препарата Вентавис, 10 мкг/мл (доза, поступающая через трубку ингалятора), следует вводить с интервалами не менее 3–4 часов (что соответствует применению не более 6 раз в сутки). После этого интервалы между дозами можно сократить в зависимости от переносимости препарата пациентом. Если показано дальнейшее повышение дозы до 5 мкг (доза, поступающая через трубку ингалятора), препарат также следует сначала вводить с интервалами 3–4 часа, которые впоследствии можно сократить в зависимости от переносимости. Дальнейшая нежелательная кумуляция препарата после нескольких дней лечения маловероятна из-за ночного перерыва.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина > 30 мл/мин (определяемым по уровню креатинина в сыворотке по формуле Кокрофта–Голта). Пациенты с клиренсом креатинина ≤ 30 мл/мин не участвовали в клинических исследованиях препарата Вентавис. На основании данных, полученных при внутривенном введении илопроста, при почечной недостаточности, требующей диализа, выведение препарата из организма снижается. Таким образом, следует применять рекомендации по дозировке, аналогичные тем, что используются для пациентов с нарушением функции печени (см. выше).

Способ применения

Вентавис предназначен для применения путём ингаляции с использованием небулайзера.

Для каждой процедуры ингаляции содержимое одной открытой ампулы препарата Вентавис (2 мл) следует ввести в небулайзерную камеру непосредственно перед применением.

Готовый к применению раствор Вентавис вводят с помощью соответствующих ингаляционных устройств (ингаляторов) (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Особенности применения»).

Пациентам, состояние которых стабилизировано при использовании определённого небулайзера, не следует переходить на использование другого небулайзера без наблюдения врача, поскольку различные небулайзеры производят аэрозоль с несколько различными физическими характеристиками и скоростью доставки раствора.

• I-Neb AAD System

I-Neb AAD System — это портативная ручная небулайзерная система, использующая технологию вибрирующей сетки. Система генерирует капли с помощью ультразвука, проталкивающего раствор через сетку. Небулайзер I-Neb AAD также может применяться для ингаляций препарата Вентавис, 10 мкг/мл. Масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) аэрозольных капель, измеренный при использовании небулайзерной системы I-Neb с диском мощности уровня 10, составляет около 2 микрометров.

Доза, поступающая через небулайзерную систему I-Neb AAD, контролируется небулайзерной камерой и контрольным диском. Каждая заслонка имеет кодовый цвет и соответствующий по цвету контрольный диск (см. таблицу 1).

Начальная доза препарата Вентавис при использовании небулайзерной системы I-Neb AAD должна составлять 2,5 мкг илопроста, поступающего через трубку ингалятора. Если эта доза хорошо переносится, дозу следует увеличить до 5 мкг илопроста (соответствует дозе лекарства в трубке ингалятора) и поддерживать на этом уровне. Если доза 5 мкг переносится плохо, её следует снизить до 2,5 мкг илопроста.

Данная небулайзерная система контролирует характер дыхания для определения необходимого времени распыления предварительно установленной дозы — 2,5 мкг или 5 мкг илопроста.

Для дозы 2,5 мкг препарата Вентавис, 10 мкг/мл, необходимо использовать небулайзерную камеру с красной заслонкой и красный контрольный диск.

Для дозы 5 мкг препарата Вентавис, 10 мкг/мл, необходимо использовать небулайзерную камеру с пурпурной заслонкой и пурпурный контрольный диск.

Для каждой процедуры ингаляции следует вводить содержимое одной ампулы препарата Вентавис, 10 мкг/мл, в небулайзерную камеру непосредственно перед применением.

Таблица 1

• Venta-Neb

Venta-Neb — это портативный ультразвуковой небулайзер с питанием от аккумуляторной батареи, предназначенный для применения препарата Вентавис, 10 мкг/мл, раствора для небулайзера (ампулы по 2 мл). Средняя массовая аэродинамическая диаметр (ММАД) аэрозольных капель составляет 2,6 мкм.

Начальная доза препарата Вентавис при применении небулайзерной системы Venta-Neb должна составлять 2,5 мкг илопроста, доставляемого через трубку ингалятора. Если эта доза хорошо переносится, её следует увеличить до 5 мкг илопроста (доза, доставляемая через трубку ингалятора) и поддерживать на этом уровне. Если доза 5 мкг переносится плохо, её следует уменьшить до 2,5 мкг илопроста.

Данная небулайзерная система осуществляет мониторинг характера дыхания для определения необходимого времени распыления предварительно установленной дозы — 2,5 мкг или 5 мкг илопроста, доставляемой через трубку ингалятора.

Для каждой процедуры ингаляции с использованием небулайзерной системы Venta-Neb следует вводить содержимое одной ампулы (2 мл) препарата Вентавис, 10 мкг/мл, в небулайзерную камеру непосредственно перед применением.

Можно использовать две программы:

Р1 Программа 1: 5 микрограммов действующего вещества в трубке ингалятора, 25 ингаляционных циклов (вдохов).

Р2 Программа 2: 2,5 микрограмма действующего вещества в трубке ингалятора, 10 ингаляционных циклов (вдохов).

Установление программы по умолчанию осуществляется врачом.

Venta-Neb напоминает пациенту об ингаляции с помощью оптического и акустического сигнала. Система останавливается после введения установленной дозы.

Для получения капель оптимального размера (при применении препарата Вентавис) необходимо использовать зелёную распылительную пластину. Более подробную информацию см. в инструкции по применению небулайзера Venta-Neb.

Таблица 2

Другие небулайзерные системы

Эффективность и переносимость илопроста, вводимого ингаляционно с использованием других небулайзерных систем с различными характеристиками распыления раствора илопроста, не изучались.

Дети.

Отсутствуют данные по эффективности и безопасности применения Вентависа у детей (в возрасте до 18 лет).

Отсутствуют данные контролируемых клинических исследований.

Передозировка.

Симптомы передозировки. Сообщалось о случаях передозировки. Симптомы передозировки в основном связаны с сосудорасширяющим действием илопроста. Часто наблюдавшиеся симптомы после передозировки: головокружение, головная боль, прилив крови к лицу, тошнота, боль в челюсти или спине. Также могут возникать гипотензия, повышение артериального давления, брадикардия или тахикардия, рвота, диарея и боль в конечностях.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется прекратить применение и проводить симптоматическую терапию и мониторинг.

Побочные реакции.

Помимо местных реакций, вызванных введением илопроста путем ингаляции, таких как кашель, побочные реакции на илопрост связаны с фармакологическими свойствами простациклинов. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований чаще всего (≥ 20%), включают вазодилатацию, в частности гипотензию, головную боль и кашель. Наиболее серьезными побочными реакциями были артериальная гипотензия, эпизоды кровотечений и бронхоспазм.

Побочные реакции, о которых сообщается ниже, основаны на объединённых данных клинических исследований фазы II и III с участием 131 пациента, получавших препарат Вентавис в концентрации 10 мкг/мл, а также на данных пострегистрационного наблюдения.

Побочные реакции, выявленные по данным клинических исследований, классифицированы по частоте их возникновения: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до <1/10). Побочные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного наблюдения и частоту которых невозможно установить, обозначены как «частота неизвестна».

В каждой группе нежелательные эффекты указаны в порядке снижения их тяжести.

Таблица 3

* Были зарегистрированы опасные для жизни и/или летальные случаи.

§ См. описание отдельных побочных явлений

Описание отдельных побочных явлений

Эпизоды кровотечений (преимущественно носовые кровотечения и кровохарканье) наблюдались очень часто у пациентов, получавших антикоагулянты в качестве сопутствующей терапии. Риск кровотечений может увеличиваться у пациентов, получающих в качестве сопутствующей терапии ингибиторы агрегации тромбоцитов или антикоагулянты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о летальных случаях внутримозговых и внутричерепных кровотечений.

Обморок является распространенным симптомом самого заболевания, однако он также может возникать во время лечения. Учащение обмороков может свидетельствовать об обострении заболевания или о недостаточной эффективности препарата (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований периферические отеки наблюдались у 12,2 % пациентов, получавших илопрост, и у 16,2 % пациентов, получавших плацебо. Периферические отеки являются очень распространенным симптомом самого заболевания, однако они также могут часто возникать во время лечения. Появление периферических отеков может свидетельствовать об обострении заболевания или о недостаточной эффективности препарата.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственных средств являются очень важными. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск лекарственных средств. Специалисты здравоохранения должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

Несовместимость.

При отсутствии исследований по совместимости этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими препаратами.

Упаковка.

По 2 мл в ампуле. По 30 ампул в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берлимед, С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Промышленная зона Санта-Роса, ул. Франсиско Альонсо, 7, Алькала-де-Сан-Хуан, 28806 Мадрид, Испания.